Vliv užívání antibiotik v těhotenství na výskyt alergií u dětí

UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ KATEDRA BIOLOGICKÝCH A LÉKAŘSKÝCH VĚD

DIPLOMOVÁ PRÁCE

Vliv užívání antibiotik v těhotenství na výskyt alergií u dětí

Vedoucí diplomové práce: PharmDr. Petr Jílek CSc.

Hradec Králové 2014

Barbara Škodová

Prohlašuji, že tato diplomová práce je mým původním autorským dílem a veškeré myšlenky, data a jejich zdroje, z nichž jsem pro zpracování čerpala, řádně cituji. Práce nebyla využita k získání jiného nebo stejného akademického titulu.

Hradci Králové 25. srpna 2014

2

Děkuji vedoucímu diplomové práce PharmDr. Petru Jílkovi, CSc.

3

Obsah 1 2 3 4 5

6

7

Abstrakt ......................................................................................................6 Abstract ......................................................................................................7 Úvod ...........................................................................................................8 Cíl práce .....................................................................................................9 Teoretická část ......................................................................................... 10 5.1 Imunitní systém ......................................................................... 10 5.2 Alergie ....................................................................................... 10 5.2.1 Imunopatologický základ alergie .................................. 11 5.2.2 Klinické projevy alergie ................................................. 11 5.2.3 Epidemiologie ............................................................... 12 5.2.4 Genetický podklad alergie a vnější rizikové faktory ...... 13 5.2.5 Hygienická hypotéza .................................................... 15 5.3 Těhotenství ............................................................................... 16 5.3.1 Změny v těhotenství ..................................................... 16 5.3.2 Ontogeneze IS ............................................................. 16 5.4 Antibiotika ................................................................................. 18 5.4.1 Doporučení pro medikaci těhotné ženy antibiotiky ....... 18 5.4.2 Přestup antibiotik přes placentu ................................... 21 Experimentální část .................................................................................. 22 6.1 Metody ...................................................................................... 22 6.1.1 Použitý materiál ............................................................ 22 6.2 Pracovní postup ........................................................................ 22 6.2.1 Tvorba dotazníku.......................................................... 22 6.2.2 Struktura dotazníku ...................................................... 23 6.2.3 Návratnost dotazníků ................................................... 23 6.2.4 Zpracování dotazníků ................................................... 24 6.2.5 Vyhodnocení získaných dat ......................................... 24 Výsledky ................................................................................................... 26 7.1 Užívání antibiotik během těhotenství ........................................ 26 7.1.1 Antibiotika v prvním trimestru ....................................... 27 7.1.2 Antibiotika ve druhém trimestru .................................... 27 7.1.3 Antibiotika ve třetím trimestru ....................................... 27 7.1.4 Antibiotika v prvním a zároveň ve druhém trimestru..... 28 7.1.5 Antibiotika v prvním a zároveň ve třetím trimestru ....... 28 7.1.6 Antibiotika ve druhém a zároveň ve třetím trimestru .... 28 7.1.7 Antibiotika v každém z trimestrů ................................... 28 7.2 Jednotlivé druhy antibiotik v těhotenství ................................... 29 7.2.1 Betalaktámová antibiotika ............................................ 29 7.2.2 Makrolidová antibiotika ................................................. 29 7.2.3 Sulfonamidová antibiotika ............................................ 30 7.2.4 Tetracyklínová antibiotika ............................................. 30 7.3 Jednotlivé druhy antibiotik v prvním trimestru ........................... 31 7.3.1 Betalaktámová antibiotika v prvním trimestru ............... 31 7.3.2 Makrolidová antibiotika v prvním trimestru ................... 31 7.3.3 Sulfonamidová antibiotika v prvním trimestru ............... 31 7.3.4 Tetracyklínová antibiotika v prvním trimestru ............... 32 7.4 Jednotlivé druhy antibiotik ve druhém trimestru ........................ 33 4

7.4.1 Betalaktámová antibiotika ve druhém trimestru ............ 33 7.4.2 Makrolidová antibiotika ve druhém trimestru ................ 33 7.4.3 Sulfonamidová antibiotika ve druhém trimestru ............ 33 7.4.4 Tetracyklínová ATB ve druhém trimestru ..................... 33 7.5 Jednotlivé druhy antibiotik ve třetím trimestru ........................... 34 7.5.1 Penicilínová antibiotika ve třetím trimestru ................... 34 7.5.2 Makrolidová antibiotika ve třetím trimestru ................... 34 7.5.3 Sulfonamidová antibiotika ve třetím trimestru ............... 34 7.5.4 Tetracyklíny v třetím trimestru ...................................... 34 Kombinace jednotlivých druhů ATB ........................................ 35 7.6 Délka užívání antibiotik v těhotenství ........................................ 36 7.6.1 Jedna kúra v průběhu těhotenství ................................ 36 7.6.2 2 – 4 ATB kúry v průběhu těhotenství .......................... 36 7.6.3 Více kůr v průběhu těhotenství ..................................... 36 7.6.4 Jedna a jedna další antibiotická kúra v těhotenství ...... 37 7.6.5 Jedna a další 2-4 anitbiotické kúry v těhotenství .......... 37 7.6.6 Jedna a více dalších antibiotických kúr v těhotenství ... 37 7.6.7 2-4 kúry a další 2-4 antibiotické kúry v těhotenství ....... 37 7.6.8 2-4 kúry a více dalších kúr v těhotenství ...................... 37 7.7 Délka užívání antibiotik v prvním trimestru ............................... 38 7.7.1 Jedna kúra v prvním trimestru ...................................... 38 7.7.2 2 - 4 kúry v prvním trimestru ......................................... 38 7.7.3 Více kúr v prvním trimestru .......................................... 38 7.8 Délka užívání antibiotik ve druhém trimestru ............................ 39 7.8.1 Jedna kúra ve druhém trimestru ................................... 39 7.8.2 2 - 4 kúry v druhém trimestru ....................................... 39 7.8.3 Více kúr ve druhém trimestru ....................................... 39 7.9 Délka užívání antibiotik ve třetím trimestru ............................... 40 7.9.1 Jedna kúra ve třetím trimestru ...................................... 40 7.9.2 2-4 kúry ve třetím trimestru .......................................... 40 7.9.3 Více kúr v třetím trimestru ............................................ 40 8 Diskuze ..................................................................................................... 41 8.1 ATB v těhotenství...................................................................... 41 8.2 Jednotlivé druhy ATB v těhotenství........................................... 43 8.3 Délka užívání ATB .................................................................... 44 9 Závěr ........................................................................................................ 45 10 Literatura .................................................................................................. 46 11 Přílohy ...................................................................................................... 50 11.1 Tabulky chí – kvadrát testu ................................................... 50 11.2 Dotazník ................................................................................ 55

5

1 Abstrakt Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra biologických a lékařských věd Studentka: Barbara Škodová Školitel: PharmDr. Petr Jílek, CSc. Název diplomové práce: Vliv užívání antibiotik v těhotenství na výskyt alergií u dětí CÍL PRÁCE: Cílem naší práce bylo zjistit případné souvislosti mezi užíváním antibiotik v těhotenství a rozvojem alergií u dětí. Dále jsme se pokusili vyhledat dosavadní dostupné poznatky studií zabývající se touto problematikou a porovnat s nimi naše výsledky. METODY: Dotazníková studie VÝSLEDKY: Zaznamenali jsme několik statisticky významných výsledků. Negativní vliv na vznik alergií u dětí jsme zjistili při užívání antibiotik v těhotenství (p < 0,05), užívání antibiotik v prvním trimestru (p < 0,05), užívání antibiotik v délce 1 kúry v těhotenství (p < 0,05), užívání antibiotik v délce 2 – 4 kúr v těhotenství a užívání antibiotik v délce 1 kúry v prvním trimestru (p < 0,05). Protektivní vliv na rozvoj alergie u dětí po léčbě antibiotiky v těhotenství jsme nezjistili. ZÁVĚRY: Z širokého rozsahu dat jsme získali pouze pár významných výsledků a naznačili tak jakým směrem by se měl ubírat další výzkum. Jedná se především o vliv užívání antibiotik v prvním trimestru v délce 3 – 10 dnů.

6

2 Abstract Charles University in Prague, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Biological and Medical Sciences Student: Barbara Škodová Supervisor: PharmDr. Petr Jílek, CSc. Title of diploma thesis: The effect of antibiotic treatment during pregnancy on the allergies in children BACKGROUND: The aim of our study was to investigate a possible link between antibiotic use in pregnancy and the development of allergies in children. Next, we tried to locate the current available knowledge of studies of this topic and compare them with our results. METHODS: Questionnaire-based study RESULTS: There were several statistically significant results. Negative effect on a development of allergies in children had: use of antibiotics during pregnancy (p < 0,05), use of antibiotics in first trimestr (p < 0,05), use of antibiotics in the treatment of 1 (p < 0,05) use of antibiotics in length from 2 to 4 treatments in pregnancy (p < 0,05), use of antibiotics in the treatment of 1 in first trimestr (p < 0,05). Positive (protective) effect of antibiotic treatment during pregnancy on the allergies in children has not been found. CONCLUSIONS: From a wide range of data we got only few statistically relevant outcomes. There should be more research done on the effect of antibiotic treatment during pregnancy on the allergies in children especially in first trimestr.

7

3 Úvod Zatímco v rozvojových zemích jsou lidé ohroženi převážně infekčními chorobami, vyspělý západní svět trápí choroba civilizační, alergie. Po příčinách vzniku alergie pátrají odborníci i rodičové po celém světě ve snaze tomuto onemocnění primárně předcházet a zamezit jejímu rozvoji. Vzplanutí alergie v průběhu života je často spojováno s ovlivněním imunitního systému dítěte již v prenatálním vývoji. Antibiotická léčba v těhotenství by tak mohla být jedním z negativních vlivů pro rozvoj alergického onemocnění.

8

4 Cíl práce V naší práci jsme se pomocí dotazníkového průzkumu zaměřili na zjištění možných souvislostí mezi užíváním antibiotik v těhotenství a rozvojem alergie u dětí. Veškeré naše výsledky jsme porovnali s dosavadními vědeckými poznatky u nás i v zahraničí.

9

5 Teoretická část 5.1 Imunitní systém Imunitní systém (dále jen IS) má funkci ochrannou. IS je jedním z mechanismů udržení homeostázy vnitřního prostředí organizmu. Dokáže rozpoznávat látky pro tělo bezpečné od látek cizorodých a škodlivých, tělu vlastní buňky zdravé od pozměněných např. rakovinné nebo virem napadené, adekvátně reagovat na kontakt s nimi a eliminovat potencionální riziko.

5.2 Alergie Pojem alergie vznikl ve 20. století. Byl poprvé použit rakouským vědcem Clemens von Pirquet roku 1906. Nyní alergii známe rovněž pod pojmem hypersenzitivita nebo přecitlivělost. (Vernerová, 2012) Toto onemocnění řadíme mezi imunopatologické stavy, během kterých organismus reaguje přecitlivěle na látky, které jsou jemu cizí a potenciálně škodlivé. Porušena je regulace odpovědi na alergen. Tento podnět v podobě alergenu je IS nesprávně vystupňován jako extrémně nebezpečný. (Vernerová, 2001) Během této patologické odpovědi IS dochází zpravidla k poškozování vlastních tkání v závažných případech k anafylaxi až ohrožení organismu na životě. (Silbernagel, 1993) Alergenem rozumíme jakoukoli strukturu, nejčastěji charakteru bílkovinného, která je schopna vyvolat imunitní odpověď. Jedná se buď to o konkrétní molekulu, popř. takto nazýváme i zdroj senzibilizující látky jako např. srst zvířete nebo celou rostlinu. Pochází z vnějšího prostředí. Pochází-li antigenní struktura z prostředí vlastního těla, hovoříme o autoimunitním onemocnění nikoli alergii. (Bartůňková, Šedivá, Kayserová, 2006) Alergenem může být pyl, prach, peří, srst, některé potraviny nebo například léky. (Koukal, 2010)

10

5.2.1 Imunopatologický základ alergie Imunopatologické reakce dělíme podle Coombse a Gela na 4 základní typy. (Rajan, 2003) Základem alergických onemocnění je imunopatologické reakce I. typu. Reakce se též nazývá časné přecitlivělosti, neboť její projevy nastávají bezprostředně po vystavení organismu alergenu. Po prvním kontaktu s alergenem, převážně na epitelu sliznic dýchacích cest, dochází k tzv. senzibilizaci. Tato není doprovázena klinickými projevy, napoví zvýšená hladina IgE v krvi. (Hořejší, Bartůňková, 2009) Po opakovaném kontaktu s týmž alergenem již následuje vlastní alergická reakce. V jejím průběhu se diferencují Th2 lymfocyty, proliferují B lymfocyty, které pod vlivem cytokinu, IL-4, uvolňuji protilátky. IgE se váží na IgE receptory na povrch žírných buněk a bazofilů a tím je spolu s IL-3 a IL-5 aktivují. Dochází k exocytóze granul z žírných buněk. K aktivaci může dojít též námahou, chladem, léky (kodein, morfin). Z granul těchto buněk jsou uvolněny alergické působky. V první fázi je to především histamin a heparin, dále serotonin, tryptáza, bradykinin, ECF (eozinofilní chemotaktický factor), PAF (faktor aktivující destičky), leukotrieny a prostaglandiny PGD2. Tento proces vede ke spuštění klinických projevů alergie, lokálnímu erytému, svědění, horečnatému otoku, bronchokonstrikci, hypersekreci hlenových žláz, dilataci a zvýšené permeabilita cév. (Fučíková, 1995)

5.2.2 Klinické projevy alergie Atopický Ekzém neboli atopická dermatitida je alergické kožní onemocnění chronického charakteru. Téměř u všech postižených se onemocnění projeví již v prvních 5letech života. Nejčastěji jsou postiženy záhyby těla popř. akrální části těla. Klinicky se nemoc projevuje snížením prahu pro citlivost a svědivost kůže, kůže je v důsledku opakovaného škrábání ztenčená, zhrublá, suchá, šupinatí. Alergická rýma je definována jako skupina příznaků, jež nastávají po kontaktu nosní sliznice s alergenem. (Petrů, 2006) Projevuje se svěděním nosu patra či zvukovodu, kýcháním, zvýšenou sekreci z nosu, obstrukcí nosu. Imunologickým podkladem je jako u všech alergických postižení eozinofilní zánět způsobený imunoglobulinem třídy E. Rýma se klasifikuje podle délky trvání na in-

11

termitentní a perzistující a de závažnosti průběhu na lehkou, středně těžkou a těžkou. Prevalence je nejvyšší v USA a Austrálii, vyšší u černošské populace, ve městech a vyšších sociálních vrstev. Nejzávažnější komplikaci neléčené alergické rýmy představuje astma. Až u 49 % pacientů se objeví příznaky astma bronchiale. V případě astma bronchiale se podle GINA (GLOBAL INICIATIVE FOR ASTMA) jedná o zánětlivé onemocnění, které způsobuje pískoty a vrzoty během dýchaní, dušnost a tlak na hrudi, kašel. To vše v důsledku probíhajícího zánětu a hypersekrece bronchiálních žláz, jejichž hlen se ve velkém množství, nebo v příliš vazké konzistenci hromadí v dýchacích. Stav může vyústit až v hlenovou zátku, bronchiální obstrukci, která vymizí buďto samovolně či po podání léku. Astma je vždy onemocněni zánětlivé povahy, není však vždy založeno na alergickém podkladě. Muže být způsobeno škodlivými chemikáliemi např. chemikáliemi z cigaret, profesními noxami např. prašným prostředím, infekcí nebo dokonce psychickými vlivy. (Vernerová, 2012) Anafylaktický šok je generalizovaná reakce, která nastává velmi rychle a bouřlivě po expozici alergenu a je život ohrožující. (Fučíková, 1995)

5.2.3 Epidemiologie Jak rychle se mění a roste industriální společnost 21. století, tak rychle se mění způsob života populace, a alergie se postupně stává významným zdravotnickým i sociálním problémem. (Špičák, 2006) Výskyt všech forem alergických onemocnění dramaticky stoupá po celém světě. Představují největší část imunitních poruch ve vyspělých zemích. (Pawankar, Holgate et al. 2011)

Taktéž v České republice byl zaznamenán téměř dvojnásobný nárůst případů tohoto onemocnění. (Kratěnová 2012) Trpí jím 35 % populace, 31,1 % dětí a dospívajících. (Státní zdravotnický ústav, 2011) 10,1% představuje astma, 14 % alergická a pylová rýma a 11,5% atopický ekzém. V průběhu života se klinické projevy alergie manifestují u jedné čtvrtiny celkové populace. (Špičák 2006) První projevy alergie se dostavují u jedinců stále nižších věkových skupin. Alergie propuká u dětí do 3. měsíce věku, astma se objeví ve většině pří12

padů mezi 3. -5. rokem života, nejpozději do 12 let věku. (Leung 2003) Onemocnění se však může manifestovat v průběhu celého života včetně seniorského věku. (Bartůňková and Vernerová 2002) Ve srovnání s alergickými obyvateli venkova je ve městech alergiků více. Podle finských údajů je ve velkoměstech 16 % alergiků, v malých městech 13 % a na venkově přibližně pouze 5 %. Roli hraje i zařazení do sociální třidy. V rodinách dělníků má 4,6 % dětí alergické onemocnění, v rodinách zemědělců 5,3 % a v rodinách inteligence 14,6 %. (Matulka, 2005)

5.2.4 Genetický podklad alergie a vnější rizikové faktory Předpoklad pro vznik alergie představuje genetická zátěž spolu s faktory hormonálními a environmentálními. Genetické predispozice jsou dokázány několika studiemi. Je známo, že až 80 % jednovaječných dvojčat trpělo alergickým onemocněním, což svědčí o účasti genů při rozvoji alergického onemocnění. Epidemiologické údaje vypovídají až o 20 % riziku vzniku alergie u jedince bez genetické zátěže, o 30 % - 40 % v případě, že jeden rodič je alergik a až o 80 % riziku v případě, že alergií trpí oba rodiče. Je-li postižena matka, riziko přenosu predispozicí pro alergii je až 4x vyšší.(Vernerová, 2012) Vnější rizikový faktor představuje znečištěné prostředí, ovzduší - ozon, oxidy dusíku, oxid uhličitý, oxid siřičitý, prach, škodlivé emise motorových vozidel. Neméně významným faktorem jsou roztoči, jejich exkrementy a zvířata v obydlí. Ruku v ruce s těmito jevy jde i změna životního stylu. Stále více se dostáváme do kontaktu se škodlivými fyzikálními vlivy, chemikáliemi a průmyslově zpracovanými potravinami. (Matulka, 2005) Nadále je hledána potenciální spojitost mezi vznikem alergie a střevní mikroflórou resp. probiotiky a opakovaným podáním antibiotik, zvýšenou hygienou, prodlouženou dobou pobytu v interiérech, zvýšené době vystavování se alergenům, změnami ve výživě, očkováním. (Špičák, 2006) To vše ve snaze předejít samotnému vzplanutí senzibilizace k alergenům. Existuje mnoho doporučení, jak předcházet vzniku alergie, která vydávají některé zdravotnické organizace jako např. WHO (Světová zdravotnická organizace), WAO (Světová alergologická organizace) nebo APP (Americká pediatrická akademie). (Fuchs, 2009)

13

Geny pro jednotlivé složky imunitního systému jsou geny pro cytokiny, jejich receptory a geny HLA systému. HLA je lokalizován na krátkém raménku chromozomu 6. Představující nejvíce polymorfní úsek lidského genomu. Geny pro cytokiny a jejich receptory se nacházejí napříč celým genomem. Polymorfismus těchto genů může způsobit deficit či nadbytečnou sekreci určitého cytokinu. Ty hrají roli v regulaci zánětlivé reakce. (IL-8 prozánětlivý cytokin, IL-10 protizánětlivý). Odklon od jejich fyziologické sekrece může zapříčinit přecitlivělost na antigenní podněty. Tab. 5.2.4 a Vybrané asociace polymorfismů HLA alel s alergickým onemocněním (Bartůňková, Šedivá, Kayserová, 2006) HLA alela

Variace alely

Onemocnění

01, 03

Alergická rýma

02

Pylová alergie

07

Alergie na včelí jed

08

Arašídy

11

Vosí jed

13

Atopická dermatitida

01

Roztoči

02

Astma

04

Alergie na arašídy

HLA DRB1

HLA DQA1

HLA DQB1


06 HLA DQ7

Alergie na kravské mléko

-

Tab. 5.2.4 b Asociace genů polymorfismů pro některé cytokiny s alergickým onemocněním (Bartůňková, Šedivá, Kayserová, 2006) Gen pro interleukin

Alergické onemocnění

IL-4

Alergie na penicilin

IL-2, IL-6

Senná rýma

IL-10

Astma

IL-13


IL-18

Alergie na latex

TNF α

Kontaktní alergická dermatitida

14

5.2.5 Hygienická hypotéza Základem tzv. hygienické hypotézy je tvrzení, že působení mikrobů na dětsky organismus v prvních týdnech života za standardních hygienických podmínek, snižuje v budoucnu riziko vzniku alergických onemocnění. (Kostiuk, 2007) Přemrštěné hygienické návyky naopak neumožní imunitnímu systém vliv infekčních podnětů na diferenciaci Th buněk ve správném poměru a tyto by mohly být jedním z faktorů vedoucích k rozvoji alergickému astmatu nebo ekzému. (Vernerová, 2012) Ve studie vědců z Brighamovy a ženské nemocnice byl zkoumán imunitní systém myší, které byly chovány ve sterilním prostředí a myší žijících v normálním prostředí s mikroby. Ze studie vzešlo, že myši chované v bezmikrobním prostředí trpěly přehnanými záněty plic a tlustého střeva, podobnými astmatu a kolitidě. Příčinou byla hyperaktivita specifických imunitních buněk třídy T, které byly vědci už dříve spojovány s rozvojem těchto nemocí. Vystavení druhé skupiny myši mikrobům v raném období života, mělo za následek normální vývoj imunitní systému, naproti tomu imunitní systém myší reaguje přecitlivěle, když je mikrobům vystaven až následně v dospělosti. Brzká expozice mikrobům poskytla celoživotní trvalou ochranu přesně, jak předpovídala hygienická hypotéza. Naproti tomu dříve prováděna studie z roku 2007, publikována v časopise Archives of Pediatrics and Adolescent Medicine zmíněnou tzv. hygienickou hypotézu zpochybňuje. Studie se zabývala vlivem hygienických preventivních opatření v britských mateřských školkách na pozdější výskyt astmatu, alergické rýmy a ekzému. Děti prožily v průběhu navštěvování školky o 15 % méně dnů s příznaky běžných infekcí v zařízeních se zvýšenou hygienou a bylo jim předepsáno o 24 % méně antibiotik oproti dětem z běžných školek. Rozdíl ve výskytu alergických chorob nebyl při následném vyšetření obou skupin dětí po 12 letech zaznamenán. Prevalence astmatu byla 10 % v obou dětských kolektivech. (Wever, 2012)

15

5.3 Těhotenství 5.3.1 Změny v těhotenství Stejně tak jako se mění anatomie ženy během těhotenství, mění se i farmakokinetika léčiv. Zvýšená hladina progesteronu je zodpovědná až 50 % za zpomalení motility GIT. V důsledku změny sekrece žaludečních šťáv, dochází též ke změnám pH žaludku. Tyto změny mohou mít za následek snížení absorpce některých léčiv. (Parry a spol., 1970) Distribuční objem (Vd) se v průběhu těhotenství zvětšuje až o 50 % (Pizani a spol., 1970). Důsledkem objemové

expanze

je

pokles

maximálních

koncentrací

mnoha

léků

S pokračujícím těhotenstvím dochází k fyziologické diluční hypoalbuminémii, snížení vazby léčiv na bílkoviny krve, následuje zvýšený účinek léku ovlivněn rychlejším metabolismem volné frakce. (Dean a spol., 1980). Slaběji vázané léky přecházejí přes placentární bariéru k plodu lépe např. ampicilin a benzylpenicillin. Mění se jaterní metabolismus a průtoku krve ledvinami může být zvýšen až o 50 % stejně jako glomerulární filtrace. Tento jev je doprovázen zvýšenou exkrecí léků primárně vylučovaných močí jako např. penicillin.

5.3.2 Ontogeneze IS Vyvíjející se zárodek vykazuje již v období třídenní blastocysty schopnost hematopoézy a lymfopoézy. Koncem třetího měsíce se stává hematopoeticky i lymfopoeticky aktivní kostní dřeň, její podíl se stále zvyšuje. Imunita začíná fungovat nejprve ve formě fagocytózy, po ní následuje rozvoj buněčného typu imunitní reakce. Ve finále se rozvíjí tvorba protilátek. Humorální aktivita plodu funguje na základě přenosu výhradně IgG protilátek z matky do plodu. Další třidy imunoglobulinu se tvoří pouze v omezené míře. Některé imunologické poruchy mohou v průběhu prenatálního vývoje vzniknout přenosem matčina imunopatologického procesu. (Nouza, 2001) Vývoj imunitního systému plodu veškeré imunitní buňky vznikají z jedné společné kmenové buňky žloutkového vaku. Tabulka znázorňuje vývoj jednotlivých částí imunitního systému a období začátku zakládaní. Plod aktivně syntetizuje IgG i další třídy protilátek, i když v omezeném množství. Avšak např. intrauterinní infekce zvýší syntézu IgM ně16

kolikanásobně. Plod tvoří také interleukiny. Během nitroděložního vývoje plodu se nejprve vyvíjí imunita nespecifická, následně specifické imunita a protilátky. (Kapeller, 2001) Tab. 5.3.2 Vývoj složek imunitního systému plodu (Kapeller, 2001) Složka imunitního systému

Období od oplození

Ložiska krvetvorby a první krevní buňky

3. týden

Slezina

5. týden

HLA systém

6. týden

Thymus

6. - 7. týden

Komplement Lymfocyty B zjistitelné v tkáních se schopností diferenciace na plazmatické buňky tvořící protilátky

5. - 8. týden

Lymfocyty T imunokompetentní 90%

15. týden

Slizniční imunita Základy MALT

16. týden

Peyerovy pláty

20. týden

17

9. týden

5.4 Antibiotika Antibiotika (dále jen ATB) jsou léčiva využívaná k terapii bakteriálních infekcí. Jsou produkovány houbami či bakteriemi a mají schopnost inhibovat růst bakterií nebo je usmrcovat. K antibiotikům řadíme též látky získané synteticky mající antibakteriální účinek. ATB se rozděluji do několika skupin např. podle mechanismu účinku nebo šíře antibakteriálního spektra. (Lullman, 1994)

5.4.1 Doporučení pro medikaci těhotné ženy antibiotiky Před uvedením nového antibiotika na trh, neprobíhají z etických důvodů žádné studie o bezpečnosti tohoto přípravku pro těhotnou ženu a plod. (Vašut, Anděl, Kolář, 2004) Lékaři při předepisování jakékoli medikaci těhotné ženě jsou velmi obezřetní a vždy zváží míru profitu z dané léčby, která musí mnohanásobně převýšit riziko (Vachek, 2013). Pokud možno volíme léčiva déle používané s více doklady o jejich bezpečnosti. Epidemiologické studie ukazují, že 33 – 66 % těhotných žen užívá v těhotenství alespoň 1 lék. Převážně se jedná o antibiotika, antiemetika, anxiolytika a analgetika. (Piper a spol., 1987) Jednou z nejčastějších indikací pro léčbu ATB jsou právě těhotné ženy přicházející do ordinace s infekcí horních cest dýchacích nebo močových cest. (Moravcová, 2009) Je nepřípustné, aby těhotné ženě byla léčba ATB v indikovaných případech odepřena, jelikož by paradoxně mohlo dojít k poškození plodu. Onemocnění vyžadující ATB léčbu jsou často doprovázená horečkami a ty mohou být pro plod daleko větším rizikem než samotný účinek vhodných antibiotik. (Špičák, 2013) Konkrétní druh ATB se volí racionálně/empiricky cíleně podle výsledku kultivace a účinnosti antibiotika na onemocnění vyvolávající agens. Farmakoterapie je stanovena s ohledem na dávku, délku expozice, placentární průnik, vylučování léku plodem a koncentrace léku v plodové vodě. Byla-li pokusem na zvířeti prokázána teratogenita antibiotika, je zde zvýšené riziko teratogenity pro člověka. (Simon, Stille, 1998) Léky se z hlediska jejich bezpečnosti pro dítě a matku dělí do kategorií. Mezi nejuznávanější patří kategorizace ame-

18

rického úřadu Federal Drugs Assotiation. ATB dle tabulky spadají do kategorie B. (Češka, 2007) Tab. 5.4.1 a Kategorizace léků podle FDA (Binder, 2003) A kontrolované studie u těhotných neprokázaly riziko poškození plodu B studie na zvířatech neprokázaly riziko a kontrolované studie netěhotných nebyly provedeny C prokazatelně teratogenní nebo embryocidní efekt u zvířat, studie na těhotných nebyly provedeny nebo nejsou dostupné údaje u zvířat ani u těhotných D existují doklady rizika pro lidský plod, ale z důvodů nenahraditelnosti v kritických situacích může být lék podán X riziko podání léku jednoznačně převažuje nad prospěchem

V období početí a v prvních přibližně 14 dnech platí pravidlo „vše anebo nic“. Poškodí-li se rýhující vajíčko, např. účinky antibiotické teratogenní léčby, dojde k jeho zániku. Naopak nebrání-li ve vývoji žádný faktor, vyvíjí se vajíčko dál. Stupeň rizika pro embryo či plod představuje délka expozice, dávka a typ antibiotika. Toto by měl určit např. klinický genetik. Během období organogeneze, přibližně do konce 12. týdne od oplodnění, je lidský zárodek na exogenní noxy nejcitlivější. Pro embryo jsou i v tomto období relativně bezpečná antibiotika penicilinové řady. Dostatek údajů však nemáme o léčbě penicilíny kombinovanými s inhibitory betalaktamáz např. kyselinou klavulánovou. Stejně tak v 1. a 2. trimestru zůstávají lékem první volby penicilinová ATB. Od 4. měsíce gravidity je též možno podávat antibiotika makrolidová. Volbu tohoto druhu ATB je zapotřebí zkonzultovat např. s neonatologem. V současné době se uchylujeme především k makrolidům vyšších generací a to proto, že z hlediska draženi GIT jsou těhotnými ženami lépe snášeny. Sulfonamidová ATB můžeme bezpečně podávat v průběhu 2. a do poloviny 3. trimestru.

19

Zvýšenou pozornost věnujeme též poslednímu měsíci těhotenství. Jelikož novorozenec po porodu ztrácí možnost eliminace léků a jejich metabolitů placentou, může docházet k jejich kumulaci ve tkáních, účinek některých podávaných látek může přetrvávat a ohrozit tak dítě. (Binder, 2003) Dělení ATB dle bezpečnosti v jednotlivých obdobích těhotenství viz tabulka. Tab. 5.4.1 b ATB v těhotenství (Simon, Stille, 1998) Období těhotenství

Bezpečná antibiotika

Bezpečnost antibiotik neověřena

1. - 16. týden

Penicilin G, V Ampicilin Amoxicilin Azlocilin Aztreonam Mezlocilin Piperacilin Flukloxacilin Diflukloxacilin Cefazolin Cefuroxim Cefoxitin Cefotaxin Ceftriaxon Ceftazidim Perorální cefalosporiny Erythromycin Kyselina fusidová Etambutol Izoniazid

Nové cefalosporiny Imipenem Kyselina klavulánová Sulbaktam Tazobaktam Nové makrolidy Vankomycin

17. - 40. týden

Viz. 1. - 16. týden

-

Poslední týden těhotenství

Viz. 1 - 16. týden

-

20

Antibiotika s rizikem nežádoucích účinků na plod

Tetracykliny Aminoglykosidy Amfotercin B Klindamycin Ketokonazol Flukonazol Itrakonazol

Viz. 1. - 16. týden Viz. 1. - 16. týden + Sulfonamidy Kotrimoxazol Nitrofurantoin

Potenciálně teratogenní nebo cytotoxická antibiotika

Fluorchinolony Trimetoprim Rifampicin Chloramfenikol Sulfonamidy Nitrofuran toin Nitroimidazoly

-

-

5.4.2 Přestup antibiotik přes placentu Placenta je orgán, který vzniká během těhotenství v místě průniku trofoblastu do děložní sliznice. (Kudela a kol., 1996) Odděluje krevní oběh matky od cévního řečiště plodu, stejně tak jako zajišťuje jejich těsný kontakt. Zajišťuje výměnu dýchacích plynů, přenos živin, odvod metabolitů ve směru matka plod, plod - matka. (Web nhs.uk, anonym, 2013) Placenta i plod mají schopnost metabolizovat léky (Pelkonen, 1973) ATB přestupují přes placentu v různé míře. Porovnání koncentrací těchto látek v plazmě matky a plodu si můžeme vytvořit představu o množství léku, který prošel placentou až k plodu. Podle této schopnosti léčiv procházet placentární membránou je dělíme na látky s kompletním průchodem a neúplným průchodem. Rozsah placentárního přenosu je určen molekulární hmotností léčiva, pKa (pH, při kterém je ionizováno 50 % léčiva), mírou vazby na plazmatické bílkoviny. Přenos silně disociovaných molekul by měl být nekompletní, avšak Ampicilin, který je při fyziologickém pH silně disociován, přechází k plodu kompletně. Penicilin G dosahuje v krvi pupečníku přibližně 50 % sérové koncentrace matky. Peniciliny i cefalosporiny jsou však z těla eliminovány ledvinami, močí do plodové vody, tu plod polyká a tak dochází k částečné reabsorpci. Tak vzniká i ve fetálním oběhu terapeutická hladina těchto ATB. (Nottoli, 1995) Z makrolidových ATB má nejlepší průchodnost přes placentu spiramycin a proto se např. používá k léčbě toxoplazmózy u těhotných. (Sechser, Filipová, 2001)

21

6 Experimentální část 6.1 Metody Principem metody bylo statistické vyhodnocení dat získaných z dotazníkové studie, kterou jsme započali rozesláním dotazníku do základních škol po České republice. Dotazník byl určen rodičům dětí narozených v letech 1995-1999, které v době vyplňování dotazníku byly žáky 7. A 8. tříd. Jelikož jsme se ve své práci zaměřili výhradně na období prenatálního vývoje dítěte a medikaci matky v období gravidity, vyplňovali rodiče dotazníky na základě svých vzpomínek na dané období.

6.1.1 Použitý materiál Vzor dotazníku PC Netbook PC program Microsoft Excel, Mocrosoft Word, Fine Reader verze 4, End Note Scannery a tiskárny USB flash disky Papíry, obyčejné tužky a propisovací pera

6.2 Pracovní postup 6.2.1 Tvorba dotazníku Otázky v dotazníku byly zaměřeny na zjišťování příčin nárůstu alergických onemocnění. Dotazník byl sestaven na základě již zkoumaných potencionálních možných příčin vzniku alergií, kterými se zabývali badatelé jak v České republice, tak v zahraničí. Vzor dotazníku byl vytvořen v roce 2011 několika diplomanty pod vedením školitele.

22

6.2.2 Struktura dotazníku Vzor dotazníku je umístěn v přílohách (str. 55) a tvoří ho 9 stran. Na první, úvodní straně jsme oslovili rodiče dítěte, seznámili je s náplní a cílem dotazníku, dobrovolností vyplnění, anonymitou, správným způsobem zodpovězení otázek. Na zbývajících stranách byly již konkrétní otázky, které bylo potřeba zodpovědět křížkováním. Vyžadovala-li to otázka, bylo nezbytné doplnit slovní odpověď. Jelikož se, např. v průběhu jednotlivých třetin těhotenství, odpovědi na otázky mohli v průběhu času měnit, byly odpovědi rozděleny do několika časových úseků znázorněných sloupci. Řádky pak označovaly kvantitu, např. počet využívaných balení antibiotik. Pokud žádná odpověď neodpovídala pravdě nebo nebyla známá, měl rodič možnost otázku zaškrtnout odpověď „nevím, nemohu určit“. V dotazníku se vyskytly otázky tykající se základních informací o dítěti a rodičích, místa bydliště resp. PSČ, typu a charakteristiky obydlí. Dále jsme se dotazovali, zda-li dítě trpí nějakými obtížemi, zda pravidelně navštěvuje lékaře, užívá léky popř. jaká je jeho diagnóza. Následně nás zajímalo, jestli dítě přišlo do kontaktu nebo soužilo-li se zvířetem, zda má sourozence, jaké jsou hygienické návyky, velikost obydlí, socioekonomická situace rodiny. V neposlední řadě se otázky týkaly průběhu těhotenství, užívaní léků a stravovacích návyků matky. Pro přehlednost a zamezení záměně byly veškeré dotazníky včetně jejich jednotlivých stran označeny šestimístným číselným kódem.

6.2.3 Návratnost dotazníků Celkem 2793 dotazníků bylo rozesláno do 69 základních škol po České republice, z nichž se nám průběžně vrátilo 1697. Návratnost je tedy cca 61 %.

23

6.2.4 Zpracování dotazníků Množství témat v dotazníku bylo značně velké, a tak se na zpracování dat podílelo více diplomantů. Výsledky jednotlivých témat pak zpracoval formou diplomové práce každý diplomant zvlášť a to na základě konkrétního tématu, které si zvolil. Dotazníky jsme oskenovaly po jednotlivých stranách a údaje z nich zpracovali pomocí programu Fine Rider verze 4. Každá tímto způsobem zpracovaná strana prošla kontrolou. Případné odhalení chyby jsme její korekci provedli ručně. Následně byla veškerá data přenesena do programu Microsoft Excel. V řádcích tohoto programu byly znázorněny jednotlivé dotazníky a sloupce představovaly otázky nebo jejich části. Odpovědi byly označeny číslicemi 0 nebo 1 resp. 1, 2, 3, …, nezodpovězené otázky -1. Množství dotazníků se navrátilo vyplněných pouze částečně, což zapříčinilo absenci některých dat. Tuto skutečnost jsme vyřešili použitím filtrů, díky kterým jsme mohli vyčlenit dotazníky, které na danou otázku nepřinášely odpověď. Na základě zjištěných údajů, jsme děti rozdělili na alergiky a nealergiky dle následujících kritérií: 1) ve věku od dvou let se u dítěte projevil alespoň jeden alergický symptom 2) ve věku od dvou let dítě alespoň jednou užívalo léky proti alergickým symptomům 3) ve věku od dvou let bylo nutné opakovaně navštívit lékaře kvůli alergii Nealergikem bylo označeno dítě, které nesplňovalo ani jednu z výše uvedených podmínek. Děti, které splňovaly pouze jednu nebo dvě kritéria patřily do tzv. šedé zóny. S touto skupinou jedinců jsme v dalším zpracovávání nepočítali.

6.2.5 Vyhodnocení získaných dat Pomocí filtrů v programu Microsoft Excel jsme získali odpovědi matek alergiků a matek nealergiků na danou otázku. Tyto hodnoty jsme porovnávali a ke zjištění statistické významnosti jsme použili chí-kvadrát test závislosti dvou kvalitativních znaků (Klemera and Klemerová, 1997). Tento test byl vytvořen taktéž v programu Microsoft Excel pomocí následujícího vzorce:

24

χ2 = [(ad – bc) / (nA + nB)]2 . (1/a0 + 1/b0 + 1/c0 + 1/d0)

a = kA . . . počet výskytu sledovaného znaku A b = kB . . . počet výskytu sledovaného znaku B c = nA – kA d = nB – kB a0 = (kA + kB) . nA / (nA + nB) b0 = a + b - a0 c0 = nA – a0 d0 = nB – b0 kA, kB . . . počet výskytu sledovaného znaku nA, nB . . . počet pokusů náhodného jevu A, B Rozdíl mezi dvěma znaky (výsledky matek alergiků a matek nealergiků) byl pro nás statisticky významný se spolehlivostí p, pokud platila tato nerovnost: χ2 > χ2 p

Čím byla hodnota p nižší, tím větší byla statistická významnost sledovaného jevu. Stupně významnosti jsme vyjádřili v tabulkách a grafech pomocí hvězdiček: p ≤ 0,05 * p ≤ 0,01 ** p ≤ 0,001 ***

Výsledky chí-kvadrát testu jsme vyjádřili pomocí grafu.

25

7 Výsledky V naší studii jsme zjišťovali, může-li antibiotická léčba matky v těhotenství být predispozičním faktorem pro vznik alergie u jejího dítěte. Hodnoty získané z dotazníků jsme zpracovali do tabulek a grafů, které znázorňují procentuální zastoupení matek alergiků a nealergiků u sledovaného faktoru.

7.1 Užívání antibiotik během těhotenství V dotazníku matky odpovídaly na otázky týkající se mimo jiné užívání léčivých přípravků popř. doplňků stravy. My jsme se zaměřili na problematiku užívání antibiotik. Našim cílem bylo zjistit, zda léčba těhotných žen antibiotiky případně její délka trvání nemá vliv na stále se zvyšující nárůst alergických onemocnění u dětí. Zjišťovali jsme, zda respondentky v těhotenství užívaly ATB a po jak dlouhou dobu tato léčba trvala. Otázka byla typu uzavřeného a matky měly možnost zaškrtnout odpovědi 1-5 v následujícím znění: 1 = žádná kúra, 2 = jedna kúra, 3= 2-4 kúry, 4 = více kúr (déle než 20 dnů nepřetržitého užívání antibiotik) popř. 5 = nevím, nevzpomínám si. Jedna antibiotická kúra odpovídala zpravidla 3 - 10 dnům užívaní ATB. Období těhotenství jsme rozdělili na trimestry tzn. 1. - 3. měsíc, 4. -6. měsíc, 7. - 9. měsíci těhotenství. Celkem dotazník vyplnilo 420 matek alergiků a 774 matek nealergiků. Ze všech těchto navrácených dotazníků na otázku týkající se léčby ATB v těhotenství několik žen neodpovědělo vůbec. Dotazníky s nezodpovězenou otázkou a s odpovědí “nevím, nevzpomínám si” byly vyřazeny a nadále již nebyly zahrnuty do výpočtů. Z hodnocení jsme také vyčlenili ty matky, jejichž dítě nebylo klasifikováno ani jako alergik ani jako nealergik. Rozdělení do skupin alergik/nealergik viz výše. Na otázku odpovědělo 292 matek alergiků a 485 matek nealergiků. Antibiotika během těhotenství užívalo 49 matek alergiků a 49 matek nealergiků.

26

Graf 7.1 a Matky, které užívaly ATB v těhotenství

7.1.1 Antibiotika v prvním trimestru Na otázku zda vůbec a jak dlouho atb užívaly v průběhu prvního trimestru, odpovědělo 292 matek alergiků a 485 matek nealergiků. ATB užívalo 6,8 % (n = 20) matek alergiků a 2,9 % (n = 14) matek nealergiků. Během prvních tří měsíců těhotenství se antibiotické léčbě nepodrobilo 93,2 % (n = 272) matek alergiků a 97,1 % (n = 471) matek nealergiků.

7.1.2 Antibiotika ve druhém trimestru Na otázku zda v průběhu 4. – 6. měsíce těhotenství respondentky užívaly, ATB odpovědělo 289 matek alergiků a 474 matek nealergiků. ATB léčbu prodělalo 6,9 % (n = 20) matek alergiků a 4,4 % (n = 21) matek nealergiků. Během prvních tří měsíců těhotenství se antibiotické léčbě nepodrobilo 93,2 % (n = 269) matek alergiků a 97,1% (n = 453) matek nealergiků.

7.1.3 Antibiotika ve třetím trimestru Na otázku týkající se užívání ATB během třetího trimestru odpovědělo 279 matek alergiků a 470 matek nealergiků. ATB užívalo 6,8 % (n = 12) matek alergiků a 2,9 % (n = 16) matek nealergiků. Během prvních tří měsíců těhotenství se antibiotické léčbě nepodrobilo 93,2 % (n = 267) matek alergiků a 97,1 % (n = 454) matek nealergiků.

27

Graf 7.1 b Matky, které užívaly ATB v jednotlivých třetinách těhotenství

7.1.4 Antibiotika v prvním a zároveň ve druhém trimestru Žádná matka alergika ani nealergika neužívala ATB jak v prvním tak ve druhém trimestru.

7.1.5 Antibiotika v prvním a zároveň ve třetím trimestru Zároveň v prvním a ve třetím trimestru užívala ATB jedna matka alergika a žádná matka nealergika.

7.1.6 Antibiotika ve druhém a zároveň ve třetím trimestru Jak ve druhém tak ve třetím trimestru užívaly ATB 2 matky alergiků a 2 matky nealergiků.

7.1.7 Antibiotika v každém z trimestrů Ve všech třech trimestrech se ATB léčbě podrobila pouze jedna žena, matka alergika. Užívala v prvním trimestru betalaktámové ATB (ampicilin), v druhém trimestru sulfonamidové ATB (trimetoprim/sulfometoxazol) ave třetím trimestru betalaktámové ATB (cefuroxim).

28

7.2 Jednotlivé druhy antibiotik v těhotenství V další otázce jsme se matek zeptali, dokáží-li si vzpomenout jaké konkrétní léky, především pro nás podstatná antibiotika, užívaly v jednotlivých trimestrech těhotenství. Antibiotických preparátů existuje na našem trhu mnoho, a proto byly pro usnadnění zodpovězení otázky uvedeny některé příklady: Amoclen®, Amoksiklav®, Ampicilin®, Augumentin®, Azitromycin®, Biseptol®, Duomox®,

Klacid®, Klaritrmycin®, Ospen®, Penicilin®, Penclen®, Rulid®,

Septrin®, Summamed®, Unasyn®, Zinat®. Otázka, které konkrétní léky ženy v těhotenství užívaly, byla otevřeného typu a respondentky do ní tudíž musely svou odpověď napsat. Na tuto otázku odpovědělo 229 žen. Ze všech vypsaných léků se v případě 69 odpovědí jednalo o konkrétní ATB. Celkem 33 matek alergiků a 19 matek nealergiků uvedlo konkrétní druh ATB (∑ = 52).

7.2.1 Betalaktámová antibiotika Z dotazníku vyplývá, že mezi nejčastěji předepisovaná ATB v těhotenství patřily ATB penicilinová nebo cefalosporinová resp. betalaktámová. Jednalo se převážně o betalaktámy s účinnou látkou amoxicilin, amoxicilin/kyselina klavulánová, ampicilin, oxacilin, penamecilin a fenoxymetylpenicilin . Konkrétně respondentky uvedly léčivé preparáty jako např. Amoclen®, Augumentin®, Duomox® a Ospen 250®. Betalaktámové ATB bralo 69,7 % (n = 23) matek alergiků, 27,8% (n = 15) matky nealergiků. Jiný druh ATB užívalo 30,3 % (n = 10) matek alergiků a 21,1 % (n = 4) matek nealergiků.

7.2.2 Makrolidová antibiotika V menší míře dotazované uváděly, že byly léčeny makrolidy.

29

Nejčastěji uváděnými účinnými látkami byly azitromycin, klaritromycin, roxitromycin a spiramycin. Převážně se jednalo o přípravky Klacid®, Sumamed® a Rulid®. 18,2 % (n = 6) matek alergiků a 15,8 % (n = 3) matek nealergiků bylo léčeno makrolidovými ATB. Jiný typ ATB užívalo 81,8 % (n = 27) matek alergiků a 84,2 % matek nealergiků

7.2.3 Sulfonamidová antibiotika K léčbě těhotných, byl výhradně použit Biseptol® resp. sulfometoxazol/trimetoprim, který užívalo v období těhotenství 5. Tímto atb bylo léčeno 12,1 % (n = 4) matek alergiků a 5,3 % (n = 1) matek nealergiků. Jiný druh ATB užívalo 87,9 % (n = 29) matek alergiků a 94,8 % (n = 18) matek nealergiků.

7.2.4 Tetracyklinová antibiotika Jedna respondentka, uvedla, že užívala tetracyklinové atb. Její dítě však námi nebylo klasifikováno ani jako alergik ani jako nealergik. Graf 7.2 Matky, které užívaly jednotlivé druhy ATB v těhotenství

30

7.3 Jednotlivé druhy antibiotik v prvním trimestru V následujících výpočtech se zabýváme pouze množinou žen matek alergiků a nealergiků, které uvedly, během jakých trimestrů užívaly konkrétní druh ATB. V případě, že matky nebyly schopny určit k přesnému názvu ATB také období užívání, byly z výpočtů vyřazeny. Celkem 27 matek alergiků a 14 matek nealergiků (∑ = 41) uvedlo konkrétní druh ATB a v které třetině těhotenství ATB užívaly. Teprve tehdy jsme otázku mohli považovat za relevantně zodpovězenou.

7.3.1 Betalaktámová antibiotika v prvním trimestru V prvním trimestru užívalo betalaktámový typ ATB 22,2 % (n = 6) matek alergiků a 28,6 % (n = 4) matky nealergiků. 77,8 % matek alergiků užívalo jiné a 74,4 % matek nealergiků bylo léčeno jiným typem ATB.

7.3.2 Makrolidová antibiotika v prvním trimestru V prvním trimestru užívalo makrolidový druh ATB 3,7 % (n = 1) matek alergiků a 14,3 % (n = 2) matky nealergiků. 96,3 % matek alergiků a 85,7 % matek nealergiků bylo léčeno jiným typem ATB.

7.3.3 Sulfonamidová antibiotika v prvním trimestru V prvním trimestru užívalo sulfonamidový typ ATB 11,1 % (n = 3) matek alergiků a 0,0 % (n = 0) matky nealergiků. 88,9 % matek alergiků a 100 % matek nealergiků bylo léčeno jiným typem ATB.

31

7.3.4 Tetracyklinová antibiotika v prvním trimestru Jedna respondentka uvedla, že v období prvního trimestru užívala tetracyklinové atb. Její dítě však námi nebylo klasifikováno ani jako alergik ani jako nealergik. Graf 7.3 Matky, které užívaly konkrétní druh ATB v prvním trimestru

32

7.4 Jednotlivé druhy antibiotik ve druhém trimestru 7.4.1 Betalaktámová antibiotika ve druhém trimestru V období mezi 4. - 6. měsícem těhotenství užívalo penicilínový typ ATB 25,9 % (n = 7) matek alergiků a 21,4 % (n = 3) matek nealergiků. 74,1 % matek alergiků a 78,6 % matek nealergiků bylo léčeno jiným typem ATB.

7.4.2 Makrolidová antibiotika ve druhém trimestru V průběhu druhého trimestru těhotenství užívalo makrolidové ATB 18,5 % (n = 5) matek alergiků a 0,0 % (n = 0) matek nealergiků. 81,5 % matek alergiků a 78,6 % matek nealergiků bylo léčeno jiným typem ATB.

7.4.3 Sulfonamidová antibiotika ve druhém trimestru Biseptolem bylo v období druhého trimestru léčeno 3,7 % (n = 1) matek alergiků a 7,1 % (n = 1) matek nealergiků.

7.4.4 Tetracyklínová ATB ve druhém trimestru Tetracyklíny nebyla léčena žádná matka alergika ani nealergika. Graf 7.4 Matky, které užívaly konkrétní druh ATB ve druhém trimestru

33

7.5 Jednotlivé druhy antibiotik ve třetím trimestru 7.5.1 Penicilínová antibiotika ve třetím trimestru V období třetího trimestru těhotenství užívalo penicilínový typ ATB 14,8 % (n = 4) matek alergiků a 28,6 % (n = 4) matek nealergiků. 85,2 % matek alergiků a 71,4 % matek nealergiků bylo léčeno jiným typem ATB.

7.5.2 Makrolidová antibiotika ve třetím trimestru V průběhu 7. - 9. měsíce těhotenství bylo makrolidovým typem ATB léčeno 11,1 % (n = 3) matek alergiků a 0 % (n = 0) matek nealergiků. 88,9 % matek alergiků a 100 % matek nealergiků bylo léčeno jiným typem ATB.

7.5.3 Sulfonamidová antibiotika ve třetím trimestru V průběhu 7. - 9. měsíce těhotenství neužívala sulfonamidová ATB žádná matka alergika ani nealergika.

7.5.4 Tetracyklíny v třetím trimestru V průběhu 7. - 9. měsíce těhotenství neužívala tetracyklinová ATB žádná matka alergika ani nealergika.

34

Graf 7.5 Matky, které užívaly konkrétní druh ATB ve třetím trimestru

Kombinace jednotlivých druhů ATB Na léčbu více betalaktámy v průběhu těhotenství jsme v dotazníku narazili celkem 3x. Takto byla léčena jedna matka alergika, jednalo se o kombinaci dvou betaláktámových ATB (ampicilin a penicilin) a matky nealergika, jednalo se o kombinace (oxacilin a penamecilin), (ampicilin/kyselina klavulánová a cefuroxim). Další v dotazníku odhalenou kombinací byl makrolid (rovamycin) se sulfonamidem (sulfometoxazol/trimetoprim), kterým se léčila jedna matka nealergika.

35

7.6 Délka užívání antibiotik v těhotenství 7.6.1 Jedna kúra v průběhu těhotenství Jednou kúrou tzn. po dobu 3-10 dnů se ATB léčilo v těhotenství % (n = 48) matek alergiků a % (n = 49) matek nealergiků.

7.6.2 2 – 4 ATB kúry v průběhu těhotenství 2 – 4kúry během těhotenství prodělaly (n = 3) matky alergiků a žádná matka nealergika.

7.6.3 Více kůr v průběhu těhotenství Déle než 20 dnů byla antibiotické léčbě vystavena (n = 1) matka alergika a (n = 2) matky nealergiků. Graf 7.6 Matky, které užívaly ATB v těhotenství po různě dlouhou dobu

36

7.6.4 Jedna a jedna další antibiotická kúra v těhotenství Celkem dvakrát se v délce 3-10 dnů podrobily v průběhu těhotenství léčbě ATB 3 matky alergiků a 1 matka nealergika.

7.6.5 Jedna a další 2-4 antibiotické kúry v těhotenství Touto kombinací ATB kúr v těhotenství nebyla léčena žádná matka alergika ani nealergika.

7.6.6 Jedna a více dalších antibiotických kúr v těhotenství Jednu a zároveň více ATB kúr v průběhu těhotenství absolvovala 1 žena, matka nealergika.

7.6.7 2-4 kúry a další 2-4 antibiotické kúry v těhotenství Touto kombinací ATB kúr v těhotenství nebyla léčena žádná matka alergika ani nealergika.

7.6.8 2-4 kúry a více dalších kúr v těhotenství Touto kombinací ATB kúr v těhotenství nebyla léčena žádná matka alergika ani nealergika.

37

7.7 Délka užívání antibiotik v prvním trimestru 7.7.1 Jedna kúra v prvním trimestru Jednu ATB kúru prodělalo v prvním trimestru 6,5 % (n = 19) matek alergiků a 2,9 % (n = 14) matek nealergiků.

7.7.2 2 - 4 kúry v prvním trimestru Léčbě v délce 2-4 kůr se v období prvního trimestru podrobila/podrobily 0,3 % (n = 1) matek alergiků a žádná matka nealergika.

7.7.3 Více kúr v prvním trimestru Více než 20 dní nebyla ATB v prvním trimestru léčena žádná žena. Graf 7.7 Matky, které užívaly ATB v prvním trimestru po různě dlouhou dobu

38

7.8 Délka užívání antibiotik ve druhém trimestru 7.8.1 Jedna kúra ve druhém trimestru Jednu ATB kúru prodělalo v druhém trimestru 5,9 % (n = 17) matek alergiků a 4 % (n = 19) matek nealergiků.

7.8.2 2 - 4 kúry v druhém trimestru ATB léčbu v délce 2 – 4 kúry prodělalo v druhém trimestru 0,7 % (n = 2) matek alergiků a žádná matka nealergika.

7.8.3 Více kúr ve druhém trimestru V tomto období bylo déle jak 20 dnů medikováno 0,3 % (n = 1) matek alergiků a 0,4 % (n = 2) matek nealergiků. Graf 7.8 Matky, které užívaly ATB ve druhém trimestru po různě dlouhou dobu

39

7.9 Délka užívání antibiotik ve třetím trimestru 7.9.1 Jedna kúra ve třetím trimestru Jednu ATB kúru prodělalo v druhém trimestru 4,3 % (n = 12) matek alergiků a 3,4 % (n = 16) matek nealergiků.

7.9.2 2-4 kúry ve třetím trimestru ATB léčbu v délce 2 – 4 kúry neprodělala v druhém trimestru žádná matka alergika ani nealergika.

7.9.3 Více kúr v třetím trimestru V tomto období nebyla déle jak 20 dnů medikována ani jedna matka alergika nebo nealergika. Graf 7.9 Matky, které užívaly ATB ve třetím trimestru po různě dlouhou dobu

40

8 Diskuze 8.1 ATB v těhotenství V tomto hodnocení jsme se zaměřili na zjištění, zda expozice antibiotikům v průběhu těhotenství může mít neblahý vliv na vznik alergie u dětí. Převážné množství žen se ATB léčbě v těhotenství nepodrobilo. U zlomku žen, které prodělaly ATB léčbu, jsme se nejprve věnovali období celého těhotenství, během kterého užíval antibiotika stejný počet matek alergiků jako matek nealergiků, avšak procentuální zastoupení se lišilo. ATB užívalo větší procento matek alergiků než matek nealergiků. Můžeme tedy říct, že užívání antibiotik během těhotenství je se statisticky významnou hodnotou (p = 0,00662) související se vznikem alergie u dětí. (Tab. 7.1 a) Touto otázkou se též zabývalo mnoho vědců v zahraničí. Negativní vliv na rozvoj alergie u dětí po vystavení antibiotikům v prenatálním vývoji zaznamenali též ve své studii Murk, Risnes, Bracken (2011). Ke stejnému závěru se dobrali i autoři ve studii Martel et al. (2008) V období prvního trimestru těhotenství užívalo ATB větší procento matek alergiků než nealergiků. (Tab. 7.1. b) Statistický výsledek byl taktéž významný (p = 0,00891) a svědčí pro negativní vliv užívání ATB v prvních třech měsících těhotenství. Důvodem může být vysoká náchylnosti plodu v tomto období k veškerým exogenním noxám. (Kapitola 5.4) V tomto období se taktéž zakládá převážná část IS. (Tabulka 5.3.2) Další z možných příčin rozvoje predispozic pro vznik alergie po expozici ATB v prvním trimestru by podle neznámé hypotézy mohl být přesmyk mezi IgE a IgA probíhající právě koncem prvního trimestru. (Nouza, 2001) Během druhého a třetího trimestru se ATB léčbě podrobilo taktéž větší procento matek alergiků (Tab. 7.1 c, d), avšak statistický výsledek v tomto případě nebyl významný. Negativní vliv užívání ATB v těhotenství na rozvoj především ekzému potvrdila též studie autorů Dom et al. (2010) Tato zároveň poukazuje na stejné riziko spojené s propuknutím astmatu do 5 let věku v případě užívání ATB v průběhu prvního roku života. 41

Převážné množství studií se zaměřuje především na expozici ATB po narození a v raném dětském věku a jejím vlivem na propuknutí alergických onemocnění. Stejně tak studie z Manitoby (Kozyrskyj, Ernst, Becker, 1995), během které bylo statisticky hodnoceno 13,116 dětí. Badatelé našli souvislost mezi užíváním ATB v prvním roce života a propuknutím astmatu do 7 let věku. Riziko bylo 1,5 krát vyšší, prodělalo-li dítě více než 4 kúry ATB. Další studie (Droste et al., 2000) poukazuje na spojitost mezi časným použitím antibiotik v dětství a rizikem vzniku alergických onemocnění u dětí, které jsou náchylné ke vzplanutí alergického onemocnění na genetickém podkladu Zvýšené riziko pro vznik astmatu je též prokázáno v případě, že dítě je porozeno císařským řezem, a nedojde tak během průchodu porodními cestami k předání matčiny mikroflóry dítěti. (Renz-Polster, 2005) Stejné téma včetně benefit a dalších negativ císařského řezu je popsáno ve článku (Gregora, 2013), který uvádí, že metaanalýza 26 epidemiologických studií ukazuje na mírně zvýšené riziko vzniku alergické rýmy a astmatu u jedinců porozených císařským řezem. Taktéž složení mikroflóry může být negativně spojováno s rozvojem sípání a astmatu u dítěte do 5 let věku. Autoři studie (Benn et al., 2002) také dodává, že přenos mikroflóry z matky na dítě během porodu zdá se býti ochranným faktorem pro vznik alergie. Je tedy možné, že v případě, že je složení mikroflóry matky před porodem negativně ovlivněno užíváním ATB, by mohlo být, především při užívání ATB na konci těhotenství a před porodem, rizikovým faktorem pro vznik alergie. Z výsledků vyplývá častější ovlivnění těhotné matky a tudíž i jejího plodu antibiotiky v kohortě alergiků. Nelze určit, zda častější výskyt alergií je způsoben působením antibiotik na plod, vlivem antibiotik na matčinu a posléze i novorozencovu mikrobiotu nebo zda hraje roli fakt, že matky nucené užívat antibiotika mají změněný imunitní status, který se promítl i do alergické diatézy dítěte. Nelze proto ani doporučit redukci antibiotické terapie v těhotenství, protože nelze odhadnout, zda je věším rizikem aplikace antibiotika nebo neléčená infekce.

42

8.2 Jednotlivé druhy ATB v těhotenství Vzhledem k tomu, že betalaktámová ATB jsou považována za v těhotenství nejbezpečnější (Kapitola 5.4), nejčastějším ATB užívaným v období těhotenství byly betalaktámy. Fakt, že převážnou dobu těhotenství betalaktámová ATB užívalo více matek nealergiků než matek alergiků (Tab.7.2), potvrdil předpokládanou bezpečnost těchto ATB. Ani v případě, že bychom např. penicilinové ATB považovaly za alergen a tomuto vystavili matku, podle studie Prescotta (2006) se tato expozice alergenu nezdá být rizikovým faktorem pro rozvoj alergie u dítěte. Některé cefalosporiny významně potlačují bifidobakterie a laktobacily ve střevech, (Kozyrskyj, Ernst, Becker, 1995) a tak bychom mohli předpokládat, že stejný účinek budou vykazovat na mikroflóru porodních cest. Avšak z našeho dotazníku vyplývá, že ve třetím trimestru neužívalo ATB více matek alergiků než matek nealergiků a tak se v tomto případě nedá říci, že by potenciální ovlivnění mikroflóry porodních cest, mělo za následek rozvoj alergie u dítěte. Makrolidy v těhotenství užívalo více matek alergiků nežli matek nealergiků. Tento výsledek by mohl být ovlivněn imunomodulačními účinky makrolidů, které mimo jiné působí na expresi IL-2, IL-2 receptoru a modifikuje proliferaci lymfocytů T. (Morikawa et al, 1994) Je tedy možné, že by makrolidy mohly ovlivňovat také některé z interleukinů podílející se na kaskádě alergické reakce. Tuto hypotézu je však zapotřebí ověřit studiemi. Taktéž výsledky týkající se užívání sulfonamidů a tetracyklinů v těhotenství podobně jako výsledky betalaktámů a makrolidů nepřinesly žádný statisticky významný výsledek. Nemůžeme tedy říci, že užívání konkrétního druhu ATB v těhotenství má vliv na rozvoj alergie u dětí.

43

8.3 Délka užívání ATB v těhotenství Při užívání ATB během těhotenství jak v případě jedné kúry, tak i v případě 2 – 4 kúr, užívalo ATB vždy více matek alergiků než matek nealergiků. Naopak byly-li matky vystaveny účinků po dobu delší než představovaly 4 ATB kúry, jejich děti byly převážně nealergici. Statisticky významný výsledek jsme získali u skupiny matek, které se podrobily jedné ATB kúře, který poukazuje na to, že užívání ATB již v délce 3 – 10 dnů je možným rizikovým faktorem pro vznik alergie (p = 0,00966). (Tab. 7.6 a) Taktéž statisticky významné hodnoty (p = 0,02532) jsme dosáhli při vyhodnocování dat z dotazníku, týkajících se užívání 2 – 4 kúr ATB během těhotenství. (Tab. 7.6 b) I tuto délku ATB léčby tedy můžeme považovat za rizikový pro vznik alergie u dětí. Naproti tomu vyhodnocení dat, která se týkala užívání více ATB kúr, nepřineslo žádný statisticky významný výsledek. (Tab. 7.6 c) V prvním trimestru užívalo ATB po různě dlouhou dobu více matek alergiků než matek nealergiků. Usuzujeme tedy, že užívání ATB právě v prvním trimestru těhotenství má nejzásadnější vliv na rozvoj alergie u dětí, respektive, že infekce, které se musely léčit antibiotiky, rovněž představují riziko. V následujících třetinách těhotenství užívalo ATB téměř vždy po různě dlouho dobu více matek alergiků než matek nealergiků, avšak výsledky vyhodnocení těchto dat nebyly statisticky významné.

44

9 Závěr Cílem této práce bylo v rámci možností dotazníkového šetření prozkoumat případnou spojitost mezi užíváním antibiotik v těhotenství a délkou trvání léčby na vznik alergie u dětí. Můžeme konstatovat, že ze získaných dat jsme zaznamenali pouze pár těch, která byla pro další zpracování směrodatná. V období těhotenství obecně a především v prvním trimestru, považujeme za riziková infekční onemocnění a s nimi spojené užívání antibiotik a to ani v nejkratší možné délce léčby 3 – 10 dnů. Za relativně bezpečná však můžeme považovat antibiotika betalaktámového typu. Data mohou být zkreslena, jelikož byla sbírána retrospektivně. Teprve po zpracování dotazníku jsme měli možnost zjistit, co by bylo v dotazníku potřeba změnit a usnadnit tak matkám jeho vyplňování. Otázka vlivu užívání antibiotik na vznik alergií u dětí stále vyvolává řadu otázek, na které by mohl přinést odpovědi další výzkum. Důkaz o skutečné souvislosti mezi užíváním antibiotik v těhotenství a vzplanutím alergie u dětí by v budoucnu mohl nejen snížit výskyt tohoto onemocnění, ale také eliminovat případy zbytečné preskripce antibiotik během těhotenství a zamezit také zvyšování bakteriální rezistence.

45

10 Literatura Anonym. (2013). "What the a Placenta?" NHS Choices Retrieved 29.11., 2013, from http://www.nhs.uk/chq/Pages/2309.aspx?CategoryID=54#close Bartůňková, J., Vernerová, E. (2002). Imunologie a alergologie. Praha, Triton. Bartůňková, J., Šedivá, A., Kayserová, J. (2006) Alergie a autoimunita- jin a jang imunopatologie. Alergie. 2, 107-116 Fučíková, T. (1995) Klinická imunologie v praxi. Galén, Praha, ISBN 80-85824-24-8 Benn, Ch.S., Thorsen, P., Jensen, J.S., Kjaer, B.B. Bisgaard, H., Andersen, M., Rostgaard, K., Björkstén, B., Melbey, M. (2002) Maternal vaginal microflora during pregnancy and the risk of asthma hospitalization and use of antiasthma medication in early childhood. J Allergy Clin Immunol. 110(1), 72-77 Binder, T. (2003) Antibiotická léčba v průběhu gravidity. Pediatrie pro praxi. 2, 77-81 Češka R. et al. (2010) Farmakoterapie v graviditě. From http://www.medicabaze.cz/index.php?sec=term_detail&categId=33&cname=Vnit% C5%99n%C3%AD+l%C3%A9ka%C5%99stv%C3%AD&what=full&termId=3476&t name=Farmakoterapie+v+gravidit%C4%9B&h=empty#jump Dom, S., Droste, J.H., Sariachvili, M.A., Hagendorens, M.M, Oostveen, E., Bridts, C.H., Stevens, W.J., Wieringa, M.H., Weyler, J.J. (2010) Pre- and post-natal exposure to antibiotics and the development of eczema, recurrent wheezing and atopic sensitization in children up to the age of 4 years. Clin Exp Allergy. 40(9), 1378-1387 Droste, J. H. J., Wieringa, M. H., Weyler, J. J., Nelen, V. J., Vermeire, P. A. and Van Bever, H. P. (2000) Does the use of antibiotics in early childhood increase the risk of asthma and allergic disease? Clin Exp Allergy. 30, 1548–1553 Fuchs, M. (2009) Lze alergiím předcházet? Pediatr. prax. 10(3), 122-127 Gregora, M. (2013) Porod císařským řezem a jeho možná negativa pro novorozence Pediatr prax. 2013; 14(6): 404–406 Grundmann, M. (nedatováno) Změny farmakokinetiky v těhotenství a jejich klinický význam- I. From www.osu.cz Jedrychowski, W., Perera, F., Maugeri, U., Mroz, E., Flak, E., Perzanowski, M., Majewska, R. (2011) Wheezing and asthma may be enhanced by broad spectrum antibiotics used in early childhood. Concept and results of a pharmacoepidemiology study. J Physiol Pharmacol. 62(2), 189-195

46

Kapeller, K., Pospíšilová, V. (2001) Embryológia člověka: učebnica pre lekárské fakulty. Osveta. ISBN 80-8063-072-0 Kozyrskyj, A.L, Ernst, P., Becker, A. M. (2007) Increased Risk of Childhood Asthma From Antibiotic Use in Early Life. Chest. 131(6), 1753-1759 Kostiuk, P. (2007) Platí ještě hygienická hypotéza vzniku alergií? From http://www.edukafarm.cz/c651-plati-jeste-hygienicka-hypoteza-vzniku-alergii? Koukal, M. (2010) Civilizační nemoci od A do Ž. From http://21stoleti.cz/blog/2010/04/17/civilizacni-nemoci-od-a-do-z/ Kratěnová, J. (2012) "Současný pohled na výskyt alergií a astmatu, epidemiologická data včetně monitoringu SZÚ." Kudela, M et al. (1996) Základy gynekologie a porodnictví. Univerzita Palackého, 101103 Leung, D. Y. M. (2003). Pediat Allergy: Principles and Practice, Mosby. Lüllman, H., Mohr, K., Ziegler, A. (1994) Atlas farmakologie. Grada, Praha. ISBN 807169-088-0 Matulka, M. (2005) Ve městech je více nemocných než na venkově. From http://www.tribune.cz/clanek/101-ve-mestech-je-vice-nemocnych-nez-na-venkove Martel, M.J., Rey, E., Malo, J.L., Perreault, S., Beauchsene, M.F., Forget, A., Blais, L. (2009) Determinants of the incidence of childhood asthma: a two-stage casecontrol study. Am J Epidemiol. 169(2), 195-205 McKeever, T.M, Lewis, S.A, Smith, C. (2002) The importance of prenatal exposures on the development of allergic disease: a birth cohort study using the West Midlands General Practice Database. Am J Respir Crit Care Med.166(6), 827-832 Moravcová, M. (2009) Farmakoterapie v těhotenství. Practicus. 1, 23-26 Morikawa,K. et al (1994) Immunomodulatory effects of three macrolides, midecamycin acetate, josamycin, and clarithromycin, on human T-lymphocyte function in vitro. Antimicrob Agent Chemother. 38(11): 2643–2647 Murk, W., Risnes, K.R., Bracken, M.B. (2011) Prenatal or Early-Life Exposure to Antibiotics and Risk of Childhood Asthma: Syst Rev Pediat. 127(6), 1125-1138 Nottoli, R. (1995) Placental transfer of drugs administered to the mother. 28(3):235-269 Nouza, K. (2001) Imunita v prenatální ontogenizi. Medicína 6. 8, 22-23 Pacifici, G.M., Nottoli, R. (1995) Placental transfer of drugs administred to the mother. Clin Pharmacokinet. 28(3), 235-269

47

Pawankar, R., Holgate, S.,T., Canonica G.,W., Lockey, R.,F., Blaiss, M.,S.(2011) WAO White Book on Allergy, World Allergy Organisation. Pelkonen, O. (1973) Drug metabolism in the human fetal liver relationship to fetal age. Arch Int Pharmacodyn Ther. 202(2), 281-287 Petrů, V. (nedatováno) Alergická rýma. From http://www.edukafarm.cz/c574-alergickaryma Piper, J.M., Baum, C., Kennedy, D.L. (1987) Prescription drug use before and

during

pregnancy in a Medicaid population. Am J Ostet Gynecol. 157(1), 148-156 Prescott, S.L. (2006) Maternal allergen exposure as a risk factor for childhood asthma. Curr Allergy Asthma Rep. 6(1), 75-80 Rajan, T.,V. (2003) The Gell- Coombs classification of hypersensitivity reactions: a reinterpretation. Trend Immunol. 24(7), 376-379 Renz-Polster, H., David, M. R., Buist, A. S., Vollmer, W. M., O'Connor, E. A., Frazier, E. A. and Wall, M. A. (2005) Caesarean section delivery and the risk of allergic disorders in childhood. Clin Exp Allergy. 35, 1466–1472 Sechser T., Filipová H. (2001) Klinická farmakologie makrolidových antibiotik. Causa Subita. 4 (1), 44-46 Silbernagl, S., Despopoulos, A. (2004) Atlas fyziologie člověka. 69-71, ISBN 80-8562379-X Simon, C., Stille, W. (1997) Antibiotika v současné lekařské praxi. Grada Stensballe, L.G., Simonsen, J., Jensen, S.M., Bønnelykke, K., Bisgaard, H. (2013) Use of antibiotics during pregnancy increases the risk of asthma in early childhood. J Pediatr. 162(4), 832-838 Špičák, V. (2006) Vzestup alergie trvá- proč? Pediatr Prax. 3, 175-177 Špičák, V. (2013) Antibiotika v těhotenství – jak moc jsou nebezpečná? From http://tehotenstvi.zdrave.cz/antibiotika-v-tehotenstvi-jak-moc-jsou-nebezpecna/ Špičák, V. (2014) Antibiotika nic neřeší, říká prof. Špičák. From http://zena.centrum.cz/zdravi/domacilekar/clanek.phtml?id=802784%20%20%20precist Vachek, J., Tesař, V., Zakiyanov, O., Maxová, K. (2013) Farmakoterapie v těhotenstvi a v době kojení. Maxdorf. ISBN 978-80-7345-333-6 Vašut, K., Anděl, T., Kolář, J. (2004) Farmakoterapie v těhotenství- nový projekt webových stránek. Klin Farmakol Farm. 18, 111-113

48

Vernerová, E. (2012) Alergie a astma, současný stav poznání a léčby. Med Prax. 9(4), 156-162 Weyer, J. (2012) Hygienická hypotéza opět sbírá body. From http://21stoleti.cz/blog/2012/03/26/hygienicka-hypoteza-opet-sbira-body/

49

11 Přílohy 11.1 Tabulky chí – kvadrát testu Tab. 7.1 a ATB v těhotenství % vybraných % nevybraných celkem počet výskytů významnost Tab. 7.1 b ATB v prvním trimestru % vybraných % nevybraných celkem počet výskytů významnost Tab. 7.1 c ATB ve druhém trimestru % vybraných % nevybraných celkem počet výskytů významnost Tab. 7.1 d ATB ve třetím trimestru % vybraných % nevybraných celkem počet výskytů významnost Tab. 7.2 a Betalakámy v těhotenství % vybraných % nevybraných celkem počet výskytů významnost

matky alergiků 83,2 16,8 292 243 0,00662

matky nealergiků 89,9 10,1 485 436 ××

matky alergiků 93,2 6,8 292 272 0,00891


matky alergiků 93,1 6,9 289 269 0,13898

matky nealergiků 95,6 4,4 474 453

matky alergiků 95,7 4,3 279 267 0,53162


matky alergiků 30,3 69,7 33 10 0,46896


50

Tab. 7.2 b Makrolidy v těhotenství % vybraných % nevybraných celkem počet výskytů významnost Tab. 7.2 c Sulfonamidy v těhotenství % vybraných % nevybraných celkem počet výskytů významnost Tab. 7.3 a Betalaktámová ATB v prvním trimestr % vybraných % nevybraných celkem počet výskytů významnost Tab. 7.3 b Makrolidová ATB v prvním trimestru % vybraných % nevybraných celkem počet výskytů významnost Tab. 7.3 c Sulfonamidová ATB v prvním trimestru % vybraných % nevybraných celkem počet výskytů významnost Tab. 7.4 a Betalaktámová ATB ve druhém trimestru % vybraných % nevybraných celkem počet výskytů významnost

matky alergiků 81,8 18,2 33 27 0,82619


matky alergiků 87,9 12,1 33 29 0,41921


matky alergiků 77,8 22,2 27 21 0,65348


matky alergiků 96,3 3,7 27 26 0,21727


matky alergiků 88,9 11,1 27 24 0,19514


matky alergiků 74,1 25,9 27 20 0,75049


51

Tab. 7.4 b Makrolidová ATB ve druhém trimestru % vybraných % nevybraných celkem počet výskytů významnost Tab. 7.4 c Sulfonamidová ATB ve druhém trimestru % vybraných % nevybraných celkem počet výskytů významnost Tab. 7.5 a Betalaktámová ATB ve třetím trimestru % vybraných % nevybraných celkem počet výskytů významnost Tab. 7.5 b Makrolidová ATB ve třetím trimestru % vybraných % nevybraných celkem počet výskytů významnost Tab. 7.7 a Jedna ATB kúra v prvním trimestru % vybraných % nevybraných celkem počet výskytů významnost Tab. 7.7 b 2 - 4 ATB kúry v prvním trimestru % vybraných % nevybraných celkem počet výskytů významnost

matky alergiků 81,5 18,5 27 22 0,08574


matky alergiků 96,3 3,7 27 26 0,62783


matky alergiků 85,2 14,8 27 23 0,29188


matky alergiků 88,9 11,1 27 24 0,19514


matky alergiků 93,5 6,5 292 273 0,01537

matky nealergiků 97,1 2,9 485 471 ×

matky alergiků 99,7 0,3 292 291 0,19719


52

Tab. 7.8 a Jedna ATB kúra ve druhém trimestru % vybraných % nevybraných celkem počet výskytů významnost Tab. 7.8 b 2 - 4 kúry ve druhém tirmestru % vybraných % nevybraných celkem počet výskytů významnost Tab. 7.8 c Více kúr ve druhém trimestru % vybraných % nevybraných celkem počet výskytů významnost Tab. 7.9 a Jedna ATB kúra ve třetím trimestru % vybraných % nevybraných celkem počet výskytů významnost Tab. 7.6 a Jedna ATB kúra v těhotenství % vybraných % nevybraných celkem počet výskytů významnost Tab. 7.6 b 2-4 ATB kúry v těhotenství % vybraných % nevybraných celkem počet výskytů významnost

matky alergiků 94,1 5,9 289 272 0,23633


matky alergiků 99,3 0,7 289 287 0,06975


matky alergiků 99,7 0,3 289 288 0,87087


matky alergiků 95,7 4,3 279 267 0,53162


matky alergiků 83,6 16,4 292 244 0,00966


matky alergiků 99,0 1,0 292 289 0,02532

matky nealergiků 100,0 0,0 485 485 ×

53

Tab. 7.6 c Více ATB kúr v těhotenství % vybraných % nevybraných celkem počet výskytů významnost

matky alergiků 99,7 0,3 292 291 0,87905

54


11.2 Dotazník

55

56

57

58

59

60

61

62

63

Vliv užívání antibiotik v těhotenství na výskyt alergií u dětí

Recommend Documents