DIASULIN/05-227 Versie 5 dd 28 mei 2006
ONDERZOEKSPROTOCOL (mei 2006)
1
DIASULIN/05-227 Versie 5 dd 28 mei 2006
PROTOCOL TITEL
Falen van metformine en sulfonylureumderivaat combinatietherapie: stoppen of doorgaan met een sulfonylureumderivaat in combinatie met insuline glargine bij diabetes type 2 patiënten in de huisartspraktijk? Protocol ID
DIASULIN
Korte titel
Insuline combinatietherapie in type 2 diabetes.
Versie
5
Datum
28-05-2006
Coördinerende onderzoeker/
Prof. Dr. G.E.H.M. Rutten
projectleider
Julius Centrum voor gezondheidswetenschappen en Eerstelijns geneeskunde, afd. Huisartsgeneeskunde Postbus 85500, HP Stratenum 6.131 3508 GA Utrecht
Hoofdonderzoeker/uitvoerder
Drs. M.J.P. van Avendonk Julius Centrum, afd. Huisartsgeneeskunde Postbus 85500, HP Stratenum 6.131 3508 GA Utrecht 030-2538608
[email protected]
Verrichter/opdrachtgever
De Stichting Julius Research
Onafhankelijk arts
Drs. J.A.R. van Bruggen, huisarts Julius Centrum , afd. Huisartsgeneeskunde 030 – 2538251
[email protected]
Laboratorium
SHL Breda in Etten Leur
2
DIASULIN/05-227 Versie 5 dd 28 mei 2006
PROTOCOL HANDTEKENING FORMULIER Naam
Handtekening
Datum
Verrichter/ opdrachtgever: De Stichting Julius Research Voor niet-commercieel onderzoek, Hoofd van de Afdeling: Coördinerend onderzoeker/ project leider: Prof. Dr. G.E.H.M. Rutten
3
DIASULIN/05-227 Versie 5 dd 28 mei 2006
TABLE OF CONTENTS
INTRODUCTION AND RATIONALE................................................................................... OBJECTIVES...................................................................................................................... STUDY DESIGN ................................................................................................................. STUDY POPULATION........................................................................................................ 4.1 Population (base) ...................................................................................................... 4.2 Inclusion criteria.......................................................................................................... 4.3 Exclusion criteria......................................................................................................... 4.4 Sample size calculation .............................................................................................. 5. TREATMENT OF SUBJECTS ............................................................................................ 5.1 Investigational product/treatment................................................................................ 5.2 Use of co-intervention (if applicable) .......................................................................... 5.3 Escape medication (if applicable) ............................................................................... 6. INVESTIGATIONAL MEDICINAL PRODUCT..................................................................... 6.1 Name and description of investigational medicinal product........................................ 6.2 Summary of findings from non-clinical studies ........................................................... 6.3 Summary of findings from clinical studies................................................................... 6.4 Summary of known and potential risks and benefits 7. METHODS .......................................................................................................................... 7.1 Study parameters/endpoints....................................................................................... 7.1.1 Main study parameter/endpoint .............................................................................. 7.1.2 Secondary study parameters/endpoints ................................................................. 7.1.3 Other study parameters .......................................................................................... 7.2 Randomisation, blinding and treatment allocation ...................................................... 7.3 Study procedures ...................................................................................................19 7.4 Withdrawal of individual subjects............................................................................22 7.4.1 Specific criteria for withdrawal (if applicable).......................................................... 7.5 Replacement of individual subjects after withdrawal .................................................. 7.6 Follow-up of subjects withdrawn from treatment ........................................................ 7.7 Premature termination of the study............................................................................. 8. SAFETY REPORTING....................................................................................................23 8.1 Section 10 WMO event............................................................................................... 8.2 Adverse and serious adverse events.......................................................................... 9. STATISTICAL ANALYSIS................................................................................................... 9.1 Descriptive statistics ................................................................................................... 9.2 Univariate analysis...................................................................................................... 9.3 Multivariate analysis ................................................................................................... 10. ETHICAL CONSIDERATIONS ....................................................................................... 10.1 Regulation statement.................................................................................................. 10.2 Recruitment and consent............................................................................................ 10.3 Benefits and risks assessment, group relatedness .................................................... 10.4 Compensation for injury.............................................................................................. 1. 2. 3. 4.
4
DIASULIN/05-227 Versie 5 dd 28 mei 2006
10.5 Incentives ................................................................................................................... 11. ADMINISTRATIVE ASPECTS AND PUBLICATION ...................................................... 11.1 Handling and storage of data and documents ............................................................ 11.2 Amendments .............................................................................................................. 11.3 Annual progress report ............................................................................................... 11.4 End of study report ..................................................................................................... 11.5 Public disclosure and publication policy ..................................................................... 12. REFERENCES ...............................................................................................................
5
DIASULIN/05-227 Versie 5 dd 28 mei 2006
LIST OF ABBREVIATIONS AND RELEVANT DEFINITIONS ABR
ABR form (General Assessment and Registration form) is the application form that is required for submission to the accredited Ethics Committee (ABR = Algemene Beoordeling en Registratie)
AE
Adverse Event
AR
Adverse Reaction
CA
Competent Authority
CCMO
Central Committee on Research Involving Human Subjects
CV
Curriculum Vitae
DSMB
Data Safety Monitoring Board
EU
European Union
EudraCT European drug regulatory affairs Clinical Trials GCP Good Clinical Practice IB
Investigator’s Brochure
IC
Informed Consent
IMP
Investigational Medicinal Product
IMPD
Investigational Medicinal Product Dossier
METC
Medical research ethics committee (MREC); in Dutch: medisch ethische toetsing commissie (METC)
(S)AE
Serious Adverse Event
SPC
Summary of Product Characteristics (in Dutch: officiële productinfomatie IB1-tekst)
Sponsor
The sponsor is the party that commissions the organisation or performance of the research, for example a pharmaceutical company, academic hospital, scientific organisation or investigator. A party that provides funding for a study but does not commission it is not regarded as the sponsor, but referred to as a subsidising party.
SUSAR
Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction
Wbp
Personal Data Protection Act (in Dutch: Wet Bescherming Persoonsgevens)
WMO
Medical Research Involving Human Subjects Act (Wet Medischwetenschappelijk Onderzoek met Mensen
6
DIASULIN/05-227 Versie 5 dd 28 mei 2006
SAMENVATTING Rationale: Vanwege vergelijkbare bloedglucose controle, de eenvoud en het minder voorkomen van de bijwerkingen gewichtstoename en hypoglycaemieën ten opzichte van insuline monotherapie is een eenmaal daagse dosering insuline in combinatie met orale middelen een geschikt startpunt voor de meeste DM2 patiënten waarbij maximale orale therapie faalt. Doordat metformine (METF) het risico op diabetes gerelateerde eindpunten verlaagt, gewichtstoename voorkomt en geen toegenomen risico op hypoglycaemieën geeft, mag METF als eerste keus middel in combinatie met insuline beschouwd worden. Sulfonylureumderivaten (SU) bewerkstelligen een toename van de insulineproductie van de eigen β-cellen, maar wanneer besloten wordt tot insulinetherapie na falen van orale medicatie zal mogelijk een groot deel van de β-cellen al verdwenen zijn. Om deze reden lijkt een toevoeging van een SU niet zo rationeel. Wel verminderen SU de benodigde hoeveelheid exogeen insuline, wat zou kunnen leiden tot minder gewichtstoename en minder hypoglycaemieën. Daar staat tegenover dat SU zelf gewichtstoename en hypoglycaemieën kunnen veroorzaken. Wat het netto-effect is van het toevoegen van een SU bij insulinetherapie gecombineerd met METF is onbekend. Doel: Het onderzoeken van het effect van het handhaven of weglaten van een sulfonylureumderivaat bij insuline glargine gecombineerd met metformine bij insuline naïeve diabetes mellitus type 2 patiënten in de huisartspraktijk. Studie design: Open gerandomiseerde parallel-groep ‘treat-to-target’-studie Studie populatie: Insuline-naïeve DM2 patiënten van 40 tot en met 75 jaar die ondanks gebruik van METF en een SU een HbA1c ≥ 7,5% hebben en door de huisarts verwezen zijn naar de diabetesverpleegkundige van de SHL of naar de praktijkondersteuner van de huisartspraktijk voor insulinetherapie. Interventie: SU versus geen SU bij insuline glargine gecombineerd met metformine. Studie eindpunten: Primair eindpunt: Het verschil in de resterende insuline secretie van de ß-cellen tussen beide groepen, gemeten via het verschil in HOMA-ß en nuchter C-peptide. Secundaire eindpunten: Verschillen in de gemiddelde dagelijkse benodigde hoeveelheid insuline glargine voor het bereiken van glycaemische controle (HbA1c ≤ 7,0%), percentage patiënten dat een goede glycaemische controle bereikt, percentage patiënten met een goede glycaemische controle op meerdere momenten in de tijd, frequentie van ernstige en nachtelijke hypoglycaemieën, taille omvang, kwaliteit van leven en de tevredenheid over de behandeling. Lasten en risico’s geassocieerd met deelname aan de studie: Naast standaard anamnese en onderzoek behorend bij insulinetherapie, zal aan het begin en het eind van de studie een uitgebreidere anamnese, lichamelijk onderzoek en 1 keer extra bloedafname plaatsvinden. Naast de gebruikelijke bezoeken zal de patiënt regelmatig telefonisch contact
7
DIASULIN/05-227 Versie 5 dd 28 mei 2006
met de diabetesverpleegkundige hebben. De patiënt houdt een dagboekje bij, waarin hij de dagelijkse glucose waarde en insuline eenheden noteert. Ook wordt de patiënten gevraagd aan het begin en het eind vragenlijsten in te vullen. Follow up: 12 maanden na randomisatie.
8
DIASULIN/05-227 Versie 5 dd 28 mei 2006
1. INTRODUCTIE EN RATIONALE De UKPDS heeft laten zien dat intensieve glucose behandeling bij diabetes mellitus type 2 (DM2) leidt tot een afname van het risico op microvasculaire complicaties (1). Hieraan gerelateerd hanteren de huidige richtlijnen een HbA1c < 7.0% als norm voor voldoende intensieve glucosebehandeling. Naarmate DM2 langer bestaat, zal het moeilijker worden om deze waarde met alleen orale hypoglycaemische middelen te bereiken. Een groot aantal patiënten zal uiteindelijk een behandeling met insuline nodig hebben. Insuline heeft echter bijwerkingen zoals gewichtstoename en hypoglycaemie. Er bestaat mede daardoor weerstand bij de patiënt en de dokter om op tijd met insuline te starten (2). In Nederland worden DM2 patiënten voor het grootste deel door de huisarts behandeld. De huisarts is dus degene die vaak insuline therapie zal moeten voorstellen. Een Cochrane review liet zien dat er geen verschil in bloedglucose controle is tussen insuline monotherapie versus een avond injectie NPH insuline in combinatie met een standaard oraal regime bij insuline-naïeve patiënten (3). Tevens toonde de review aan dat verschillende combinaties van insuline met orale hypoglycaemische middelen leiden tot gemiddeld 46% reductie van de benodigde dagelijkse hoeveelheid van exogeen insuline in vergelijking met insuline monotherapie. In de enige ons bekende gerandomiseerde trial met betrekking tot insuline therapie in de huisartspraktijk werden minder gewichtstoename en hypoglycaemieën en meer verbetering van het algemeen welbevinden waargenomen tijdens combinatietherapie dan tijdens monotherapie (4). Combinatie therapie met insuline lijkt dus een geschikt startpunt voor de meeste DM2 patiënten indien de combinatie van metformine (METF) en een sulfonylureumderivaat (SU) faalt en exogeen insuline nodig is (4;5). METF en SU combineren met een thiazolidinedione (TZD) wordt door de NHG-standaard Diabetes Mellitus afgeraden, omdat er onvoldoende bewijs is voor vermindering van het ontstaan van complicaties op de langere termijn (22). Echter in de praktijk blijkt dat vele huisartsen en internisten, voordat insuline therapie gestart wordt, toch tripeltherapie met een TZD voorschrijven. Combinatie van insuline met een TZD is gecontraïndiceerd vanwege het risico op hartfalen (24). Omdat huisartsen en patiënten geneigd zijn de overstap naar insulinetherapie uit te stellen en de DM2 patiënt doorgaans ouder is, lijkt een eenvoudig doseerschema de voorkeur te hebben. Een eenmaal daagse dosering van insuline in combinatie met een OHM lijkt het meest geschikt in de huisartspraktijk (6). Glargine, een langwerkend insulineanaloog, laat ten opzichte van NPH insuline minder nachtelijke hypoglycaemieën en minder gewichtstoename zien. De nachtelijke hypoglycaemieën komen nog minder voor indien glargine ’s morgens wordt gespoten (19). Ook heeft het een eenvoudig titratieschema dat ook door de patiënt zelf is uit te voeren (7-9). Patiënten die hun insuline glargine zelf bijstelden aan de hand van een voorgeschreven algoritme behaalden voor een groot deel de nagestreefde bloedglucose controle (10;11). Welke oraal middel, METF en/of een SU, het beste gecombineerd kan worden met insuline glargine is tot op heden niet onderzocht. Meerdere onderzoeken hebben de voordelen van METF getoond. Het risico op aan diabetes gerelateerde eindpunten blijkt te
9
DIASULIN/05-227 Versie 5 dd 28 mei 2006
worden verlaagd in patiënten met overgewicht. Tevens voorkomt METF gewichtstoename en veroorzaakt het zelf geen hypoglycaemieën (12;13). METF heeft ook positieve effecten in combinatie met insuline. METF verhoogt de perifere gevoeligheid voor insuline en verlaagt dus de dagelijkse benodigde hoeveelheid van exogeen insuline(14). METF voorkomt ook de gewichtstoename gedurende insuline gebruik (15). Om al deze redenen mag METF als het eerste keus middel bij DM2 patiënten beschouwd worden. Vanwege de continue aanwezigheid van insulineresistentie bij DM2 is de combinatie van METF en insuline voor de hand liggend wanneer orale therapie faalt en METF verdragen wordt. SU’s bewerkstelligen een toename van de insulineproductie van de eigen β-cellen. Zij kunnen echter ook de βcellen overstimuleren en daarmee de teloorgang van β-cellen versnellen (16). Wanneer besloten wordt tot insulinetherapie na falen van orale medicatie zal een groot deel van de βcellen al verdwenen zijn. Om deze reden lijkt een toevoeging van een SU niet zo rationeel. Aan de andere kant vermindert toevoeging van SU op pathofysiologische gronden de benodigde hoeveelheid exogeen insuline. Dat zou kunnen leiden tot minder gewichtstoename en minder hypoglycaemieën. Daar staat tegenover dat ook SU’s gewichtstoename geven en tot hypoglycaemieën leiden. Het netto-effect van het toevoegen van een SU bij insulinetherapie op de gewichtstoename en het aantal hypoglycaemieën is onbekend. Tot op heden wordt insulinetherapie veelal gecombineerd met een SU of METF. Zoals gezegd is de combinatie van insuline met METF voor de hand liggend. Of het continueren dan wel weglaten van de gebruikte SU-medicatie meer voor- dan nadelen heeft op onder andere de resterende ß-cel insuline secretie is tot op heden niet onderzocht.
10
DIASULIN/05-227 Versie 5 dd 28 mei 2006
2. DOELEN Primair doel: Het onderzoeken van het effect op resterende insuline secretie van het handhaven of weglaten van een sulfonylureumderivaat bij insuline glargine gecombineerd met metformine bij insuline naïeve diabetes mellitus type 2 patiënten in de huisartspraktijk die onvoldoende glycaemische controle hebben. Hypothese: Het voortzetten van een sulfonylureumderivaat bij patiënten die onvoldoende glycaemische controle hebben en insuline en metformine gebruiken, zal de insuline secretie minder doen afnemen dan bij dergelijke patiënten waarbij een sulfonylureumderivaat wordt gestopt. Secundaire doelen: Het onderzoeken van het effect van het handhaven of weglaten van een SU bij insuline glargine gecombineerd met metformine op: •
de gemiddelde dagelijkse benodigde hoeveelheid insuline glargine voor het bereiken van glycaemische controle,
•
percentage patiënten dat een goede glycaemische controle bereikt,
•
percentage patiënten met een goede glycaemische controle op meerdere momenten in de tijd,
•
frequentie van overdag en ‘s nachts optredende hypoglycaemieën met gradering in ernstig/niet ernstig
•
taille omvang,
•
kwaliteit van leven,
•
tevredenheid van behandeling.
11
DIASULIN/05-227 Versie 5 dd 28 mei 2006
3. STUDIE DESIGN Een open gerandomiseerde parallel-groep ‘treat-to-target’-studie in huisartspraktijken in Zuidwest Nederland, die of verbonden zijn aan de Stichting Huisartsen Laboratoria (SHL) te Etten Leur voor consultatie van diabetesverpleegkundigen of die een ‘ervaren’ praktijkondersteuner in dienst hebben.
HbA1c ≥ 7.5% SU en METF
T0
START INSULINE GLARGINE +
METF
SU handhaven T12
Effectmeting
SU weglaten Effectmeting
Insuline-naïeve DM2 patiënten met een HbA1c ≥7,5% en gebruik van METF en een SU die door de huisarts verwezen worden naar de eigen praktijkondersteuner of naar de SHL voor insuline therapie komen in aanmerking voor deze studie. Hoewel tripletherapie in de bestaande richtlijnen niet wordt geadviseerd, wordt dit toch wel vaker toegepast. Ook dergelijke patiënten met METF en SU gebruik inclusief een TZD (tripeltherapie) kunnen in aanmerking komen. Het TZD wordt meteen gestaakt, omdat insuline in combinatie met TZD gecontraïndiceerd is. Er zal hiervoor een wash-out periode van 3 weken aangehouden worden. Op T0 worden de geïncludeerde patiënten gerandomiseerd in twee groepen. De ene groep start met insuline glargine en continueert METF en SU. De andere groep start met insuline glargine en continueert alleen METF. In deze groep wordt het SU gestaakt. Op T12 vindt de effectmeting plaats.
12
DIASULIN/05-227 Versie 5 dd 28 mei 2006
4. STUDIE POPULATIE 4.1.Populatie (basis) In Zuidwest Nederland organiseert de SHL de diabeteszorg binnen ongeveer 500 huisartspraktijken. Wanneer een diabetespatiënt overgezet moet worden naar insuline therapie consulteert de huisarts de SHL voor assistentie door een diabetesverpleegkundige of verwijst de patiënt naar de eigen praktijkondersteuner die ervaring heeft in het starten (onder verantwoordelijkheid van de huisarts) en begeleiden van insulinetherapie. Een praktijkondersteuner wordt als ervaren beschouwd zodra zij 10 of meer diabetespatiënten met insuline begeleidt of begeleid heeft. Een groot deel van de huisartsen uit deze regio heeft ervaring met het starten van insulinetherapie in zijn/haar praktijk. In de 500 praktijken zullen jaarlijks door de huisartsen minimaal 300 patiënten van alleen orale naar combinatie met insuline therapie worden overgezet. Er zullen patiënten zijn die niet op insuline therapie willen overgaan (+/- 10%). We verwachten dat een aantal huisartsen en patiënten zal weigeren mee te doen aan deze studie (+/- 10%). Daarnaast zal een vermindering van het aantal door het niet voldoen aan de in- en exclusiecriteria en drop-outs (+/-15%) uiteindelijk resulteren in ongeveer 200 patiënten die participeren in dit onderzoek. De volgende patiënten komen in aanmerking: • DM2 patiënten, mannen en vrouwen, onder behandeling van de huisarts en waarbij de huisarts de indicatie heeft gesteld om over te gaan naar insuline therapie • Patiënten die op >50% van de aanbevolen dosis van de orale medicatie METF en SU zitten gedurende ≥ 3 maanden • Patiënten die op de maximaal getolereerde dosis van de orale medicatie METF en SU zitten gedurende ≥ 3 maanden • Patiënten die een slechte glycaemische instelling hebben gedurende ≥ 3 maanden 4.2.Inclusie criteria • Leeftijd: 40 t/m 75 jaar • HbA1c ≥ 7,5% 4.3.Exclusie criteria • • •
• • • •
Patiënten met in het HIS geregistreerde type 1 diabetes C-peptide < 0.50 ηmol/l Patiënten met lever (serum ASAT of ALAT >2 keer bovengrens normaalwaarden) en/of nierproblemen (serumcreatinine > 135 μmol/l mannen, serumcreatinine >110 μmol/l vrouwen) Patiënten die de Nederlandse taal onvoldoende beheersen om de vragenlijsten te kunnen beantwoorden Zwangerschap, borstvoeding Prednisongebruik (langer dan 2 weken aaneengesloten) Amputatie (onderbeen, been, onderarm, arm)
13
DIASULIN/05-227 Versie 5 dd 28 mei 2006
• • • •
Eventueel intercurrente ziekte, ter beoordeling van de onderzoeker Evident korte levensverwachting naar oordeel van de huisarts Contraïndicatie voor metformine, sulfonylureumderivaten of insuline glargine Intolerantie voor metformine, sulfonylureumderivaten of insuline glargine
4.4.Sample grootte berekening De aantallen berekening is in eerste instantie uitgevoerd voor de primaire uitkomstmaat: resterende ß-cel functie via het C-peptide (7;19;20). Uitgaande van een C-peptide van 1.17 +/- 0.7 nmol/l voor de behandeling met een SU toegevoegd ten opzichte van 0.89 +/- 0.7 nmol/l voor de behandeling zonder een SU, een tweezijdige alfa van 0.05 en een power van 80% zijn er 100 analyseerbare patiënten nodig per groep. Rekening houdend met 5% uitval geeft een aantal van 105 per groep. Ook voerden we power berekeningen uit voor 3 secundaire uitkomstmaten: gemiddelde dagelijks benodigde insuline dosis, gewicht en aantal ernstige hypoglycaemieën. Met schattingen voor de effectgroottes gebaseerd op een aantal studies (6;17;18) komen we bij de insuline dosis met een verschil van 12 +/- 9E tot een benodigd aantal patiënten van 9 in elke groep. Bij een gewichtsverschil van 2.5 +/- 2.5 kg zijn er 68 patiënten per groep nodig en een verschil in het aantal ernstige hypoglycaemieën van 1,5 +/- 1.6 per patiënt per jaar zijn er 18 deelnemers in elke groep nodig (tweezijdig α = 0.05, β = 0.2). De grootte van de onderzoeksgroep is voldoende om de geschatte effecten aan te tonen.
14
DIASULIN/05-227 Versie 5 dd 28 mei 2006
5. BEHANDELING VAN PROEFPERSONEN 5.1.Onderzoeksbehandeling Een sulfonylureumderivaat gecombineerd met insuline glargine met metformine versus alleen insuline glargine met metformine. Het sulfonylureumderivaat dat voor de randomisatie gebruikt werd wordt gecontinueerd (in de SU groep). Zowel kortwerkend als langwerkende sulfonylureumderivaten mogen gebruikt worden. 5.2.Gebruik van co-interventies In beide groepen is het niet toegestaan om tijdens de studie de dosis van een oraal hypoglycaemisch middel te wijzigen of een ander oraal hypoglycaemisch middel toe te voegen. Daarnaast zijn alle middelen die gecontraïndiceerd zijn om samen met metformine en/of sulfonylureumderivaten en/of insuline glargine te geven niet toegestaan. 5.3.Escape medicatie Escape medicatie is niet nodig, omdat er gevarieerd mag worden met de insuline dosis. De dosis van metformine en het SU mag niet gewijzigd worden.
15
DIASULIN/05-227 Versie 5 dd 28 mei 2006
6. ONDERZOEKSMEDICIJNEN
6.1 Naam en beschrijving van de onderzoeksmedicijnen •
Sulfonylureumderivaten (bijvoorbeeld Glicazide, Tolbutamide, Glimepiride, Glipizide, Glibenclamide) • Metformine • Insuline glargine (Lantus) Deze medicijnen zijn allen geregistreerd. 6.2 Samenvatting van bevindingen van niet-klinische studies Zie Farmacotherapeutisch Kompas 2004. •
Sulfonylureumderivaten: pagina’s 924, 925, 926, 929.
•
Metformine: pagina 926
•
Insuline Glargine: pagina 918
6.3 Samenvatting van bevindingen van klinische studies Zie Farmacotherapeutisch Kompas 2004.
6.4 Samenvatting van bekende en mogelijke voor- en nadelen Zie Farmacotherapeutisch Kompas 2004.
16
DIASULIN/05-227 Versie 5 dd 28 mei 2006
METHODEN 7.1.Studie parameters/eindpunten 7.1.1 Primaire studie parameter/eindpunt De resterende insuline secretie in beide groepen gemeten middels HOMA- ß (20 x nuchter insuline)/ nuchter glucose-3.5) en middels C-peptide concentratie in nuchter bloed (23). 7.1.2 Secundaire studie parameters/eindpunten 1. Gemiddelde dagelijkse benodigde hoeveelheid insuline glargine voor het bereiken van nagestreefde glycaemische controle (HbA1c < 7,0%) in eenheden (E) insuline glargine middels gegevens uit patiëntendagboekjes. 2. Percentage patiënten dat een goede glycaemische controle (HbA1c <7,0%) bereikt middels bloedanalyse. 3. Het percentage patiënten met een goede glycaemische controle (HbA1c < 7,0%) na 6 weken, 3 maanden, 6 maanden, 9 maanden en 12 maanden na de start van de interventie middels bloedanalyse. 4. Frequentie van ernstige hypoglycaemieën (glucose <2.8 mmol/l in combinatie met hulp nodig hebben van een ander persoon of het nodig hebben van een ander persoon om orale koolhydraten of intraveneus glucose of intramusculair glucagon toe te dienen) middels patiëntendagboekje gegevens en Huisarts Informatie Systeem (HIS). 5. Frequentie van nachtelijke hypoglycaemieën (symptomatische hypoglycaemie die plaatsvindt voor de ochtend injectie, eten van ontbijt of gebruik van een OHM in de ochtend), middels patiëntendagboekje gegevens en HIS. 6. Taille omvang (WC), in cm’s (referentiewaarden: vrouw < 88cm, man < 102cm) middels lichamelijk onderzoek. 7. De kwaliteit van leven middels patiëntenvragenlijsten: Generieke lijsten: SF-36, euroQol-5D Specifieke lijst: DHP (Diabetes Health Profile) 8. De tevredenheid van behandeling middels patiëntenvragenlijsten DTSQ (Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire)
17
DIASULIN/05-227 Versie 5 dd 28 mei 2006
7.1.3 Andere studie parameters Patiëntkenmerken: • Geslacht • Etniciteit (West-Europees, Turks, Marokkaans, Creools Surinaams, Hindoestaans Surinaams) • Leeftijd • Hoogst afgeronde opleiding (basisschool, VMBO, MBO, HAVO/VWO, HBO/Universiteit) • Aanvangsjaar diabetes • Co-morbiditeit (microvasculaire, macrovasculaire en niet aan diabetes gerelateerde co-morbiditeit zoals reumatische aandoeningen, artrose, depressie, neurologische aandoeningen anders dan CVA/TIA, astma/COPD, decompensatio cordis, maligniteiten, infecties en cataract) • Alle medicatie (soort, dosis, gebruiksduur) • Gewicht (kg), gemeten met een weegschaal • Lengte (cm), gemeten met een lengtemeter • Body Mass Index (BMI), gewicht/(lengte in meter2) • Taille omvang (Referentiewaarden: man < 102 cm, vrouw < 88 cm) • Systolische en diastolische bloeddruk, gemeten met een geijkte bloeddrukmeter. Gemiddelde van 2 metingen • Nuchter glucose (mmol/l) • Nuchter insuline (mU/l) • C-peptide (ηmol/l) • Totaal cholesterol (mmol/l) • HDL-cholesterol (mmol/l) • Triglyceriden (mmol/l) 7.2. Randomisatie, blindering en therapie toewijzing Randomisatie (T-1 tot T0, max 6 weken voor start studie tot start studie): In het geval dat een huisarts een insuline-naïeve diabetes type 2 patiënt met gebruik van SU en METF (en eventueel als tripeltherapie met een TZD) doorstuurt voor insulinetherapie naar een diabetesverpleegkundige van het SHL of naar de eigen praktijkondersteuner, zal een bloedbepaling (Nuchter glucose (mmol/l), Nuchter insuline (mU/l), Totaal cholesterol (mmol/l), LDL-cholesterol (mmol/l), HDL-cholesterol (mmol/l), Triglyceriden (mmol/l), Cpeptide (ηmol/l), HbA1c (mmol/l), ASAT (mmol/l), ALAT (mmol/l), Kreatinine (mmol/l)) plaatsvinden, deels ter bepaling van een deel van de in- en exclusiecriteria. De huisarts zal daarvoor de informed consent formulieren bespreken met de patiënt. Als er een TZD gecombineerd werd met METF en SU zal deze voor randomisatie gestaakt worden met een wash-out periode van 3 weken, omdat TZD gecontraïndiceerd is in combinatie met insuline therapie. De patiënten die een ‘informed consent’ gegeven hebben en voldoen aan de inclusiecriteria en niet voldoen aan een van de exclusiecriteria worden op basis van loting gerandomiseerd in twee groepen. Eén groep die in combinatie met te starten insuline alleen METF blijft gebruiken, en dus zal stoppen met het SU en in één groep die METF en een SU 18
DIASULIN/05-227 Versie 5 dd 28 mei 2006
in combinatie met te starten insuline continueert. Voor de randomisatie zullen de diabetesverpleegkundigen contact hebben met de afdeling datamanagement van het Julius Centrum. De praktijkondersteuners laten de randomisatieprocedure door de diabetesverpleegkundigen uitvoeren. De verpleegkundigen zijn gedegen getraind in deze procedure via een website. Deze afdeling zal een door de computer geproduceerde lijst van random nummers gekoppeld aan de patiëntennummers maken en onderhouden.
7.3. Studie procedures Op T0 (start studie) worden de patiëntkenmerken bepaald middels anamnese, lichamelijk onderzoek en een venapunctie. Anamnese: • Geboortedatum • Etniciteit • Hoogst afgeronde opleiding (basisschool, VMBO, MBO, HAVO/VWO, HBO/universiteit) • Aanvangsjaar diabetes • Co-morbiditeit (microvasculaire, macrovasculaire en niet aan diabetes gerelateerde co-morbiditeit zoals reumatische aandoeningen, artrose, depressie, neurologische aandoeningen anders dan CVA/TIA, astma/COPD, decompensatio cordis, maligniteiten, infecties en cataract) • Medicatie (soort, dosis, gebruiksduur) Lichamelijk onderzoek: • Gewicht (kg), gemeten met een geijkte personen-weegschaal • Lengte (cm), gemeten met een lengtemeter • Tailleomvang (WC, cm), gemeten met een huishoudcentimeter • Bloeddruk (mmHg), gemeten met een geijkte bloeddrukmeter. Gemiddelde van 2 metingen. Vragenlijsten met betrekking tot de kwaliteit van leven (SF-36, euroQol-5D, DHP) en tevredenheid over de verleende zorg (DTSQ) worden door elke deelnemende patiënt ingevuld. De diabetes verpleegkundige of de eigen praktijkondersteuner zullen de patiënten leren zelf bloedglucose te bepalen en insuline te injecteren. Er worden door alle patiënten dezelfde geijkte bloedglucosemeters gebruikt. Patiënten in beide groepen volgen een titratieprotocol voor insuline glargine met een startdosis van 10 E. Deze aanpak vereist dat de patiënt zelf de insuline glargine verhoogt volgens een algoritme: 0-2 E insuline verhoging per 3 dagen als de nuchtere bloedglucose ≥ 5.5mmol/l is (21) en er geen hypoglycaemieën zijn opgetreden.
19
DIASULIN/05-227 Versie 5 dd 28 mei 2006
Algoritme Gemiddelde nuchter glucose van de afgelopen 3 dagen (mmol/l)
Wijzigen van de dagelijkse dosis insuline glargine (IE)
< 5,5
Ter beoordeling van de huisarts/ DM verpleegkundige
≥ 5,5 en < 6,7
0 – 2 (ter beoordeling van de huisarts/ DM verpleegkundige)
≥ 6,7 en < 10,0
+2
≥ 10,0
+ 2 (ter beoordeling van de huisarts/ DM verpleegkundige)
De deelnemende patiënten houden een dagboekje bij, waarin zij de glucosewaarden, de dagelijkse insuline dosis en eventuele hypoglycaemieën noteren. De huisarts en de praktijkondersteuner of diabetesverpleegkundige zullen de patiënten blijven adviseren, ondersteunen en controleren als deel van de standaardzorg. Als het voor de patiënt onmogelijk is het zelftitratie protocol te volgen zal de diabetesverpleegkundige of praktijkondersteuner het overnemen. Zij zal dit noteren in het dossier van de patiënt. Op T3, T6, T9 wordt het HbA1c en nuchter glucose bepaald. Tevens wordt met de patiënt genoteerd wat de gemiddelde dagelijkse insuline dosis van de laatste 3 dagen is. Ook worden eventuele ernstige of symptomatische hypoglycaemieën en wijzigen in overige medicatie genoteerd. Op T12 (na 12 maanden) worden bovenstaande patiëntkenmerken op de wijze van T0 opnieuw bepaald. Ook worden dezelfde vragenlijsten als bij T0 ingevuld door de patiënt. De gemiddelde dagelijkse benodigde insuline dosis wordt bepaald, het aantal ernstige of symptomatische nachtelijke hypoglycaemieën geteld (in het dagboekje van de patiënt en eventueel in het HIS van de huisarts) en overige medicatie wijzigingen genoteerd.
20
DIASULIN/05-227 Versie 5 dd 28 mei 2006
Flowchart van studieprocedures T-1
T0
T3
T6
T9
T12
S
Patiëntkenmerken Geslacht
X
T
Etniciteit
X
A
Leeftijd
X
R
Postcode
X
T
Opleiding
X
Duur van de diabetes
X
I
Co morbiditeit
X
N
X
Benodigde insuline
S
X
X
X
X
Frequentie hypoglycaemie
U
X
X
X
X
L
X
X
X
X
Medicatiegebruik
X
I N
Lichamelijk onderzoek Gewicht
X
E
X
Lengte, WC, HC
X
X
Bloeddruk
X
X
Venapunctie Nuchter glucose
X
X
Nuchter insuline
X
X
C-peptide
X
X
HbA1c
X
Totaal cholesterol
X
X
HDL- cholesterol
X
X
LDL – cholesterol
X
X
Triglyceriden
X
X
Kreatinine
X
ASAT, ALAT
X
X
X
X
X
X
X
X
Vragenlijsten SF-36
X
X
euroQol-5D
X
X
DHP
X
X
DTSQ
X
X
21
DIASULIN/05-227 Versie 5 dd 28 mei 2006
7.4. Terugtrekking van individuele proefpersonen Proefpersonen kunnen op elk moment en om elke reden als zij dat willen, de studie verlaten zonder enige consequenties. De onderzoeker kan beslissen een persoon voor ernstige medische redenen de studie te doen verlaten. De diabetesverpleegkundige of eigen praktijkondersteuner zal, zoals ook in de normale zorg, inschatten wanneer de patiënt niet meer met eenmaal daags insuline glargine in combinatie met orale medicatie behandeld kan worden. Zij zal dus volgens de NHG standaard Diabetes Mellitus type 2 in overleg met de huisarts bepalen wanneer er overgegaan moet worden naar een ander schema of er verwijzing naar de tweede lijn moet volgen. Dan verdwijnt de patiënt uit de studie. 7.4.1.Specifieke criteria voor terugtrekking • •
Ontstaan van ernstige co-morbiditeit (evident korte levensverwachting naar beoordeling van de huisarts) Ernstige bijwerkingen van insuline glargine
7.5. Vervanging van individuele personen na terugtrekking Patiënten worden niet vervangen in het geval van terugtrekking. 7.6. Follow-up van personen na terugtrekking Er wordt geen follow-up van deze patiënten gedaan, maar er wordt nog wel een eindmeting gedaan. 7.7. Voortijdige beëindiging van de studie Als de nadelen van het meedoen aan deze studie groter zijn dan de voordelen zal de studie voortijdig worden beëindigd.
22
DIASULIN/05-227 Versie 5 dd 28 mei 2006
8. VEILIGHEIDS RAPPORTAGE 8.1. Sectie 10 WMO gebeurtenis
In overeenstemming met sectie 10, subsectie 1, van WMO, zal de onderzoeker de proefpersonen en de beoordelende geaccrediteerde METC meedelen, wanneer er om het even wat voorkomt, op basis waarvan blijkt dat de nadelen van deelname beduidend groter kunnen zijn dan in het onderzoekprotocol werd voorzien. De studie zal in afwachting van verdere beoordeling door de geaccrediteerde METC worden opgeschort, voor zover de opschorting de gezondheid van de personen in gevaar zou brengen. De onderzoeker zal er voor zorgen dat alle proefpersonen geïnformeerd worden gehouden.
8.2. (ernstige) Bijwerkingen In de huidige studie is bijwerkingenrapportage, behoudens SAE rapportage, niet nodig. Alle gebruikte geneesmiddelen in dit onderzoek (metformine, sulfonylureumderivaten, insuline glargine) worden al geruime tijd gebruikt en zijn uitvoerig bekend. Alle dagelijkse, nachtelijke en ernstige hypoglycaemieën worden wel genoteerd.
23
DIASULIN/05-227 Versie 5 dd 28 mei 2006
9. STATISTISCHE ANALYSE 9.1. Beschrijvende statistiek De categorische variabelen van de baseline gegevens van de patiënten zullen worden weergegeven in frequentietabellen per interventiegroep. De continue variabelen worden weergegeven als gemiddelden plus standaarddeviaties (normaal verdeelde) of medianen met interquartiele range (niet-normaal verdeelden).
9.2. Univariate analyse Wij voeren een ‘intention-to-treat’ analyse uit. In beide groepen worden de veranderingen tussen T1 en T12 van het HOMA, C-peptide, HbA1c, nuchter glucose, nuchter insuline, gewicht en WC geanalyseerd met behulp van lineaire regressie-analyse (p<0.05 is significant). De verschillen in de benodigde dosis insuline en in de benodigde tijd voor het behalen van glycemische controle op T12 worden getoetst met behulp van de Student Ttoets.
9.3. Multivariate analyse Met behulp van Cox regressie zal de ratio tussen de incidentie van hypoglycaemieën in beide behandelgroepen worden berekend plus het 95% betrouwbaarheidsinterval. Veranderingen in kwaliteit van leven en patiënten tevredenheid worden ook vergeleken tussen beide interventiegroepen met behulp van een non-parametrische test.
24
DIASULIN/05-227 Versie 5 dd 28 mei 2006
10. ETHISCHE OVERWEGINGEN 10.1 Verklaring van de verordening Deze studie zal uitgevoerd worden volgens de richtlijnen van de Declaration of Helsinki (Tokyo 2004) en is in overeenstemming met de Wet Medisch Wetenschappelijk Onderzoek (WMO) en de richtlijnen van Good Clinical Practice. 10.2 Werving en toestemming De huisarts zal met de diabetes type 2 patiënt die op insuline ingesteld moet worden de studie bespreken en geeft de patiënten een uitgebreide informatiebrief en informed consent formulier mee. De huisarts maakt voor de patiënt een afspraak bij de praktijkondersteuner of diabetesverpleegkundige om de insulinebehandeling op te starten. Op deze afspraak met de diabetesverpleegkundige of praktijkondersteuner kan de patiënt nog vragen stellen over de studie. Daarna tekenen zowel de patiënt als de diabetesverpleegkundige of praktijkondersteuner samen het “toestemmingsformulier”.
10.3 Voordeel en risico beoordeling Mogelijk is dat de twee combinaties (metformine en insuline versus metformine en sulfonylureumderivaat en insuline) een verschillend effect hebben op de instelling van de diabetes, de bijwerkingen en benodigde insuline voor een goede instelling. Beide combinaties worden op dit moment in de dagelijkse praktijk gebruikt. De relevantie van deze studie is het bepalen van een onderscheid tussen deze combinaties.
10.4 Compensatie voor schade
De “Stichting Julius Research” heeft als verrichter van de studie een aansprakelijkheidsverzekering afgesloten die in overeenstemming is met de wettelijke eisen in Nederland (Artikel 7 WMO en de Maatregel betreffende Verplichte Verzekering voor Klinisch Onderzoek naar Mensen van 23 Juni 2003). Deze verzekering voorziet dekking voor schade aan onderzoekspersonen door verwonding of dood die door het onderzoek wordt veroorzaakt. 1. € 450.000,-- (d.w.z. vier honderd vijftig duizend Euro) voor dood of verwonding voor elke persoon die deelneemt aan het onderzoek; 2. € 3.500.000,-- (d.w.z. drie miljoen vijf honderd duizend Euro) voor dood of verwonding voor alle personen die deelnemen aan het onderzoek; 3. € 5.000.000,-- (d.w.z. vijf miljoen Euro) voor de totale schade for the total damage incurred by the organisation for all damage disclosed by scientific research for the
25
DIASULIN/05-227 Versie 5 dd 28 mei 2006
Sponsor as ‘verrichter’ in the meaning of said Act in each year of insurance coverage. De verzekering vergoedt de schade die naar voren komt tijdens de duur van het onderzoek of binnen 4 jaar na het eind van het onderzoek. 10.5 Vergoedingen De deelnemende huisartspraktijken ontvangen een vergoeding van € 75,00 per ingesloten patiënt. Zodra een eigen praktijkondersteuner de ingesloten patiënt gaat begeleiden, ontvangt deze € 150,00 (€75,00 vooraf en €75,00 na het afronden van de studie).
26
DIASULIN/05-227 Versie 5 dd 28 mei 2006
11. ADMINISTRATIEVE ASPECTEN EN PUBLICATIE 11.1 Behandeling en opslag van data en documenten De diabetesverpleegkundige houdt het CRF van elke patiënt bij. Zij noteert de gegevens van anamnese, lichamelijk onderzoek en bloedonderzoek. De diabetesverpleegkundige verzamelt de ingevulde vragenlijsten, controleert de lijsten op volledigheid en tekent op het CRF de ontvangst aan. De NAW-gegevens van de patiënt worden van het CRF verwijderd, voordat deze geanalyseerd worden. Het gekoppelde patiënten registratienummer blijft er wel op staan.
11.2 Amendementen
De amendementen zijn veranderingen die aan het onderzoek worden aangebracht nadat een gunstig advies door geaccrediteerde METC is gegeven. Alle amendementen zullen aan METC worden meegedeeld die een gunstig advies gaf.
11.3 Jaarlijks voortgangsrapport
De onderzoeker zal een samenvatting van de vooruitgang van het onderzoek aan geaccrediteerde METC één keer per jaar voorleggen. Informatie zal worden verstrekt over de datum van de inclusie van de eerste persoon, aantallen geïncludeerde personen en aantal personen die het onderzoek hebben voltooid, ernstige bijwerking/reacties, andere problemen en amendementen.
11.4 Eind van de studie rapport
De onderzoeker zal de geaccrediteerde METC [en de bevoegde instantie] op de hoogte brengen van het eind van de studie binnen een periode van 8 weken [90 dagen]. Het eind van de studie wordt gedefinieerd als het laatste bezoek van de laatste patiënt. In het geval dat de studie voortijdig wordt beëindigd, zal de onderzoeker [sponsor] de geaccrediteerde METC [en de bevoegde instantie binnen 15 dagen], met inbegrip van de redenen voor de voortijdige beëindiging op de hoogte stellen. Binnen één jaar na het eind van de studie, zal de onderzoeker/de sponsor een definitief studierapport met de resultaten van de studie, met inbegrip van
27
DIASULIN/05-227 Versie 5 dd 28 mei 2006
publicaties / abstracts van de studie, aan geaccrediteerde METC voorleggen [en de bevoegde instantie]. 11.5 Publieke openbaarmaking en publicatiebeleid
(artikel 5; contract Aventis) De onderzoeker zal de resultaten van de studie of enige andere informatie omtrent de studie niet openbaar maken zonder schriftelijke toestemming van de subsidiegever. De subsidiegever zal binnen 30 dagen antwoorden na het verzoek van de onderzoeker. De onderzoeker heeft het recht om de resultaten van en data resulterend uit de studie te publiceren. De onderzoeker zal elke publicatie minstens 14 dagen voor het aanbieden aan de subsidiegever laten zien om de subsidiegever de mogelijkheid te bieden commentaar te leveren op de concept tekst. De onderzoeker hoeft niet te voldoen aan het commentaar van de subsidiegever. Als de onderzoeker, om wat voor reden, besluit om de resultaten van en/of data resulterend uit de studie niet te publiceren, heeft de subsidiegever het recht om de resultaten te publiceren. De onderzoeker zal geen enkele derde partij het recht verlenen of toewijzen om (een deel van) de resultaten van en/of data resulterend uit de studie te publiceren.
28
DIASULIN/05-227 Versie 5 dd 28 mei 2006
12. REFERENCES (1) UK Prospective Diabetes Study (UKPDS). Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). The Lancet 1998; 352(9131):837-853. (2) Cryer PE. Hypoglycemia is the limiting factor in the management of diabetes. Diabetes Metab Res Rev 1999; 15(1):42-46. (3) Goudswaard AN, Furlong F.N.J, Valk G.D., Stolk RP, Rutten GE. Insulin monotherapy versus combinations of insulin with oral hypoglycaemic agents in patients with type 2 diabetes mellitus. Cochrane Collaboration, Metabolic and Endocrine Disorders Group 2004; 2004. (4) Goudswaard AN, Stolk RP, Zuithoff P, de Valk HW, Rutten GE. Starting insulin in type 2 diabetes: continue oral hypoglycemic agents? A randomized trial in primary care. J Fam Pract 2004; 53(5):393-399. (5) Janka HU, Plewe G, Kliebe-Frisch C, Schweitzer MA, Yki-Jarvinen H. Starting insulin for type 2 diabetes with insulin glargine added to oral agents vs. twice-daily premixed insulin alone. Diabetes 2004; 53 (suppl 2):Abstract 548-P. (6) Yki-Jarvinen H, Kauppila M, Kujansuu E, Lahti J, Marjanen T, Niskanen L et al. Comparison of insulin regimens in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1992; 327(20):1426-1433. (7) Janka HU, Plewe G, Riddle MC, Kliebe-Frisch C, Schweitzer MA, Yki-Jarvinen H. Comparison of Basal Insulin Added to Oral Agents Versus Twice-Daily Premixed Insulin as Initial Insulin Therapy for Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2005; 28(2):254259. (8) Yki-Jarvinen H. Insulin therapy in type 2 diabetes: role of the long-acting insulin glargine analogue. Eur J Clin Invest 2004; 34(6):410-416. (9) Rosenstock J, Schwartz SL, Clark CM, Jr., Park GD, Donley DW, Edwards MB. Basal Insulin Therapy in Type 2 Diabetes: 28-week comparison of insulin glargine (HOE 901) and NPH insulin. Diabetes Care 2001; 24(4):631-636. (10) Yki-Jarvinen H, Hanninen J, Hulme S, Kauppinen-Makelin R, Lahdenpera S, Lehtonen R et al. Treat to target simply - The LANMET study. Diabetes 2004; 53 (suppl 2):A519 (abstract 2181-PO). (11) Riddle MC, Rosenstock J, Gerich J. The Treat-to-Target Trial: Randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2003; 26(11):3080-3086. 29
DIASULIN/05-227 Versie 5 dd 28 mei 2006
(12) UK Prospective Diabetes Study (UKPDS). Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). The Lancet 1998; 352(9131):854-865. (13) Stumvoll M, Goldstein BJ, van Haeften TW. Type 2 diabetes: principles of pathogenesis and therapy. The Lancet 2005; 365(9467):1333-1346. (14) Wulffele MG, Kooy A, Lehert P, Bets D, Oom JA, Borger vdB et al. Discontinuation of metformin in type 2 diabetes patients treated with insulin. Neth J Med 2002; 60(6):249-252. (15) Wulffele MG, Kooy A, Lehert P, Bets D, Ogterop JC, Borger van der Burg B et al. Combination of Insulin and Metformin in the Treatment of Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2002; 25(12):2133-2140. (16) Alvarsson M, Sundkvist G, Lager I, Henricsson M, Berntorp K, Fernqvist-Forbes E et al. Beneficial Effects of Insulin Versus Sulphonylurea on Insulin Secretion and Metabolic Control in Recently Diagnosed Type 2 Diabetic Patients. Diabetes Care 2003; 26(8):2231-2237. (17) Yki-Jarvinen H, Ryysy L, Nikkila K, Tulokas T, Vanamo R, Heikkila M. Comparison of Bedtime Insulin Regimens in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A Randomized, Controlled Trial. Ann Intern Med 1999; 130(5):389-396. (18) Chow CC, Tsang LW, Sorensen JP, Cockram CS. Comparison of insulin with or without continuation of oral hypoglycemic agents in the treatment of secondary failure in NIDDM patients. Diabetes Care 1995; 18(3):307-314. (19) Fritsche A, Schweitzer MA, Haring HU. Glimepiride Combined with Morning Insulin Glargine, Bedtime Neutral Protamine Hagedorn Insulin, or Bedtime Insulin Glargine in Patients with Type 2 Diabetes: A randomized, Controlled Trial. Ann Intern Med 2003; 138(12):952-959 (20) Yki-jarvinen H, Dressler A, Ziemen M. Less nocturnal hypoglycaemia and better postdinner glucose control with bedtime insulin glargine compared with bedtime NPH Insulin during Insulin combination therapy in type 2 diabetes. HOE 901/3002 Study Group. Diabetes Care 2000;23(8):1130-1136 (21) Davies M, Stroms F, Shutler S, Bianchi-Biscay M, Gomis R. AT.LANTUS Study Group. Improvement of glycaemic control in subjects with poorly controlled type 2 diabetes. Comparison of two treatment algorithms using insulin glargine. Diabetes Care 2005;28:1282-1288
30
DIASULIN/05-227 Versie 5 dd 28 mei 2006
(22) Rutten GEHM, Verhoeven S, Heine RJ, De Grauw WJC, Cromme PVM, Reenders K, Van Ballegooie E. Wiersma Tj. NHG-standaard Diabetes Mellitus type 2 (eerste herziening) Huisarts Wet 1999;42:67-84 (23) Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985;28:412-419 (24) Marceille JR, Goins JA, Soni R, Biery JC, Lee TA. Chronic heart failure-related interventions after starting rosiglitazone in patients receiving insulin. Pharmacotherapy 2004;24:1317-22
31