Viral Loadpada Kanker Serviks TerinfeksiHuman Papilloma VirusTipe 16

Majalah Obstetri & Ginekologi, Vol. 21 No. 2 Mei - Agustus 2013 : 77-83

Viral Loadpada Kanker Serviks TerinfeksiHuman Papilloma VirusTipe 16 ING Budiana Departemen Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran, Universitas Udayana RSUP Sanglah, Denpasar ABSTRACT The most common cause ofcervical cancer is HPV-16 infection. The integration process between of host DNA and HPV virus DNA depends on the amount ofviral load (VL). The objective of this study was to determine the average and cut off point of VL on cervical cancer with HPV-16 infection. The study design was a case-control study during year of 2010-2011 which performed at Obstetrics& Gynecology Department, Medical Faculty Udayana University and Biomedical Laboratory RSUD Mataram. The diagnose of cervical cancer based on histopatological, HPV-16by PCR and VL HPV-16 by PCR-EIA. The amount of 18samples as a case group of cervical cancer with positive VL HPV-16 and 18 samples as a control group of non-cervical cancer withpositive VL HPV-16. In the both groups, the averageof VL HPV-16 are 2,0 x 107copy/µg and 2,8 x 105copy/µg, respectively. The cut off point of VL HPV-16 is 2.9x 105copy/µg for 88% of sensitivity and 94% of specificity. This cut off point is required to achieve HPV-16 DNA integration.(MOG 2013;21:77-83) Keywords:HPV-16, viral load, cervical cancer.

ABSTRAK Penyebab tersering kanker serviks adalah infeksi HPV-16. Proses integrasi antara DNA host dan virus HPV DNA tergantung pada jumlah viral load (VL). Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menentukan rata-rata dan cut off point VL pada kanker serviks dengan infeksi HPV-16. Desain penelitian adalah studi kontrol-kasus selama tahun 2010-2011 yang dilakukan di Departemen Obstetri & Ginekologi, Fakultas Kedokteran Universitas Udayana dan Laboratorium Biomedis RSUD Mataram. Diagnosa kanker serviks berdasarkan histopatologi HPV-16 dengan PCR dan VL HPV-16 dengan PCR-EIA. Sampel terbagi atas 18 orang sebagai kelompok kasus kanker serviks dengan positif HPV VL-16 dan 18 orang sebagai kelompok kontrol kanker serviks non-VL dengan HPV-16 positif. Pada kelompok kedua, rata-rata VL HPV-16 adalah 2,0 x 107 copy/mg dan 2,8 x 105 copy/pg, masing-masing. Cut off point dari VL HPV-16 adalah 2,9 x 105 copy/mg untuk sensitivitas 88% dan spesifisitas 94%. Cut off point ini diperlukan untuk mencapai integrasi DNA HPV-16.(MOG 2013;21:77-83) Kata kunci: HPV-16, viral load, kanker serviks. Correspondence:ING Budiana, Departemen Obstetri dan Ginekologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Udayana, RSUP Sanglah, Denpasar

PENDAHULUAN

Penyebab kanker serviks adalah human papilloma virus (HPV) dengan mekanisme infeksi HPV yang terdiri dari dua fase, yaitu fase infeksi virus laten dan infeksi virus produktif. Infeksi HPV tersebut yang dapat mengakibatkan prekanker dan kanker serviks, terkait dengan infeksi yang persisten dalam jangka waktu lama dan virulensi virus itu sendiri. 5,6,7 Terjadinya proses integrasi DNA host dengan DNA virus HPV tergantung dari viral load.8,9 Akibat yang ditimbulkan dari infeksi HPV tersebutadalah kelainan sel epitel serviks berupa lesi prekanker, kanker serviks in-situ, dan yang terakhir squamous cell carcinoma.10 Viral load(VL)adalah jumlah DNA virus yang pengukurannya dengan menggunakan tehnik biomolekuler.Viral load dilaporkan berbeda untuk setiap jenis HPV.Sementara itu,HPV-16adalah tipe yang insidensinya tersering di Indonesia, termasuk

Sampaisaat ini, kanker serviks merupakanpenyebab kematian utama terkait penyakit keganasan di Indonesia.1,2Selama tiga dasawarsa terakhir prevalensi kanker serviks menempati urutan pertama dengan angka insiden berkisar 150/100.000 perempuan.1 Berbagai upaya telah dilakukan untuk menurunkan angka insiden dan mortalitas kanker serviks baik melalui upaya pencegahan yaitu diagnosis dini dengan Pap smear, inspeksi visual asam asetat, dan kolposkopi serta upaya terapi kanker serviks dengan modalitas operatif, sitostatika, radiasi, dan paliatif baik secara tersendiri maupun dengan kombinasi.Akantetapi belumterbukti mampu menurunkan insiden kanker serviks secara nasional.3,4

77

Budiana : Viral Load pada Kanker Serviks Terinfeksi Human Papilloma Virus Tipe 16

Bali.Viral loadyang diperlukan untuk dapat mendorong terjadinya integrasi DNA penjamu dengan DNA HPV mungkin kurang dari 75.000 virion/sel.11Keadaan diatas dapat disebabkan oleh HPV-16 varian dan akibat dari sistem respon imun yang kurang.12,13,14,15,16

seksual pertama kali, merokok, dan status sosialekonomi.Pada kelompok kasus dan kontrol diperoleh rerata umur masing-masing adalah 42,55±8,27 dan 41,16±6,56 tahun, paritas adalah 2,61±0,60 dan 2,77±1,21, umur pertama kawin adalah 21,22±3,45 dan 20,4±3,14 tahun, merokok adalah 10,88±4,58 dan 9,72±2,65 batang/hari. Rerata status sosial-ekonomi adalah rerata Keluarga Sejahtera (KS) menurut kriteria BKKBN (1999), untuk kemudian dibuat variabel dumi yaitu pra KS= 1, KS-I= 2, KS-II= 3, KS-III= 4, dan KS-III plus= 5. Status sosial-ekonomi sebagian besar yaitu 44,4% adalah KS-II, di mana KS-II menurut kriteria BKKBN (1999) termasuk golongan ekonomi menengah bawah. Dari perhitungan statistik, paritas, aktivitas seksual pertama kali, merokok, dan status sosial-ekonomi pada kelompok kasus dan kelompok kontrol tidak ada perbedaan secara bermakna (p > 0,05). Untuk mengetahui perbedaan rerata VL pada kedua kelompok menggunakan uji Independent sample T-test.Berdasarkan kurva ROC ditemukan cut off point VL HPV-16 sebanyak 2,9 x 105 kopi/µg dengan sensitifitas 88% dan spesifisitas 94%.

Dengan demikian, peran VL sangat penting pada karsinogenesis kanker serviks oleh infeksi HPV. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui rerata VL HPV-16 pada kanker serviks dan untuk mengetahui cut off point VL HPV-16 pada kanker serviks untuk terjadinya integrasi DNA virus HPV-16 dengan DNA pejamu. BAHAN DAN METODE Rancangan penelitian ini adalah studi kasus-kontrol. Populasi penelitian adalah perempuan dengan lesi serviks yang diperiksa di Poliklinik Onkologi, Bagian Obstetri dan Ginekologi RSUP Sanglah Denpasar, yang dilakukan mulai bulan Juli 2010 sampai dengan Januari 2011. Kasus adalah perempuan dengan lesi serviks yang pada pemeriksaan histopatologik jaringan biopsi terarah adalah kanker serviks. Sedangkan kontrol adalah perempuan dengan lesi serviks yang hasil pemeriksaan histopatologik jaringan biopsi terarah bukan kanker serviks. Penentuan sampel secara consecutive dan dieksklusi apabila tidak bersedia menandatangani informed consent.

Pada penelitian ini didapatkan rerata umur pasien dengan kanker serviks adalah 41,86 tahun, umur termuda 30 tahun dan umur tertua 57 tahun. Beberapa peneliti melaporkan variasi umur kasus kanker serviks antara 30-70 tahun.2Proporsi umur terbanyak pada kanker serviks di RSUP Sanglah Denpasar adalah 4044 tahun (46,7%).1 Menurut Sawaya, et all., (2003) pada studi epidemiologi berskala besar melaporkan bahwa infeksi HPV pada perempuan umur dibawah 25 tahun adalah rendah, meningkat pada umur 25-35 tahun, menetap pada umur 35-44 tahun kemudian meningkat pada umur 44-65 tahun.

Besar sampel dari perhitungan diperoleh sebanyak 18 sampel, masing-masing pada kelompok kasus dan kontrol.Pasien-pasien yang menderita lesi serviks dan belum pernah diterapi ditawarkan untuk ikut serta dalam penelitian dengan menandatangani informed consent. Selanjutnya dilakukan pemeriksaan kolposkopi dan biopsi terarah dengan bantuan tes visual asam asetat3-5% untuk bahan pemeriksaan histopatologi dan molekuler.

Rerata paritas kanker serviks dalam penelitian ini adalah 2,61 dengan paritas terendah adalah 2 dan paritas tertinggi adalah 4. Paritas sebagai faktor risiko minor dikaitkan dengan kejadian kanker serviks karena peran hormon progesteron dan hormon estrogen pada kehamilan.18 Nampaknya paritas dapat meningkatkan insiden kanker serviks, mungkin terkait dengan terjadinya eversi epitel kolumner serviks selama kehamilan yang menyebabkan dinamika baru epitel metaplastik imatur yang dapat meningkatkan risiko transformasi sel serta trauma pada serviks sehingga terjadi infeksi HPV persisten. Hal ini dibuktikan pada suatu studi kohort didapatkan bahwa infeksi HPV lebih mudah ditemukan pada wanita hamil dibandingkan yang tidak hamil. Selain itu, pada kehamilan terjadi penurunan kekebalan seluler.17,19

Apabila hasil pemeriksaan histopatologi adalah kanker serviks maka dimasukkan ke dalam sampel. Sebaliknya, apabila hasilnya bukan kanker serviks dimasukkan sebagai kontrol.Dilakukan tes HPV16terhadap keduabahan tersebut dengan primer khusus memakai teknik PCR. VL diukur dengan menggunakan teknik PCR-EIA. HASIL DAN PEMBAHASAN Pada studi ini dilakukan uji homogenitas dengan Levene’s test terhadap variabel umur, paritas, aktivitas

78


Tabel 1. Distribusi rerata VL pada kedua kelompok VirusKelompokRerata VLSD

p

7

HPV 16

Kasus2,0 x 10 37415344,49

0,045

Kontrol2,8 x 1051177093,81

Gambar 2. Cut off point dari VLHPV-16

Peneliti lain juga menyatakan bahwa pada kehamilan, progesteron dapat menginduksi onkogen HPV menjadi stabil sehingga terjadi integrasi DNA virus ke dalam genom sel penjamu dan menurunkan kekebalan mukosa zona transformasi.18 Selain itu, pada kehamilan risiko terjadinya infeksi dan progresi infeksi lebih tinggi terkait dengan eversi serviks akibat pengaruh estrogen.Rerata umur melakukan aktivitas seksual pertama kali adalah 21,22 tahun. Infeksi HPV yang terjadi sekitar 5 tahun setelah menarche, lebih berpeluang untuk terjadinya kanker serviks. Hal ini didukung oleh Sawaya, et all. (2003) yang mendapatkan bahwa status imun relatif kurang pada kurun waktu umur tersebut.17 Sedangkan Vines, et all. (2004) menghubungkannya dengan kesempatan untuk multipartner seksual.Multipartner seksual ini berhubungan dengan panjangnya rentang waktu masa premarital dari saat menarche sampai dengan perkawinan. Multipartner seksual dan juga rentang waktu ini terkait dengan risiko terpapar infeksi penyakit menular seksual, termasuk infeksi HPV.20

faktor risiko terjadinya kanker serviks. Pada wanita perokok ditemukan kotinin, nikotin, fenol, hidrokarbon, dan tar konsentrasi tinggi pada mukus serviksnya dimana bahan-bahan ini merupakan karsinogen. Perokok berhubungan dengan penurunan bermakna densitas dan fungsi sel Langerhans yang berperan pada imunitas selular. Pada keadaan ini infeksi HPV dapat menyebabkan perkembangan NIS semakin mudah.11 Status sosial-ekonomi sebagian besar adalah KS-II (44,4%). KS-II menurut kriteria BKKBN (1999) termasuk golongan ekonomi menengah bawah. Kondisi ini dikaitkan dengan respon imun seluler dan humoral. Man (1998) melaporkan bahwa peran imunitas seluler terkait dengan kondisi sel Langerhans mukosa epitel serviks dan kesehatan umum.14 Pada penelitian ini didapatkan rerata VL HPV-16 pada kelompok kasus adalah 2,0 x 107 kopi/µgberbeda bermakna dengan rerata VL HPV-16 pada kelompok kontrol sebanyak 2,8 x 105 kopi/µg(p<0,05).Beberapa penelitian melaporkan jumlah VL yang berbeda untuk HPV-16. Swan DCet all. (1999) melaporkan bahwa

Pada penelitian ini ditemukan penderita kanker serviks adalah perokok pasif. Merokok merupakan salah satu 79


rerata VL HPV-16 bervariasi luas antara 4 x 10-4 sampai dengan 2 x 103 µg/sampel. Selain itu, juga dilaporkan bahwa untuk HPV-16 positif dengan jumlah 108 kopi/µg dan terjadi peningkatan VLHPV-16 dari 2,2 x 107 kopi/µg pada pasien dengan sitologi normal menjadi 4,1 x 107 kopi/µg pada pasien dengan NIS I, dan menjadi 1,3 x 109 kopi/µg pada pasien NIS II-III.21 Briolat et all. (2007) melaporkan bahwa pada 170 orang sampel dengan HPV-16 positif didapatkan 122 (72%) sampel yang dapat ditentukan VL-nya dan rerata VL2,114 kopi/100 sel pada sampel dengan histologi normal. Viral load didapatkan 113,168 kopi/100 sel untuk NIS I, 122,023 kopi/100 sel untuk NIS II, dan 122,764 kopi/100 sel untuk NIS III. Tetapi terdapat penurunan VL pada wanita dengan kanker serviks dimana rerata VL-nya adalah 76,519 kopi/100 sel.22

hilangnya aktifitas represor dan ekpresi berlebihan E6 dan E7 yang akan menghambat p53 dan pRB. Mutasi gen struktural diakibatkan oleh peranan gen E4 HPV yang menyandi beberapa protein yang mengganggu jaringan keratin sitoplasma, menyebabkan efek halo pada sitoplasma, dikenal sebagai koilositosis. Sementara gen E5 berperan dalam transformasi seluler melalui interaksinya dengan reseptor faktor pertumbuhan membran sel. Mutasi pada gen supresor tumor mengakibatkan inaktivasi atau loss of function yang menimbulkan inhibisi proliferasi sel tidak terkendali, kemampuan mengenal kerusakan gen menurun, repair gen tidak bekerja, dan apoptosis terhambat. Inaktivasi gen supresor tumor juga diperberat oleh onkoprotein yang disandi oleh onkogen dapat mengikat gen supresor tumor sendiri. Kolaborasi antara aktivasi onkogen dengan inaktivasi gen supresor tumor pada akhirnya akan meningkatkan kemampuan proliferasi sel dan menurunkan kemampuan diferensiasi sel yang merupakan awal dari proses neoplasia. 2,4

Selain itu, dinyatakan pula bahwa tipe HPV yang sering terdeteksi adalah HPV-16 berhubungan dengan status kanker serviks dan hanya HPV-16 pula yang meningkat secara bermakna pada prevalensi peningkatan keganasan kanker serviks. Sejumlah 295 sampel ditemukan HPV-16 adalah 7 (2,6%) pada sitologi normal, 15 (8,5%) pada NIS II, dan 56 (37,6%) pada NIS II-III. Sedangkan HPV-18 adalah 4 (1,5%) pada sitologi normal, 10 (5,7%) pada NIS I, dan 6 (4,0%) pada NIS II-III.21

Lingkaran pajanan HPV tergantung pada perjalanan hidup dari sel targetnya yaitu keratinosit. Pada sel skuamosa serviks, keratinosit berpindah dari bagian proliferasi lapisan basal, berdiferensiasi, dan bergerak ke atas melalui lapisan basal atas untuk akhirnya terlepas dari permukaan sesudah penggantian oleh lapisan epitel di bawahnya. Selama diferensiasi keratinosit, inti sel mengecil, dan piknotik, akhirnya menghilang. Sesudah virus memasuki epitel melalui trauma mikro yang mengganggu integritas epitel, protein kapsid virus berinteraksi dengan sel basal dan DNA virus memasuki sel. Disinilah VL akan berperan di mana semakin tinggi VL maka akan memperberat proses karsinogenesis.24

Dari beberapa penelitian sebelumnya didapatkan hasil bahwa dari 35 lebih tipe HPV yang ditemukan pada traktus genitalia yang menyebabkan kanker serviks, 5060% di dominasi oleh HPV-16, diikuti HPV-18 sebanyak 10-20% dan HPV-31 dan 45 masing-masing 4% dan 5%. HPV-16 berhubungan dengan karsinoma sel skuamosa dan HPV-18 berhubungan dengan adenokarsinoma.5Jumlah kopi dari HPV per mikrogram bervariasi sesuai dengan tipe HPV. Paling banyak (55%) HPV-16 positif dengan jumlah 108 kopi/µg dan HPV-45 mengandung 104 kopi/µg. Dengan rerata DNA virus pada tipe 16, 18, 31, dan 45 adalah 5,0 x 108, 1,5 x 105, 2,7 x 105, dan 6,9 x 103 kopi/µg.21

Pada penelitian ini, berdasarkan kurva ROC didapatkan bahwa cut off point dari VLHPV-16 adalah 2,9 x 105 kopi/µg pada sensitifitas 88% dan spesifisitas 94%.Cut of point VL HPV-16 dilaporkan berbeda oleh beberapa peneliti. Pada penelitian yang dilakukan oleh Saunier, et all. (2008) didapatkan bahwa cut off point VLHPV16sebesar 21.907 kopi/103 sel pada kanker serviks dengan sensitifitas 50% dan spesitifitas 94%.25 Penelitian Swan DC, et all. (1999) didapatkan VL HPV-16 adalah lebih dari 108 kopi/µg.21 Penelitian yang dilakukan oleh Anderson, et all. (2005) melaporkan bahwa cut off point dari VL HPV-16 sulit ditentukan karena adanya perbedaan nilai yang besar dari masing-masing sampel.26

Peranan onkoprotein E6 dan E7 pada siklus hidup virus normal adalah untuk menciptakan sebuah lingkungan yang mampu memfasilitasi replikasi virus melalui the delay of keratinocyte senescence dan aktivasi sintesis DNA. Oleh karena itu perubahan genetik secara terbatas mengarah pada onkogenesis yang dapat merugikan baik host maupun virus, karena virus tidak dapat bereplikasi pada epitel yang tidak sedang berdiferensiasi. Integrasi DNA virus dengan genome sel tubuh merupakan awal dari proses yang mengarah ke transformasi. Integrasi DNA virus dimulai pada daerah E1-E2. Integrasi menyebabkan E2 tidak berfungsi. Berdasarkan tempat ikatannya, E2 juga menekan transkripsi E6 dan E7. Hal ini mengakibatkan

Perbedaan jumlah VLini mungkin terkait dengan metode pemeriksaan, tingkatan lesi serviks, etnis, dan status imunitas.Metode pemeriksaan juga dapat mempengaruhi nilai VL HPV ini seperti yang 80


dilaporkan oleh Saunier, et all. (2008) dimana cut of point VL HPV-16 adalah 22.000 kopi/103 sel dengan pemeriksaan menggunakan real time PCR.25 Sedangkan pemeriksaan dengan PCR-EIA didapatkan hasil 5,1 x 106 kopi/µg.27 Pada pemeriksaan dengan PCR-ELISA didapatkan VLHPV-16 dengan nilai yang sangat tinggi yaitu lebih dari 1.000 kopi genom/sel dan dikatakan PCR-ELISA adalah alat diagnostik yang valid dan sensitif untuk pemeriksaan VL. 28

Kebanyakan dari penelitian tersebut menggunakan pemeriksaan Hybrid Capture II untuk menentukan nilai VL, dan beberapa menemukan hubungan VL dengan peningkatan risiko terjadinya kanker serviks.33,34,35 Sedangkan peneliti lainnya tidak menemukan hubungan tersebut.36,37 Beberapa penelitian saat ini menggunakan PCR kuantitatifuntuk memperkirakan VL HPV dan memperlihatkan hubungan antara VL dengan prevalensi atau insiden kanker serviks. 8,38,39 Mempertimbangkan variasi VLyang telah diteliti berdasarkan tingkatan histopatologi kanker serviks, maka semakin sulit membuat nilai cut off point yang seragam satu sama lain.21 Selain itu,VL telah dilaporkan berhubungan dengan besarnya lesi dibandingkan dengan beratnya lesi serviks.Menurut Anderson, et all. (2005) pada penelitiannya dan penelitian sebelumnya didapatkan nilai VLdengan variasi yang lebar sehingga perbedaan-perbedaan tersebut dapat terjadi. Selain itu, VL ini mungkin berhubungan dengan tipe HPV atau virulensi virus dan status imunitas.26

Perbedaan VL dapat juga terkait dengan tingkat lesi serviks. Beberapa peneliti mendapatkan bahwa terdapat VLHPV-16 yang meningkat dramatis sesuai dengan peningkatan abnormalitas epitel serviks dan hal ini tidak ditemukan pada tipe yang lain. Swan DC, et all. (1999) melaporkan terjadi peningkatan dari 2,2 x 107 kopi/µg pada sitologi normal, menjadi 4,1 x 107 kopi/µg pada pasien NIS I, dan menjadi 1,3 x 109 kopi/µg pada pasien NIS II-III.21Menurut peneliti lain VL HPV-16 juga meningkat sesuai dengan tingkatan lesi kanker serviks. VL HPV-16 pada pasien dengan sitologi normal 102 kopi/103 sel menjadi 207 kopi/103 sel pada LSIL dan 20,974 kopi/103 sel pada HSIL.25

SIMPULAN

Viral load ini mungkin juga dipengaruhi oleh daerah, dimana Wright (1999) menyatakan bahwa terdapat distribusi HPV dengan variannya untuk setiap negara.11 Penelitian yang dilakukan di Shanghai-Cina, didapatkan prevalensi HPV yang tinggi pada usia 20 tahun atau usia muda sebanyak 54,4% dengan VLadalah 33,1 RLU/PO, menggunakan pemeriksaan Hybrid Capture II.29 Hal tersebut dapat dipahami mengingat Shanghai merupakan salah satu kota kosmopolitan di Cina sehingga meningkatkan terjadi kontak seksual usia muda. Berbeda dengan yang terjadi di Iran dimana pada 70 sampel didapatkan 49% yang terinfeksi HPV dan yang terbanyak adalah HPV-16. Hal ini dapat dimaklumi dengan adanya agama dan kebudayaan yang ketat pada negara seperti Iran dimana masyarakatnya dicegah untuk terlibat hubungan seksual yang berisiko, maka prevalensi dari penyakit menular seksual terutama pada kaum wanita rendah. 29

Rerata VL HPV-16 pada kelompok kasus adalah 2,0 x 107 kopi/µgberbeda secara bermakna dengan rerata VL HPV-16 pada kelompok kontrolsebanyak 2,8 x 105 kopi/µg(p<0,5).Dibutuhkan VL sebesar 2,9 x 105 kopi/µg dengan sensitifitas 88% dan spesifisitas 94%untuk terjadinya integrasi DNA.Dengan telah diketahui VL pada kanker serviks yang terinfeksi HPV16 maka dapat dilakukan pemeriksaan HPV dan VL untuk dasar pengembangan diagnosis, terapi, dan prognosis lesi serviks.

DAFTAR PUSTAKA 1.

2.

Faktor status imun mungkin juga mempengaruhi VL. Hal ini didukung oleh laporan bahwa pada penderita terinfeksi HIV didapatkan VL HPV-16 sebesar 4,4 x 106 kopi/µg.30 Pada HIV positif dengan lesi serviks, akan berisiko 7 kali menjadi kanker serviks dibandingkan dengan HIV negatif.31 Integrasi virus yang tinggi pada HPV-16 dengan VL lebih dari 100.000 kopi/µg didapatkan pada wanita dengan HIV positif dan HSIL.32

3.

4.

Beberapa penelitian telah mempublikasikan laporan mengenai investigasi hubungan antara VL sebagai prekusor dan risiko terjadinya kanker serviks. 81

Suwiyoga IK. Kanker Serviks: Evaluasi Faktor Risiko Klinis. Maj. Obstet Ginekol. Ind. 2000; (suppl. 5). p.29-32 Azis F. Masalah Kanker Serviks dan Upaya Penanganan. Pertemuan Forum Ilmiah Penelitian Kanker Serviks di Indonesia. Bandung. 2001 Laila N. Upaya Down Staging Kanker Serviks. Naskah Pertemuan Ilmiah Tahunan X POGI. Semarang. 2001 Suwiyoga IK. Disertasi: Peran Protein 53 (p53) dan Protein Retinoblastoma (pRB) pada Karsinogenesis Kanker Serviks Terinfeksi Human Papillomavirus Tipe 16 dan 18: Studi Epidemiologi Observasional Kasus Kontrol. Bag/SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan FK UNUD/RSUP SanglahDenpasar. 2005


5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

Bosch FX, Munoz N, Castellsague X. Epidemiology of Cervical Dysplasia and Neoplasia. In: Luesley, M.D., Barrasso, R., editors. Cancer and precancer of the cervix. LippincottRaven Publishers. 1998. p. 51-65 Harro CD, Pang YS, Roden RB. S., et all. Safety and Immunogenicity Trial in Adult Volunteers of a Human Papillomavirus 16 L1 Virus-Like Particle Vaccine. J. Nat. Cancer Inst. 2001;93(4). p. 284-92 Herrero R, Hildesheim A, Bratti C, et all. Population-Based Study of Human Papillomavirus Infection and Cervical Neoplasia in Rural Costa Rica. Nat. Can. Inst. J. 2000;92(6). p. 464-74 Gravitt PE, Peyton CL, Apple RJ, et all. Genotyping of 27 human Papillomavirus Types by Using L1 Consensus PCR Product by a SingleHybridization, Reverse Line Blot Detection Method. J. Clin. Microbiol. 1998;36. p. 3020-7 Hahn WC. Viral Carcinogenesis: Human Cell Transformation. Cancer Detection and Prevention Online. Available from http:/www.cancerprev.org/Meetings/2002/ Abstracts/901/123. Howly PM, Ganem D, Kieff E. DNA Viruses In: Cancer principle & Practice of Oncology. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia. 2001. p. 161-5 Wright TC. Kurman RJ, Ferenczy A. Precancerous Lesions of The Cervix. In: Kurman, R.J. Blaustein’s pathology of the female genital tract, 4th Ed. Pringer-Verlag. Berlin. 2001. p. 229-61 Hildenshein A, Schiffman M, Bromly C, et all. Human Papillomavirus Type 16 Variant and Risk of Cervical Cancer. J. Nat. Can. Inst. 2001;93(4). p. 315-8 Azis FM, Mangunkusmo R. Cancer of the Cervic in Indonesia, Departement of Obstetric and Gynecology Faculty of Medicine University of Indonesia. 2004. p. 1-7 Man S. Human Cellular Immune Response Against Human Papillomavirus in Cervical Neoplasia. Mol. Med. 1998;23. p. 367-9 Hopkins HM, Badarra AT, Mathius LM, et all. Delayed Type Hypersensitivity and Antibody Reaction in Squamous Cell Cervical Carcinoma. Cancer. J. Clin. 2000;45. p. 62-9 Howly PM. Viral Carcinogenesis. In: Mendelsohn J, Howley PM, Israel MA, editors. The Molecular Basis of Cancer.2nd Ed. W.B. Saunders Co. 2001. p. 71-94 Sawaya GF, McConell KJ, Kulasingam SL. Risk of cervical cancer associated with extending the viral load between cervical cancer screening. N Eng Med J. 2003;67. p. 349-416 Schift M, Miller J, Masuk M, et all. Contraceptive and reproductive risk factors for cervical

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

82

intraepithelial neoplasia in American Indian Women. Int J Epid. 2000;29. p. 983-98 Moodley J, Constan D, Hoffman M, et all. Human papillomavirus prevalence, viral load and precancerous lesions of the cervix in women initiating highly active retroviral therapy in South Africa: a cross-sectional study. BMC Cancer. 2009; 9. p. 275 Vine AM, Heaps AG, Kaftantzi L, et all. The role of CTLs in persistent viral infection: cytolitic gene expression in CD8+ lymphocytes distinguishes between individuals with a high or low pro viral load of human T-cell lymphotropic virus type 1. J Immunol. 2004;173. p. 5121-9 Swan DC, Tucker RA, Tortolero-Luna G, Mitchell MF, Wideroff L, Unger ER, Nisenbaum RA, Reeves WC, Icenogle JP. Human papillomavirus (HPV) DNA copy number is dependent on grade of cervical disease and HPV type. J Clin Microbiol. 1999;37(4). p. 1030-4 Briolat J, Dalstein V, Saunier M, Joseph K, et all. HPV prevalence, viral load and physical state of HPV-16 in cervical smear of patients with different grade of CIN. Intl J Cancer. 2007;121. p. 2198-204 Kresno SB. Karsinogenesis secara umum. Dalam: The 4th basic science in oncology. Modul C. Jakarta. 2001. p. 24-9 Guo M, Sneige N, Silva EG, et all. Distribution and viral load of eight oncogenic types of human papillomavirus (HPV) and HPV-16 integration status in cervical intraepithelial neoplasia and carcinoma. Mod Pathol. 2007;20. p. 256-66 Saunier M, Monnier-Benoit S, Mauny F, et all. Analysis of human papillomavirus type 16 (HPV16) DNA load and physical state for identification of HPV-16 infected women with high-grade lesions or cervical carcinoma. J Clin Microbiol. 2008;46. p. 3678-85 Anderson S, Safari H, Mints M, Lewensohn-Fuchs I, et all. Type distribution, viral load, and integration status of high-risk human papilloma virus in pre-stage of cervical cancer (CIN). Br J Cancer. 2005;92. p. 2195-200 Kulmala SM, Syrjanen S, Shabalova I, Petrovichev N, Kozachenko V, Podistov J, Ivanchenko O, Zakharenko S, Nerovjna R, Kljukina L, Branovskaja M, Grunberga V, Juschenko A, Tosi P, Santopietro R and Syrjanen K. Human papillomavirus testing with the Hybrid Capture 2 assay and PCR as screening tools. J. Clin. Microbiol. 2004;42. p. 2470-5 Hesselink AT, Berkhof J, Heideman DA, Bulkman NA, et all. High-risk human papilloma virus DNA load in a population-based cervical screening


29.

30.

31.

32.

33.

34.

cohort in relation to the detection of high-grade cervical cancer. Int J Cancer. 2009;124. p. 381-6 Zhang T, Breitbart M, Lee WH, Run J-Q, Wei CL, et all. Viral community in human feces: prevalence of plant pathogenic viruses. PloS Biol. 2006;4(1). p. e3 Lefevre J, Hankins C, Money D, Rachlis A, Pourreaux K, Coutlee F. Human papillomavirus type 16 viral load is higher in human immunodeficiency virus-seropositive women with high-grade squamous intraepithelial lesions than in those with normal cytology smears. J Clin Microbiol. 2004;42. p. 2212-5 Womack SD, Chirenje ZM, Gaffikin L, et all. HPV-based cervical cancer screening in a population at high risk for HIV infection. Int J Cancer. 2000;85. p. 206-10 Rousseau CM, Learn GH, Bhattacharya T, Nickle DC, Heckerman D, et al. Extensive Intra-subtype Recombination in South African HIV-1 Subtype C Infections. J Virol. 2007;81. p. 4492–500 Sun CA, Lai HC, Chang CC, Neih S, et al. The significance of human papillomavirus viral load in prediction of histologic severity and size of squamous intraepithelial lesions of uterine cervix. Gynecol Oncol. 2001;83. p. 95-9 Sun CA, Liu JF, Wu DM, Nieh S, et al. Viral load of high-risk human papillomavirus in cervical

35.

36.

37.

38.

39.

83

squamous intraepithelial lesions. Int J Gynaecol Obstet. 2002;76. p. 41-7 Dalstein V, Riethmiller D, Pretet J-L, et all. Persistent and load of high-risk HPV are predictor for development of high-grade cervical lesions: a longitudinal French cohort study. Int J Cancer. 2003;106. p. 396-403 Lorincz AT, Castle PE, Sherman ME, et al. Viral load of human papillomavirus and risk of CIN3 or cervical cancer. Lancet. 2002;360(9328). p. 228-9 Sherman ME, Schiffman M, Cox JT, Effects of age and humanpapilloma viral load on colposcopy triage: data from the randomizedAtypical Squamous Cells of Undetermined Significance/Low-GradeSquamous Intraepithelial Lesion Triage Study (ALTS). J Natl CancerInst. 2002;94. p. 102-7 Ylitalo N, Sorensen P, Joseffson AM, Magnusson PK, et all. Consistent high viral load of human papillomavirus 16 and risk of cervical carcinoma in situ: a nested case-control study. Lancet. 2000;355. p. 2194-8 Schlecht NF, Trevisan A, Duarte-Franco E, Rohan TE, Ferenczy A, Villa LL,Franco EL. Viral load as a predictor of the risk of cervicalintraepithelial neoplasia. Int J Cancer. 2003;103. p. 519-24

Viral Loadpada Kanker Serviks TerinfeksiHuman Papilloma VirusTipe 16

Recommend Documents