vyzvaný þlánek
pĜehled
KARCINOM PROSTATY PROSTATE CANCER MICHAELA MATOUŠKOVÁ UROCENTRUM PRAHA Souhrn Zhoubné nádory (ZN) prostaty se incidencí v ýR posunuly na 1. místo ve výskytu ZN mužské populace. Karcinom prostaty má zvláštní chování mezi solidními nádory. PĜevážná þást nádorĤ, alespoĖ pĜechodnou dobu, je citlivá vĤþi hormonální léþbČ. Po zavedení nádorových markerĤ (PSA) do diagnostického procesu dochází postupnČ k posunu stadií smČrem k lokalizovaným formám onemocnČní. Lokalizované formy onemocnČní jsou potenciálnČ kurabilní, s pokroþilostí lokálního nálezu se možnost vyléþení snižuje, ale i generalizovaná stadia lze na pomČrnČ dlouhou dobu stabilizovat. Cílem léþby hormonálnČ independentních forem onemocnČní je zachování uspokojivé kvality života a u nemocných s nevelkým rozsahem onemocnČní i prodloužené pĜežití. Klíþová slova: karcinom prostaty, prostatický specifický antigen, þasný záchyt, antitumorózní látky hormonální, bisfosfonáty. Abstract Malignant prostate tumors rank with its incidence among the most frequent tumors in man in Czech Republic. Adenocarcinoma of the prostate due to its unusual behavior occupy especial position among solid tumors. Large group of these tumors are at least initially sensitive to hormonal therapy. After the introduction of PSA in the diagnostic methods we can gradually see shift of the new cases of prostate cancer to the localised stage. Those are relatively curable. Movement to less localized stage diminishes the chance of recovery, but even the metastatic adenocarcinoma can be stabilised at least for some time. The aim of therapy of hormonal refractory cancer is to maintain good quality of life and in some prolongation of survival. Key words: prostatic cancer, early diagnosis, prostate-specific antigen, hormonal antineoplastic agents, bisphosphonates.
Zhoubné nádory prostaty na pomyslném žebĜíþku mužských malignit postoupily na první místo pĜed nádory plic a kolorekta. V EvropČ zaznamenáme roþnČ pĜibližnČ 2.6 milionĤ nových onemocnČní a ZN prostaty tak v EvropČ pĜedstavují asi 11 % malignit zjištČných v mužské populaci. Výrazný nárĤst poþtu novČ zachycených onemocnČní závisí s uvedením prostatického specifického antigenu (PSA) do klinické praxe. Zavedením PSA testu se prudce zvýšil záchyt þasných fázích onemocnČní. Obvyklým nálezem do doby klinického využití PSA byl karcinom pĜestupující pĜes pouzdro prostaty, deformující žlázu, nebo generalizované onemocnČní. Biologické chování karcinomu prostaty je odlišné od ostatních solidních tumorĤ. V autopsiích nacházíme ložiska karcinomu prostaty (CaP) u 60letých mužĤ až 80 %, u 80letých témČĜ ve 100 %. Mortalita na CaP je významnČ nižší, velké procento karcinomĤ je latentních, nevykazujích maligní aktivitu. ýást z tČchto karcinomĤ zjistíme náhodnČ pĜi operaþním Ĝešení infravezikální obstrukce, zpĤsobené benigní hyperplázií prostaty (incidentální karcinom). Výskyt CaP vzrĤstá s vČkem, do 40 let je raritní, málo þastý je do 50 let a po šedesátce incidence prudce vzrĤstá. Hereditární výskyt posouvá incidenci o dekádu níže, tedy od 40 roku a výše. AutozomálnČ dominantní závislost je dávána do souvislosti se zmČnou exprese tumor supresorových genĤ (napĜ. TrKA, PTEN, MXI1, CD44, p53 a další). PĜi symptomatickém prĤbČhu u otce lze oþekávat 3x vyšší riziko u syna, u dvou pĜíbuzných 7x. Dále je výskyt CaP 280
KLINICKÁ ONKOLOGIE 21 5/2008
rasovČ odlišný. Nejvíce je postižena þernošská populace ve Spojených státech, smČrem na východ incidence klesá (obr. 1). Ze zevních vlivĤ se uplatĖují dietní návyky a výživa, v kancerogenezi CaP pĜedpokládáme jejich vliv mezi 30 až 40 %. Tím jsou také vysvČtlovány velké regionální rozdíly ve výskytu karcinomu žlázy. Asie a Japonsko jsou oblasti s pĜevahou rostlinné stravy, která mĤže hrát významnou roli v prevenci kancerogeneze, ale také ve výskytu jiných chorob (kardiovaskulárních a osteoporózy). Naopak negativní vliv má tzv. západní styl života, kde ve stravČ pĜevládají živoþišné tuky, bílkoviny, cholesterol a cukry (západní dieta). PĜepálené tuky obsahují benzopyreny, které patĜí mezi kancerogeny. V chemoprevenci CaP, i když definitivní studie ještČ nejsou ukonþeny, bývá zmiĖován dutasterid, inhibitor obou typĤ 5Į reduktázy. Etiopatogeneze Karcinom prostaty se odlišuje od ostatních solidních nádorĤ svým pomalým rĤstem, jeho doubling time je dlouhý. Další odlišností je jeho vnímavost vĤþi hormonální manipulaci. Základním hormonálním stimulem replikace prostatické buĖky je testosteron, tedy androgen produkovaný Leydigovými buĖkami varlete. Produkce testosteronu je Ĝízena hypotalamo-hypofyzárnČ-testikulární osou prostĜednictvím LHRH a následnČ luteotropním hormonem. Na úrovni prostatické buĖky je testosteron konvertován 5Į-reduktázou na úþinný dihydrotestosteron (DHT). En-
v y z v apnĜ eýh l eþdl á n e k zym 5Į-reduktáza existuje ve dvou izomerech I a II. Ve vysoké koncentraci v prostatČ, kĤži a tukové tkáni se vyskytuje izomer II. DHT se váže na specifické androgenní receptory a iniciuje kaskádu dČjĤ na jejímž konci dochází k replikaci prostatické buĖky. Histologická skladba epitelu prostaty Prostatický epitel je tvoĜen dvČma základními, morfologicky odlišnými typy bunČk, a to buĖkami bazálními a luminálními. BuĖky bazální tvoĜí bazální vrstvu (basal compartment). Mají vlastnosti kmenových bunČk, jsou kubické, mají nízkou až nedetekovatelnou hladinu androgenních receptorĤ a jsou tedy nezávislé na stimulaþním vlivu androgenĤ. Vysoké, cylindrické buĖky s exokrinní schopností jsou buĖky luminální, které tvoĜí endoluminální vrstvu (luminal compartment). PĜežití a þinnost luminálních bunČk je závislá na androgenech. Do lumina žlázek pak produkují prostatický specifický antigen (PSA), kyselou prostatickou fosfatázu (PAP) a další látky. Imunohistochemicky byly dále detekovány buĖky intermediální (pĜechodné formy od bazálních k luminálním buĖkám) a buĖky neuroendokrinní. Neuroendokrinní buĖky jsou disperznČ uloženy v epitelu, vyluþují neuropeptidy synaptofyzín a chromatogranin A a parakrinnČ ovlivĖují proliferaci sousedních bunČk. Diferenciace bunČk prostatického epitelu zaþíná asymetrickým dČlením bazální buĖky (Issack a Coffey), kdy vzniká nová kmenová buĖka a progenitor, tedy buĖka dále vyzrávající. Po nČkolika cyklech se vydiferencuje luminální nebo neuroendokrinní buĖka, jež po nČkolika dalších cyklech programovanČ zaniká (apoptóza) [10]. Identifikace a lokalizace jednotlivých bunČþných typĤ byla vysledována specifickým barvením keratinu (K), vyskytujícího v ĜadČ typĤ K8, K18, K5, K14 a v rĤzných koncentracích. Keratin jako vláknitý protein tvoĜí souþást cytoskeletu buĖky. PomČrem mezi apoptózou a proliferací je dána homeostáza bunČk prostatického epitelu. DĤsledkem poruchy homeostázy glandulárního epitelu prostatické buĖky jsou atrofické zmČny dvojího typu: plošné (typicky navozené androgenní deprivací), využívané terapeuticky v léþbČ CaP a ložiskové (nezávislé na androgenní supresi), nazývaná jako proliferativní zánČtlivou atrofií (PIA). PIA má shodnou lokalizaci jako proliferativní intraepiteliální neoplázie (PIN), tyto buĖky jsou prekurzorem karcinomu. PIN je prekancerózou, pravdČpodobnČ pĜedchází vznik karcinomu o 15 – 20 let. PrĤkaz pĜítomnosti moderními biotechnologiemi mĤže v budoucnosti pĜesunout terapeutické zásahy již cílené na PIN. Mitogenní proces je na základČ souþasných znalostí Ĝízen AR signální cestou a signální transdukþní cestou, zvanou fosforylaþní kaskáda. Rovnovážný stav mezi obČma signálními cestami je nezbytný pro náležitou androgenní odpovČć normální i nádorové epiteliální prostatické buĖky. Dnešní pĜedstava kaskád v dČjĤ vedoucích k proteosyntéze je následující: Komplex DHT-AR vytvoĜený v jádĜe prochází konformaþními zmČnami, pĜi kterých je odkryta vazebná DNA doména se dvČma zinkovými vazebnými místy. Poté dimerizací vznikají dva stejné DHT-AR komplexy, jež se naváží na odpovídající sekvenci nukleotidĤ genomu oznaþovanou jako HRE (hormon responsive element). Na genomu jsou i další sekvence zajišĢující vazebnou odpo-
vČć na receptory progestagenĤ a glukokortikoidĤ a jiné, zprostĜedkovávající odpovČć na receptory estrogenĤ retinoidĤ a vitaminu D3. Na interakci se úþastní transkripþní faktory (TFs). DHT jako dĤležitý mitogenní faktor proliferace epitelu však nestimuluje pĜímo rĤst bazálních bunČk. Stromální buĖky mají také AR receptory a po stimulaci DHT reagují parakrinní sekrecí GFs. Bazální buĖka tak odpovídá prostĜednictvím specifických receptorĤ na signály Ĝady peptidových rĤstových faktorĤ, jako jsou epidermální rĤstový faktor (EGF), keratinocytový rĤstový faktor (KGF) insulin-like growth factors (IGF- I, IGF-II), fibroblastové rĤstové faktory (FGFs) a transformující rĤstové faktory a a b (TGF-a, TGF-b). Zevní faktory, steroidní hormony - androgeny, estrogeny a glukokortikoidy jsou transportovány k cílové buĖce, kde ovlivĖují produkci a biologickou aktivitu faktorĤ vnitĜních, pĜedstavovaných faktory regulace rĤstu. Ty pĤsobí rĤznou cestou: parakrinní - na jiné sousední buĖky, autokrinní - na buĖku jejímž jsou produktem a intrakrinní - uvnitĜ buĖky, kde vznikly. BunČþná homeostáza je udržována rovnováhou mezi rĤst stimulujícími faktory (EGF, KGF, IGF I/II a FGF) a peptidy indukujícími apoptózu (TGF-b). Avšak úþastní se ještČ Ĝada dalších regulujících proteinĤ kódovaných rĤstovými supresorovými geny jako je napĜ. p53. Mitogenní signály jsou iniciovány rĤstovými faktory vázajícími se na externí doménu bunČþného membránového receptoru. PĜes membránové receptory proteinové tyrosinkinázy (TK), jako je napĜ. HER-2/neu, je pak na intracelulární doménČ receptoru spouštČna kaskáda dČjĤ aktivujících protoonkogeny a genovou transkripci. Tak jsou spouštČny geny kódující proteiny Fos, Jun a Myc, jež se pĜímo úþastní na procesu rĤstu. Tato signální transdukþní cesta je také nazývána fosforylaþní kaskáda. PĜedpokládá se, že AR signální cesta je alespoĖ na základní úrovni aktivní i pĜi chybČní DHT, a to formou nezávislou na ligandech. Pak mĤže maximální androgenní blokáda eliminovat vliv DHT na nádorový rĤst, ale nedokáže snížit úroveĖ androgenních receptorĤ. Bazální buĖky se stimulací rĤstovými faktory (GF) dále dČlí. Receptory GF byly detekovány i v neuroendokrinních a intermediálních buĖkách zdravé i nádorové tkánČ prostaty. Propojením aktivní AR signální cesty s dalšími kaskádami (napĜ. GF) je na molekulární úrovni vysvČtlována nádorová progrese androgen independentních linií. Biologickou variantou CaP, která mĤže progredovat smČrem neuroendokrinní diferenciace jako karcinoid nebo karcinomy z malých bunČk (SCPC). Androgenní ablace u tohoto typu nádoru je neúþinná. SCPC mají agresívní prĤbČh, nízké PSA a rychle metastázují. NezĜídka bývají chybnČ diagnostikovány jako málo diferencované adenokarcinomy. Aþkoliv se jejich výskyt pohybuje mezi 1 – 2 %, pĜíþinou úmrtí na CaP jsou až v 10 %. Diagnostika CaP Diagnostika ZN prostaty se opírá o digitální rektální vyšetĜení (DRE), stanovení hladiny PSA a popĜ. transrektální ultrasonografii prostaty. V roce 1979 byl Wangem detekován prostatický specifický antigen (PSA). Od 80 let 20. století, kdy byl uveden do klinické praxe, zaznamenal tento nádorový marker význaþné
KLINICKÁ ONKOLOGIE 21 5/2008
281
v y z v apnĜ eýh l eþdl á n e k postavení v urologické onkologii. Marker, který má absolutní postavení pĜi sledování nemocných s karcinomem prostaty, se postupnČ dostává jako významný pomocník i pĜi diagnostice onemocnČní. Problémem je jeho nízká specifika pĜi hladinách PSA v „šedé zónČ“, tedy hodnotách 4 - 10 ng/ml. Prostatický specifický antigen (PSA) je humánní kalikrein 3 (hK3), glykoprotein o molekulové hmotnosti 33kD a aktivitou neutrální serinové proteázy. Fyziologickou funkcí PSA je likvefakce spermatu. V séru je obsažen ve dvou formách volný nebo vázaný na Į1-antichymotrypsin nebo Į2-makroglobulín. LaboratornČ prokážeme volný PSA (5 – 10 %) a komplex s Į1-antichymotrypsinem (50 – 90 % stanovitelného PSA). Nejvyšší koncentrace PSA dosahuje v lumen acinĤ. Do séra pĜechází po pĜekonání bariéry mezi lumen prostatických bunČk a kapilární krví na úrovni bazální membrány. Zvýšení sérové hladiny PSA zjistíme i pĜi benigním onemocnČní prostaty, jako je benigní hyperplazie prostaty s velkou pĜevahou žlazové složky, ale i pĜi zánČtech prostaty, po urologickém instrumentálním vyšetĜení, napĜ. cystoskopie. Naopak farmaky, která ovlivĖují aktivitu 5Į-reduktázy (dutasterid, finasterid), navodíme artificiálnČ snížení hladin PSA až o 50 %, hladina volného PSA (fPSA) se nemČní. Fyziologická hladina PSA nevyluþuje možnou pĜítomnost karcinomu prostaty (tab. 1). Ze zkušeností ze svČta i od nás však zavedení PSA do bČžné klinické praxe vede k posunu stadií ve prospČch lokalizovaných a lokálnČ pokroþilých forem onemocnČní, pĜedevším u þasné diagnostiky CaP. V þasné diagnostice ZN prostaty se uplatní PSA u mužĤ od 50 let, resp. od 40 let pĜi familiárním výskytu, do zhruba 70 let vČku. Ale v diagnostice CaP obecnČ a dalším rozhodování o léþbČ je iniciální hladina PSA (iPSA) stČžejní. Abychom co nejvíce využili možnosti PSA a eliminovali limity metody zavádíme do klinické praxe další ukazatele, jako je závislost PSA na vČku (tab. 2), sledování PSAD (denzity PSA), PSAV (velocity PSA) a pĜi sledování CaP i PSADT, tedy doubling time PSA a vyšetĜování specifického PSA (sPSA) u nemocných po radikální chirurgické léþbČ.
PĜed uvedením do klinické praxe je RT-PCR test (polymerázová ĜetČzová reakce s použitím reverzibilní transkriptázy) pro stanovení PSA pozitivních bunČk z periferní krve. Dalším markerem, který mĤže zlepšit diagnostiku a rozhodování o event. rebiopsii prostaty je PCA3 test (the Prostate CAncer Gene 3). V odlišení stadií byl mohl v budoucnosti pĜispČt EPCA-2. PSA je ideálním markerem pro sledování léþebné odpovČdi a pĜi sledování pacientĤ, je však zatížen chybou pĜi diagnostice. Jakákoliv hladina PSA však nesmí
282
KLINICKÁ ONKOLOGIE 21 5/2008
být dĤvodem k vynechání rektálního vyšetĜení s ovČĜením palpaþního nálezu na prostatČ. Digitální rektální vyšetĜení je souþástí standardního klinického vyšetĜení, které mĤže vést k podezĜení na CaP, ale i tumorĤ rekta. VýtČžnost vyšetĜení však v rukou praktických lékaĜĤ není vysoká. Diskrétní nálezy není schopen odlišit ani specialista. Endovesikální rĤst prostaty neumožĖuje ani hodnocení velikosti žlázy. Pro pokroþilý karcinom je charakteristická tuhá až kamenná konzistence žlázy, prostata mĤže být neohraniþená, nČkdy hmatáme jen tuhou hrbolatou plotnu. Ultrasonografie postupnČ z velké þásti nahradila rentgenová vyšetĜení. ZpĜesĖuje a zrychluje morfologickou a topografickou diagnostiku. Pro diagnostiku þasných forem onemocnČní je pĜínosem použití transrektální sondy o frekvenci 7.5 MHz, tzv. transrektální ultrasonografie (TRUS). Použití TRUS umožĖuje posoudit strukturu žlázy, ohraniþení od okolních tkání a stav semenných váþkĤ. Asi 70 % karcinomĤ prostaty je pĜi použití TRUS hypoechogenních, ostatní jsou isoechogenní a vzácnČ pak hyperechogenní. Ke zpĜesnČní hodnocení ultrasonografických nálezĤ používáme vyšetĜení s hodnocením trojrozmČrného obrazu 3D, využití dopplerovského vyšetĜení s posouzením cévních zmČn a event. s doplnČním kontrastní látky. Hlavním pĜínosem TRUS je pĜehledné zobrazení žlázy s pĜesnČjším vedením biopsie v þasné diagnostice CaP. StejnČ dĤležité pak je transrektální vyšetĜení pĜi intersticiální aplikaci záĜiþe v radioterapii CaP. Histologické ovČĜení CaP je nezbytné pro stanovení diagnózy. KromČ karcinomĤ, které náhodnČ zachytíme pĜi invazivní léþbČ benigní hyperplazie prostaty (prostatektomie transvesikální nebo transuretrální), je nejþastČjší cestou k ovČĜení diagnózy biopsie prostaty. Obvyklou cestou je transrekální pĜístup, ménČ pak transperineální. K odbČrĤm se používají speciální tru-cut jehly manuálnČ nebo mechanicky ovládané (biopty-gun). V þasné diagnostice je obvykle provádČna biopsie pod kontrolou endorektální sondy, u pokroþilých nálezĤ je možné postupovat s digitální kontrolou. PĜedevším biopsie s použitím biopty gunu je nepĜíliš bolestivé vyšetĜení, obvykle provádČné ambulantnČ. Standardem je odbČr 6 vzorkĤ vČjíĜovitČ z periferní zóny (sextantová biopsie). Pro zvýšení výtČžnosti bývá pĜidán i odbČr z tranzitorní zóny prostaty. VýtČžnost, ale i cenu a množství nežádoucích komplikací, pĜináší multiplikovaná biopsie s odbČrem minimálnČ 18 vzorkĤ. PĜes peþlivou a mnohostrannou diagnostiku se nedaĜí vždy prokázat tumor a odhaduje se, že provádíme asi 20% biopsií neindikovaných a asi v 10% pĜítomný karcinom nezachytíme. Ke staginovým vyšetĜením patĜí kromČ iPSA posouzení stavu uzlin, ultrasonografie parenchymových orgánĤ, nález na rentgenovém snímku plic a scintigrafie skeletu. Histologická verifikace a klasifikace CaP je zásadní pro terapeutickou rozvahu. K hodnocení histopatologického gradu spíše využíváme hodnocení anaplastických zmČn 1 – 5 (Gleason grade) v typických dvou vzorcích – Gleason skóre (obr. 1). V hodnocení histopatologických nálezĤ jsou nyní na vČtšinČ pracovišĢ používány výstupy konsenzu patologĤ, kteĜí se zabývají uroonkologckou problematikou z roku 2005. Tato koncepce umožĖuje vytypovat nejrizikovČjší skupiny pacientĤ a individualizovat pro nČ þasnou a agresivní léþbu.
v y z v apnĜ eýh l eþdl á n e k biologického chování nádoru, biologického stavu a preference ĜádnČ pouþeného pacienta. Klinické stadium I a II, tedy lokalizovaný karcinom prostaty, nabízí nemocným nČkolik léþebných modalit, od metody peþlivého sledování (watchful waiting), až po kurativní radikální prostatektomii þi radikální radioterapii. Volba do znaþné míry závisí na preferenci pouþeného pacienta. OrientaþnČ však platí, že pro nemocné s nízkým nádorovým grade a Gleasonovým skóre ve vyšším vČku preferujeme watchful waiting, pro mladší nemocné s dlouhou pĜedpokládanou dobou života bývá metodou volby radikální prostatektomie, pro ostatní radioterapie samostatnČ þi s konkomitantním podáváním hormonální terapie. S pĜechodem ke III stadiu, kdy nádor pĜechází pĜes pouzdro prostaty, pĜestává být nádor kurabilní a léþba i pĜes možnou radikalitu je pouze léþbou paliativní.
Obrázek 1: Gleason grade, Gleason score.
Skrínink CaP Do popĜedí zájmu se v problematice CaP dostává otázka aktivního vyhledávání onemocnČní a plošného skríninku v populaci. Vysoké procento CaP verifikovaných autopsiemi u mužĤ nad 65 let (až 80%) svČdþí proto, že vČtšina karcinomĤ je latentních, neagresivních, saprofyticky vegetujících ve tkáni prostaty vedle zdravé tkánČ. Histologická verifikace karcinomu neumožĖuje odhadnout maligní biologický potenciál onemocnČní. Je tedy nepochybné, že þást karcinomĤ, léþených radikální prostatektomií nebo ozáĜením, by pro svého nositele nemusela znamenat žádné ohrožení. Naopak obČ léþebné modality znamenají výrazný negativní zásah do kvality života nemocných, fyzický i psychický. Absence metodiky ke stanovení agresivity karcinomu je jednou z pĜíþin rozdílných názorĤ na zavedení skríninku, ale i výbČr léþebných metod. Je také na místČ otázka, zda lékaĜ má medicínsky, a snad i legislativnČ, dostateþné oprávnČní provést agresívní bioptické vyšetĜení s možnou diagnózou malignity, jejíž závažnost pro pacienta neumí jednoznaþnČ posoudit, a tudíž i výbČr léþby mĤže být neadekvátní (overtreatment). PĜes tyto výhrady však nepochybnČ vþasný záchyt karcinomu snížil progresi onemocnČní do vyšších stadií a mortalitu. Výsledky skríninkových studií z vyspČlých zemí mají zatím nejednotné výstupy. Léþba CaP Volba léþebného postupu vychází ze stadia onemocnČní, možných rizikových faktorĤ karcinomu (GS > 7, perineurální šíĜení, iPSA > 10, resp. 20 ng/ml), pĜedpokládaného
Chirurgická léþba Radikální prostatektomie je kurativním výkonem pro pacienty v dobrém biologickém stavu a minimálnČ 10letým pĜedpokládaným pĜežitím. PĜi operaci je odstranČna prostata se semennými váþky. NejþastČjším operaþním pĜístupem je retropubický (RRP), v necelých 5 % volí chirurg pĜístup transperineální. Souþástí výkonu je pánevní lymfadenektomie v rĤzném rozsahu, nČkterá pracovištČ pĜi PSA < 10 ng/ml lymfadenektomii neprovádČjí vĤbec. Až u 70 % operovaných nacházíme po výkonu erektilní dysfunkci, u necelých 10 % inkontinenci moþe. Operaþním výkonem významnČ ovlivníme kvalitu života pacienta, i jeho partnerských vztahĤ. Tato skuteþnost v posledních letech vystupuje do popĜedí pĜi indikacích k RRP a v literatuĜe je možné sledovat jistou opatrnost proti letĤm minulým. I pĜi radikálních chirurgických výkonech se zaþínají uplatĖovat minimálnČ invazivní operaþní techniky, aĢ už laparoskopické nebo robotické. Po výkonu bychom mČli dosáhnout PSA nadir, který se pohybuje na nemČĜitelných hodnotách, pĜi sledování PSADT jsou akceptovatelné dlouhodobČ hodnoty kolem 0.2 ng/ ml. Pooperaþní vzestup PSA se zdvojením po 18 mČsících a déle ukazuje na nádor málo aktivní, zatímco zdvojení do 6 mČsícĤ je nepĜíznivým signálem recidivy. U tČchto pacientĤ je na místČ þasná adjuvantní léþba. U pacientĤ s pokroþilými formami onemocnČní a symptomy dolních moþových cest je vhodné provedení dezobstrukþního výkonu, nejþastČji transuretrální resekce prostaty. V rámci hormonální léþby pokroþilých onemocnČní je chirurgickou léþbou orchiektomie s odstranČním funkþní tkánČ varlat a následným poklesem testosteronu pod 0.7 nmol/l, tedy chirurgická kastrace. ěadu let byla orchiektomie standardem léþby a zĤstává používanou metodou i nadále. NicménČ velká skupina nemocných není psychicky schopna trvalý, mutilující výkon pĜijmout. Jednoznaþnou indikací k chirurgické kastraci je hrozící míšní léze, dále pak nemocní, kteĜí nemohou nebo nejsou schopni na léþbČ spolupracovat. U ostatních mĤžeme s pĜihlédnutím na kvalitu života zvolit jinou endokrinní manipulaci. Avšak i v USA se ozývají hlasy o nákladnosti léþby.
KLINICKÁ ONKOLOGIE 21 5/2008
283
v y z v apnĜ eýh l eþdl á n e k Radiaþní léþba PĜi zevním ozáĜení konvenþní technikou je na žlázu aplikováno 60 – 77 Gy. Technickým problémem radioterapie je cílené zamČĜení na žlázu a maximální ozáĜení nádoru pĜi minimální radiaþní zátČži okolí. ZpĜesnČní cílového objemu s omezením toxicity pro okolní tkánČ dosáhne trojrozmČrná konformní radioterapie 3D-CRT. Technicky ještČ pĜesnČjší je použití IMRT. Dávka na žlázu bez zvýšení toxicity pak dosáhne až 82 Gy. Asi 40 % pacientĤ po radioterapii je postiženo erektilní dysfunkcí, srovnatelný s chirurgickou léþbou je výskyt inkontinence. U nemocných pak pozorujeme rĤzný stupeĖ GIT a urogenitální toxicity. Léþebné výsledky mČĜené hladinou PSA jsou pĜíznivČjší u 3D-CRT ve srovnání s konvenþní radioterapií. U nádorĤ lokálnČ pokroþilých jsou lepší výsledky konvenþní technikou. Nadir PSA po radikální radioterapii je opakovanČ diskutován, obvykle bývá udávána hladina < 1.5 ng/ml. V posledních letech je používána aplikace radioaktivních zrn 135I, 103Pd nebo 192Ir transperineálnČ do žlázy, tedy brachyterapie. Aplikace mĤže být trvalá (intersticiální brachyterapie) nebo použitá jako doþasná v rámci režimu se zevním záĜením. Intersticiální bracyhterapie není v ýR dostupná, režimy s doþasným záĜením jsou na nČkolika pracovištích radiaþní onkologie aplikovány. Nízká energie fotonĤ 135I a 103Pd umožĖuje vysokou radiaþní dávku (i pĜes 140Gy) pĜi relativním ušetĜení okolních struktur. Jsou však zmiĖovány znaþné vedlejší nežádoucí úþinky, jako u radioterapie klasické. Problémem zĤstává optimální rozložení zrn ve žláze, což stávající techniky na potĜebné úrovni neumožĖují. Zrna se mohou po proniknutí do cévních splavĤ dostat do vzdálených míst (plicní parenchym). Výskyt píštČlí mezi okolními tkánČmi se podle zahraniþních prací pohybuje kolem 10 %. Zlepšení pĜežití u pacientĤ s pokroþilými i lokalizovanými formami CaP navodí konkomitantní režimy se souþasným podáváním hormonální léþby. Konkomitantní režim radiace a hormonální suprese vychází z pĜedpokladu down stagingu pĜi podání neoadjuvantní endokrinní léþby s redukcí ozaĜovaného objemu a zlepšením citlivosti bunČk k radiaci. Navíc pak mĤže eradikovat mikrometastázy pĜi dalším adjuvantním podávání. Obvykle je podávána pacientĤm s vyšším rizikem a u pacientĤ s lokálnČ pokroþilým nádorem T3, T4. U pacientĤ se stĜednČ rizikovými karcinomy je hormonální léþba aplikována po dobu 6 - 9 mČsícĤ, u pacientĤ s vysokým rizikem je léþba 3letá a delší. PacientĤm s generalizovaným onemocnČním a algickým syndromem pĜináší úlevu paliativní radioterapie cílená na postižená bolestivá místa. Hormonální léþba Hormonální léþba je základní léþebnou modalitou pro nemocné s pokroþilým a generalizovaným onemocnČním. Jejím principem je blokování nebo eliminace androgenĤ. Zablokování androgenních signálĤ navozuje apoptózu androgen dependentních bunČk. Vliv kastrace na diseminované onemocnČní popsali Huggins a Hodges [2] ve 40 letech minulého století. Jejich objev znamenal zaþátek hormonální léþby a byl ocenČn Nobelovou cenou. Více než 80 % CaP je v dobČ diagnózy vnímavých vĤþi hormonální manipulaci. U generalizovaného onemocnČní
284
KLINICKÁ ONKOLOGIE 21 5/2008
se trvání léþebné odpovČdi pohybuje mezi 12 - 18 mČsíci, prĤmČrné pĜežití relapsu onemocnČní má medián 6 – 12 mČsícĤ. Hormonální suprese navodíme chirurgicky (orchiektomie) nebo farmakologicky podáním LHRH analog, LHRH antagonistĤ, antiandrogeny nebo estrogeny. LHRH antagonisté a estrogeny nejsou u nás k dispozici. S chirurgickou kastrací jsou efektem srovnatelná LHRH analoga. Roku 1971 byly chemicky systetizovány Andrew Schellym. Podání LHRH analog navodí reverzibilní medikamentózní kastraci. Mechanizmus úþinku je dán „down regulací“ po pĜedchozí hyperstimulaci hypofýzy. DĤsledkem je pokles produkce LH a testosteronu. Iniciální vzestup hladin LH a testosteronu trvá 1 – 3 týdny, ke kastraþním hodnotám klesá 2- 4 týdny. Podání v monoterapii nemocným s generalizovaným onemocnČním se vzestupem hladin testosteronu dochází k „flare up“ fenomenu se zhoršením klinických obtíží a vzestupem markerĤ. K prevenci návalĤ u tČchto nemocných bývá v úvodu pĜidáván antiandrogen. K dispozici jsou pĜípravky: goserelin (Zoladex 3.6 a 10.8 mg), leuprorelin, buserelin a triptorelin. NovČ byl pĜipraven LHRH analog II. generace – leuprorelin Eligard®. Jednotlivé pĜípravky s rĤznou mírou dosahují kastraþních hodnot PSA a udržují je bezpeþnČ v urþeném rozmezí po dobu stanovenou výrobcem. Optimální hladina testosteronu navozená LHRH analogy je nižší než 0.7 nmol/l, po vysazení analog se hladina zvolna zvyšuje. V prĤbČhu léþby LHRH analogy mĤže docházet k tzv. miniflare up fenomenu (tzn. kolísání hladin testosteronu v závislosti na aplikaci farmaka). Kompetitivní vazbou k androgenním receptorĤm se na úrovni prostické buĖky vážou antiandrogeny. Rozlišujeme dva typy antiandrogenĤ, a to steroidní, jejichž jediným zástupcem je cyproteronacetát (CPA) a nesteroidní, tzv. þisté. Cyproteronacetát (Androcur) pĤsobí na prostatickou tkáĖ inhibicí vazby 5Į-dihydrotestosteronu na jeho cytosolový receptor. PĤsobí dvojím mechanizmem úþinku. Antigonadotropní efekt inhibicí LH a antiandrogenní efekt blokováním aktivity C21-19 desmolázy umožĖují bezpeþné podávání v monoterapii pĜi HD (high dose) podávání 300 mg dennČ, nebo u kombinované terapie v rámci maximální androgenní blokády spolu s LHRH analogy nebo orchiektomií. Terapeuticky využíváme i schopnost tlumit návaly horka pĜi léþbČ LHRH analogy nebo po OE. K þistým antiandrogenĤm patĜí flutamid (Flucinom a generické pĜípravky), bicalutamid (Casodex), nilutamid (Anandron). Rozdíly v endokrinním profilu steroidních a nesteroidní antiandrogenĤ ukazuje tab. 3. NepĜíjemnou gynekomastii, která provází nesteroidní antiandrogeny lze pĜíznivČ ovlivnit radiací mléþných žláz pĜed zahájením léþby nebo podáváním tamoxifenu nebo jiných inhibitorĤ aromatázy. ZmČny v sexuálním životČ bývají pro þást nemocných významnČ nepĜíznivým vedlejším efektem hormonální suprese. Výhodou monoterapie antiandrogeny je zachování potence a libida. V sexuální oblasti není významných rozdílĤ mezi použitím steroidních þi nesteroidních antiandrogenĤ. Další výhodou monoterapie antiandrogeny je pĜedcházení symptomĤ z nedostatku antiandrogenĤ, jako je osteoporóza, anemie, obezita, deprese, poruchy kognitivních funkcí, svalová dystrofie, zmČny v profilu lipidĤ, gynekomastie
v y z v apnĜ eýh l eþdl á n e k a další. Otázkou je zachování onkologické bezpeþnosti léþby pĜi podání þistých antiandrogenĤ. S výjimkou režimu biucalutamid 150 se záĜením není žádný benefit pro pĜežití.
Zvýšení poþtu nežádoucích úþinkĤ a zvýšení nákladĤ na léþbu pĜináší maximální androgenní blokáda (MAB). Jejím principem je blokování testikulárních i nadledvinových androgenĤ. První metaanalýza 5710 pacientĤ publikovaná v Lancetu (1995) dokládá, že pĜínos MAB je pro pouhých 3.6 % pacientĤ, pozdČjší práce tyto závČry potvrzují. MAB není vhodnou léþbou první volby u pacientĤ s CaP, ve II. linii pak prolonguje odpovČć k hormonální léþbČ o prĤmČrnČ 6 mČsícĤ. Fenomen vysazení antiandrogenu byl popsán pĜi þistých antiandrogenech podávaných v MAB. Spoþívá v klinickém i laboratorním zlepšení po vysazení antiandogenu s prĤmČrným trváním 5 mČsícĤ. Dalším možným režimem hormonální léþby je intermitentní androgenní suprese. Principem je pĜerušení kontinuální suprese androgenĤ s cílem zabránit vzniku a selekci androgen independentních klonĤ bunČk. ProstĜedí dlouhodobČ chudé na androgeny navozuje apoptózu diferencovaných nádorových bunČk a hypersenzitivitu AR. NeovlivnČny jsou buĖky intermediální a neuroendokrinní, které expandují v androgen independentní populaci. Adaptací nádorových kmenových bunČk dochází k selekci androgen nezávislých bunČk. DoplnČní androgenĤ po cyklu apoptotické regrese vede k regeneraci diferencovaných nádorových bunČk se schopností nové hormonální odpovČdi. V léþbČ je možno využít jak LHRH analoga, tak i LH antiandrogeny. Cykly je možno opakovat nČkolikrát po sobČ, medián trvání prvního cyklu je 18 mČsícĤ, další cykly se zkracují, pĜi neúspČchu je možno konvertovat podávání na kontinuální. Indikací k léþbČ jsou lokálnČ pokroþilá onemocnČní nebo generalizace do 4 kostních ložisek, selhání po radikální léþbČ, konkomitantní režimy se záĜením. Inhibitory 5Į reduktázy snižují hladinu DHT. V souþasné dobČ jsou souþástí tzv. minimální androgenní blokády, kdy finasterid podáváme souþasnČ s antiandrogeny, obvykle flutamidem. PĜedpokládaným efektem je menší množství DHT, které je blokováno antiandrogenem. V zahraniþí bývá režim používán pĜi delším waiting listu pĜed radikální chirurgickou léþbou. Mezi odbornou vČĜejností je stále nedoĜešeným problémem, kdy zahájit hormonální léþbu, tedy zda þasnČ, ihned po diagnóze, nebo jako odloženou pĜi klinických obtížích pacienta. Existují þetné argumenty pro obČ eventuality, pro þasnou léþbu existují snad pádnČjší. NepochybnČ však rozhoduje i volba pouþeného pacienta. Selhání II. linie hormonální léþby je podle souþasného pohledu indikací k aplikaci chemoterapie. I zde je však nezbytné zvažovat, co pacientovi a v jakém stavu pacientovi pĜinese [3].
Lokalizovaný karcinom prostaty T1-2 N0 M0 Neoadjuvantní léþba pĜed radikální chirurgickou léþbou nesplnila oþekávání sníženého poþtu biochemických relapsĤ. V souþasné dobČ je podávána omezenČ. Adjuvantní hormonální terapie, zahájená þasnČ po chirurgické léþbČ má za cíl eliminaci reziduální nemoci, jak místní, tak i mikrometastáz. ýasná léþba LHRH analogem goserelinem nebo orchiektomií vede ke zlepšení bezpĜíznakového i celkového pĜežití. V rámci projektu EPC (Early prostate cancer) jsou referována stále nová data pĜi podávání bicalutamidu 150, ke zlepšení pĜežití podávání pĜípravku nevede. Indikací k þasné adjuvantní léþbČ jsou rizikové faktory progrese – pT3, Gleasonovo skore > 7, PSA > 10 ng/ml, þasný doubling time PSA, event. výskyt perineurálního šíĜení a další. NejþastČjší indikací k zahájení hormonální léþby po radikální chirurgické léþbČ je biochemické selhání – vzestup PSA. Biochemický relaps je podle souþasných názorĤ již hodnocen jako generalizované onemocnČní. PĜi desetiletém sledování po RAPE jej prokážeme mezi 25 – 40 % mužĤ. Medián do rozvoje metastáz u této skupiny dosahuje 8 let, do dalších 5 let pacient umírá. Pokud zahájíme hormonální supresi þasnČ po biochemickém relapsu, pacienti dobĜe odpovídají na léþbu a významnČ až o 10 – 15 let prodlužujeme jejich život [9]. Radiaþní léþba spolu s hormonální supresí je u lokalizovaných nádorĤ vyhrazena pro nemocné s rizikovými faktory PSA > 10, GS > 7, event. extraprostatickým šíĜením. Proti monoterapii záĜením zlepšuje pČtileté pĜežití ze 78 na 88 % [1, 7, 4]. HormonálnČ independentní karcinom prostaty. PĜirozenou progresí onemocnČní od lokalizovaného stadia pĜes stadium lokálnČ pokroþilé a generalizované dochází k rozvoji hormonálnČ independentního karcinomu prostaty (HICaP). Pro HICaP charakteristické kontinuální zvyšování prostatického specifického antigenu (PSA) pĜi kastraþních hladinách testosteronu a adekvátní androgenní supresi. Medián pĜežití mužĤ s HICaP dosahuje 12 mČsícĤ. V klinickém obraze dominují algický syndrom pĜi kostním postižení, anemie a zhoršený performance status. Skeletové komplikace pĜi kostním postižení – patologické zlomeniny, komprese míšní a myelosuprese – významnČ ovlivní kvalitu života nemocných. Kostní postižení není plošnČ mČĜitelné, ostatní metastatické léze (lymfatické uzliny, parenchymové orgány, mČkké tkánČ a další) hodnotíme dvojdimenzionálním mČĜením. PĜedpokládaná doba pĜežití závisí na rozsahu postižení a symptomech onemocnČní (tab. 4).
Indikátorem léþebné odpovČdi pro všechna stadia onemocnČní je hladina prostatického specifického antigenu. Úþinnost cytotoxické léþby dokládá pokles PSA, jako efektivní
KLINICKÁ ONKOLOGIE 21 5/2008
285
v y z v apnĜ eýh l eþdl á n e k je stanovena hranice poklesu o 50, resp. 75 %. Doubling time PSA pĜi cytotoxické léþbČ je pomocným ukazatelem ovlivnČní stabilizace onemocnČní. Pokles PSA o ménČ než 50 % a þasná progrese PSA (krátký doubling time) jsou nepĜíznivými faktory. Pacienti jsou léþeni multimodální léþbou, která závisí na jejich klinickém stavu, její souþástí je léþba cytotoxická. Chemoterapie Z historického pohledu byla chemoterapie hodnocena jako neúþinná. Jednotlivá cytostatika nedosahovala odpovČdi více než ve 30 %. Zlomem v pohledu na chemoterapii CaP byla koncem 90let kombinace mitoxantronu s prednisonem. Jako první z cytotoxických režimĤ vedla ke snížení bolesti a mírnému prodloužení pĜežití [11]. Významným pro další postup bylo zjištČní nadmČrné exprese bcl-2 až u 65 % hormonálnČ independentních karcinomĤ. Další studie byly zamČĜeny na proteiny regulující apoptózu, jako cílová místa léþby HICaP. Estramustin (inhibice mikrotubulĤ) a taxany (tlumí expresi bcl-2) [6] mají vysokou úþinnost u hormonálnČ independentního karcinomu prostaty. Oproti monoterapii docetaxelem dosahuje kombinovaná léþba estramustinfostát (EMP) s docetaxelem vyšší odpovČdi, avšak s nárĤstem množství nežádoucích úþinkĤ, jako nausea, zvracení, metabolický rozvrat a tromboembolických komplikací, neovlivnitelných antikoagulaþní profylaxí. Režim docetaxelu s EMP vedl k signifikantnímu prodloužení pĜežití, prodloužení doby do progrese a zlepšení odpovČdi, jak biochemické, tak i objektivní. Studie TAX 327 s 1006 pacienty má závČry obdobné [12]. TĜítýdenní aplikace docetaxelu 75 mg/m2 vychází jako optimální. Recentní studie jsou zamČĜeny na þasnou adjuvantní léþbu pacientĤ s rizikovými faktory pĜi radikální léþbČ. RTOG-9902 porovnává hormonální léþbu s chemohormonální terapií (EMP, paclitaxel a etoposid) po zevní radiaci [5]. Vysoce rizikové pacienty po radikální prostatektomii sleduje ve dvou ramenech studie SWOG 9921, a to goserelin s bicalutamidem proti goserelinu s mitoxantronem. Studie AUO randomizuje rizikové pacienty po radikální prostatektomii do tĜí ramen se sledováním po dobu tĜí let. Srovnává hormonální léþbu v monoterapii a spolu s ibadronátem, posledním ramenem je hormonální léþba, ibadronát plus docetaxel. Léþba kostního postižení pĜi CaP Cílovou tkání pro metastázy zhoubných nádorových onemocnČní s rozdílnou prevalencí pro rĤzné typy nádorĤ je skelet. NejþastČji bývá postižena bohatČ vaskularizovaná tkáĖ (pĜedevším obratle, proximální þásti dlouhých kostí a lbi). Dalšími faktory kromČ vaskularizace podílející se na vzniku kostního postižení jsou i mechanizmy chemoatrakce a speciální mikroprostĜedí („seed and soil“). Oba hormonálnČ dependentní karcinomy (tedy ZN prsu a prostaty) mají vysokou prevalenci, která se pohybuje mezi 35 – 85 %. CaP je nejþastČji zdrojem osteoblastických metastáz, popĜ. metastáz smíšeného typu, pouze v nČkolika procentech nacházíme osteolytické léze. PĜítomnost kostních metastáz provází algický syndrom s možnými skeletovými komplikacemi (komprese míchy, patologické zlomeniny), hyperkalcémie a myelosuprese
286
KLINICKÁ ONKOLOGIE 21 5/2008
pĜi karcinomatóze dĜenČ. Poþet kostních lézí pĜi CaP koreluje s dobou pĜežití, menší poþet metastáz < 4.6 dosahuje signifikantnČ lepšího pĜežití, naopak patologická zlomenina je spojena s pĜežitím významnČ kratším. Léþba kostního postižení u karcinomu prostaty je nejþastČji farmakologická, jen ménČ þasto intervenþní. KromČ hormonální manipulace se v léþbČ algického syndromu pĜi kostní generalizaci uplatní aplikace radioizotopĤ (samarium, stroncium) a aplikace bisfosfonátĤ, obvykle v kombinaci s vitaminem D a kalciem. Z hlediska snížení poþtu kostních komplikací musí být léþba dlouhodobá, musí se pohybovat v Ĝádu mČsícĤ až let. Proto je smysluplné nasazovat terapii bisfosfonáty nemocným s pĜedpokládaným dlouhým pĜežitím. Tato logická nutnost z pohledu redukce kostních komplikací neplatí tehdy, pokud nasazujeme bisfosfonáty s pĜedpokladem analgetické léþby a léþby hyperkalcémie. Pro léþbu kostního postižení v souvislosti s CaP je doporuþeno podávání zoledronátu. Saad [8] prokázal významný vliv zoledronátu u 643 nemocných s HICaP na snížení rizika rozvoje kostních komplikací o 36 %, snížení rizika II. komplikace o 40 % a prolongování stĜední doby do výskytu kostní komplikace o > 5 mČsícĤ. Analgetický efekt ve srovnání s placebem byl statisticky významný. Indikace k nasazení terapie bisfosfonáty nemocným s karcinomem prostaty uvádí tab. 5.
Obrázek 3: Bisfosfonáty v léþbČ kostního postižení
ZávČr ýasná stadia onemocnČní mohou být pĜíznivČ ovlivnČna rĤznými modalitami, od sledování po kurativní radioterapii nebo chirurgickou léþbu. Pokroþilá onemocnČní nelze již vyléþit, ale systémová léþba mĤže dlouhodobČ onemocnČní stabilizovat bez výrazného ovlivnČní kvality života. Moderní trendy endokrinní léþby se soustĜedí na adjuvantní a konkomitantní režimy u pacientĤ s rizikovými faktory pĜi radikální terapii lokalizovaných forem hormonálnČ dependentního karcinomu prostaty. ZaĜazení chemoterapie do armamentária léþby CaP na pĜelomu tisíciletí bylo
v y z v apnĜ eýh l eþdl á n e k významným pĜedČlem. I nadále recentní klinické studie hledají možnosti chemoterapie u rizikových nemocných v þasné adjuvanci. V neposlední ĜadČ možnost ovlivnČní kostních metastáz a oddálení rozvoje jejich komplikací
bisfosfonáty rozšiĜuje možnosti péþe o nemocné s pokroþilým karcinomem prostaty. Cílem léþby pacientĤ s karcinomem prostaty je zachovaní uspokojivé kvality života, limitujícím faktorem zĤstane cena této léþby.
Literatura
6. Petrylac DP: Future directions in the treatment od androgenindependent prostate cancer. Urology, 65, 2005, suppl 6a, s. 8 - 12 7. Pilepich MV, Vinter, K., John, M.J. et al: Phase III Radiation Therypy Oncology Group (RTOG) trial 86-10 of androgen deprivation adjutant to definitive radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate. Int. J. Radiat. Oncol. Bio., Phys., 2001, 50, s. 1243 – 1252 8. Saad F, Schulman, C.C.: Role of bisphosphonates in prostate cancer. Eur Urol, 2004, 45, s. 26 – 34. 9. See WA: Adjuvant hormone therapy after radiation or surgery for localized and locally advanced prostate cancer. Curr. Treat. Options Oncol, 2003, 4, s. 351 – 62 10. Schalken JA: Apoptosis in the human prostate. Drugs of today, 2001, Suppl., 37, s. 23 – 26 11. Tannock IF, de Witt, R., Berry, W.R. et al: Docetaxel plus prednisone or Mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. New Engl. J. Med., 2004, 351, s. 1502 -1512 12. de Wit R.: Shifting paradigms in prostate cancer; docetaxel plus lowdose prednisone – finally an effective chemotherapy. Eur. J. Cancer, 2005, 41, 502 - 507
1. Bolla M, Collette L, Blank L, Warde P, Dubios JB, Mirimanoff RO: Long-term results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase III randomized trial. Lancet 2002, 360, s. 103 – 108. 2. Huggins C, Hodges CV: The effects of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res. 1941, 1, s. 293 - 297 3. Matoušková M, Fínek J: Management sledování a terapie hormonálnČ independentního karcinomu prostaty. Edukaþní sborník BOD, 2005, s. 213 – 4 4. Matoušková M, Hanuš M, Dušek P, Malinová B, Kindlová E: Concomitant regime of hormonal suppression and actinotherapy, an alternative theraupetic modality of prostate cancer. The Aging Male, 2004, 7, s. 95 5. Millikan RE, Brown M, Moomey B, Logothetis CJ: Preliminary results of a phase III trial of hormonal therapy vs. chemohormonal therapy as initial treatment for non-localized prostate cancer. J. Urol., 2004, 171, s. 384 (1459).
Korespondenþní adresa: Michaela Matoušková Urocentrum Praha Karlovo námČstí 3 120 00 Ptraha 2
AutoĜi deklarují, že v souvislosti s pĜedmČtem studie nemají žádné komerþní zájmy. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, pruducts, or services used in the study.
Došlo / Submitted: 6. 10. 2008 PĜijato / Accepted: 6. 10. 2008
Redakþní rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských þasopisĤ. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.
KLINICKÁ ONKOLOGIE 21 5/2008
287
