VLIV TĚHOTENSTVÍ A LAKTACE NA KALCIOVÝ METABOLISMUS

metabolismus

VLIV TĚHOTENSTVÍ A LAKTACE NA KALCIOVÝ METABOLISMUS THE INFLUENCE OF PREGNANCY AND LACTATION ON CALCIUM METABOLISM IVANA ŽOFKOVÁ Endokrinologický ústav, Praha SOUHRN Homeostáza kalcia matky v těhotenství a laktaci je v zájmu mineralizace skeletu plodu a tvorby mléka regulována dvěma zcela odlišnými adaptačních mechanismy: zvýšenou absorpcí kalcia ve střevě působením 1,25(OH)2 vitaminu D3 a vystupňovanou osteoresorpcí v důsledku nadprodukce PTHrP (parathormone related peptide) ve tkáni mammy. Bezprostředně po skončení laktace je aktivována osteoformace, která vede k rychlé remineralizaci mateřského skeletu do té míry, že žena pozdějším vznikem osteoporózy ohrožena není. U žen geneticky predisponovaných nebo trpících deficitem kalcia a vitaminu D však v důsledku extrémně aktivované osteoresorpce může ke konci těhotenství nebo časně po porodu dojít ke klinicky závažné dekalcinaci skeletu. Těhotná nebo kojící žena může mimoto onemocnět celou řadou chorob metabolismu kalcia, jejichž klinický průběh bývá v důsledku hormonálních adaptačních změn dlouho němý. Je podán přehled patofyziologie těhotenství a laktace z hlediska metabolismu kalcia. Klíčová slova: těhotenství, laktace, homeostáza kalcia, 1,25(OH)2 vitamin D3, PTHrP, osteoporóza SUMMARY Calcium homeostasis during pregnancy and lactation is under control of two different mechanisms, which ensure the adequate supply of calcium to the fetus: calcium hyperabsorption in the intestine, which is a consequence of increased production of 1,25(OH)2 vitamin D3 and exaggerated osteoresorption induced by enhanced synthesis of PTHrP (parathormone related peptide) in breast tissue, respectively. At the weaning activated osteoformation usually induces quick remineralization of the maternal skeleton without increased risk of osteoporosis later in life. However, in genetically predisposed women inadequately intensified adaptation mechanisms together with calcium and vitamin D deficiency may lead to serious demineralization of the skeleton at the end of pregnancy or early after the birth. In pregnancy and lactation a number of other diseases of calcium homeostasis may occur. Their clinical manifestation is, however, usually dumb due to activated hormonal systems. Key words: pregnancy, lactation, calcium homeostasis, 1,25(OH)2 vitamin D3, PTHrP, osteoporosis

FYZIOLOGIE REGULACE KALCIOVÉHO METABOLISMU V PRŮBĚHU TĚHOTENSTVÍ A LAKTACE

Předpokladem zdravého ženského skeletu je vyrovnaná homeostáza kalcia v průběhu celého života počínaje novorozeneckým věkem přes pubertu k období peri- a postmenopauzálnímu a k seniu. Vývoj vrcholu kostní hmoty úzce souvisí s nástupem ovariální funkce a menarche, které zajišťují vysokou akumulaci kalcia v organismu, která je v určité fázi adolescence vyšší než u mužů. K dalším změnám kostního metabolismu dochází s nástupem funkce placenty a mammy, kdy se kalcium přesouvá k fetu a později do mateřského mléka. S  extrémně vysokými nároky na kalciovou homeostázu se mateřský organismus vyrovnává aktivací evolučně kódovaných adaptačních mechanismů, které kompenzují přesun kalcia do mléka (u primátů) nebo do vaječné skořápky (u  nižších obratlovců). Dynamické změny metabolismu kalcia v  těhotenství a  laktaci, jejichž důsledkem je  rychlá

194

dekalcinace skeletu, evokuje otázku rizika vzniku osteoporózy v  postmenopauze. Závažným problémem může být akutní úbytek kostní hmoty přímo během gravidity nebo laktace, kdy těžký algický syndrom v důsledku osteoporózy může vést k obavě z dalšího těhotenství. Celková potřeba kalcia vyvíjejícího se plodu do doby porodu činí zhruba 30 g, což znamená denní ztrátu zhruba 340 mg (Ward et al., 2005), přičemž největší podíl (80 %) připadá na třetí trimestr. Pro matku tedy znamená značnou metabolickou zátěž především konec těhotenství. Matka ve zvýšené míře ztrácí kalcium také ledvinami jako důsledek zvýšené nálože iontu k  ledvině (při hyperabsorpci ve střevě) a zvýšené produkce kalcitoninu. K dalším ztrátám kalcia pak dochází v souvislosti s laktací. V obou těchto obdobích je kromě estrogenů, prolaktinu, placentárního laktogenu a  IGF-I aktivována řada adaptačních mechanismů směřujících k  úpravě kalcemie matky a  plodu. Proto v  průběhu fyziologického těhotenství jsou hladiny ionizovaného kalcia DMEV 4/2006

metabolismus poměrně vyrovnané, i když celková kalcemie bývá lehce nižší v důsledku nízkých hladin kalcium vázajícího albuminu. Ztráty kalcia v těhotenství jsou kompenzovány na třech úrovních. Nejčasnějším adaptačním mechanismem je výrazný vzestup absorpce kalcia ve střevě indukovaný 1,25(OH)2 vitaminem D (1,25(OH)2D3), jehož produkce se již na začátku těhotenství velmi výrazně zvyšuje a vysoká hladina tohoto metabolitu přetrvává do konce třetího trimestru. 1,25(OH)2D3 prostřednictvím calbindinu9k – D aktivuje transportní mechanismus pro kalcium ve střevě (Kovacs a Kronenberg, 1997). Zvýšené vstřebávání kalcia na začátku těhotenství tak zajistí vybudování dostatečných zásob iontu umožňujících krýt potřeby fetálního skeletu v posledním trimestru. Vysoká produkce 1,25(OH)2D3 je převážně důsledkem vzestupu hladin PTHrP, který aktivuje 1-hydroxylázu, a  to nejen v ledvině matky, ale i v placentě a v ledvině fetu. Aktivační roli mají i  estradiol, prolaktin a  placentární laktogen (Kovacs a  Kronenberg, 1997). PTHrP také přímo stimuluje transport iontu placentou a mateřský skelet chrání uvolněním osteostatinu (karboxylový konec PTHrP), který výrazně tlumí osteoklastickou resorpci (Cornish a spol. 1997). PTHrP mimoto zesiluje inhibiční vliv 1,25 (OH)2D3 na produkci intaktního PTH, jehož hladiny klesají k dolní hranici normy a  normalizují se až těsně před porodem. Naopak hladiny fragmentů PTH bývají v té době vysoké a nejsou ukazatelem funkce příštítných tělísek. I v případě normálně fungujících adaptačních mechanismů je mateřský skelet o kalcium ochuzován. Zatímco histomorfometrická měření u  myší ukázala, že hodnoty kostního minerálu v  graviditě stoupají, u  těhotných žen dochází v důsledku její zrychlené remodelace k demineralizaci kosti, jež je výrazně aktivovaná od 10. týdne gravidity s maximem ve třetím trimestru (potvrzeno kostní biopsií). Významnější zátěží pro skelet je období laktace, během níž matka ztrácí zhruba 280–400 mg kalcia denně přesunem do mléka. Hladiny PTHrP (produkovaného epiteliálními buňkami laktující mammy) v séru i v mléku dosahují extrémně vysokých hodnot. Přestože PTHrP tlumí sekreci PTH až o 50 %, kostní resorpci mateřského skeletu prostřednictvím kalciového receptoru (CaSR) stimuluje. Resorpce kosti je dále akcelerována protrahovaným deficitem estrogenu. Hodnoty močových markerů kostní resorpce stoupají až 3krát a  v  menší míře se zvyšují hladiny ukazatelů osteoformace. Konečným důsledkem těchto změn je ztráta kostního minerálu (viz níže) při zachování normálních hladin ionizovaného kalcia v séru (Sowers et al., 1996 a). Také laktační ztráty kalcia jsou fyziologicky kompenzovány regulačními mechanismy. Absorpce iontu ve střevě aktivovaná gestací se v důsledku rychle klesající produkce 1,25(OH)2D3 vrací k prekoncepčním hodnotám. Klesá glomerulární filtrace, ale stoupá tubulární reabsorpce kalcia, takže ztráty iontu močí jsou minimální (Wysolmerski, 2002). Mimoto zrychlená kostní resorpce v prvních 6 týdnech laktace je tlumena fyziologicky vysokými hladinami kalcitoninu. Selhání těchto adaptačních mechanismů může demineralizaci kosti prohloubit a  vézt k závažné osteoporóze. Naopak ochranný vliv může mít případná delece genu pro PTHrP, jejímž důsledkem je vymizení produkce PTHrP v mammě a snížení metabolického obratu kosti (VanHouten et al., 2003). U kojících žen dochází k úbytku kostní hmoty (převážně kosti trabekulární) v průměru o 1–3 % za měsíc, což jsou ztráty mnohdy přesahující hodnoty postmenopauzální. Zatímco celková ztráta kosti v lumbální páteři v 1.–6. týdnu po ukončení těhotenství je kolem 5 %, po 2–6 měsících laktace lze DMEV 4/2006

zaznamenat úbytek 3–10 % (v bederní páteři, kyčli, zápěstí, femuru a metakarpech) (Sowerset al., 1996 b; Laskey et al., 1997). Pokud není žena ohrožena  nutričním deficitem kalcia a vitaminu D, je tento úbytek po skončení laktace plně reverzibilní a riziko fraktur minimální. Rychlost reparace kosti po skončení laktace je velmi rychlá a závisí na délce kojení a  na trvání poporodní amenorhoe (Kalkwarf a  Speaker, 2002). Paton et al. (2003), ukázali, že v  minulosti proběhlé těhotenství a laktace mají na kostní minerál dokonce mírný protektivní vliv, neboť ženy, které nekojily, měly nižší kostní hmotu kyčle než ženy kojící. Mimoto ženy s mnoha porody v anamnéze a s dlouhotrvajícími obdobími kojení mají i nižší riziko fraktur než nullipary (Karlsson et al., 2005). Negativní vliv proběhlých těhotenství a laktace na skelet nebyl pozorován ani později v pre- a postmenopauze (Sowers, 1996 b). Mechanismy protektivního efektu těhotenství na skelet nejsou jasné. Je ale známo, že postlaktační období je výrazně anabolické, charakterizované akcelerací kostní novotvorby a  útlumem resorpce, a  to v  celém skeletu a  ve všech jeho strukturách. Kostní denzita se proto rychle zvyšuje. Přehledná práce Speckera a  Binkleye (2005) zdůrazňuje pozitivní vliv těhotenství také na rozměry a  sílu skeletu, které jsou u žen po mnohočetných těhotenstvích (více než 5) větší než u nullipar nebo u žen po 1–4 těhotenstvích, a to nezávisle na kostní denzitě. V zásadě tedy fyziologická gravidita a laktace nevedou k trvalému poškození skeletu a k vyššímu výskytu fraktur v pozdějším věku.

CHOROBY KALCIOVÉHO METABOLISMU S MOŽNOU MANIFESTACÍ V TĚHOTENSTVÍ V  graviditě a  během laktace se mohou manifestovat běžné i  vzácnější choroby metabolismu kalcia. Vzhledem k těhotenským hormonálním změnám mívají netypický průběh a bývají obtížněji diagnostikovány.

HYPERPARATYREÓZA Jednou z nejzávažnějších, i když poměrně vzácných chorob (podstatně častěji se vyskytujících u žen nad 45 let věku) je primární hyperparatyreóza. Jedná se většinou o adenomy (v  87 %), méně často o  hyperplazii (v  9 %) a  ve 2 % může být prokázán karcinom. V  důsledku fyziologického sklonu k  celkové hypokalcemii a  k  potlačené hladině PTH v  těhotenství bývá klinická symptomatologie dlouho maskována. Náhlý vzestup kalcemie však představuje značné riziko komplikací pro matku (v 67 %) i fetus (v 80 %). Závažná je hyperkalcemická krize, proti níž je matka do určité míry chráněna přesunem kalcia k fetu. Vždy však jde o život ohrožující stav často s nečekaným vzplanutím bez předchozí varovné symptomatologie. Výskytem nefrokalcinózy, nefrolitiázy, pankreatitidy a ztráty kostní hmoty s možností fraktur se neliší od hyperparatyreózy osob netěhotných. Hyperparatyreóza matky mimoto ohrožuje plod neonatální tetanií v důsledku útlumu funkce fetálních příštítných tělísek. Hypoparatyreóza novorozence je většinou přechodná, nejsou však vzácností projevy pozdní (ve 3. měsíci po porodu). V těchto případech bývá většinou postižením trvalým.

LÉČBA HYPERPARATYREÓZY Paratyroidektomií lze zabránit poškození matky i  dítěte. Přistupujeme k ní u symptomatických forem, a to ve 2. trimestru těhotenství nebo časně po porodu. Konzervativní

195

metabolismus postup u méně závažných případů spočívá v úpravě elektrolytové rovnováhy a v rehydrataci matky. Bisfosfonáty jsou kontraindikovány vzhledem k  nežádoucímu vlivu na vývoj plodu (interferují s  vývojem enchondrální kosti). Absolutní kontraindikací bisfosfonátů je selhání ledvin. Přechodného zlepšení bilance minerálů lze docílit podáváním fosfátů ústy, které však mohou vyvolat průjmy, hypokalemii a vést ke kalcifikacím měkkých tkání. V některých případech se osvědčilo podávání magnézia, které ve vysokých dávkách sníží hladiny PTH a  kalcemii. Předpokladem léčby je každodenní monitorování kalcemie. Kojení není při hyperparatyreóze kontraindikováno, ale je třeba počítat s  další akcelerací kostní resorpce. Hypoparatyreóza novorozence vzniklá v důsledku hyperparatyreózy matky dobře odpovídá na podávání kalcia a vitaminu D, které se přidávají do mléka.

HYPOKALCIURICKÁ HYPERKALCEMIE V graviditě může dojít k manifestaci larvované familiární hypokalciurické hyperkalcemie. Jde o vrozené benigní onemocnění s  autozomálně dominantní dědičností, jejíž příčinou je inaktivační mutace v genu pro CaSR. K demineralizaci kosti ani k nefrolitiáze nedochází. Sérové hladiny PTH u matky mohou být na dolní hranici normy nebo v normě, u plodu jsou velmi nízké. Protože CaSR je exprimován také v epiteliálních buňkách kanálků laktující mammy, kde moduluje transport kalcia, může tato mutace teoreticky snížit obsah kalcia v mléce a následně negativně ovlivnit vývoj novorozeneckého skeletu.

HYPOPARATYREÓZA Při spasmofílii u těhotných žen je třeba myslet na dekompenzaci preexistující hypoparatyreózy, k níž dojde v důsledku zvyšujících se nároků organismu na kalciovou rovnováhu. Substituční dávky kalcia i vitaminu D se u těchto nemocných liší případ od případu a  musí být individuálně upravovány podle aktuálních hodnot kalcemie. Poměrně nízká potřeba kalcia pro plnou kompenzaci hypoparatyreózy v  těhotenství je vysvětlována fyziologicky vyšší produkcí 1,25(OH)2D3 a vlivem PTHrP. Nedostatečná kompenzace hypoparatyreózy matky může mít za následek hyperparatyreózu novorozence. Předávkování substituce naopak vede k neonatální hypoparatyreóze. Teratogenní postižení, předčasné uzavření čelních fontanel a potrat mohou být také důsledkem nepřiměřeně vysokých dávek vitaminu D. Při zachování rovnovážného stavu metabolismu kalcia však k těmto komplikacím nedochází (Callies et al., 1998). Během laktace mají nižší požadavky na kalcium a vitamin D ženy s vysokou hladinou PTHrP, u nichž je někdy možné suplementaci dočasně přerušit. Při výrazné hypokalcemii u matky je třeba vyloučit pseudohypoparatyreózu. Rezistence na PTH se i  v  těhotenství manifestuje zvýšenými hladinami PTH. Vysoká produkce placentárního 1,25(OH)2D3 však může pseudohypoparatyreózu v graviditě maskovat. Protože citlivost kosti na PTH bývá většinou zachována, dochází k její zvýšené dekalcinaci, zvláště během laktace.

TĚHOTENSKÁ A LAKTAČNÍ OSTEOPORÓZA Jde o  poměrně vzácné, ale závažné postižení, vznikající v  důsledku nerovnováhy adaptačních mechanismů u žen s deficitem kalcia a vitaminu D nebo u žen s nízkým vrcholem kostní hmoty. V některých případech jde o mani-

196

festaci preexistující vrozené poruchy architektoniky kosti. U  postižených žen lze většinou zaznamenat osteoporózu u  matky. Jak již bylo zmíněno, demineralizací je skelet ohrožen především v období laktace, a to v důsledku interakce vysoké produkce PTHrP v  mammě a  hypoestrinismu. Těhotenská osteoporóza se manifestuje většinou těsně před porodem nebo v prvních 3 měsících po porodu silnou bolestí bederní páteře, která může přetrvávat ještě několik týdnů po skončení laktace. Výjimečně dochází ke zmenšení tělesné výšky a ke kompresivním frakturám obratlů. Kalcemie a fosfatemie jsou u těhotenské a laktační osteoporózy normální podobně jako hladiny PTH a metabolitů vitaminu D. Ani při bioptickém vyšetření nebývají přítomny známky osteomalacie. Bývá však zjišťován vysoký obsah vody v kostní dřeni (Lakhanpal et al., 1987). Vzácnější, ale závažnější je těhotenské postižení kyčlí. Byly popsány případy manifestující se těsně před porodem a odeznívající v 1. roce po porodu. Zatímco pozdější fraktury obratlů jako důsledek proběhlých gravidit jsou vzácné, recidivy osteoporózy kyčlí jsou častější. V těchto případech je třeba vyloučit sekundární osteoporózu (při hyperparatyreóze a dalších endokrinopatiích a  anorexia nervosa), subklinickou formu osteogenesis imperfecta nebo medikamenty indukovanou osteoporózu (glukokortikoidy, antiepileptika, heparin). Negativní vliv na metabolismus kalcia matky může mít léčba magnéziem, které ve vysokých dávkách zprvu tlumí PTH a  vede k  hypokalcemii, ale po 3 týdnech hladiny PTH stoupají (kompenzace hypokalcemie) a  aktivita kostní resorpce stoupá. Dlouhodobá léčba magneziem pak může mít za následek ztrátu kostní hmoty a stresové fraktury kosti patní. Mimoto přesáhne-li magnezemie u  matky hodnotu 7 mg/dl, je ohrožen plod respiračním útlumem a hypotonií a někdy i poruchou osifikace kosti. Jak již bylo zmíněno, ztráta kostního minerálu se za předpokladu normálních prekoncepčních hodnot kostní denzity po skončení laktace většinou upraví (Phillips et al., 2000), takže nárůstem zhruba 0,5–2 % za měsíc se kostní denzita vrací k prekoncepčním hodnotám. Pokud osteoporóza přetrvává, lze předpokládat genetickou zátěž, například vrozený deficit kalcitoninu nebo defekt receptoru pro kalcitonin, eventuálně deficit kalcia a vitaminu D. Za podmínky dostatečného přísunu kalcia a vitaminu D (viz níže) není těhotenská osteoporóza kontraindikací kojení. V diagnostice těhotenské a laktační osteoporózy je třeba vzít v úvahu nespolehlivost remodelačních markerů, jejichž hodnoty jsou ovlivněny hemodilucí a vysokou glomerulární filtrací a  účastí placenty, dělohy a  fetu. Zvláště alkalická fosfatáza, jejíž produkce v  těhotenství fyziologicky stoupá, neodpovídá skutečnému stavu kostní novotvorby. Remodelační markery nejsou přesnými ukazateli kostního obratu ani v období laktace, kdy glomerulární filtrace a hodnota intravaskulárního objemu prudce klesají.

PREVENCE A LÉČBA TĚHOTENSKÉ A LAKTAČNÍ OSTEOPORÓZY Otázka, zda lze nutričním opatřením během těhotenství a laktace zlepšit bilanci kalcia a zmírnit demineralizaci skeletu, není jednoznačně zodpovězena. Existují studie, které neprokazují protektivní vliv zvýšeného příjmu kalcia na kostní denzitu matky v průběhu laktace (Kalkwarf a Specker, 2002) nebo na koncentraci iontu v  mléce, porodní hmotnost, růst a  kostní denzitu novorozence v  prvních letech života (Jarjou et al., 2006). Převážná většina autorů se však přiklání k  názoru, že ztráty kalcia je třeba hradit nejlépe DMEV 4/2006

metabolismus přirozenými zdroji v  podobě mléčných produktů, eventuálně podáváním kalciových antacid, která jsou výhodná i  tím, že tlumí těhotenskou hyperaciditu žaludku (Thomas a Weisman, 2006). O´Brien et al. (2006) ukázali, že 68–94 % variability kostní bilance kalcia měřené pomocí stabilního izotopu souvisí s příjmem minerálu v dietě. Riziko trvalého úbytku kostní hmnoty lze minimalizovat stabilizací homeostázy vitaminu D v  celém průběhu těhotenství a  laktace. Dostatečnou prevencí nerizikových žen by měla být strava fortifikovaná vitaminem D a  kalciem. V zemích, kde fortifikované potraviny nejsou dostupné nebo u žen nedostatečně vystavovaných UV záření (v severských nebo arabských zemích nebo u žen, kde UV záření je z důvodů přidružené choroby kontraindikováno) se doporučuje suplementace 400 j. cholekalciferolu denně spolu s 1500 mg kalcia. Potřeba vitaminu D však může být individuální, a proto se u vybraných skupin doporučuje dávky upravovat podle aktuálních sérových hladin 25-OH D vitaminu. Bylo prokázáno, že již v prvním trimestru má 20 % žen tyto hladiny < 10 ng/ml (závažný deficit) a 40 % žen < 20 ng/ml (středně závažný deficit) (Ainy et al., 2006). Ukazuje se, že trvale vyrovnané hladiny 25-OD D vitaminu příznivě ovlivní i růst fetu a pozdější nárůst kostní hmoty dítěte v prepubertálním období. Kalcium tím, že zmírní průběh pozdní gestózy, má i širší pozitivní vliv na průběh těhotenství. Zvýšenou pozornost je třeba věnovat velmi mladým matkám do 18 let před dosažením vrcholu kostní hmoty, pro něž je vysoké riziko vzniku těhotenské osteoporózy zvyšováno nedostatečným přívodem kalcia a  vitaminu D v dietě. Tyto ženy jsou později v období menopauzy náchylnější ke vzniku vysokoobratové osteoporózy. Suplementace vitaminem D u mladistvých matek je také významná z hlediska novorozence, u něhož se deficit vitaminu D může projevit křivicí, zpomalenou osifikací zápěstí a poruchami zubní skloviny. Proto se doporučuje zvýšit výživovou denní dávku cholekalciferolu u matky až na 1000–2000 j. V žádném případě by však nemělo dojít k hyperkalcemii. Protože vitamin D přestupuje do mléka jen omezeně, podává se cholekalciferol novorozenci přímo.

ZÁVĚR Gravidita a  laktace jsou charakterizovány hlubokými změnami homeostázy kalcia, zajišťujícími dostatečný přívod kalcia pro plod a později pro tvorbu mléka, a to nezávisle na přísunu iontu dietou. Zatímco těhotenství je stavem hyperabsorpční hyperkalciurie související s  nadprodukcí 1,25(OH)2D3 a vysokou koncentrací PTHrP, laktace je charakterizována normalizací hladin 1,25(OH)2D3, dalším vzestupem produkce PTHrP a další akcelerací kostní resorpce. Po skončení laktace většinou dochází k plné úpravě remodelační aktivity i  kostní denzity. Ztrátu kosti lze zmírnit dostatatečným přísunem kalcia a vitaminu D. V graviditě a laktaci se mohou manifestovat primární hyperparatyreóza, hypoparatyreóza a  familiární hypokalciurická hyperkalcemie, jejichž symptomatologie může být dlouho němá. Průběh těhotenství a  laktace může komplikovat také akutní osteoporóza, která se většinou vyvine u predisponovaných žen. Projeví se algickým syndromem a  atraumatickými frakturami. Pokud matka před koncepcí dosáhla vrcholu kostní hmoty, není gravidita spojena s vyšším rizikem fraktur v pozdějším věku. Definitivní závěry umožní longitudinální sledování stavu kostní hmoty a její kvality u matek od prekoncepčního obdo-

DMEV 4/2006

bí do ukončení laktace a dále pak k postmenopauze a seniu. Zvláštní pozornost v  tomto směru by měla být věnována matkám do 18 let věku, zvláště s  ohledem na endogenní (genetické) a exogenní (příjem kalcia a vitaminu D, kouření, alkoholismus aj.) rizikové faktory. Práce byla podpořena grantem IGA Ministerstva zdravotnictví ČR: NR/9055-4.

LITERATURA 1. Ainy E, Ghazi AA, Azizi F. Changes in calcium, 25(OH) vitamin D3 and other biochemical factors during pregnancy. J Endocrinol Invest 2006; 29: 303-307. 2. Callies F, Arlt W, Schulz HJ et al. Management of hypoparathyroidism during pregnancy-report of twelve CASE. Eur J Endocrinol 1998; 139: 284-289. 3. Cornish J, Callon KE, Nicholson GC, Reid IR. Parathyroid hormone-related protein (107-139) inhibits bone resorption in vivo. Endocrinology 1997; 138: 1299-1304. 4. Jarjou LM, Prentice A, Sawo Y, Laskey MA, Bennett J, Goldberg GR, Cole TJ. Randomized, placebo-controlled, calcium supplementation study in pregnant Gambian women: effects on breastmilk calcium concentrations and infant birth weight, growth, and bone mineral accretion in the first year of life. Am J Clin Nutr 2006; 83: 657-666. 5. Kalkwarf HJ, Specker BL. Bone mineral changes during pregnancy and lactation. Endocrine 2002; 17: 49-53. 6. Karlsson MK, Ahlborg HG, Karlsson C. Maternity and bone mineral density. Acta Orthop 2005; 76: 2-13. 7. Kovacs CS, Kronenberg HM. Maternal-fetal calcium and bone metabolism during pregnancy, puerperium and lactation. Endocr Rev 1997; 18: 632-872. 8. Lankhanpal S, Ginsburg WW, Lutra HS, Hunder GG. Transient regional osteoporosis: a  study of 56 cases and review of the literature. Ann Intern Med 1987; 106: 444-445. 9. Laskye MA, Prentice A. Effect of pregnancy on recovery of lactational bone loss (letter). Lancet 1997; 1518-1819. 10. O´Brien KO, Donangelo CM, Zapata CL, Abrams SA, Spenser EM, King JC. Bone calcium turnover during pregnancy and lactation in women with low calcium diets is associated with kalcium intake and circulating insulin-like growth factor 1. Am J Clin Nutr 2006; 83: 317-323. 11. Paton LM, Alexander JL, Nowson Ca et al. Pregnancy and lactation have no long-term deleterious effect on measures of bone mineral in healthy women: a twin study. Am J Clin Nutr 2003; 77: 707-714. 12. Phillips AJ, Ostlere SJ, Smith R. Pregnancy-associated osteoporosis: does the skeleton recover? Osteoporosis Int 2000; 11: 449-454. 13. Sowers MF, Hollis BW, Shapiro B et al. Elevated parathyroid hormone-related peptide associated with lactation and bone density loss. JAMA 1996 a; 276: 549-554. 14. Sowers M. Pregnancy and lactation as risk factors for subsequent bone loss and osteoporosis. J Bone Miner Res 1996 b; 11: 1052-1060. 15. Specker B, Binkley T. High parity is associated with increased bone size and strength. Osteoporosis Int 2005; 16: 1969-1974.

197

metabolismus 16. Thomas M, Weisman SM. Calcium supplementation during pregnancy and lactation: effects on the mother and the fetus. Am J Obstet Gynecol 2006; 194: 937-945. 17. VanHouten JN, Dann P, Stewart AF, Watson CJ, Pollak M, Karaplis AC, Wysolmerski JJ. Mammary-specific deletion of parathyroid hormone-related protein preserves bone mass during lactation. J Clin Incest 2003; 112: 1429-1436. 18. Ward KA, Adams JE, Mughal MZ. Bone status during adolescence, pregnancy and lactation. Curr Opin Obstet Gynecol 2005; 17: 435-439.

198

19. Wysolmerski JJ. The evolutionary origins of maternal calcium and bone metabolism during lactation. J Mammary Gland Biol Neoplasia 2002; 7: 267-276.

Adresa autora: prof. MUDr. Ivana Žofková, DrSc. Endokrinologický ústav Národní 8, 116 94 Praha 1 e-mail: [email protected]

DMEV 4/2006