verend onderzoek verricht of was er sprake van profylactisch gebruik van zuurremmers. Bij de eerste groep kan getracht worden de zuurremmende medicatie af te bouwen met behulp van antacida en voorlichting. Een andere therapeutische optie is maagzuurremmende medicatie ‘zo nodig’ voor te schrijven. Patiënten met onderhoudsdosering die nooit objectiverend onderzoek hebben gehad, dienen een gastroscopie aangeboden te krijgen. Nader onderzoek is nodig naar de beste H. pyloridiagnostiek in de eerste lijn en het effect van eradicatie van H. pylori, voorlichting en afbouwschema’s van maagzuurremmende medicatie bij functionele dyspepsie. Tevens zou men patiënten met dyspeptische klachten nader moeten kunnen karakteriseren, zodat diagnostiek en therapie op maat mogelijk worden. Dit onderzoek was niet mogelijk geweest zonder de medewerking van de betrokken apothekers, huisartsen en huisartsassistenten.
tients no objectivating investigations were performed, in 75% endoscopy or radiology was done; the predominant diagnoses were ulcerative disease (39%) and/or gastroesophageal reflux disease (49%) and functional dyspepsia (gastritis, or normal aspect) (18%). The Helicobacter pylori status had been established in 29% of the patients with ulcerative disease. Eradication therapy was reported in 44% of these patients. Conclusion. Long-term acid suppressant therapy is frequently administered without a confirmed working diagnosis. An important part of the patients need H. pylori diagnostics, H. pylori eradication therapy and if possible tapering off of their medication.
1
2
3
abstract Longterm acid suppressant use in general practices in the region of Amsterdam Objective. To investigate the magnitude of long-term prescription of acid secretion suppressant therapy in general practice, the frequency and methods of objectivation of the primary working diagnosis and the clinical grounds for the first prescription. Design. Retrospective. Method. Patients on long-term acid suppressant therapy were identified in a population of 46,813 patients in 24 general practices in the Amsterdam region by extraction from computerized medication databases of the pharmacists. The indications for the prescription and the investigations performed to confirm the working diagnosis were extracted from the patients’ files in the GP practices. Long-term acid suppressant therapy was defined as prescription for at least 12 weeks in the period September 1994-August 1995. Results. 922/46,813 patients (2%) were on long-term acid suppressant therapy. Mean duration of prescription was 33 weeks. The duration of prescription varied from 12 weeks in 8% of the patients to L 52 weeks in 23%. In 25% of the pa-
4
5
6
7
8
9 10
literatuur Lamberts H, Brouwer HJ, Mohrs J. Reason for encounter-, episode- and process-orientated standard output from Transition project. Department of general practice/family medicine. Amsterdam: Universiteit van Amsterdam; 1991. Numans ME, Wit NJ de, Geerdes RHM, Jager AJ de, Muris JWM, Postema PhJ, et al. NHG-standaard Maagklachten. Huisarts Wet 1993;36:375-9. Omzet top 10 geneesmiddelen 1994. Data en feiten selectie. Den Haag: Stichting Farmaceutische Kengetallen; 1995. Centrale Medisch Pharmaceutische Commissie van de Ziekenfondsraad. In: Kuy A van der, redacteur. Farmacotherapeutisch kompas 1995. Amstelveen: Ziekenfondsraad; 1995. Numans ME, Wit NJ de, Geerdes RHM, Muris JWM, Starmans R, Postema PhJ, et al. NHG-standaard Maagklachten. Huisarts Wet 1996;39:565-77. Hulst RWM van der, Rauws EAJ, Köycü B, Keller JJ, Bruno MJ, Tijssen JG, et al. Prevention of ulcer recurrence after eradication of Helicobacter pylori: a prospective long-term follow-up study. Gastroenterology 1997;113:1082-6. Labenz J, Malfertheiner P. Helicobacter pylori in gastro-oesophageal reflux disease: causal agent, independent or protective factor? Gut 1997;41:277-80. Labenz J, Tillenburg B, Peitz U, Idström JP, Verdu EF, Stolte M, et al. Helicobacter pylori augments the pH-increasing effect of omeprazole in patients with duodenal ulcer. Gastroenterology 1996;110: 725-32. Talley NJ. A critique of therapeutic trials in Helicobacter pyloripositive functional dyspepsia. Gastroenterology 1994;106:1174-83. Veldhuyzen van Zanten SJO, Cleary C, Talley NJ, Peterson TC, Nyren O, Bradley LA, et al. Drug treatment of functional dyspepsia: a systematic analysis of trial methodology with recommendations for design of future trials. Am J Gastroenterol 1996;91:660-73. Aanvaard op 20 augustus 1998
Casuïstische mededelingen
Ziekte van Whipple bij een man met gewichtsverlies en diarree e.g.m.smit, j.ferwerda en w.dekker De ziekte van Whipple, in haar klassieke vorm, werd voor het eerst beschreven in 1907 door George Whipple.1 Hij noemde de aandoening aanvankelijk ‘in-
Zie ook het artikel op bl. 388. Samenvatting: zie volgende bladzijde.
Kennemer Gasthuis, locatie Elisabeth Gasthuis, afd. Interne Geneeskunde, Boerhaavelaan 22, 2035 RC Haarlem. Mw.E.G.M.Smit, assistent-geneeskundige; dr.J.Ferwerda, internist; dr.W. Dekker, gastro-enteroloog. Correspondentieadres: mw.E.G.M.Smit.
testinale lipodystrofie’. Pas in 1949 werd dit ziektebeeld door Black-Schaffer als ‘de ziekte van Whipple’ gekenmerkt.2 Ned Tijdschr Geneeskd 1999 20 februari;143(8)
413
samenvatting Bij een 45-jarige man met diarree, bovenbuikklachten en malabsorptie werd door middel van gastroduodenoscopie en onderzoek van genomen biopten de ziekte van Whipple vastgesteld, een zeldzame aandoening. De ziekte kan zich ook manifesteren door cardiale of neurologische klachten. Het veroorzakende organisme is Tropheryma whippelii; het kan door middel van pathologisch onderzoek van biopten en met de polymerasekettingreactie (PCR) aangetoond worden. Behandeling met trimethoprim-sulfamethoxazol 160-800 mg 2 dd is de therapie van keuze en deze moet een jaar voortgezet worden in verband met de grote kans op recidieven. Adequate diagnostiek, waarin de gastroduodenoscopie een centrale rol speelt, leidt tot de juiste therapie, waarbij de patiënt volledig kan herstellen.
De ziekte van Whipple is een systemisch ziektebeeld dat met name blanke mannen van middelbare leeftijd blijkt te treffen. Verschillende orgaansystemen kunnen zijn aangedaan, waarbij de tractus digestivus op de voorgrond staat met een stoornis van de drainage van het lymfesysteem. Daarnaast komen manifestaties in het hart, het centrale zenuwstelsel en de ogen voor; andere plaatsen zijn in veel mindere mate getroffen. Veel patiënten hebben last van artralgieën, die jaren voor de ontwikkeling van diarree, malabsorptie, peri- of endocarditis of dementie aanwezig kunnen zijn.3 Patiënten kunnen zich ook presenteren met febris e causa ignota, tekenen van emaciatie of diarree. Het veroorzakende organisme is Tropheryma whippelii,3 4 waarop nader wordt ingegaan door Zaaijer et al. elders in dit tijdschrift.5 Tot nu toe zijn in de wereldliteratuur ongeveer 1000 gevallen beschreven. In dit artikel beschrijven wij een patiënt met de ziekte van Whipple. ziektegeschiedenis Patiënt A, een 45-jarige man, werd naar onze kliniek verwezen in verband met zeer frequente waterige diarree (8-10 maal per dag) zonder bloed- of slijmverlies, met daarbij gewichtsverlies. Vijf weken voor presentatie waren deze klachten ontstaan, mogelijk na het eten van een saucijzenbroodje. Patiënt had geen koorts of koude rillingen gehad. Hij was in korte tijd 14 kg afgevallen, waarbij zijn eetpatroon niet duidelijk gewijzigd was. Naast krampen in de onderbuik had hij soms ructusklachten en last van een opgeblazen gevoel rond de navel. Hij had enige tijd pijn in beide enkels gehad zonder uitwendig zichtbare afwijkingen. Er waren geen duidelijke andere klachten aanwezig. Patiënt rookte matig en gebruikte, niet overmatig, alcohol. Hij was niet recentelijk in het buitenland geweest. Door zijn klachten kon hij zijn werk als glaszetter niet uitvoeren. Hij gebruikte geen medicijnen. In zijn jeugd had hij astmatische bronchitis doorgemaakt; verder had hij eenmaal een allergische reactie op een wespensteek gehad. Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een man die geen zieke indruk maakte, maar wel duidelijk cachectisch en bleek was. Zijn bloeddruk bedroeg 100/70 mmHg, waarbij de polsfrequentie 80/min was, regulair en equaal. Hij had geen koorts. Zijn lichaamsgewicht bedroeg 52 kg bij een lengte van 1,69 m (Quetelet-index: 18,2 kg/m2). In het hoofd-halsgebied werden geen afwijkingen gevonden, behoudens bleke conjunctivae; in het bijzonder waren er geen aanwijzingen voor lymfadenopa414
Ned Tijdschr Geneeskd 1999 20 februari;143(8)
thie. Patiënt had trommelstokvingers en een enigszins tonvormige thorax. Bij percussie en auscultatie werden geen afwijkingen waargenomen. Uitwendige inspectie van het abdomen liet geen bijzonderheden zien; wel was er bij auscultatie een levendige peristaltiek. Palpatie was gevoelig, maar er waren geen abnormale weerstanden. Lever en milt waren niet vergroot. Rectaal toucher leverde geen bijzonderheden op. Er werd uitgebreid laboratoriumonderzoek verricht. De BSE was verhoogd: 54 mm/uur. De concentratie C-reactieve proteïne (CRP) was licht verhoogd: 13 mg/l. Patiënt had een normochrome normocytaire anemie met een hemoglobine(Hb)-concentratie van 5,4 mmol/l. Daarbij werden een lage Fe-waarde en een hoognormale transferrinespiegel gevonden. De vitamine-B12- en de foliumzuurconcentratie van het serum waren met respectievelijk 0,37 nmol/l en 6,9 nmol/l binnen normale grenzen. Het leukocytenaantal was licht toegenomen met normale differentiatiebevindingen, zonder eosinofilie. Er was een trombocytose aanwezig (595 × 109/l). De nierfunctie en de waarden van de leverenzymen waren niet afwijkend. De albumineconcentratie bedroeg 33 g/l. De serumconcentraties van thyreoïdstimulerend hormoon (TSH) en vrij T4 waren met respectievelijk 1,09 mU/l en 12,2 nmol/l binnen de norm. Er werden geen afwijkende elektrolytwaarden gevonden; ook de Caen de Mg-spiegel waren normaal. De cholesterolconcentratie van het serum bleek laag (2,9 mmol/l); daarbij was de waarde van ‘high-density’-lipoproteïne(HDL)-cholesterol laag en de triglycerideconcentratie normaal, passend bij malabsorptie. Herhaald fecesonderzoek leverde geen aanwijzingen op voor een bacteriële dan wel protozoaire infectie. De thoraxfoto gaf het beeld van chronische obstructieve longziekte (COPD) te zien. Bij echografie van het abdomen werd een verdikte galblaaswand gezien en er werd veel vocht in de tractus digestivus waargenomen. Het elektrocardiogram was normaal. Omdat de ziekte van Crohn werd vermoed, werd coloscopie verricht. Hierbij werden geen afwijkingen van het slijmvlies waargenomen. In verband met de tekenen van malabsorptie en het klinisch beeld van patiënt werd gastroduodenoscopie uitgevoerd, met het oog op de differentiaaldiagnostische mogelijkheid van coeliakie of infectie met Giardia lamblia. Bij dit onderzoek werd een 5 cm grote ‘sliding hernia’ gevonden. Het aspect van de maagmucosa was normaal. Het beeld van de duodenummucosa was echter zeer afwijkend: een korrelig, wittig aspect met een macroscopisch beeld passend bij de ziekte van Whipple. Biopten lieten een massale infiltratie van de duodenummucosa zien met macrofagen die in het cytoplasma materiaal bevatten dat positief aankleurde met ‘periodic acid Schiff’ (PAS) (figuur 1). Het PAS-positieve materiaal was geen glycogeen, want bij incubatie met het glycogeensplitsende enzym diastase voorafgaand aan de kleuring bleef de PAS-positiviteit behouden. Deze bevindingen passen bij de ziekte van Whipple. Biopten van antrumslijmvlies lieten vergelijkbare afwijkingen zien met infiltratie van macrofagen, benevens aanwezigheid van Helicobacter. De diagnose werd bevestigd door middel van elektronenmicroscopie (figuur 2). De directe polymerasekettingreactie (PCR) voor T. whippelii op de biopten was positief (Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, Amsterdam), waarbij de DNA-volgorde van het product identiek was aan de gepubliceerde sequentie van Relman et al.6 Patiënt begon met het gebruik van trimethoprim-sulfamethoxazol 160-800 mg 2 dd, en hij gebruikte daarnaast een multivitaminepreparaat en ferrofumaraat. Een half jaar na de aanvang van deze therapie was patiënt klinisch hersteld, maar hij gebruikte de antibiotica nog wel. Hij had een normaal ontlastingspatroon, zijn gewicht was gestegen tot 66 kg en hij had geen buikklachten meer. Controlelaboratoriumonderzoek liet een Hb-waarde van 8,9 mmol/l zien, een BSE van 14 mm/uur en een albumineconcentratie van 46
slijmbekercellen
darmepitheel
lamina propria mucosae
fagocyten
FIGUUR 1. Lichtmicroscopische afbeelding van een duodenumbiopt van patiënt A met de ziekte van Whipple. In de lamina propria mucosae liggen multipele fagocyten met in het cytoplasma granulair ‘periodic acid Schiff’(PAS)-positief materiaal.
g/l. De therapie met ferrofumaraat en met het multivitaminepreparaat was inmiddels gestaakt en patiënt had zijn werk reeds 5 maanden geleden hervat.
beschouwing De ziekte van Whipple is een zeldzame aandoening en de diagnose is moeilijk. Het is belangrijk de aandoening in overweging te nemen bij een patiënt met een onbegrepen beeld van buikklachten, gewichtsverlies en malabsorptie, eventueel met artralgieën ook in de jaren voor de presentatie. Men moet zich realiseren dat de ziekte van Whipple zich ook als primair neurologisch of cardiologisch probleem kan manifesteren. Naast uitgebreid laboratoriumonderzoek met speciale aandacht voor tekenen van malabsorptie is er een centrale plaats voor de gastroduodenoscopie. Het macroscopisch beeld kan specifiek zijn met karakteristieke wittige verkleuring van de duodenummucosa.7 Het onderzoek van biopten leidt tot de diagnose. Ook bij afwezigheid van macroscopische afwijkingen dienen bij klinisch vermoeden van malabsorptie biopten van het duodenum genomen te worden. Daarnaast moet de be-
oordelende patholoog voldoende ervaren zijn om het beeld van macrofagen met PAS-positief diastaseresistent materiaal te kunnen herkennen. In de intestinale mucosa worden specifieke histologische afwijkingen gezien. De lamina propria mucosae bevat veel macrofagen waarin zich bacteriën bevinden in verschillende stadia van degeneratie. Er zijn ook vele extracellulaire bacteriën aanwezig juist onder de epitheliale basale membraan met een afname richting de tela submucosa, met daarbij het beeld van lymfangiëctasieën. Elektronenmicroscopie laat de bacterie zien met een grote kern en omsloten door een plasmamembraan, met een 20 nm dikke celwand.8-10 De laatste jaren is er veel vooruitgang geboekt in de verdere diagnostiek aangaande de veroorzaker van de ziekte van Whipple.11 De tot nu toe onbekende bacterie bleek bij analyse Gram-positief te zijn en bleek te vallen onder de actinomyceten; ze werd Tropheryma whippelii genoemd.6 12 Naast het lichtmicroscopisch en elektronenmicroscopisch beeld is de PCR het diagnosticum van keus geworden bij materiaal afkomstig van een patiënt bij wie men de ziekte van Whipple vermoedt.5 13 Ned Tijdschr Geneeskd 1999 20 februari;143(8)
415
vetdruppels
micro-organismen
a
2 macrofagen
b 2. Elektronenmicroscopische beelden van een duodenumbiopt van patiënt A: (a) er liggen talloze micro-organismen vrij in de lamina propria mucosae; verspreid zijn ophopingen van vet materiaal (grijs) te zien, een teken van de belemmerde lymfeafvoer in de darm ten gevolge van obstructie van het lymfesysteem door met bacteriën beladen macrofagen; (b) doorsnede door 2 macrofagen met ontelbare gefagocyteerde micro-organismen in diverse stadia van degeneratie.
FIGUUR
416
Ned Tijdschr Geneeskd 1999 20 februari;143(8)
De optimale therapie en de duur van de therapie zijn nog onderwerp van onderzoek.14 Het onderzoek wordt beperkt door de kleine aantallen patiënten met de ziekte van Whipple. Het geadviseerde behandelingsschema bestaat nu uit het gebruik van trimethoprim-sulfamethoxazol 160-800 mg 2 dd gedurende 1 jaar.7-9 15 Bij eerder staken van de therapie bleek een hoog percentage recidieven op te treden. Reden om voor co-trimoxazol te kiezen is de goede passage van dit middel door de bloed-hersenbarrière, waardoor eventuele neurologische manifestaties kunnen worden bereikt.16 De PCR is goed te gebruiken voor de beoordeling van het effect van therapie: bij herstel van de patiënt horen de biopten van het duodenum geen aanwijzingen voor aanwezigheid van de bacterie meer te vertonen.13 Ook bij neurologische manifestatie kan de PCR van de liquor gebruikt worden bij de monitoring van de therapie.16 De ziekte van Whipple is een zeldzaam ziektebeeld, waarbij een adequate diagnose tot de juiste therapie kan leiden. De patiënt kan hierbij volledig herstellen. Cruciaal is de herkenning van het ziektebeeld door de arts. Hierbij staan de endoscopie ter verkrijging van biopten en het gebruik van de PCR bij de diagnostiek en de monitoring van het ziektebeeld en het herstel centraal.
7
8 9 10
11
12 13
14
15
16
Tytgat GN, Hoogendijk JL, Agenant D, Schellekens PT. Etiopathogenetic studies in a patient with Whipple’s disease. Digestion 1977;15:309-21. Gaist D, Ladefoged K. Whipple’s disease. Scand J Gastroenterol 1994;29:97-101. Mandell GL, Douglas JE, Bennett JE. Principles and practice of infectious diseases. 4th ed. New York: Churchill Livingstone, 1995. Von Herbay A, Ditton HJ, Schumacher F, Maiwald M. Whipple’s disease: staging and monitoring by cytology and polymerase chain reaction analysis of cerebrospinal fluid. Gastroenterology 1997; 113:434-41. Wilson KH, Blitchington R, Frothingham R, Wilson JAP. Phylogeny of the Whipple’s-disease-associated bacterium. Lancet 1991;338:474-5. Dobbins 3d WO. The diagnosis of Whipple’s disease. N Engl J Med 1995;332:390-2. Ramzan NN, Loftus jr E, Burgart LJ, Rooney M, Batts KP, Wiesner RH, et al. Diagnosis and monitoring of Whipple disease by polymerase chain reaction. Ann Intern Med 1997;126:520-7. Marth T, Neurath M, Cuccherini BA, Strober W. Defects of monocyte interleukin 12 production and humoral immunity in Whipple’s disease. Gastroenterology 1997;113:442-8. Case records of the Massachusetts General Hospital. Weekly clinicopathological exercises. Case 37-1997. A 59-year-old man with anorexia, weight loss, and a mediastinal mass. N Engl J Med 1997;337: 1612-9. Schnider PJ, Reisinger EC, Gerschlager W, Muller C, Berger T, Krejs GJ, et al. Long-term follow-up in cerebral Whipple’s disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996;8:899-903.
Aanvaard op 18 augustus 1998
Het elektronenmicroscopisch onderzoek werd verricht door prof.dr.G.N.J.Tytgat, gastro-enteroloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, en de PCR door dr.P.H.M.Savelkoul, moleculair bioloog, Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, Amsterdam. abstract Whipple’s disease in a man with weight loss and diarrhoea. – In a 45-year-old man with diarrhoea, upper abdominal pain and malabsorption Whipple’s disease was diagnosed by gastroduodenoscopy with small bowel biopsies. The disease is rare and can present with gastrointestinal problems but also with cardiac or neurological complaints. Tropheryma whippelii, the aetiological organism, can be demonstrated by pathological investigation of biopsies and with the polymerase chain reaction (PCR). Treatment with trimethoprim-sulfamethoxazole 160800 mg twice daily is the therapy of choice; it must be continued for a year, otherwise there is a high possibility of relapse. Correct diagnosis, based mostly on gastroduodenoscopy, can lead to the right therapy and recovery of the patient.
1
2 3 4
5 6
literatuur Whipple GH. A hitherto undescribed disease characterized anatomically by deposits of fat and fatty acids in the intestinal and mesenteric lymphatic tissues. John Hopkins Hospital Bulletin 1907; 18:382-91. Black-Schaffer B. The tinctoral demonstration of a glycoprotein in Whipple’s disease. Proc Soc Exp Biol Med 1949;72:225-7. Dobbins 3d WO. Whipple’s disease: an historical perspective. Q J Med 1985;56:523-31. Keinath RD, Merrell DE, Vlietstra R, Dobbins 3d WO. Antibiotic treatment and relapse in Whipple’s disease. Long-term follow-up of 88 patients. Gastroenterology 1985;88:1867-73. Zaaijer HL, Savelkoul PHM, Vandenbroucke-Grauls CMJE. De ziekte van Whipple. Ned Tijdschr Geneeskd 1999;143:388-92. Relman DA, Schmidt TM, MacDermott RP, Falkow S. Identification of the uncultured bacillus of Whipple’s disease. N Engl J Med 1992;327:293-301.
Bladvulling De voorbereiding van de gezondheidswetten 1899 De Centrale Gezondheidsraad dient van advies op alle stukken de volksgezondheid betreffende, die hem door den Minister van Binnenlandsche Zaken daartoe worden toegezonden, vestigt diens aandacht op te nemen maatregelen, doet onderzoekingen, en brengt een jaarverslag uit. De leden en de buitengewone leden van den Centralen Raad zijn bevoegd de vergaderingen van Gezondheids-Commissiën bij te wonen en de leden van zoodanige Commissie bijeen te roepen. Men ziet dus dat dit ontwerp een zeer belangrijke verandering in ons Geneeskundig Staatstoezicht beoogt. De Geneeskundige Raden vervallen, evenals bij het ontwerp heemskerk en bij dat van de Geneeskundige Inspecteurs. Maar in hun plaats stelden deze ontwerpen adviseurs of plaatsvervangende inspecteurs, die met een, nagenoeg als thans werkzamen, Inspecteur hadden samen te werken en eigenlijk dus hetzelfde hadden te doen als de leden van de Geneeskundige Raden, wier openbare vergaderingen (m.i. ten onrechte) werden afgeschaft. De Gezondheids-Commissiën werden al in de vroegere ontwerpen maar nog veel meer is dit, op den voorgrond geschoven. Wenschte Minister heemskerk deze college’s alleen in gemeenten van 15000 zielen en de inspecteurs in deze en in andere gemeenten waar de gedeputeerden dit noodig achten, Minister goeman borgesius wil deze instelling algemeen maken. Kleine gemeenten moeten worden samengevoegd, groote steden kunnen worden verdeeld om voor elke 15000 Nederlanders een Commissie ter behartiging hunner gezondheidsbelangen tot stand te brengen. (Ned Tijdschr Geneeskd 1899;43II:749.) Ned Tijdschr Geneeskd 1999 20 februari;143(8)
417
