UNIVERSITAS PANCASILA PROGRAM PASCA SARJANA PROGRAM STUDI ILMU KEFARMASIAN

KIMIA BAHAN ALAM Disusun oleh:

Hendig Winarno

UNIVERSITAS PANCASILA PROGRAM PASCA SARJANA PROGRAM STUDI ILMU KEFARMASIAN

2010 UP-S2-NPC-Hendig Winarno

1

KIMIA BAHAN ALAM • Segala aspek kimia dari senyawa yang berasal dari sumber hayati dan nabati (hewan, tanaman, mikroorganisme). • Semua organisme perlu melakukan transformasi dan interkonversi berbagai senyawa organik yang memungkinkan dirinya untuk hidup, tumbuh, dan berkembang biak. • Organisme memerlukan: - energi dalam bentuk ATP - suplai building blocks untuk membangun jaringan • Untuk keperluan tersebut diperlukan suatu reaksi kimia yang umumnya dimediasi oleh enzim yang mempunyai jaringan terintegrasi, yang secara umum dikenal dengan intermediary metabolism. • Beberapa senyawa yang penting bagi kehidupan adalah: - Karbohidrat - Lemak - Protein - Asam nukleat UP-S2-NPC-Hendig Winarno

2

* Karbohidrat * Protein * Asam nukleat * Lemak

: polimer dari unit gula : polimer dari asam amino : tersusun dari nukleotida : senyawa tunggal

• Organisme: mempunyai kapasitas yang sangat luas dalam mensintesis dan mentransformasi senyawa kimia.  tanaman sangat efisien mensintesis senyawa anorganik melalui fotosintesis,  hewan dan mikroorganisme memenuhi kebutuhan kalorinya dari tumbuhan. • Karakteristik suatu makluk hidup dalam memodifikasi atau mensintesis karbohidrat, protein, asam nukleat, dan lemak secara esensi diketahui merupakan peristiwa yang terjadi pada hampir semua makluk hidup, dan disebut metabolime primer. UP-S2-NPC-Hendig Winarno

3

• Protein akan disintesis dari asam amino yang sesuai; dan kebutuhan thd protein bervariasi untuk setiap organisme. • Umumnya organisme hanya dapat mensintesis asam amino tertentu yang dibutuhkan untuk sintesis protien. Asam amino yang tidak disintesis merupakan asam amino esensial dan harus diambil dari sumber eksternal. Metabolit sekunder

• Selain primary metabolic pathways, organisme juga melakukan metabolisme yang berhubungan dengan senyawa yang lebih terbatas di alam. Proses ini disebut metabolisme sekunder, dan senyawa yang terlibat dalam proses metabolisme ini disebut metabolit sekunder. UP-S2-NPC-Hendig Winarno

4

• Senyawa metabolit sekunder (misalnya flavonoid, terpenoid,

steroid, alkaloid) ditemukan hanya ditemukan pada organisme spesifik, kelompok organisme tertentu, atau spesies tertentu. • Metabolit sekunder tidak diproduksi pada setiap kondisi, dan banyak senyawa belum diketahui kegunaannya bagi organisme (dirinya sendiri).

• Beberapa yang telah diketahui: - Senyawa bersifat toksik: mempertahankan diri thd predator.

- senyawa atraktan volatil: untuk merangsang sesamanya atau spesies lainnya. - Zat warna: untuk menyesuaikan dengan musim. UP-S2-NPC-Hendig Winarno

5

• Berbagai senyawa metabolit sekunder banyak yang merupakan senyawa bioaktif secara farmakologis.

metabolit primer

primary

grey area

metabolit sekunder

biochemistry

metabolic

secondary metabolic

UP-S2-NPC-Hendig Winarno

natural products chemistry

6

BUILDING BLOCK

Building Block metabolit sekuder yg diturunkan dari metabolit primer


7

• Building Block yang penting digunakan dalam biosintesis metabolit sekuder diturunkan dari senyawa-antara acetate pathway - acetyl coenzyme A shikimate pathway - shikimic acid mevalonate pathway

- mevalonic acid

• acetyl-coA: dibentuk dari asam piruvat yang merupakan hasil dekarboksilasi pada glycolitic pathway. • acetyl-coA juga diproduksi dari b-oksidasi asam lemak, dan secara reverse asam lemak disintesis dari acetyl-coA. • Metabolit

sekunder

berupa

fenol,

prostaglandin,

beberapa

antibiotik, dan beberapa asam lemak diturunkan dari metabolisme primer-sekunder. UP-S2-NPC-Hendig Winarno

8

• Shikimic acid dihasilkan dari phosphoenolpyruvate yang

merupakan senyawa-antara pada glycolytic pathway. • Erythose-4-P dari glucose-6-P • Shikimate pathway juga menghasilkan fenol, derifat asam sinamat, lignan, dan alkaloid. • Mevalonic acid dihasilkan dari acetyl-coA • Mevalonate pathway-Channel acetate merupakan seri terpisah. • Mevalonate pathway bertanggungjawab pada seri biosintesis yang menghasilkan berbagai senyawa terpenoid dan steroid.


9

• Selain acetyl-coA, shikimic acid, dan mevalonic acid, sintesis bahan alam juga sering dibangun dari building block berdasar asam amino. • Peptida, protein, alkaloid, dan berbagai senyawa antibiotik diturunkan dari asam amino. • Fenilalanin, tirosin, dan triptopan disintesis dari shikimic acid pathway. • Ornithine (bukan asam amino protein) yang merupakan prekursor dari alkaloid, disintesis dari KREBS cycle. • Berbagai jenis senyawa bahan alam disintesis dengan mengkombinasikan berbagai bhn dr acetyl, shikimate, dan mevalonate pathways. • Berikut beberapa building block (BB) yang secara rutin digunakan : UP-S2-NPC-Hendig Winarno

10

: BB paling sederhana, tdr dr atom C tunggal, biasanya dlm bntk gugus metil, sering berikatan dng O, N, dan jarang dng C.

: terdiri dari 2 atom C, sumber acetyl-CoA, rantai alkil pnjng, fenol

(Mevalonate) UP-S2-NPC-Hendig Winarno

11


12

pyrrolidine

piperidine

Ke-8 BB tersebut di atas merupakan dasar dari berbagai struktur senyawa bahan alam UP-S2-NPC-Hendig Winarno

13

Contoh senyawa yg merup. kombinasi dari bbrp B. Block


14

MEKANISME KONSTRUKSI • Sintesis seny. bahan alam dikatalisasi oleh enzim • Enzim: - Molekul protein yg memfasilitasi modifikasi kimia dari substrat berdasar sifat ikatan yg spesifik melalui kombinasi gugus fungsi yg ada pada asam amino. - Mengkatalisasi reaksi secara tak terduga. - Langkahnya dapat dilacak berdasarkan prinsip dan mekanisme reaksi kimia biasa. - Berperan secara lebih efisien dan lebih cepat dibanding reaksi transformasi biasa, meskipun pada kondisi reaksi yang minimum. • Kofaktor NAD+ (nicotinamide adenine dinucleotide) PLP (pyridoxal phosphate) HSCoA UP-S2-NPC-Hendig Winarno

juga berperan dlm reaksi transformasi 15

REAKSI ALKILSI: Substitusi Nukleofilik (SN)

(a) formation of SAM

• Bld Block C1 dari L-Met masuk ke ATP secara SN SAM • Dengan adanya muatan (+) pada S, -CH3 merupakan leaving group yang baik UP-S2-NPC-Hendig Winarno

16

NUKLEOFIL

• Terjadinya reaksi SN2 menghasilkan O-CH3 dan N-CH3 linkages

• Metilasi karbon juga dpt dilakukan thd o- atau p-fenol, atau posisi di sebelah C=O UP-S2-NPC-Hendig Winarno

17

• DMAPP yang mengandung isoprene (BB C5) merpk. alkilating agent. • Diphosphate (PP) pada DMAPP merupakan leaving group yang baik. • Pada kondisi tertentu, DMAPP mula2 membentuk stabilisasi resonansi karbokation alilik, sehingga mengikuti mekanisme SN1. UP-S2-NPC-Hendig Winarno

18

REAKSI ALKILASI: Adisi Elektrofilik

• Sebagai alkilating agent DMAPP dapat digunakan untuk mengalkilasi nukleofil. • Gabungan beberapa isoprene melalui mekanisme adisi elektrofilik menghasilkan terpenoid dan steroid. • Karbokation alilik bereaksi dng IPP via mekanisme adisi elektrofilik. UP-S2-NPC-Hendig Winarno

19

(b) generation of carbocation

(c) discharge of carbocation


20

WAGNER-MEERWEIN Rearrangements

• Derivat terpenoid dan steroid alam hanya dapat dibangun dari isoprene (C5) jika penyusunan ulang terjadi selama biosintesis. • Proses penyusunan ulang secara eksperimen selalu melibatkan senyawa-antara karbokation (carbocation intermediate) dengan mekanisme SN1 (kadang-kadang juga E1). • Penyusunan ulang tipe 1,2 shift dari hidrida, metil, atau alkil. 1,3shift atau lebih kadang juga terjadi. • Pergeseran seperti tsb dinamakan WAGNER-MEERWEIN REARRANGEMENTS. UP-S2-NPC-Hendig Winarno

21

• Beberapa contoh lain Wagner-Meerwein rearrangements


22

Aldol and Claisen Reactions (Sangat penting dalam elaborasi senyawa metabolit primer & sekunder)

• Pada langkah 1, hidrogen ditarik oleh basa dari a-karbon membentuk karbanion yang merupakan reagen nukleofil. • Karbanion yang terbentuk dapat mengalami stabilisasi resonansi

menjadi anion enolat. UP-S2-NPC-Hendig Winarno

23

• Langkah 2, karbanion menyerang gugus karbonil • Langkah 3, leaving group lepas (Claisen condensation), atau protonasi (aldol condensation).

b-ketoester;

b-hydroxy acid; UP-S2-NPC-Hendig Winarno

24

• Dalam banyak kasus, reaksi biokimia melibatkan ester CoA, mis. acetyl-CoA yg merup. tioester dr asam asetat.

tioester merupakan leaving group lebih baik dibanding O-ester, shg lebih reaktif pada reaksi Aldol maupun Claisen.


25

• Contoh reaksi Claisen : konversi acetyl-CoA mjd malonyl-CoA melalui reaksi karboksilasi dengan CO2 (sbg HCO3-)mengg. ATP dan coenzim biotin.


26

• Contoh reaksi Claisen : konversi acetyl-CoA dan malonyl-CoA menjadi acetoacetyl-CoA

b-ketoester

• Prinsip reaksi Claisen : aktivasi a-karbon oleh gugus karboksil UP-S2-NPC-Hendig Winarno

27

• Dalam reaksi kimia organik, sintesis acetoacetilacetate berdasarkan reaksi Claisen adalah sbb:


28

Reverse Aldol & Reverse Claisen Reactions Kedua reaksi reverse tersebut, meskipun jarang dijumpai tetapi terjadi pd senyawa bahan alam, mis. degradasi asam lemak. FAD adenine

flavin

ribose P P ribitol

b-oksidasi merupakan pemutusan asam lemak dimana unit C2 sebagai acetyl-CoA lepas, shg rantai C asam lemak berkurang 2. UP-S2-NPC-Hendig Winarno

29

Schiff Base Formation and Mannich Reaction (a) Schiff Base Formation Pembentukan ikatan C-N sering dilakukan melalui reaksi kondensasi antara amina dng aldehid/keton. Mekanismenya adlh adisi nukleofilik dilanjutkan dng eliminasi H2O menghasilkan imine (Schiff base).


30

Proses sebaliknya juga dapat terjadi, yaitu hidrolisis imine menjadi amine dan aldehid/keton.


31

• Ion iminium yg terbentuk dlm reaksi a) dpt bereaksi lebih lanjut dng karbanion (nukleofil) yg dikenal dng reaksi Mannich. • Reaksi Mannich merupakan bagian dlm reaksi biosintesis alkaloid.


32

Transamination • Merupakan perubahan gugus amino (pada asam amino) menjadi gugus keto acid. • Merupakan reaksi penambahan N kepada asam amino, atau sebaliknya menghilangkan N dari asam amino.

Aminasi secara reduksi dr 2-oxoglutaric acid menjadi L-Glu (Krebs cycle; sheet no.7-8)


33

Pasangan glutamic acid/2-oxoglutaric acid, merupakan molekul donor/acceptor untuk gugus amino.


34

Adanya Co-PLP akan mengubah glutamic acid mnjd keto acid, dng mekanisme brkt:


35

Decarboxylation Reactions • Dekarboksilasi, penghilangan gugus karboksil (COO) merupakan salah satu reaksi yang sering berlangsung dalam biosintesis asam amino.

• BB C6C2N dan indole.C2N diturunkan dari asam amino melalui penghilangan gugus karboksil. • Dekarboksilasi juga tergantung pada PLP dan pembentukan

basa Schiff. • Mekanisme reaksinya mirip transaminasi. Jika pada transaminasi terjadi penhilangan hidrogen pada a-karbon,

pada dekarboksilasi terjadi penghilangan karboksil. UP-S2-NPC-Hendig Winarno

36

(a) amino acids


37

(b) b-keto acids b-keto acids yang labil terhadap panas mudah mengalami dekarboksilasi in vitro melalui mekanisme siklisasi.

ortho-fenolic acid mengalami dekarboksilasi baik in vitro maupun in vivo menghasilkan fenol.


38

para-fenolic acid juga mengalami dekarboksilasi tanpa melalui mekanisme siklisasi.


39

TPP merup. coenzyme mengandng cincin thiazole yg memp. H bersifat asam, shg mampu menghasilkan karbanion.

Pyruvic acid

Pyruvic acid

acetaldehyde


40

Pyruvic acid


acetyl-CoA

41

Oxidation and Reduction Reactions • Metabolit sekunder seringkali disintesis atau dimodifikasi melalui reaksi oksidasi-reduksi. • Proses reaksi diklasifikasikan berdasarkan jenis enzim dan mekanisme yang terjadi. Dehydrogenases • Melepaskan 2 atom hidrogen dari substrat kepada coenzim penerima yg sesuai. Sistem koenzim umumnya berhubungan dengan gugus fungsi dalam substrat yang dioksidasi.

Jika oksidasi berlangsung spt. skema di samping, maka nukleotida piridin (NAD+ atau NADP+) merupakan penerima hidrogen yang baik. UP-S2-NPC-Hendig Winarno

42

Sbg.ion hidrida ditransfer ke enzim Sbg. H+ dilepas ke medium

• Proses reaksi dapat balik (reduksi). • NAD+ sering digunakan dalam reaksi oksidasi; • NADPH sering digunakan dalam reaksi reduksi. UP-S2-NPC-Hendig Winarno

43

• Jika proses oksidasi merupakan dehidrogenasi pada alkana (-CH2-CH2-CH=CH-), maka nukleotida flavin, misalnya flavin adenine dinucleotide (FAD) atau flavin mononucleotide (FMN) merupakan penerima hidrogen yang baik.


44

Mekanisme oksidasi-reduksi menggunakan FAD/FMN:

• Proses reaksi ini dapat balik, sehingga FADH2/FMNH2 dapat digunakan untuk proses reduksi. • Proses reduksi juga sering menggunakan NADPH. UP-S2-NPC-Hendig Winarno

45

Oxidases • Melepaskan atom hidrogen dari substrat kepada molekul oksigen atau H2O2 menghasilkan molekul H2O. • Oksidase menggunakan H2O2 disebut peroksidase.

Oksidase quinol menjadi quinon:

(o-cresol)

(p-cresol) UP-S2-NPC-Hendig Winarno

46

Mono-oxygenases • Oksigenase mengkatalisis adisi atom oksigen kepada substrat secara langsung dari molekul O2. • Jika 1 atom O yang ditambahkan mono-oksigenase, 1 atom sisanya bereaksi dengan hidrogen dari donor (misal: NADH, NADPH, vit C) menjadi H2O. • Jika 2 atom O yang ditambahkan


di-oksigenase

47

• Hidroksilasi aromatik dikatalisis oleh mono-oksigenase (termasuk sistem cytochrome 450) dan melibatkan senyawaantara aren oxide (epoxide). • Jika epoxide terbuka, hidrogen yang terikat pada C yang terhidrolisasi akan migrasi ke karbon sebelah.

*

*

NIH shift: hydride migration as mentioned above, observed by National Institute of Health, Bethesda, USA. UP-S2-NPC-Hendig Winarno

*

* *

* 48

Pembentukan senyawa siklik derivat metilendioksi

• Siklisasi secara oksidasi o-hidroksi metoksi benzena juga melibatkan mono-oksigenase yang tergantung pada cytochrome P-450. • Enzim menghidroksilasi O-CH3 menjadi senyawa-antara hemiasetal formaldehid. • Senyawa-antara ini akan membentuk siklik melalui mekanisme ionik methylenedioxy bridge. UP-S2-NPC-Hendig Winarno

49

Dioxygenases • Memasukkan 2 atom oksigen pada substrat. • Biasanya terjadi pemutusan ikatan, termasuk cincin aromatik. • Berikut beberapa contoh reaksi dioxygenase thd senyawa alkena, benzena, dan katekol.

Pemutusan ikatan C=C di antara -OH

Pemutusan ikatan C=C di sebelah -OH UP-S2-NPC-Hendig Winarno

50

• Dioxygenase juga dapat terjadi dengan menggunakan 2 substrat penerima, misalnya 2-oxoglutaric acid dan alkana (R-H) seperti contoh berikut:

• Dioxygenase seperti di atas juga diperlukan sebagai kofaktor Fe++ untuk menghasilkan enzyme-bound iron-oxygen complex, dan vitamin C untuk mereduksi kompleks lebih lanjut. UP-S2-NPC-Hendig Winarno

51

Amine oxydases • Transformasi amina menjadi aldehid (disebut amine oxidases) yang juga merupakan oksidasi ezimatik sering terjadi pada metabolic pathways. • Dibedakan menjadi: monoamine oxydases dan diamine oxydases.


52

Baeyer-Villiger oxydases • Merupakan oksidasi keton oleh peracid menghasilkan ester. • Prosesnya melibatkan migrasi gugus alkil dari keton. • Proses secara biokimia reaksi emzimatik yang tergantung pada FAD atau cytochrome P-450 memerlukan NADPH dan O2.


53

Phenolic oxydative coupling • Berbagai senyawa bhn alam dihasilkan dari kopling 2 atau lebih

sistem fenol melalui reaksi radikal. • Reaksi

dapat

dilakukan

oleh

enzim

oxydase

(temasuk

peroksidase, laccase) yng merupakan penghasil radikal. • Enzim lain yang mengkatalisis phenolic oxydative coupling adalah protein

yang

tergantung

pada

Cytochrome

P-450,

dan

memerlukan kofaktor NADPH dan O2, meskipun tidak ada oksigen yang dibawa oleh substrat.

• Contoh reaksi kopling dari fenol adalah sbb:


54


55

Glycosylation reactions • Glikosida dan polisakarida memerlukan suatu proses untuk mengikat unit gula melalui ikatan atom yang sesuai sehingga terbentuk glikosida atau polisakarida yang lebih panjang. • Ikatan umumnya melalui oksigen, meskipun dapat juga terjadi melalui N-, S-, dan C-glikosida. (a) O-glucosylation

a-linkage UDP = uridine diphosphate UP-S2-NPC-Hendig Winarno

56

(b) Hydrolysis of glycoside

• Glikosida dapat dihidrolisis menggunakan specific hydrolitic enzyme, seperti juga hidrolisis menggunakan katalisator asam. • O-, N-, dan Smudah dihidrolisis oleh asam. Cstabil thd asam.

Contoh enzim yang dapat menghidrolisis glikosida:

a-glucosidase b-glucosidase b-galactosidase UP-S2-NPC-Hendig Winarno

a-glucoside b-glucoside b-galactoside, etc. 57

(c) C- Glucosylation • Ikatan C-glikosida dpt terjadi jika menggunakan C-nukleofilk yg sesuai, misalnya seny. aromatik yang diaktivasi oleh gugus fenol. nukleofil


58

Beberapa Vitamin yg Berhubungan dgn Mekanisme Konstruksi Vitamin B1 (thiamine) • Struktur: pyrimidinylmethylthiazolin. • Larut dlm air. • Banyak tdpt pd makanan, sereal, kacang2an, telur, yeast, sayuran. • Kekurangan B1 menyebabkan beri-beri, kekacauan sistem syaraf, kurang nafsu makan, merasa kelelahan, dan lemah otot. • Diproduksi secara sintesis. • Stabil thd larutan asam, tetapi terdekomposisi pada pH > 5, dan sebagian terdekomposisi selama dimasak. • Thiamin diphosphate merupakan coenzim untuk pyruvate dehydrogenase sbg katalisator oksidatif dekarboksilasi pyruvate menjadi acetyl-CoA (sheet no.41) UP-S2-NPC-Hendig Winarno

59

Vit B2 (riboflavin) • Struktur: cincin isoalloxazin berikatan dng D-ribitol • Larut dlm air. • Banyak tdpt pd mknn, hati, ginjal, telur, daging, sayuran segar, yeast • Kekurangan B2 menyebabkan gangguan pada mata dan kulit. • Diproduksi secara sintesis, atau fermentasi menggunakan jamur menyerupai yeast: Eremothecium ashbyii dan Ashbyia gossypii • Stabil thd larutan asam, tidak terdekomposisi selama dimasak, tetapi sensitif thd cahaya/sinar. • Riboflavin adlh komponen FMN dan FAD yg merup. coenzyme berperan pd reaksi redoks (shett no. 44-45). • Berbagai enzim kunci mengandung riboflavin berperan dalam metabolic pathways. UP-S2-NPC-Hendig Winarno

60

Vit B5 (pantothenic acid)

• Larut dlm air. • Banyak tdpt pada yeast, hati, sereal. • Jarang sekali orang kekurangan B5, karena hampir semua makakan mengandung vit B5. • Penting di dalam metabolisme sbg bagian dari struktur CoA (sheet no. 25), merupakan molekul esensial untuk metabolisme karbohidrat, lemak, dan protein. • Vit B5 secara spesifik terlibat dalam tanggungjawab enzim untuk sintesis asam lemak dan beberapa peptida. UP-S2-NPC-Hendig Winarno

61

Vitamin B6

• Meliputi 3 buah derivat piridin, yaitu pyridoxine (pyridoxol), pyridoxal, dan pyridoxamine, serta adanya 5’-phosphate pada

ketiga seny. tsb. • Larut dlm air. • Pyridoxine predominan dalam tumbuhan, sedang pyridoxal, dan pyridoxamine banyak tdpt pada jaringan hewan. UP-S2-NPC-Hendig Winarno

62

• Daging, salmon, kacang2an (nuts), kentang, pisang, dan sereal merupakan sumber utama. Aktivitas vitamin dalam proporsi yang tinggi akan hilang selama dimasak. • Kekurangan B6 umumnya diakibatkan oleh mal-absorpsi, atau dipicu oleh efek obat. Gejala kekurangan B6 mirip dengan kekurangan B3 dan B2; termasuk luka pada mata, mulut, dan hidung; dan perubahan syaraf. Pyridoxine sintetik digunakan sebagai suplemen. • Pyridoxal 5’-phosphate merup. Koenzim pada berbagai enzim, terutama enzim unt metabolisme asam amino, misalnya dalam transaminasi (sheet no. 33) dan dekarboksilasi (sheet no. 36). • Produksi neurotransmitter g-aminobutyric acid (GABA) dari asam glutamat merupakan reaksi penting yang tergantung pada pyridoxal. UP-S2-NPC-Hendig Winarno

63

Vit B12 (cobalamin) • Struktur kompleks berdasar cincin corrin yg mirip dng cincin porphyrin pd haem, klorofil, dan cytochrome; mempunyai 2 cincin pyrrole yg terikat secara langsung.

• Atom pusatnya adalah cobalt (Co), sedang haem dan cytochrom adalah besi (Fe), klorofil adalah magnesium (Mg). • 4 dari 6 koordinatnya berikatan dengan N-corrin, 1 dengan dimetilbenzimidazol moiety, dan 1 dengan bervariasi gugus, misalnya CN, OH, H2O, NO2, Me. • Bentuk coenzim yang aktif secara fisiologi adalah coenzyme B12. • Coenzyme B12 merup. cofactor untuk metabolic rearrangements, misalnya konversi CoA menjadi succinyl-CoA dalam oksidasi asam lemak dengan jumlah atom karbon gasal, untuk metilasi, misalnya biosintesis methionine. UP-S2-NPC-Hendig Winarno

64


65

Vitamin H (biotin) • Larut dlm air. • Banyak tddt pada telur, hati, ginjal, yeast, sereal, susu. • Kekuranga biotin menyeabkandermatitis dan rambut rontok. • Berfungsi sebagai carboxyl carrier, binding CO2 via carbamate link, yang akan didonorkan pada reaksi carboxilase, misalnya

karboksilasi acetyl-CoA menjadi malonyl-CoA (sheet no. 28), propionyl-CoA menjadi methylmalonyl-CoA, pyruvate menjadi oxaloacetate selama gluconeogenesis. UP-S2-NPC-Hendig Winarno

66

THE ACETATE PATHWAY: FATTY ACIDS and POLYKETIDES • POLYKETIDES merupakan bagian dari bahan alam yang digolongkan sebagai dasar biosintetik murni. • Merupakan derivat rantai poli-b-keto, terbentuk dengan ikatan unit asam asetat (C2) melalui reaksi kondensasi.

n CH3CO2H

[CH2CO]n

• Yang termasuk Poliketida adalah: - fatty acids - polyacetilenes - prostaglandins - macrolide antibiotics - aromatic compounds such as anthraquinones and tetracyclines UP-S2-NPC-Hendig Winarno

67

Garis Besar Biosintesis A. Lemak & Seny. Turunan Aromatik CH3COOH asam asetat

+ CO2

COOH CH2

asam malonat

COOH

oksidasi CH3COCH2COOH asam asetoasetat reduksi

oksidasi

CH3COCH2COCH2COOH oksidasi

CH3CH2CH2COOH

R-COCH2COCH2COCH2COOH

oksidasi

poliketida

CH3CH2CH2COCH2COOH reduksi CH3CH2CH2CH2COOH oksidasi reduksi CH3(CH2)nCOOH asam lemak UP-S2-NPC-Hendig Winarno

(1)

(2)

R

HO

HO

COR OH

COOH OH OH

OH

floroglusinol type

orsinol type 68

• Pembentukan rantai poli-b-keto diperkirakan merupakan seri reaksi Claisen (sheet no. 26-28)., termasuk reaksi balik b-oksidasi unt metabolisme asam lemak (sheet no. 29). • 2 mol acetyl-CoA akan bereaksi membentuk acetoacetyl-CoA melalui reaksi Claisen, dan pengulangan reaksi akan menghasilkan poli-b-keto ester.

• Biosintesis asam lemak dimulai dari karboksilasi acetyl-CoA membentuk malonyl-CoA yang melibatkan ATP, CO2 (sbg HCO3-) dan coenzyme biotin sebagai pembawa CO2 (lht. sheet no. 27-28). UP-S2-NPC-Hendig Winarno

69


70

SATURATED FATTY ACIDS • Biosintesis asam lemak (fatty acids) dikatalisasi oleh enzim fatty acid synthase. • Dalam hewan, terdapat protein multifungsi yang mengandung seluruh aktivitas katalitik yg diperlukan, sedangkan bakteri dan tanaman menggunakan sekumpulan enzim yg terpisah. • Acetyl-CoA

dan

malonyl-CoA

tidak

termasuk

dlm

langkah

kondensasi, tetapi pertama dikonversi menjadi tiol ester oleh acyl carrier protein (ACP). • Reaksi Claisen akan menghasilkan cetoacetyl-ACP yang selanjutnya direduksi secara setereospesifik menjadi b-hidroksi ester dengan melibatkan NADPH. • Eliminasi H2O dilanjutkan reduksi mengg. NADPH menghasilkan acyl-ACP dengan atom karbon menjadi bertambah 2, ---- dst. UP-S2-NPC-Hendig Winarno

71

Sheet 28 S-ACP


72

• Kombinasi/reaksi 1 unit asetat pemula dengan 7 unit malonat akan menghasilkan asam lemak C16, asam stearat. - 1 unit asetat + 7 unit malonat = asam palmitat (C16) - 1 unit asetat + 8 unit malonat = asam stearat (C18), dst

• Berdasarkan mekanisme reaksi tersebut, maka asam lemak yang terbentuk pastilah rantai lurus dengan jumlah atom C genap. • Asam lemak dengan atom C gasal jarang ada di alam, dan berasal dari bahan awal yg berbeda, misal asam propionat (C3), atau terjadi karena hilangnya 1 atom C dari asam lemak dengan atom C genap. • C16 dan C18 merupakan asam lemak paling banyak trdpt di alam • Pada Tabel 1 berikut disajikan asam lemak jenuh alami yang mengandung atom C genap, dari C4 sampai C30. UP-S2-NPC-Hendig Winarno

73

Tabel 1. Asam lemak jenuh yang terdapat di alam


74

• Asam lemak terutama ditemukan sbg ester dari gliserol dlm bentuk trigliserida. • Senyawa seperti tsb disebut lemak atau minyak (fats or oils), tergantung bentuknya, padat/cair dlm temperatur ruang.

Isomer sering terbentuk, dan hanya salah satu pasangan isomer tdpt di alam.


75

• Diasil ester dr gliserol 3-fosfat disebut juga asam fosfatidik, dan merupakan dasar dr struktur fosfolipid.

• Fosfolipid merup. komponen penting membran sel, dan krn. mempunyai bagian polar dan non polar maka bersifat spt. detergen. • Fosfolipid dpt juga membentuk liposom, yg berpotensi sbg drug delivery systems. UP-S2-NPC-Hendig Winarno

76

• Platelet-activating factor (PAF) yang mirip dengan fosfatidilkolin merup. salah satu fosfolipid alam yang penting.

• Melalui PAF, mengendalikan ikatan eter thd alkohol lemak rantai panjang (biasanya heksadekanol) dibandingkan thd ikatan ester. • PAF mengaktivasi blood plateles dan memberikan kontribusi thd berbagai efek biologis (trombosis, reaksi imflamasi, dan alergi). • Reduksi asam lemak menghasilkan alkohol rantai panjang yg juga merup gambaran dlm natural waxes. • Ini merup campuran kompleks ester dr asam lemak rantai panjang (C20-C24) dengan monohydric alcohol rantai panjang atau sterol. UP-S2-NPC-Hendig Winarno

77

UNSATURATED FATTY ACIDS • Lemak hewan berisi gliserida asam lemak jenuh, cenderung padat. • Lemak nabati dan ikan terutma berisi ester asam lemak tak jenuh, dan cenderung bersifat cair (oily). • Beberapa asam lemak tak jenuh disajikan pada Tabel 2 berikut. • Ikatan rangkap banyak terjadi pada posisi 9, tetapi juga terjadi pada posisi lain. Arti dari keterangan pada Tabel

Jumlah atom C posisi ikatan rangkap Abbreviations: 18:2 (9c,12t) Jumlah ikatan rangkap UP-S2-NPC-Hendig Winarno

stereokimia ikt rangkap c=cis=Z; t=trans=E 78

Tabel 2. Asam lemak tak jenuh yang terdapat di alam


79

• Polyunsaturated fatty acids cenderung mempunyai ikatan rangkap tidak terkonjugasi, merupakan pengulangan dari –(CH=CHCH2)n– • Stereokimia ikatan rangkap umumnya Z (cis). • Lemak dan minyak merupakan cadangan energi bagi sebagaian besar organisme, dan akan digunakan dalam metabolisme oksidatif jika diperlukan. • Berbagai minyak yang diproduksi secara komersial sebagai foods, toiletries, medicinals, and pharmaceutical formulations aids disajikan terpisah pada Tabel 3.2 (Copy). • Unsaturated fatty acids dihasilkan melalui lebih dari 1 rute biosintesis, tetapi banyak organisme melalui desaturasi asam alkanoat. • Berikut disajikan rute biosintesis asam lemak tak jenuh. UP-S2-NPC-Hendig Winarno

80

Rute biosintesis asam lemak tak jenuh dlm hewan/fungi dan tanaman

Essential fatty acids (EFA)


(bersambung)

81

(sambungan)

w-3

(beneficial to health)

w-3


(beneficial to health)

(dehidrogenasi)

82

• Asam linoleat & as. a-linolenat banyak tdpt pada berbagai tanaman. • Dalam tubuh, asam linoleat akan dikonversi menjadi g-linolenat yang merupakan prekursor sintesis prostaglandin. • Konversi tsb sering dihambat oleh kondisi yang buruk dalam tubuh, sehingga sintesis prostaglandin (yg diperlukan) menjadi terganggu. • Makanan suplemen sumber g-linolenat: i.e. evening primrose oil dari Oenothera biennis (Onagraceae), Borago offinalis (Boraginaceae). • Ricinoleic acid, derivat 12-hidroksi asam oleat, merpkan as. lemak mayor pada castor oil plant (Ricinus communis; Euphorbiaceae)

(Sbg domestic purgative, cream base) UP-S2-NPC-Hendig Winarno

(dlm Zn salt

fungistatic preparation) 83

ACETYLENIC FATTY ACIDS • Acetylenic fatty acids (AFA) banyak ditemukan di alam dan merup. produk desaturasi olefinic fatty acids. • Banyak ditemukan pada tanaman Compositae, Umbelliferae, Basidiomycetes (fungi). • Sangat tidak stabil, beberapa diantaranya bersifat eksplosif. • Molekul dengan triple bond terkonjugasi. • Memiliki serapan UV yg karakteristik. • Dalam skema berikut, asam oleat (dlm bentuk tiol ester) merupakan prekursor crepenynic acid dan dehydrocrepenynic acid. • Pemendekan rantai C melalui b-oxydation pathway (sheet no. 31)


84

Contoh Biosintesis Acetylenic FA: dehydromatricaria acid

proses desaturasi


(bersambung)

85

(sambungan)

(4x)

(triple bond) UP-S2-NPC-Hendig Winarno

86

Beberapa Contoh Acetylenic FA:

: Isolat water hemlock (Cicuta virosa; Umbelliferae) (cemara beracun)

Isolat hemlock water dropwort (Oenanthe crocata; Umbelliferae)

Cicutoxin & oenanthotoxin: • Toksik thd hewan, menyebabkan tahan muntah dan tahan kekejangan. • Pencemaran thd akar tanaman dpt menyebabkan keracunan fatal. UP-S2-NPC-Hendig Winarno

87

Beberapa Contoh Acetylenic FA (lanjutan):

Menyebabkab dermatitis jika dipegang. Isolat Falcaria vulgaris, Oenantha crocata (Umbelliferae), Hedera helix (Araliaceae), dan beberapa tanaman lain.

Anti jamur

Isolat broad bean (Vicia faba; Leguminosae)

Furan system diduga berasal dari conjugate diyne. C UP-S2-NPC-Hendig Winarno

C C C 88

BRANCHED-CHAIN FATTY ACIDS • Asam lemak rantai lurus banyak di alam, tetapi asam lemak rantai cabang ditemukan hanya sedikit, pada hewan mamalia, misalnya lemak wool, lemak mentega. • Juga merupakan konstituen asam lemak yang karakteristik sbg pelapis lipid pada beberapa bacilli.

• Berikut contoh biosintesis asam lemak cabang: corynomycolic acid dari Corinebacterium sp. yang merupupakan penggabungan 2 unit asam palmitat.


89

• Contoh lain biosintesis asam lemak cabang: tetramethyldecanoic acid dari propionyl-CoA (C3 BB) dengan Acetyl-CoA.

Ditemukan dlm preen gland wax dr angsa (Anser anser)

• Langkah 1: konversi propionyl-CoA menjadi methylmalonyl-CoA melalui karboksilasi (lihat sheet no 28). • Langkah 2: methylmalonyl-CoA bereaksi dng acetyl-CoA dengan pengulangan 4 kali. UP-S2-NPC-Hendig Winarno

90

Metilasi C-10 10

tuberculostearic acid

Contoh lain: melalui mekanisme C-alkilasi

sterculic acid dlm minyak biji Sterculia foetida (Sterculiaceae)

Ditemukan dalam Bacillus tuberculosis


malvalic acid dlm minyak biji kapas Gossypium sp (Sterculiaceae) Berbahaya bagi manusia, menghambat reproduksi

91

• Chaulmoogric acid, ditemukan dalam chaulmoogra oil. • Bersifat bakterisidal kuat thd infeksi lepra yg diakibatkan oleh Micobacterium leprae.


92

PROSTAGLANDINS • Prostagladins: asam lemak C20 dengan cincin siklopentan. • Pertama kali diisolasi dari sperma yag pada mulanya diduga disekresi oleh kelenjar prostat. • Banyak ditemukan pada jaringan binatang dengan jumlah sedikit.

7C 5C 8C


93

• Mempunyai efek parmakologi yang luas pada manusia dan hewan, misalnya kontraksi dan relaksasi otot uterus, sistem kardiovaskular, sistem usus, dan bronchial tissue.

• Selain itu mungkin juga menghambat sekresi gastric acid, mengontrol tekanan darah dan suppress blood platelet aggregation. • Beberapa efek tersebut sesuai dengan aksi protaglandin sebagai second mesanger, dlsb.


94

Mekanisme biosintesis PGE2 dari arachidonic acid

diradikal

PGE2 UP-S2-NPC-Hendig Winarno

(bersambung)

95

(sambungan)

• Sintesis PGE1 dan PGE3 identik dng rute di UP-S2-NPC-Hendig Winarno atas menggunakan bhn dasar yg sesuai

96

Prostanoic acid

• Prostanoic acid: merupupakan skeleton dasar prostaglandin • Derivat sistem secara kolektif disebut prostanoids. • Eicosanoids juga digunakan untuk sebutan prostaglandins, thromboxanes, leukotrienes, yg terbentuk dari asam lemak C20 (eicosanoic acids)

• Berikut disajikan semi-systematic nomenclature prostaglandins, berdasar 5-membered ring. UP-S2-NPC-Hendig Winarno

dari

97


98

THROMBOXANES • Diisolasi dari blood platelets • TXA2 sangat tidak stabil dan segera bereaksi dengan nukleofil menghasilkan TXB2 • TXA2 menunjukkan bioaktivitas tinggi, sedangkan TXB2 kurang menunjukkan bioaktivitas. • Konversi dari PGH2


99


100

LEUKOTRIENES • Disintesis dari arachidonic acid. Pertama kali diisolasi dari leukosit. • Leukotrienes termasuk di dalam proses inflamasi dan respon alergi.


(bersambung)

101

(sambungan)


• Reaksi antigen-antibodi dapat melepaskan senyawa seperti histamine, bahan yang disebut slow reacting substance of anaphylaxis (SRSA) dan merupakan campuran LTC4, LTD4, dan LTE4. Pelepasan histamine menyebabkan 102 demam, asma, dsb.

ALUR ISOLASI SENYAWA BAHAN ALAM Dukun (pakar)

Tradisional (Etnobotani )

Daftar Pustaka

Pendukung lainnya

Koleksi (Pengumpulan sampel) Pengeringan

Penyimpanan Kosmetika Pestisida

Simplisia (Hewan, tumbuhan, mikroorganisme)


Obat Jamu, dll 103

Simplisia Seleksi pelarut

Maserasi/Perkolasi/Refluks/Distilasi uap Crude Extract/Gubal

Partisi solven

Fraksionasi


Pemurnian Lanjut: P-TLC, CC, P-HPLC, Rekristalisasi

104

Penentuan Struktur Kimia

Identifikasi Struktur Kimia

Titik Leleh KLT (minimal 3 jenis sistem pelarut) KCKT (internal std; eksternal std) Kromatografi Gas UV IR RMI (proton dan karbon) SM


Elusidasi Struktur Kimia

HR-FABMS (BM, Formula) LR-EIMS (BM, Ion fragmen) Ultra Violet, Infra Merah RMI 1 Dimensi 1H (ppm; J; integral) 13C (ppm; INEPT/DEPT) RMI 2 dimensi (1H-1H COSY, HMQC, HMBC, NOESY, TOCSY, INADEQUATE, HOHAHA,) Optical Rotary Dispersion (CD; ORD; Cotton effect) X-Ray Crystallography 105

Struktur Kimia 1. Karbohidrat (Mono, Oligo, Polisakarida) 2. Asetogenin (Flavonoid, Lipida, Lignan, Kuinon)

3. Isoprenoid (Steroid, Karotenoid, Terpenoid) 4. Senyawa Nitrogen (Alkaloid, Asam amino, Protein, Asam nukleat, Porfirin, Pteridin)

5. Glikosida


106

BIOAKTIVITAS ASAM LEMAK YANG DIISOLASI DARI BEBERAPA TANAMAN • Seperti telah dibahas pada diskusi sebelumnya, berbagai asam lemak yang merupakan hasil biosintesis tanaman maupun hewan, baik berbentuk saturated, unsaturated, branched and acetylenic fatty acids memiliki berbagai aktivitas biologi yang berguna bagi manusia. • Berikut disajikan berberapa contoh asam lemak hasil isolasi dan hasil uji bioaktivitasnya.


107

NOVEL ACETYLENIC ACIDS FROM THE ROOT BARK OF PARAMACROLOBIUM CAERULEUM: Inhibitors of HMG-CoA Reductase Patil A.D., et al., J. Nat. Prod., 52(1), 1989, 153-161

• Salah satu penyebab kematian di negara barat adalah penyakit pembuluh koroner, dan ini berhubungan secara langsung antara kekacauan dan penyimpangan kolesterol plasma. • Total kolesterol di dalam tubuh dihitung for by de novo synthesis di

dalam liver dan usus. • Pencarian obat untuk mengontrol biosintesis kolesterol terus berlanjut untuk mengatur tingkat kolesterol plasma. • Salah satu langkah dalam biosintesis kolesterol adalah reduksi 3hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) menjadi mevalonate. UP-S2-NPC-Hendig Winarno

108

HO H3C

HO COOH O

HMG-CoA reductase

H3C

COOH OH

S CoA Mevalonic acid

HMG-CoA HARUS DIHAMBAT

• Konversi HMG-CoA menjadi asam mevalonat dikatalisasi oleh enzim HMG-CoA reductase. • Oleh karena itu inhibisi terhadap kerja enzim HMG-CoA reductase merupakan langkah yang tepat. UP-S2-NPC-Hendig Winarno

109

• Penemuan mevastatin (=compactin) yg dihasilkan oleh Penicilium citrinum dan Penicilium brevicompactum, dan lovastatin (=monacolin K) yg dihasilkan oleh Monascus ruber dan Aspergillus terreus sebagai inhibitor enzim HMG-CoA reductase merupakan penemuan sepektakuler.

R=H ; mevastatin R= Me ; lovastatin

• Patil A.D., et al. telah mengisolasi 11 senyawa asam lemak dari tanaman Paramacrolobium caeruleum yang sebelumnya disekrining dari 600 ekstrak tanaman menggunakan “a bioassaydirected screen” dengan enzim yg diisolasi dari liver tikus. UP-S2-NPC-Hendig Winarno

110

Skema isolasi asam lemak dari Paramacrolobium caeruleum root bark (400 gr) percolated with n-hexane hexane extract (2.2 gr) CC (RP-18, 40g); H2O:MeCN (2:8)

F-1

F-2

F-3

F-4

F-5

F-6

F-7

F-8

PREPARATIVE TLC RP-HPLC (RP-18, H2O-MeCN 1:4) 1

2

111 mg 712 mg

3

4

12 mg

25 mg


5 15 mg

6 137 mg

7 6 mg

8 23 mg

9

10

11

45 mg

17 mg

19 mg 111

• Ke-11 senyawa asam lemak tersebut mempunyai struktur sebagai berikut: 18 18

Stearic acid, Octadecanoic acid

COOH

(1)

COOH

(2)

COOH

(3)

COOH

(4)

COOH

(5)

9 Oleic acid, (Z)-9-Octadecenoic acid

18

18


9 9-Octadecyenoic acid 9-Octadecynoic acid 7 9 (Z)-7-Octadecen-9-ynoic acid 9 7 (E)-7-Octadecen-9-ynoic acid

112

(6) COOH 7,9-Octadecadiynoic acid (7) COOH 7,9-Tetradecadiynoic acid

18 14

COOH

(8)

(Z)-5-Octadecen-7,9-diynoic acid 18

(9) COOH (E)-5-Octadecen-7,9-diynoic acid

18

COOH

(10)

O 18

3-(1,3-dodecadiynyl)-6-oxiranebutanoic acid OR' COOH


(11)

R'=H, 6-hydroxy-7,9-octadecadiynoic acid 113

• Elusidasi struktur kimia ke-11 senyawa didasarkan pada data spektrometri LR-EIMS, HR-EIMS, IR, UV, 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT, dan H-H COSY. Uji Bioaktivitas • Uji aktivitas inhibisi senyawa isolat thd HMG-Reductase (HMGR) dilakukan menggunakan enzim HMGR yang diambil dari manusia berdasarkan metode dalam Alberts, dkk (Proc. Natl. Acd. Sci. U.S.A., 77, 1980, 3957) dan Edwards, dkk (J. Lipid Res., 20 (1979) 40). • Konsentrasi HMG-CoA, NADPH, dan enzim berturut-turut adalah 10 mM, 200 mM, dan 20 mM. • Sampel isolat dilarutkan dengan 0,1N NaOH dengan konsentrasi 5 mg/ml. Pengenceran dilakukan dng 10 mM K-fosfat, pH 7,2 UP-S2-NPC-Hendig Winarno

114

Hasil Uji Bioaktivitas ISOLATE

IC50 mg/ml

octadecanoic acid (1)

mM no inhibition

(Z)-9-octadecenoic acid (2)

no inhibition

9-octadecynoic acid (3)

1.5

5

(Z)-7-octadecen-9-ynoic acid (4)

0.9

3

(E)-7-octadecen-9-ynoic acid (5)

0.6

2

7-9-octadecadiynoic acid (6)

1.5

5

7-9-tetradecadiynoic acid (7)

0.6

3

(Z)-5-octadecen-7,9-diynoic acid (8)

0.4

1.5

(E)-5-octadecen-7,9-diynoic acid (9)

0.15

0.5

3-(1,3 dodecadiynyl)-6-oxyranebutanoic acid (9)

1.5

5

6-hydroxy-7,9-octadeca-7,9-diynoic acid (11)

2.0

7

Kesimpulan: AFA pertama yg dilaporkan berpotensi sbg inhibitor HMGR UP-S2-NPC-Hendig Winarno

115

C18 UNSATURATED FATTY ACIDS FROM INDONESIAN MEDICINAL PLANT SCURRULA ATROPURPUREA (B.L.) DANS. (Loranthaceae): Inhibitors of MM1 Cancer Cells Invasion

Hendig Winarno, Part of Ph. D Dissertation, Fukuyama Univ., 2003

Masing-masing Mhs (3 orang) presentasi tugas dari paper/jurnal tentang bioaktivitas asam lemak @ 30 menit UP-S2-NPC-Hendig Winarno

116

AROMATIC POLYKETIDES • Dalam biosintesis asam lemak, reduksi yg terjadi setelah pada setiap langkah kondensasi akan menghasilkan rantai hidrokarbon. • Tidak adanya proses reduksi, menyebabkan poli b-ketoester yang terbentuk memerlukan stabilisasi pada bagian enzimnya hingga panjang rantai yang diinginkan terbentuk sempurna. Dalam proses tersebut dapat juga terjadi siklisasi atau reaksi lainnya. • Poli b-ketoester merupakan senyawa yang sangat reaktif, berbagai kemungkinan reaksi dapat terjadi, misalnya reaksi Claisen atau aldol, yang ditentukan oleh enzim dan oleh bagaimana substrat mengalami tekukan. • Methylene (CH2) yang diapit oleh 2 karbonil (C=O) teraktivasi, membentuk karbanion (-CH)/enolat dan reaksi lanjut dengan keton atau gugus karbonil dari ester (-COO-) yang secara alami cenderung membentuk strain-free six-membered ring. UP-S2-NPC-Hendig Winarno

117

Siklisasi fenol sederhana • Poli b-ketoester dibentuk dari 4 buah unit asetat (1 asetat sbg starter + 3 malonat untuk memperpajang rantai). • Senyawa tsb dapat mengalami penekukan sedikitnya dengan 2 cara, yaitu A yang akan menghasilkan orsellinic acid dan dan B yang akan menghasilkan phloracetophenone.

poly b-ketoester

bersambung


bersambung

118

sambungan

alkohol tertier

sambungan

H

alkene

CoA/ACP


119

6-methylsalicylic acid, merup metabolit dari Penicilium patulum. Berbeda dengan orsellinic acid tiadanya 4-OH.

orsellinic acid HO CO2H OH

(ELIMINATION)

6-methylsalicylic acid UP-S2-NPC-Hendig Winarno

120

Penekukan rantai poliketida dapat dipelajari menggunakan penanda isotop, misalnya 14C (ditentukan mengg. b-counter) atau 13C (ditentukan dengan NMR). SEnz O

O

O

O

O

O

O

? Alternariol: diproduksi oleh Alternaria tenuis


121

Antrakuinon

• Berbagai derivat antrakuinon diturunkan dari acetate pathway . • Endocrocin (dihasilkan oleh Penicillin dan Aspergillus fungi): tekukan poliketida dari 8 x C2


122

sambungan

endocrocin

islandicin

dihslkan oleh Penicillium islandicum

emodin

Emodin merup. metabolit Penicillium sp., Rhamnus sp., Rumex sp.


123

Terjadinya modifikasi struktur senyawa berdasarkan poliketida ditentukan oleh 2 step penting, yaitu:

1. oksigen hilang sebelum mengalami penekukan, dan siklisasi poliketida dipisahkan dari enzim yang dimediasi oleh komponen reduktase enzim sebelum reaksi siklisasi. 2. Reaksi transformasi, misalnya dekarboksilasi, O-metilasi, oksidasi lebih lanjut lanjut dari metil menjadi karbonil terjadi setelah reaksi siklisasi.


124

Starter groups selain Acetate

C6C3

Umumnya mudah lepas pd presiklisasi UP-S2-NPC-Hendig Winarno

125

Contoh lain starter group yg bukan asetat Adalah C6: heksanoat CoA yg digunakan sebagai starter AFLATOXIN, senyawa toksik yg diproduksi oleh Aspergillus flavus. Aflatoksin (banyak tdt pd kacangkacangan) diduga penyebab kanker liver


126

Tetracycline


Tetracycline merup. antibiotic bersepektrum luas. Diprod. oleh Streptomyces. Biosintesis dr starter group malonamyl-CoA

127

Tetracycline


128

Doxorubicin (Adriamycin) obat antikanker (inhibitory activity on DNA topoisomerase) Starter: propionyl CoA


129

UNIVERSITAS PANCASILA PROGRAM PASCA SARJANA PROGRAM STUDI ILMU KEFARMASIAN

Recommend Documents