UNIVERSITAS INDONESIA MODEL COX STRATIFIKASI SKRIPSI DWI ANJAR FERIANA

UNIVERSITAS INDONESIA

MODEL COX STRATIFIKASI

SKRIPSI

DWI ANJAR FERIANA 0706261612

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM PROGRAM STUDI SARJANA MATEMATIKA DEPOK JULI 2011

Model cox ..., Dwi Anjar Feriana, FMIPA UI, 2011

UNIVERSITAS INDONESIA

MODEL COX STRATIFIKASI

SKRIPSI

Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar sarjana sains

DWI ANJAR FERIANA 0706261612

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM PROGRAM STUDI SARJANA MATEMATIKA DEPOK JULI 2011


HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS

Skripsi ini adalah hasil karya saya sendiri, dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk telah saya nyatakan dengan benar.

iii


HALAMAN PENGESAHAN

Skripsi ini diajukan oleh Nama NPM Program Studi Judul Skripsi

: : Dwi Anjar Feriana : 0706261612 : Matematika : Model Cox Stratifikasi

Telah berhasil dipertahankan di hadapan Dewan Penguji dan diterima sebagai bagian persyaratan yang diperlukan untuk memperoleh gelar Sarjana Sains pada Program Studi Matematika, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Indonesia

Ditetapkan di Tanggal

: Depok : 9 Juni 2011

iv


KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa, karena atas berkat dan rahmat-Nya, penulis dapat menyelesaikan skripsi ini. Penulisan skripsi ini dilakukan dalam rangka memenuhi salah satu syarat untuk mencapai gelar Sarjana Sains Jurusan Matematika pada Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Indonesia. Penulis menyadari bahwa, tanpa bantuan dan bimbingan dari berbagai pihak, dari masa perkuliahan sampai pada penyusunan skripsi ini, sangatlah sulit bagi penulis untuk menyelesaikan skripsi ini. Oleh karena itu, penulis mengucapkan terima kasih kepada berbagai pihak antara lain: (1) Pembimbing tugas akhir penulis, Sarini Abdullah, M.Stats, yang telah menyediakan waktu, tenaga, dan pikiran untuk mengarahkan serta membimbing penulis dalam penyusunan skripsi ini. Terima kasih juga untuk kesabaran, nasehat, doa, dan dukungan yang telah diberikan selama penyusunan skripsi ini. (2) Dra. Yahma Wisnani, M.Kom selaku pembimbing akademik penulis yang telah memberikan masukan dan dukungan selama 4 tahun masa perkuliahan penulis. (3) Dr. Yudi Satria dan Rahmi Rusin, M.ScTech, selaku ketua dan sekretaris Departemen Matematika, atas segala bantuan dan dukungan yang telah diberikan. (4) Seluruh staf Tata Usaha, staf Perpustakaan, serta karyawan Departemen Matematika, terima kasih atas segala bantuannya. (5) Kedua orang tua penulis, yang telah memberikan bantuan material maupun dukungan selama penulis menjalani masa perkuliahan. Terima kasih atas segala doa, perhatian, kasih sayang, kesabaran, dan berbagai nasehat yang telah diberikan kepada penulis. (6) Kakak penulis, mba Nunung dan mas Kandar, terima kasih atas doa, dukungan, dan nasehat-nasehatnya selama ini. (7) Adik penulis, Rinda, terima kasih atas doanya. v


(8) Teman-teman matematika angkatan 2007 yang telah memotivasi penulis dalam menyelesaikan tugas akhir ini. (9) Isna, teman seperjuangan, terima kasih telah menjadi teman curhat sekaligus guru bagi penulis. (10) Gamar yang telah membantu membuat slide presentasi menjadi lebih bagus dan membantu kesulitan penulis dalam pengetikan tugas akhir ini. (11) Sahabat-sahabat penulis lainnya, Stefi, Wiwi, Sisca, Putri,Shafa, dan Misda yang telah mendoakan dan mendukung penulis. (12) Echa, Dila, Ika, Terry, Hellda, Putri, Dinda, dan Lia, terima kasih untuk doa dan dukungan yang telah diberikan kepada penulis. Terima kasih juga atas waktunya untuk mendengarkan keluh kesah penulis. (13) Naela, Nanda, Rina, Rini, Fitri, Echit, dan seluruh teman-teman Perhimak 2007 yang telah mendoakan penulis. (11) Teman-teman penulis lainnya baik yang di Matematika, MIPA, maupun UI yang tidak dapat disebutkan satu per satu yang telah mendoakan penulis.

Akhir kata, penulis berharap Tuhan Yang Maha Esa berkenan membalas segala kebaikan semua pihak yang telah membantu. Semoga skripsi ini membawa manfaat bagi pengembangan ilmu pengetahuan.

Penulis 2011

vi


HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI TUGAS AKHIR UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS Sebagai sivitas akademik Universitas Indonesia, penulis yang bertanda tangan di bawah ini: Nama NPM Program Studi Departemen Fakultas Jenis karya

: Dwi Anjar Feriana : 0706261612 : Sarjana : Matematika : MIPA (Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam) : Skripsi

demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Indonesia Hak Bebas Royalti Noneksklusif (Non-exclusive Royalty Free Right) atas karya ilmiah penulis yang berjudul : Model Cox Stratifikasi beserta perangkat yang ada (jika diperlukan). Dengan Hak Bebas Royalti Noneksklusif ini Universitas Indonesia berhak menyimpan, mengalihmedia/format-kan, mengelola dalam bentuk pangkalan data (database), merawat, dan memublikasikan tugas akhir penulis selama tetap mencantumkan nama penulis sebagai penulis/pencipta dan sebagai pemilik Hak Cipta. Demikian pernyataan ini penulis buat dengan sebenarnya.

vii


ABSTRAK

Nama : Dwi Anjar Feriana Program Studi : Matematika Judul : Model Cox Stratifikasi Model cox stratifikasi merupakan modifikasi dari model cox proportional hazard ketika ada covariate yang tidak memenuhi asumsi PH. Modifikasi dilakukan dengan membentuk strata yang berasal dari kombinasi kategori covariate yang tidak memenuhi asumsi PH, sehingga akan didapat model cox proportional hazard untuk tiap strata. Koefisien regresi pada model cox stratifikasi ditaksir dengan metode maksimum partial likelihood. Sebagai contoh penerapan digunakan data berupa waktu sampai meninggal untuk seseorang yang mengidap penyakit kanker paru-paru, dengan awal pengamatan saat pasien diberi suatu perlakuan. Diperoleh hasil bahwa model cox stratifikasi dapat digunakan untuk memperbaiki hasil dari model cox PH. Berdasarkan grafik fungsi survival, ada perbedaan “survival experience” dari individu-individu pada strata yang berbeda. Kata Kunci

: fungsi hazard, model cox proportional hazard, model cox stratifikasi, estimasi maksimum partial likelihood. xiv+55 halaman; 4 gambar; 18 tabel Daftar Pustaka : 5 (1987-2005)

viii


Universitas Indonesia

ABSTRACT

Name : Dwi Anjar Feriana Program Study : Mathematics Title : Stratified Cox Model Stratified cox model is a modification of the cox proportional hazard model when there are covariates that violate the PH assumption. The modification is done by forming stratum from combination of covariate category that does not satisfy the PH assumption, so the cox PH model for each stratum will be obtained. Regression coefficients in the stratified cox model are estimated using maximum partial likelihood method. An example, data of the time to event for lung cancer patient, where event is death is used. The study start when a patient is given a treatment and end when the event occurred or censored. It showed that stratified cox model can be used to improve the cox proportional hazard model, by showing different survival experience for patients in different stratum. Keywords xiv+55 pages Bibliography

: hazard function, cox proportional hazard model, stratified cox model, maximum partial likelihood estimation ; 4 pictures; 18 tables : 5 (1987-2005)

ix



DAFTAR ISI

HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS .................................................. iii HALAMAN PENGESAHAN .............................................................................. iv KATA PENGANTAR ............................................................................................ v HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI TUGAS AKHIR UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS .............................................................. vi ABSTRAK ........................................................................................................... viii ABSTRACT ........................................................................................................... ix DAFTAR ISI ........................................................................................................... x DAFTAR GAMBAR ............................................................................................ xii DAFTAR TABEL ................................................................................................ xiii DAFTAR LAMPIRAN ........................................................................................ xiv 1. PENDAHULUAN ............................................................................................. 1 1.1 Latar Belakang ........................................................................................ 1 1.2 Perumusan Masalah dan Ruang Lingkup................................................. 3 1.3 Jenis Penelitian dan Metode yang Digunakan ......................................... 3 1.4 Tujuan Penelitian ..................................................................................... 3 2. LANDASAN TEORI ........................................................................................ 4 2.1 Survival Time ........................................................................................... 4 2.2 Kuantitas Dasar Analisis Survival ........................................................... 5 2.2.1 Fungsi Survival ................................................................................. 5 2.2.2 Fungsi Hazard .................................................................................. 7 2.3 Data Tersensor ....................................................................................... 10 2.3.1 Data Tersensor Kiri ........................................................................ 10 2.3.2 Data Tersensor Kanan .................................................................... 11 2.3.3 Data Tersensor Interval .................................................................. 13 2.4 Model Cox Proportional Hazard ............................................................ 15 2.5 Maximum Likelihood Estimator ............................................................. 17 3. MODEL COX STRATIFIKASI .................................................................... 18 3.1 Model Cox Stratifikasi ........................................................................... 18 3.1.1 Pemodelan ...................................................................................... 19 3.1.2 Stratifikasi Variabel ........................................................................ 21 3.2 Metode Penaksiran Parameter Model Cox Stratifikasi .......................... 24 3.2.1 Fungsi Partial Likelihood pada Model Cox Stratifikasi ................. 27 3.2.2 Partial Likelihood untuk Model Cox Stratifikasi jika terdapat ties 38 x Universitas Indonesia


4. CONTOH PENERAPAN ............................................................................... 41 4.1 Data ........................................................................................................ 41 4.1.1 Model Cox Proportional Hazard (PH) .......................................... 42 4.1.2 Model Cox Stratifikasi ................................................................... 43 5. PENUTUP ........................................................................................................ 47 5.1 Kesimpulan ............................................................................................ 47 5.2 Saran ...................................................................................................... 48 DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................... 49 LAMPIRAN .......................................................................................................... 50

xi



DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1 Gambar 2.2 Gambar 2.3 Gambar 5.1

Kurva fungsi survival secara teori dan secara praktik ................... 6 Himpunan data dengan survival time eksak dan tersensor kanan . 13 Himpunan data dengan survival time tersensor interval ............... 14 Grafik S(t) untuk tiap strata ........................................................... 46

xii



DAFTAR TABEL

Tabel 2.1 Tabel 3.1 Tabel 3.2 Tabel 3.3 Tabel 3.4 Tabel 3.5(a) Tabel 3.5(b) Tabel 3.6 Tabel 3.7 Tabel 3.8 Tabel 3.9 Tabel 3.10 Tabel 3.11 Tabel 3.12 Tabel 3.13 Tabel 4.1 Tabel 4.2 Tabel 4.3

Dua kuantitas pembentuk hazard rate........................................... 15 Skema data pada model cox stratifikasi ........................................ 20 Hasil kombinasi variabel Z1 dan Z2 ............................................... 22 Komponen hg(t,X) ........................................................................ 24 Fungsi likelihood .......................................................................... 24 Data survival I .............................................................................. 25 Data survival II ............................................................................. 26 Hasil pengamatan ......................................................................... 26 Probabilitas masing-masing individu ........................................... 28 Probabilitas masing-masing individu ............................................ 29 Likelihood pada model cox stratifikasi ........................................ 31 Data survival ................................................................................. 32 (Partial) Likelihood function ........................................................ 33 Data survival.................................................................................. 34 Data survival dengan terdapat ties ................................................ 39 Output R untuk model cox PH ..................................................... 42 Hasil kombinasi variabel performance status dan cell type ......... 43 Output R untuk model cox stratifikasi ......................................... 44

xiii



DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1. Data ................................................................................................ 50 Lampiran 2. Output ............................................................................................. 54

xiv



BAB 1 PENDAHULUAN

1.1

Latar Belakang Survival Analysis adalah sekumpulan prosedur statistika yang digunakan

untuk menganalisis data di mana variabel yang diperhatikan adalah waktu sampai terjadinya suatu event (Kleinbaum and Klein, 2005). Survival analysis disebut juga sebagai analisis waktu kejadian (time to event analysis), di mana waktu sampai terjadinya suatu event yang diinginkan disebut survival time atau failure time (Guolin, 2008). Waktu dapat dinyatakan dalam tahun, bulan, minggu, atau hari dari awal mula dilakukan studi atau pengamatan pada seorang individu sampai suatu peristiwa terjadi pada individu tersebut; selain itu, waktu dapat juga dinyatakan dalam usia individu ketika suatu event terjadi. Sedangkan event dapat berupa kematian, munculnya suatu penyakit, kambuhnya suatu penyakit setelah dilakukan operasi, atau beberapa hal lain yang dirancang yang bisa diperhatikan dan dapat terjadi pada seorang individu. Data survival dalam analisis semacam ini melibatkan bentuk data time to event, misalnya data waktu sampai terjadinya kematian. Sehimpunan data yang digunakan dapat berupa data eksak ataupun data tersensor, dan mungkin juga data terpancung, tetapi dalam tugas akhir ini hanya akan digunakan data eksak dan tersensor. Disebut data eksak apabila waktu tepatnya suatu event yang diinginkan terjadi diketahui, sedangkan data tersensor terjadi apabila waktu sampai terjadinya event pada individu yang bersangkutan tidak diketahui secara pasti, hanya informasi bahwa sampai saat tertentu kejadiannya belum teramati. Salah satu tujuan analisis survival adalah untuk mengetahui hubungan antara waktu kejadian (time to failure) dan variabel prediktor (covariate) yang terukur pada saat dilakukan penelitian. Analisis ini dapat dilakukan dengan metode regresi. Salah satunya adalah regresi cox proportional hazard (PH). Model Cox PH menyatakan hazard rate dari satu individu pada waktu t dengan diketahui variabel-variabel prediktornya. Model ini melibatkan komponen yang disebut fungsi baseline hazard yang melibatkan waktu t tetapi tidak 1 Universitas Indonesia


2

melibatkan variabel prediktor (covariate). Selain itu, model Cox PH juga melibatkan komponen lain yaitu pernyataan eksponensial terhadap jumlah perkalian efek dari masing-masing covariate terhadap covariate tersebut. Komponen ini menjamin taksiran hazard yang dihasilkan selalu non-negative. Hal ini sesuai dengan yang diharapkan karena variabel dependennya (outcome) adalah waktu sampai terjadi event sehingga tidak mungkin negatif. Pada model cox proportional hazard diasumsikan variabel-variabel prediktornya (covariate) memenuhi asumsi proportional hazard (PH). Artinya, hazard rate untuk satu individu sebanding dengan hazard rate individu lain di mana perbandingannya konstan sepanjang waktu. Perbandingan ini disebut juga hazard ratio (HR). Dalam kenyataannya, sering kita menemukan kasus dimana tidak semua covariate memenuhi asumsi PH. Oleh karena itu, kita memerlukan metode lain untuk mendapatkan hasil yang lebih baik untuk menganalisis data survival tersebut. Pada tugas akhir ini, akan dibahas tentang suatu metode yang dapat mengatasi varibel-variabel yang tidak memenuhi asumsi PH tersebut, yaitu model cox stratifikasi. Model cox stratifikasi ini adalah modifikasi dari model cox proportional hazard yang memberikan perhatian atau mengontrol covariate yang tidak memenuhi asumsi PH dengan menstratifikasi covariate yang tidak memenuhi asumsi PH tersebut. Covariate yang memenuhi asumsi PH akan dimasukkan ke dalam model, sedangkan covariate yang tidak memenuhi asumsi PH tidak dimasukkan ke dalam model. Karena kuat dugaan bahwa sebenarnya variabel ini berkontribusi, maka variabel ini tidak begitu saja dibuang atau tidak digunakan melainkan tetap diamati efeknya dengan menjadikannya sebagai strata dan tidak masuk ke dalam model. Walaupun variabel ini tidak masuk ke dalam model, tetapi peranannya masih dapat diamati dalam bentuk strata.

1.2

Perumusan Masalah dan Ruang Lingkup Masalah Perumusan masalah yang diajukan pada tugas akhir ini adalah :

1.

Bagaimana bentuk model cox stratifikasi?

2.

Bagaimana mencari taksiran model cox stratifikasi tersebut?

3.

Bagaimana penerapan model cox stratifikasi pada suatu data? Universitas Indonesia


3

Ruang lingkup yang digunakan dalam tugas akhir ini meliputi : 1.

Menggunakan data tersensor kanan yang non-informative tipe I.

2.

Jika ada ties akan digunakan pendekatan Efron.

3.

Covariate yang digunakan adalah time independent covariate.

4.

Tidak ada interaksi antar covariate.

5.

Tidak ada interaksi antar strata.

1.3

Jenis Penelitian dan Metode yang Digunakan Jenis penelitian yang digunakan dalam pembuatan tugas akhir ini adalah

studi literatur. Sedangkan metode yang digunakan untuk menaksir parameter pada model cox stratifikasi adalah maximum partial likelihood.

1.4

Tujuan Penulisan Tujuan penulisan tugas akhir ini adalah :

1.

Menentukan bentuk model cox stratifikasi

2.

Mencari taksiran dari model cox stratifikasi

3.

Memberikan contoh mengenai penerapan model cox stratifikasi pada suatu data



BAB 2 LANDASAN TEORI

Analisis survival merupakan sekumpulan prosedur statistika untuk keperluan analisis data dimana data yang digunakan berupa data waktu sampai terjadinya suatu event tertentu. Oleh sebab itu, dalam analisis survival dibutuhkan beberapa hal berikut: 1.

Waktu asal yang terdefinisi dengan baik (yaitu waktu ketika suatu objek masuk dalam studi/pengamatan),

2.

Skala waktu pengukuran jelas, dan

3.

Waktu akhir yang juga terdefinisi dengan baik.

2.1

Survival Time Dalam analisis survival, respon yang diperhatikan adalah waktu sampai

terjadinya suatu event, sehingga analisis survival seringkali disebut sebagai analisis waktu kejadian (time to event analysis). Waktu suatu objek telah bertahan selama periode pengamatan atau sampai terjadinya suatu event yang diinginkan disebut survival time atau failure time. Dengan perkataan lain, survival time adalah suatu variabel yang mengukur waktu dari sebuah titik awal tertentu (misalnya, waktu di mana suatu perlakuan/treatment dimulai) sampai dengan sebuah titik akhir yang ingin diperhatikan (misalnya, waktu kematian pada penderita kanker). Misalkan T adalah variabel random yang menunjukkan survival time dari sebuah populasi homogen, maka T bernilai non negatif, T ≥ 0. Kejadian (event) dapat dianggap sebagai suatu kegagalan (failure), karena kejadian yang diperhatikan biasanya adalah kematian, munculnya penyakit, atau beberapa kejadian negatif lain yang dapat terjadi pada suatu objek. Di samping itu, terdapat juga kasus kegagalan yang kejadiannya positif, seperti sembuhnya seseorang setelah dilakukan operasi. Dalam tugas akhir ini, survival time akan dianggap sama seperti failure time.

4



5

2.2

Kuantitas Dasar Analisis Survival Dalam menggambarkan keadaan data survival digunakan kuantitas dasar

yang seringkali dibahas pada analisis survival seperti fungsi survival dan fungsi hazard. Kedua kuantitas dasar tersebut dibahas pada subbab berikut. Misalkan variabel random T menunjukkan survival time dari individu dalam populasi, dimana T merupakan variabel random non negatif dalam interval [0, ∞).

2.2.1

Fungsi Survival Kuantitas dasar yang juga digunakan untuk menggambarkan fenomena

waktu kejadian adalah fungsi survival. Misalkan T adalah variabel random yang menggambarkan survival time dan t menyatakan beberapa nilai tertentu yang diperhatikan untuk variabel T. Maka, fungsi survival dapat didefinisikan sebagai probabilitas suatu objek bertahan melebihi suatu waktu tertentu t, atau dengan kata lain, probabilitas bahwa variabel random T lebih besar dari waktu yang ditentukan, yaitu t (t > 0). Secara matematis dapat dinyatakan sebagai : 𝑆 𝑡 = 𝑃(𝑇 > 𝑡)

(2.1)

Jika T adalah variabel random kontinu, maka fungsi survival merupakan komplemen dari fungsi distribusi kumulatif, dimana fungsi distribusi kumulatif adalah probabilitas bahwa variabel random T kurang dari atau sama dengan waktu t atau secara matematis dinyatakan dengan F(t) = P(T ≤ t). Fungsi survival yang merupakan komplemen dari fungsi distribusi kumulatif yaitu : 𝑆 𝑡 = 𝑃 𝑇 > 𝑡 =1−𝑃 𝑇 ≤ 𝑡 = 1−𝐹 𝑡

(2.2)

Fungsi survival juga dapat dinyatakan dalam bentuk probability density function, f(t), yaitu : 𝑆 𝑡 =𝑃 𝑇>𝑡 =

∞ 𝑡

𝑓 𝑡 𝑑𝑡

(2.3)

Jika T adalah variabel random diskret, maka fungsi survival diberikan sebagai berikut : 1.

Misalkan nilai-nilai teramati untuk T adalah tj, j=1, 2, ..., p dengan probability mass function (p.m.f) 𝑃 𝑡𝑗 = 𝑃 𝑇 = 𝑡𝑗 , 𝑗 = 1, 2, …, p dimana 𝑡1 < 𝑡2 < ⋯ < 𝑡𝑝 Universitas Indonesia


6

2.

Fungsi survival untuk variabel random diskret T diberikan oleh, 𝑆 𝑡 =𝑃 𝑇>𝑡 =

𝑡 𝑗 >𝑡 𝑝(𝑡𝑗 )

(2.4)

(Klein and Moeschberger, 1997 : 26)

Secara teori, fungsi survival dapat diplot sebagai kurva survival yang menggambarkan probabilitas ketahanan suatu objek pada titik-titik waktu t, antara 0 sampai ∞. Semua fungsi survival memiliki karakteristik seperti berikut: 

Merupakan fungsi monoton tak naik



Pada saat t=0, S(t)=S(0)=1; artinya, pada awal studi, karena belum ada individu yang telah mengalami event maka probabilitas survival pada saat itu adalah 1.



Pada saat t →∞ , S(t) → 0 ; artinya, secara teori, jika periode studi bertambah tanpa batas, pada akhirnya tidak ada seorang pun yang akan bertahan hidup sehingga kurva survival akan menuju nol. Tetapi dalam praktiknya, ketika digunakan data yang nyata (realistis),

akan diperoleh grafik survival yang merupakan fungsi tangga. Lagipula, karena lamanya periode studi tidak mungkin sampai menuju tak berhingga, mungkin tidak setiap individu yang diamati mengalami event sehingga tidak semua fungsi survival (yang ditaksir) akan sama dengan nol pada akhir masa studi. Berikut ditunjukkan gambar kurva survival secara teoritis (weibull) dan kurva survival dalam praktiknya (sampel):

Gambar 2.1. Kurva fungsi survival secara teori dan secara praktik Universitas Indonesia


7

2.2.2

Fungsi Hazard Suatu kuantitas dasar yang juga merupakan dasar dari analisis survival

adalah fungsi hazard. Fungsi ini juga dikenal sebagai hazard rate yang dinotasikan dengan h(t). Fungsi hazard didefinisikan sebagai rate suatu individu untuk mengalami event dalam interval waktu dari t sampai t+∆t jika diketahui individu tersebut masih dapat bertahan hidup sampai dengan waktu t. Secara matematis dapat dinyatakan sebagai : 𝑕 𝑡 = 𝑙𝑖𝑚∆𝑡→0

𝑃 𝑡≤𝑇<𝑡+∆𝑡|𝑇≥𝑡

(2.5)

∆𝑡

Jika T adalah suatu variabel random kontinu dan misalkan f(t) adalah probability density function pada waktu t, maka dari persamaan h(t) sebelumnya diperoleh : 𝑃 𝑡 ≤ 𝑇 < 𝑡 + ∆𝑡|𝑇 ≥ 𝑡 ∆𝑡→0 ∆𝑡 𝑃 𝑡 ≤ 𝑇 < (𝑡 + ∆𝑡)) ∩ (𝑇 ≥ 𝑡 = 𝑙𝑖𝑚 ∆𝑡→0 𝑃𝑟 𝑇 ≥ 𝑡 . ∆𝑡

𝑕 𝑡 = 𝑙𝑖𝑚

𝑃 𝑡 ≤ 𝑇 < (𝑡 + ∆𝑡) ∆𝑡→0 𝑃𝑟 𝑇 ≥ 𝑡 . ∆𝑡

= 𝑙𝑖𝑚

𝑃 𝑡 ≤ 𝑇 < (𝑡 + ∆𝑡) ∆𝑡→0 𝑆(𝑡). ∆𝑡

= 𝑙𝑖𝑚 =

1 𝑃 𝑡 ≤ 𝑇 < (𝑡 + ∆𝑡) . 𝑙𝑖𝑚 𝑆(𝑡) ∆𝑡→0 ∆𝑡 𝑓(𝑡)

𝑕(𝑡) = 𝑆(𝑡)

(2.6) Pada subbab sebelumnya diketahui bahwa S(t) = 1 - F(t), dan 𝑓 𝑡 = 𝐹′ 𝑡 =

𝑑(𝐹 𝑡 ) 𝑑𝑡

=

𝑑(1−𝑆 𝑡 ) 𝑑𝑡

=−

𝑑(𝑆 𝑡 ) 𝑑𝑡

= −𝑆 ′ (𝑡)

(2.7)

Maka, 𝑓(𝑡) 𝑆 ′ (𝑡) 𝑑𝑙𝑛𝑆(𝑡) 𝑑𝑆(𝑡) 𝑑𝑙𝑛𝑆(𝑡) 𝑑𝑙𝑛𝑆(𝑡) 𝑕 𝑡 = =− = −𝑆 ′ 𝑡 . =− . =− 𝑆(𝑡) 𝑆(𝑡) 𝑑𝑆(𝑡) 𝑑𝑡 𝑑𝑆(𝑡) 𝑑𝑡 dari persamaan di atas diperoleh, 𝑡

𝑡

𝑕 𝑥 𝑑𝑥 = − 0

0

𝑑𝑙𝑛𝑆(𝑥) 𝑑𝑥 𝑑𝑥 Universitas Indonesia


8 𝑡

−

𝑡

𝑕 𝑥 𝑑𝑥 = 0

0

𝑑 𝑙𝑛𝑆(𝑥)𝑑𝑥 𝑑𝑥

𝑡

−

𝑕 𝑥 𝑑𝑥 = 𝑙𝑛𝑆(𝑥)

𝑡 0

0 𝑡

−

𝑕 𝑥 𝑑𝑥 = 𝑙𝑛𝑆 𝑡 − 𝑙𝑛𝑆(0) 0

Karena S(0) = 1, ln S(0) = 0, sehingga persamaan di atas menjadi 𝑡

−

𝑕 𝑥 𝑑𝑥 = 𝑙𝑛𝑆 𝑡 0

𝑆 𝑡 = exp −

𝑡 0

𝑕 𝑥 𝑑𝑥

(2.8)

Dari uraian di atas, diperoleh hubungan antara S(t), h(t), dan f(t), yaitu sebagai berikut : a)

𝑓 𝑡 = −𝑆 ′ (𝑡)

b)

𝑕 𝑡 =

c)

𝑆 𝑡 = 𝑒𝑥𝑝 −

𝑓(𝑡) 𝑆(𝑡) 𝑡 𝑕 0

𝑥 𝑑𝑥

Dengan demikian, jika fungsi hazard, h(t), diketahui, maka f(t) dan S(t) bisa didapat, begitu pula jika f(t) ataupun S(t) yang diketahui. Jika T adalah variabel random diskret, maka fungsi hazard diberikan oleh : 𝑕 𝑡𝑗 = 𝑃 𝑇 = 𝑡𝑗 𝑇 ≥ 𝑡𝑗 , 𝑗 = 1, 2, … , 𝑝 =

𝑃(𝑇 = 𝑡𝑗 ∩ 𝑇 ≥ 𝑡𝑗 ) 𝑃(𝑇 = 𝑡𝑗 ) = 𝑃(𝑇 ≥ 𝑡𝑗 ) 𝑃(𝑇 ≥ 𝑡𝑗 )

=

𝑃(𝑇 = 𝑡𝑗 ) 𝑃(𝑇 > 𝑡𝑗 −1 ) 𝑝 (𝑡 𝑗 )

𝑕 𝑡𝑗 = 𝑆(𝑡

(2.9)

𝑗 −1 )

dimana S(t0) = 1 Diketahui, 𝑆 𝑡𝑗 = 𝑃(𝑇 > 𝑡𝑗 ), dan 𝑆 𝑡𝑗 −1 = 𝑃 𝑇 > 𝑡𝑗 −1 = 𝑃 𝑇 = 𝑡𝑗 + 𝑃 𝑇 > 𝑡𝑗 = 𝑝 𝑡𝑗 + 𝑆(𝑡𝑗 ) ↔ 𝑝 𝑡𝑗 = 𝑆 𝑡𝑗 −1 − 𝑆(𝑡𝑗 )

(2.10) Universitas Indonesia


9

Berdasarkan persamaan (2.9), diperoleh 𝑝 (𝑡 𝑗 )

𝑕 𝑡𝑗 = 𝑆(𝑡

𝑗 −1

= )

𝑆 𝑡 𝑗 −1 −𝑆(𝑡 𝑗 ) 𝑆(𝑡 𝑗 −1 )

𝑆(𝑡 𝑗 )

= 1 − 𝑆(𝑡

𝑗 −1 )

, 𝑗 = 1, 2, …

(2.11)

Fungsi survival dapat ditulis sebagai perkalian dari survival bersyarat, 𝑆 𝑡 =

𝑆(𝑡 𝑗 ) 𝑡 𝑗 ≤𝑡 𝑆(𝑡 𝑗 −1 )

(2.12)

Jadi, berdasarkan persamaan (2.11) dan (2.12), hubungan fungsi survival dengan fungsi hazard yaitu : 𝑆 𝑡 =

𝑡 𝑗 ≤𝑡

1 − 𝑕(𝑡𝑗 )

(2.13)

Seperti fungsi survival, fungsi hazard juga dapat diplot sebagai kurva fungsi hazard terhadap nilai t. Namun, berbeda dengan fungsi survival, kurva h(t) tidak harus dimulai dari 1 dan bergerak ke bawah menuju 0, tetapi kurva h(t) bisa dimulai dari nilai berapapun (h(t) ≥ 0) dan bergerak ke atas atau ke bawah terhadap waktu t. Dengan perkataan lain, untuk suatu nilai tertentu t, fungsi hazard h(t) mempunyai karakteristik seperti berikut: 

Selalu bernilai non negatif, h(t) ≥ 0



Tidak memiliki batas atas. Beberapa bentuk kurva fungsi hazard antara lain:



Dalam kehidupan nyata, untuk kasus di mana hazard bernilai konstan jarang ditemui. Contohnya, fungsi hazard untuk orang sehat mengalami kematian.



Untuk kurva hazard turun, misalnya saja tingkat kematian sesaat pada populasi bayi baru lahir. Cenderung tinggi pada awal setelah kelahiran dan seiring berjalannya waktu tingkat kematiannya akan semakin turun dan stabil.



Untuk hazard naik, contohnya adalah tingkat kematian sesaat pada para penderita kanker. Pada awal terdeteksi, tingkat hazard masih rendah dan semakin lama akan semakin tinggi tingkat kematian pada penderita kanker tersebut.



Hazard naik dan turun, misalnya tingkat kematian pada individu setelah berhasilnya dilakukan operasi. Kemudian pada resiko awalnya dapat terjadi infeksi atau komplikasi lain sesaat setelah prosedur operasi berjalan, kemudian resikonya berkurang seiring dengan kesembuhan pasien. Universitas Indonesia


10

Demikian telah dijelaskan mengenai dua kuantitas dasar dalam analisis survival, tetapi dalam tugas akhir ini akan lebih terpusat hanya pada fungsi hazard.

2.3

Data Tersensor Sehimpunan data yang digunakan dalam analisis survival dapat berupa

data eksak ataupun data tersensor, dan mungkin juga data terpancung. 

Disebut data eksak apabila waktu tepatnya suatu event yang diinginkan terjadi diketahui.



Sementara data dikatakan tersensor jika hanya diketahui beberapa informasi mengenai waktu sampai terjadinya event pada individu yang bersangkutan tetapi tidak diketahui waktu kejadiannya secara pasti. Data yang mengalami penyensoran hanya memuat sebagian informasi mengenai variabel random yang diperhatikan, namun berpengaruh terhadap perhitungan statistik.



Pemancungan menentukan seorang individu masuk dalam studi/pengamatan atau tidak, terdiri dari pemancungan kiri dan pemancungan kanan.

Namun, dalam tugas akhir ini hanya akan digunakan data eksak dan data tersensor. Data tersensor terdiri dari tersensor kiri, tersensor kanan, dan tersensor interval. Berikut akan dibahas masing-masing dari data tersensor tersebut.

2.3.1

Data Tersensor Kiri Data tersensor kiri terjadi apabila event yang ingin diperhatikan pada

individu ternyata sudah terjadi saat individu tersebut masuk dalam studi. Jadi, hanya diketahui bahwa waktu terjadinya event kurang dari suatu nilai tertentu. Sebagai contoh, sebuah studi dilakukan untuk menentukan distribusi dari waktu saat usia berapa tahun untuk pertama kalinya anak laki-laki di suatu sekolah tinggi mulai merokok. Studi dilakukan selama 12 bulan. Pertanyaan yang diajukan adalah “Kapan pertama kali Anda merokok?” Jika terdapat anak laki-laki yang menjawab “Saya sudah menggunakannya tetapi tidak ingat kapan Universitas Indonesia


11 pertama kali saya pakai.” Pernyataan ini menunjukkan bahwa event (yaitu pertama kali merokok) telah terjadi sebelum usia anak laki-laki tersebut diwawancarai tetapi usia tepatnya ia merokok untuk pertama kalinya tidak diketahui. Secara rinci, penjelasan di atas dapat ditulis sebagai berikut: 

Waktu asal (time origin): saat individu baru lahir,



Skala waktu pengukuran: usia individu (dalam tahun),



Event yang diamati: pertama kali merokok,



Waktu akhir (end of study): setelah 12 bulan periode pengamatan,



Waktu penyensoran kiri: usia individu saat diwawancara.

2.3.2

Data Tersensor Kanan Data tersensor kanan merupakan jenis data tersensor yang paling umum

dalam analisis survival, dan terjadi ketika hanya diketahui bahwa survival time melebihi suatu nilai tertentu. Secara umum, data tersensor kanan dapat terjadi karena beberapa hal sebagai berikut, 

Seorang individu yang belum mengalami event setelah studi berakhir;



Seorang individu yang keluar dari studi pada saat periode studi sedang berjalan;



Seorang individu yang meninggal tetapi bukan karena alasan yang berhubungan dengan event yang ingin diperhatikan. Atau individu meninggal tetapi kematian bukan suatu event yang diperhatikan. Sebagai contoh untuk data tersensor kanan, misalkan ingin

diketahui berapa lama pasien-pasien suatu rumah sakit akan bertahan hidup setelah melakukan transplantasi ginjal. Jika direncanakan akan dilakukan sepuluh tahun pengamatan, beberapa kemungkinan dapat terjadi seperti: 

Seorang individu pindah dari rumah sakit tersebut sebelum masa studi berakhir. Dalam kasus ini tidak bisa diperoleh informasi yang berkaitan dengan waktu sampai terjadinya kematian (event). Namun, sebenarnya diketahui kapan waktu pasien tersebut pindah, dan waktu ini didefinisikan sebagai titik waktu di mana survival time yang sebenarnya tersensor kanan. Universitas Indonesia


12 

Pada akhir periode studi, terdapat individu yang masih bertahan hidup. Dalam kasus ini, waktu ketika studi berakhir dapat dianggap sebagai titik data tersensor kanan untuk semua individu dalam studi yang masih hidup. Alasan bahwa titik-titik data pada dua kemungkinan di atas dianggap

sebagai data tersensor kanan adalah karena survival time eksak untuk individuindividu yang mengalami kemungkinan tersebut tidak diketahui, tetapi diketahui bahwa waktu kematian dari masing-masing individu akan terjadi pada suatu waktu setelah individu keluar dari pengamatan, atau setelah waktu studi berakhir. Sehimpunan data tersensor kanan memuat sebuah variabel yang menunjukkan waktu seorang individu dalam studi dan sebuah indikator apakah waktu yang dimaksud diketahui secara pasti atau survival time yang tersensor kanan. Biasanya digunakan suatu variabel indikator, sebut δ, yang bernilai 1 jika survival time diketahui secara pasti dan 0 untuk waktu yang tersensor kanan. Misalkan sehimpunan data sederhana yang memuat lima individu yang diikutsertakan dalam studi selama sepuluh tahun periode pengamatan. Diperoleh data sebagai berikut: 9+, 4, 6, 9+, 5+. Dalam himpunan data ini, terdapat tiga bilangan dengan tanda “+” yang biasanya digunakan sebagai petunjuk bahwa ketiganya merupakan titik-titik data tersensor kanan. Ketika dilakukan suatu analisis mengenai data tersebut dengan menggunakan perangkat lunak statistika, jika tidak ada tanda “+” berikan nilai indikator 1 dan nilai 0 apabila terdapat tanda “+”. Himpunan data ini kemudian dapat ditulis sebagai (ti , δi) : (9,0), (4,1), (6,1), (9,0), (5,0). Dalam bentuk ini, ti adalah variabel yang menggambarkan waktu dari individu ke-i dan δi adalah indikator apakah survival time untuk individu i adalah eksak atau tersensor kanan. Gambar 2.2 menunjukkan gambaran secara grafis dari informasi survival yang diketahui dari kelima individu dalam contoh sebelumnya. Informasi survival digambarkan dengan sebuah garis horizontal untuk setiap individu. Anak panah di akhir garis dari seorang individu menunjukkan survival time tersensor kanan.



13

tersensor kanan

1 2

eksak

3

eksak tersensor kanan

4 tersensor kanan 5

waktu awal (t=0)

waktu akhir (t=9)

Gambar 2.2. Himpunan data dengan survival time eksak dan tersensor kanan

Dari gambar di atas, survival time individu 3 dan 5 diketahui secara pasti, tetapi survival time untuk individu 1, 2, dan 4 tersensor kanan. Individu 1 dan 4 keluar atau hilang dari pengamatan pada suatu waktu sebelum studi berakhir. Individu 2 masih hidup pada akhir periode studi, sehingga individu ini memiliki survival time yang tersensor kanan.

2.3.3

Data Tersensor Interval Sensor interval terjadi ketika hanya diketahui bahwa suatu event yang

diinginkan terjadi dalam suatu periode waktu. Data tersensor kiri dan tersensor kanan merupakan kasus khusus dari data tersensor interval. Misalkan diambil contoh kasus yang dibahas pada data tersensor kanan (subbab 2.3.2). Tujuan dari studi ini adalah untuk mengamati berapa lama individu akan bertahan setelah melakukan transplantasi ginjal. Sebagai bagian dari studi, individu-individu yang terlibat dalam studi diminta untuk melakukan pemeriksaan berkala sebanyak satu kali dalam satu tahun. Maka berbagai kemungkinan bisa saja terjadi pada individu, seperti: 

Meninggal di antara dua waktu pemeriksaan berkala, yaitu setelah kunjungannya yang terakhir dan sebelum kunjungan berikutnya; Universitas Indonesia


14 

Hilang dari pengamatan karena pindah rumah dan dikeluarkan dari studi;



Meninggal karena kecelakaan mobil, yang tidak ada hubungannya dengan event yang diperhatikan. Dalam kasus ini, waktu kematian dianggap sebagai suatu titik waktu tersensor kanan.

Gambar 2.3 berikut ini memberikan contoh lain dengan lima individu dalam sampel. Survival time individu 1 dan 4 tersensor kanan, karena mereka masih bertahan hidup pada akhir periode studi. Individu 2 dan 3 memiliki survival time tersensor interval. Sedangkan individu 5 memiliki survival time tersensor kiri.

tersensor kanan 1 tersensor interval 2 tersensor interval 3 tersensor kanan 4 tersensor kiri 5

waktu awal

waktu akhir

Gambar 2.3. Himpunan data dengan survival time tersensor interval

Dalam satu data dapat berlaku lebih dari satu skema censoring. Akan tetapi, pada tugas akhir ini, skema censoring yang digunakan adalah sensor kanan. Dalam skema sensor kanan pun terdapat dua tipe sensor kanan, yaitu tipe I dan tipe II. 

Disebut data tersensor kanan tipe I apabila data survival dihasilkan setelah studi berjalan selama waktu yang telah ditentukan;



Data tersensor kanan tipe II, jika studi diakhiri setelah sejumlah event tertentu telah terjadi. Sejumlah event tersebut telah ditentukan sebelumnya.

Pada tugas akhir ini, tipe sensor kanan yang digunakan adalah sensor kanan tipe I. Universitas Indonesia


15

2.4

Model Cox Proportional Hazard Salah satu tujuan analisis survival adalah untuk mengetahui hubungan

antara waktu kejadian (time to failure) dan covariate yang terukur pada saat dilakukan penelitian. Analisis ini dapat dilakukan dengan metode regresi. Salah satu model regresi yang sering digunakan adalah regresi Cox Proportional Hazard (PH). Bentuk model Cox PH adalah 𝑕 𝑡, 𝑿 = 𝑕0 𝑡 exp

𝑚 𝑦 =1 𝛽 𝑦 𝑋𝑦

, 𝑿 = (𝑋1 , 𝑋2 , … , 𝑋𝑚 )

(2.14)

di mana 𝑕0 𝑡

= fungsi baseline hazard

𝛽𝑦

= koefisien regresi

𝑋𝑦

= covariate, y = 1, 2,…, m Model ini menyatakan hazard rate dari satu individu pada waktu t dengan

diketahui covariate X. Model ini terdiri dari dua kuantitas seperti terlihat pada tabel 2.1. Tabel 2.1. Dua kuantitas pembentuk hazard rate 𝒎

𝒉𝟎 𝒕

𝐞𝐱𝐩

𝜷𝒚 𝑿𝒚 𝒚=𝟏

-

Disebut baseline hazard

-

Eksponensial

-

Mengandung t, tapi tidak

-

Mengandung X, tapi tidak

mengandung X

mengandung t -

X tidak bergantung waktu (timeindependent)



Fungsi baseline hazard (𝒉𝟎 𝒕 ) Fungsi baseline hazard adalah hazard rate saat X = 0. 𝑕0 𝑡 merupakan fungsi yang tidak diketahui karena distribusi dari survival time (T) tidak diketahui. Fungsi ini hanya bergantung waktu t dan tidak mengandung X.



Eksponensial (𝐞𝐱𝐩

𝒎 𝒚=𝟏 𝜷𝒚 𝑿𝒚

)

Kuantitas ini hanya bergantung pada X yang disebut time independent covariate. Hal ini dikarenakan X tidak bergantung pada waktu. Jika X bergantung pada waktu, maka X disebut time dependent covariate. Akan Universitas Indonesia


16

tetapi, apabila X bergantung pada waktu, maka diperlukan metode yang berbeda untuk memodelkan hazardnya, salah satunya adalah extended cox model. Dalam tugas akhir ini, yang akan dibahas adalah model Cox PH dengan time independent covariate. Time independent covariate adalah variabel yang nilainya tidak akan berubah sepanjang waktu. Contohnya, jenis kelamin, suku, dan warna kulit.

Model Cox PH disebut model semiparametrik. Model ini berbeda dengan model parametrik, di mana 𝑕0 𝑡 pada model parametrik mempunyai bentuk yang jelas. Misal, apabila model parametrik tersebut berdistribusi Weibull, maka 𝑕0 𝑡 = 𝜆𝑝𝑡 𝑝−1 dengan λ dan p adalah parameter pada distribusi Weibull. Dalam kenyataannya, data yang kita miliki tidak diketahui distribusinya, sehingga bentuk 𝑕0 𝑡 nya juga tidak dapat diketahui. Model semiparametrik lebih sering digunakan karena walaupun bentuk fungsional 𝑕0 𝑡 tidak diketahui, akan tetapi model Cox PH ini tetap dapat memberikan informasi yang berguna, berupa hazard ratio (HR) yang tidak bergantung pada 𝑕0 𝑡 . Hazard ratio didefinisikan sebagai rasio dari hazard rate satu individu dengan hazard rate dari individu lain. Hal ini dapat ditunjukkan sebagai berikut. Misalnya, individu A memiliki hazard rate 𝑕𝐴 (𝑡, 𝑋 ∗ ) di mana ∗ 𝑋 ∗ = (𝑋1∗ , 𝑋2∗ , … , 𝑋𝑚 )

dan individu B memiliki hazard rate 𝑕𝐵 (𝑡, 𝑋) di mana 𝑋 = (𝑋1 , 𝑋2 , … , 𝑋𝑚 ) maka hazard rasio-nya adalah HR =

𝑕0 𝑡 exp 𝑕𝐴 𝑡, 𝑋 ∗ = 𝑕𝐵 𝑡, 𝑋 𝑕0 𝑡 exp 𝑚

𝑚 ∗

= exp

𝛽𝑦 𝑋𝑦 − 𝑦 =1

= exp[

∗ 𝑚 𝑦=1 𝛽𝑦 𝑋𝑦 𝑚 𝑦=1 𝛽𝑦 𝑋𝑦

𝑚 ∗ 𝑦=1 𝛽𝑦 (𝑋𝑦

𝛽𝑦 𝑋𝑦 𝑦 =1

− 𝑋𝑦 )]

(2.15)

Apabila nilai hazard ratio (HR) konstan sepanjang waktu, maka dapat dikatakan bahwa 𝑋1 , 𝑋2 , … , 𝑋𝑚 memenuhi asumsi PH. Universitas Indonesia


17

Sifat dari model Cox PH adalah meskipun kita tidak mengetahui bentuk 𝑕0 𝑡 , akan tetapi kita tetap dapat menaksir koefisien regresi (𝜷). Seperti yang telah diketahui bahwa kita harus menaksir 𝜷 untuk mengetahui efek dari covariate-nya. Besarnya efek ini dapat dihitung tanpa harus menaksir fungsi baseline hazard. Jadi, dengan asumsi yang terbatas, kita dapat mengetahui informasi penting yang diperoleh dari data survival melalui nilai hazard ratio dan survival experience.

2.5

Maximum Likelihood Estimator Pandang suatu sampel acak X1, X2, ..., Xm dari suatu distribusi yang

mempunyai pdf f(x;θ) : θ𝜖Ω. Pdf bersama dari X1, X2, ..., Xm adalah 𝑓 𝑋; 𝜃 = 𝑓(𝑋1 , 𝑋2 , … , 𝑋𝑚 ; 𝜽) = 𝑓 𝑋1 ; 𝜽 × 𝑓 𝑋2 ; 𝜽 × … × 𝑓(𝑋𝑚 ; 𝜽)

(2.16)

Pdf bersama ini dapat dipandang sebagai fungsi dari θ dan disebut sebagai fungsi likelihood (L) dari sampel acak, dinotasikan dengan : 𝐿 𝜽; 𝑥1 , 𝑥2 , … , 𝑥𝑚 = 𝑓 𝑥1 ; 𝜽 𝑓 𝑥2 ; 𝜽 𝑓 𝑥3 ; 𝜽 … 𝑓 𝑥𝑚 ; 𝜽 , 𝜽𝜖𝜴 Misalkan bahwa dapat ditemukan suatu fungsi nontrivial dari x1, x2, ..., xm, sebut u(x1, x2, ..., xm) sedemikian sehingga ketika θ diganti dengan u(x1, x2, ..., xm), maka fungsi likelihood L berharga maksimum, yaitu 𝐿 𝑢 𝑥1 , 𝑥2 , … , 𝑥𝑚 ; 𝑥1 , 𝑥2 , … , 𝑥𝑚 sedikitnya sebesar 𝐿 𝜽; 𝑥1 , 𝑥2 , … , 𝑥𝑚 untuk setiap 𝛉 ϵ 𝛀. Maka statistik u(X1, X2, ..., Xm) disebut maximum likelihood estimator dari θ dan dinotasikan dengan simbol 𝜃 = 𝑢(𝑋1 , 𝑋2 , … , 𝑋𝑚 ) Salah satu penaksiran maksimum likelihood dari θ didapat dengan menyelesaikan persamaan 𝜕𝑙𝑛 𝐿(𝜽) 𝜕𝜽

𝜕𝐿 (𝜽) 𝜕𝜽

= 0 atau dengan menggunakan logaritma natural

= 0.

Misalkan ada m parameter yang tidak diketahui, maka penaksir maksimum likelihood dari θi diperoleh dengan menyelesaikan, 𝜕𝑙𝑛 𝐿(𝜃1 ,𝜃2 ,…,𝜃𝑛 ) 𝜕𝜃 𝑖

= 0, 𝑑𝑒𝑛𝑔𝑎𝑛 𝑖 = 1, 2, . . , 𝑚

(2.17)



BAB 3 MODEL COX STRATIFIKASI

3.1

Model Cox Stratifikasi Salah satu model pada metode semiparametrik yang sering digunakan untuk

mengetahui pengaruh dari covariate yang diperhatikan terhadap survival time adalah model cox proportional hazard (PH). Misalnya, kita memiliki sebanyak m covariate, maka model Cox PH yang terbentuk adalah sebagai berikut: 𝒉 𝒕, 𝑿 = 𝒉𝟎 𝒕 𝐞𝐱𝐩

𝒎 𝒚=𝟏 𝜷𝒚 𝑿𝒚

,

di mana 𝑿 = (𝑋1 , 𝑋2 , … . , 𝑋𝑚 ) adalah variabel prediktor (covariate). Berdasarkan model di atas, bagian fungsi baseline hazard, 𝑕0 𝑡 , tidak dapat ditentukan sehingga hazard rate dari masing-masing objek tidak dapat diketahui. Salah satu pengukuran yang biasa digunakan dalam interpretasi model cox proportional hazard adalah Hazard Ratio (HR). Misalnya, individu A memiliki ∗ hazard rate 𝑕𝐴 (𝑡, 𝑋 ∗ ) di mana 𝑋 ∗ = (𝑋1∗ , 𝑋2∗ , … , 𝑋𝑚 ) dan individu B memiliki

hazard rate 𝑕𝐵 (𝑡, 𝑋) di mana 𝑋 = (𝑋1 , 𝑋2 , … , 𝑋𝑚 ), maka rasio hazardnya sebagai berikut : 𝐻𝑅 =

𝑕 𝐴 𝑡,𝑋 ∗ 𝑕 𝐵 𝑡,𝑋

=

𝑕 0 𝑡 exp 𝑕 0 𝑡 exp

𝑚 𝛽 𝑋 ∗ 𝑦 =1 𝑦 𝑦 𝑚 𝛽 𝑋 𝑦 =1 𝑦 𝑦

= exp

∗ 𝑚 𝑦=1 𝛽𝑦 𝑋𝑦

−

= exp[

𝑚 ∗ 𝑦=1 𝛽𝑦 (𝑋𝑦

− 𝑋𝑦 )]

𝑚 𝑦 =1 𝛽𝑦 𝑋𝑦

Dari hazard ratio di atas, terlihat bahwa nilainya tidak bergantung pada waktu, artinya perbandingan hazard kedua objek tetap sepanjang waktu. Hal ini disebut dengan asumsi Proportional Hazard (PH). Dalam beberapa kasus, hazard ratio dari suatu covariate dapat berbeda pada waktu yang berbeda. Ini berarti bahwa hazard ratio dipengaruhi oleh waktu. Pada kondisi ini, maka asumsi proportional hazard tidak terpenuhi. Jika asumsi ini tidak terpenuhi, maka model Cox PH tidak tepat jika digunakan untuk melihat pengaruh dari covariate tersebut. Jika hal ini terjadi, maka dianjurkan untuk

18



19

menggunakan model lain yang sesuai dengan keadaan tersebut dan salah satunya adalah menggunakan model Cox Stratifikasi. 3.1.1

Pemodelan Model cox stratifikasi adalah model yang didapatkan dengan memodifikasi

model cox proportional hazard. Modifikasi dilakukan dengan mengontrol covariate yang tidak memenuhi asumsi PH. Pengontrolan ini dilakukan dengan cara menstratifikasi covariate tersebut. Misalkan, ada sebanyak m covariate. Misalkan pula tidak ada interaksi antar covariate. Model Cox PH yang terbentuk adalah 𝑕 𝑡, 𝑿 = 𝑕0 𝑡 exp[𝛽1 𝑋1 + ⋯ + 𝛽𝑘 𝑋𝑘 + 𝛽𝑘+1 𝑋𝑘+1 + ⋯ + 𝛽𝑚 𝑋𝑚 ]. Dari m covariate tersebut, misalkan ada sebanyak k covariate yang memenuhi asumsi PH dan ada p covariate yang tidak memenuhi asumsi PH, di mana p = m – k. Tanpa menghilangkan sifat keumuman, misalkan covariate yang tidak memenuhi asumsi PH tersebut adalah 𝑋𝑘+1 , 𝑋𝑘+2 , … , 𝑋𝑚 dan sesudah dilakukan stratifikasi variabel terbentuk k* strata (proses stratifikasi akan dijelaskan lanjut pada subbab 3.1.2). a.

Model dengan interaksi Jika terdapat k* strata dan k covariate yang terdapat pada model, maka

model cox stratifikasi dengan interaksi adalah sebagai berikut: 𝑕𝑔 𝑡, 𝑋 = 𝑕0𝑔 𝑡 exp⁡ [𝛽1 𝑋1 + 𝛽2 𝑋2 … + 𝛽𝑘 𝑋𝑘 +𝛽11 𝑍1 ∗ . 𝑋1 + 𝛽21 𝑍1 ∗ . 𝑋2 + ⋯ + 𝛽𝑘1 𝑍1 ∗ . 𝑋𝑘 +𝛽12 𝑍2 ∗ . 𝑋1 + 𝛽22 𝑍2 ∗ . 𝑋2 + ⋯ + 𝛽𝑘2 𝑍2 ∗ . 𝑋𝑘 + ⋯ +𝛽1,𝑘 ∗−1 𝑍 ∗ 𝑘 ∗−1 . 𝑋1 + 𝛽2,𝑘 ∗−1 𝑍 ∗ 𝑘 ∗−1 . 𝑋2 + ⋯ + 𝛽𝑘,𝑘 ∗ −1 𝑍 ∗ 𝑘 ∗−1 . 𝑋𝑘 ]

(3.1)

di mana 𝑍𝑙∗ =

1, 𝑠𝑡𝑟𝑎𝑡𝑎 𝑙 + 1 , 𝑙 = 1, 2, … , 𝑘 ∗ − 1 0, 𝑏𝑢𝑘𝑎𝑛

Berdasarkan model 3.1, terlihat bahwa jika menggunakan model dengan interaksi, maka akan ada tambahan parameter sebanyak 𝑘 × (𝑘 ∗ − 1) yang harus ditaksir. Keuntungan apabila menggunakan model dengan interaksi adalah didapatkan model yang lebih akurat, yaitu dalam hal efek covariate yang mungkin berbeda pada strata yang berbeda dapat diakomodir. Akan tetapi, menimbang Universitas Indonesia


20

banyaknya parameter yang harus ditaksir, maka model tanpa interaksi lebih sederhana, seperti yang akan dibahas berikut.

b.

Model tanpa interaksi Model cox stratifikasi tanpa interaksi adalah sebagai berikut: 𝑕𝑔 𝑡, 𝑋 = 𝑕0𝑔 𝑡 exp 𝛽1 𝑋1 + 𝛽2 𝑋2 … + 𝛽𝑘 𝑋𝑘 , 𝑔 = 1,2, … , 𝑘 ∗

(3.2)

dimana: g

= jumlah strata

𝑕0𝑔 𝑡

= fungsi baseline hazard untuk tiap strata

𝛽1 , 𝛽2 , … , 𝛽𝑘 = koefisien regresi. Pada model 3.2, efek dari covariate terhadap 𝑕 𝑡 adalah sama pada strata yang berbeda. Akan tetapi, nilai 𝑕0𝑔 𝑡 berbeda untuk strata yang berbeda. Jadi, efek strata tetap dapat terlihat melalui komponen 𝑕0𝑔 𝑡 . Dalam tugas akhir ini, akan digunakan model tanpa interaksi. Secara umum, jika ada data berukuran n, dengan covariate X1, X2,…, Xk, maka skema data pada model cox stratifikasi adalah seperti pada tabel 3.1. Tabel 3.1 Skema Data pada Model Cox Stratifikasi

Strata 1

Strata 2

:

Strata k*

i 1 2 : n1 1 2 : n2 : : 1 2 : nk*

X1

X2

…

Xk

T

dengan 𝑛1 + 𝑛2 + ⋯ + 𝑛𝑘 ∗ = 𝑛.



21

3.1.2

Stratifikasi Variabel Pada model Cox Stratifikasi, covariate pada model Cox PH yang tidak

memenuhi asumsi PH akan dikeluarkan dari model. Akan tetapi, walaupun tidak termasuk dalam model, peran dari covariate ini tetap ada. Hal ini dapat dilakukan melalui stratifikasi, yang pada akhirnya terlihat kontribusi masing-masing variabel tersebut pada strata yang berbeda. Langkah awal yang harus dilakukan adalah identifikasi covariate yang tidak memenuhi asumsi PH. Mengacu pada model (3.2), sebut variabel-variabel yang tidak memenuhi asumsi PH adalah 𝑋𝑘+1  𝑍1 , 𝑋𝑘+2  𝑍2 , … , 𝑋𝑚  𝑍𝑝 . Langkah selanjutnya adalah stratifikasi variabel 𝑍𝑖 , i = 1, 2,…, p. Secara umum, variabel terbagi atas dua macam pengukuran, yaitu variabel kategorik dan variabel numerik. Stratifikasi variabel ini dilakukan dengan ketentuan sebagai berikut: 

𝑍𝑖 kategorik Tidak perlu dilakukan kategorisasi karena jumlah kategori sudah diketahui.



𝑍𝑖 numerik Tidak ada ketentuan khusus dalam menentukan banyaknya kategori. Jumlah kategori biasanya disesuaikan dengan kebutuhan dan tujuan penelitian.

Beberapa cara yang dapat digunakan untuk mengkategorikan variabel numerik adalah sebagai berikut : 1. Judgment peneliti 2. Persentase yang sama di tiap kelompok 3. Interval yang sama 4. Clustering

Selanjutnya, definisikan sebuah variabel baru yang nilainya merupakan kombinasi dari level pada 𝑍1 , 𝑍2 , … , 𝑍𝑝 ; yang kemudian kita sebut sebagai variabel Z*. Cara pendefinisian variabel baru ini mengikuti langkah-langkah sebagai berikut:



22 1. Kategorisasi masing-masing covariate Zi, i = 1, 2,…,p 2. Kombinasikan seluruh kategori tersebut 3. Hasil kombinasi tersebut akan digunakan sebagai nilai-nilai dari Z*, disebut strata. Sebagai contoh, misal ada 2 covariate yang tidak memenuhi asumsi PH, yaitu variabel Z1 dan Z2, dimana masing-masing variabel memiliki sebanyak 2 dan 3 kategori yaitu: 1, 𝑘𝑎𝑡𝑒𝑔𝑜𝑟𝑖 1 1, 𝑘𝑎𝑡𝑒𝑔𝑜𝑟𝑖 1 𝑍1 = 𝑑𝑎𝑛 𝑍2 = 2, 𝑘𝑎𝑡𝑒𝑔𝑜𝑟𝑖 2 2, 𝑘𝑎𝑡𝑒𝑔𝑜𝑟𝑖 2 3, 𝑘𝑎𝑡𝑒𝑔𝑜𝑟𝑖 3 Dari kedua variabel tersebut akan dikombinasikan sehingga menghasilkan kategori baru. Tabel 3.2 Hasil Kombinasi variabel 𝑍1 dan 𝑍2 Z1

Kategori 1

Kategori 2

Kategori 1

11

12

Kategori 2

21

22

Kategori 3

31

32

Z2

Dari tabel tersebut, dapat dilihat bahwa kombinasi yang terbentuk ada enam. Keenam kombinasi tersebut adalah kategori dari variabel baru yang kita stratifikasi dalam model cox stratifikasi (k* = 6). Secara umum, misal masing-masing variabel Z1, Z2,…, Zp mempunyai kategori sebanyak k1, k2,…, kp. Kombinasi yang dihasilkan adalah sebanyak 𝑘 ∗ = 𝑘1 × 𝑘2 × … × 𝑘𝑝 . Jadi, variabel baru (Z*) memiliki k* kategori, dimana k* adalah jumlah kombinasi (strata) hasil dari pengkategorian variabel-variabel Zi. Sehingga diperoleh model sebagai berikut: 𝑕𝑔 𝑡, 𝑋 = 𝑕0𝑔 𝑡 𝑒𝑥𝑝 𝛽1 𝑋1 + ⋯ + 𝛽𝑘 𝑋𝑘 , 𝑔 = 1, 2 … . , 𝑘 ∗ . Pada model tersebut, g menyatakan strata ke-g. Sebagai catatan, variabel Z* tidak dimasukkan ke dalam model, tetapi variabel-variabel X yang memenuhi asumsi PH, yang dimasukkan ke dalam model. Selain itu, fungsi baseline hazard 𝑕0𝑔 𝑡 dapat berbeda untuk tiap-tiap strata, sehingga fungsi hazard pun dapat Universitas Indonesia


23

berbeda untuk strata yang berbeda. Akan tetapi, koefisien 𝛽1 , 𝛽2 … , 𝛽𝑘 adalah sama untuk semua strata. Oleh karena itu, taksiran dari hazard ratio (HR) juga akan sama untuk tiap strata. Untuk lebih jelasnya, perhatikan contoh berikut. Misal kita memiliki dua covariate, yaitu 𝑋1 dan 𝑋2 . Misalkan pula, 𝑋1 adalah variabel numerik dan 𝑋2 variabel kategorik, yaitu : 𝑋2 =

0, 𝑝𝑟𝑖𝑎 , 1, 𝑤𝑎𝑛𝑖𝑡𝑎

maka model Cox PHnya seperti berikut: 𝑕 𝑡, 𝑋 = 𝑕0 𝑡 𝑒 𝑋1 𝛽1 +𝑋2 𝛽2 . Misalkan setelah dilakukan pengecekan asumsi, ternyata didapatkan hasil bahwa variabel 𝑋2 tidak memenuhi asumsi PH. Berdasarkan metode di atas, maka perlu dilakukan modifikasi model. Modifikasi dilakukan dengan mengeluarkan 𝑋2 dari model untuk dijadikan strata. Dalam kasus ini, karena 𝑋2 adalah variabel kategorik dengan 2 kategori, maka kategori tersebut adalah strata sehingga model cox stratifikasinya adalah sebagai berikut: 𝑕𝑔 𝑡, 𝑋 = 𝑕0𝑔 𝑡 exp 𝛽1 𝑋1 , 𝑔 = 1,2. Pada masing-masing strata ambil individu yang memiliki karakteristik sama berdasarkan 𝑋1 , yaitu : 

Pada strata 1 A dengan 𝑋1 = 𝑥 dan B dengan 𝑋1 = 𝑥 + ∆𝑥 𝐻𝑅 =



𝑕𝐴 𝑕01 𝑡 exp[𝛽(𝑥)] = = 𝑒 −𝛽∆𝑥 𝑕𝐵 𝑕01 𝑡 exp⁡ [𝛽(𝑥 + ∆𝑥)]

Pada strata 2 C dengan 𝑋1 = 𝑥 dan D dengan 𝑋1 = 𝑥 + ∆𝑥 𝐻𝑅 =

𝑕𝐶 𝑕02 𝑡 exp[𝑥] = = 𝑒 −𝛽∆𝑥 𝑕𝐷 𝑕02 𝑡 exp⁡ [𝑥 + ∆𝑥]

Dari ilustrasi di atas, terlihat bahwa hazard ratio (HR) pada strata 1 dan strata 2 adalah sama. Meskipun hazard ratio bernilai sama untuk setiap strata, kita akan tetap dapat melihat efek dari X2 berdasarkan stratanya. Hal ini karena mengacu pada model (3.2) bahwa fungsi hazard terdiri dari dua komponen, yaitu 𝑕0𝑔 𝑡 dan Universitas Indonesia


24

exp

𝑘 𝑦=1 𝛽𝑦 𝑋𝑦

. Pada bagian exp

𝑘 𝑦=1 𝛽𝑦 𝑋𝑦

, yang berperan adalah 𝑿 yang

terdapat di dalam model. Sedangkan 𝑿 yang tidak terdapat dalam model, digunakan untuk membentuk strata. Efek strata terlihat pada komponen 𝑕0𝑔 𝑡 . Secara singkat dapat disajikan pada tabel 3.3. Tabel 3.3 Komponen 𝑕𝑔 𝑡, 𝑋 𝒌

𝒉𝟎𝒈 𝒕

𝐞𝐱𝐩

𝜷𝒚 𝑿𝒚 𝒚=𝟏

-

bergantung pada strata 

- bergantung pada 𝑿 yang ada di model

berdasarkan 𝑿 yang tidak

(pada contoh, bergantung pada X1)

ada di model (pada contoh, bergantung pada X2)

3.2

Metode Penaksiran Parameter Model Cox Stratifikasi Pada model regresi, untuk dapat mengetahui berapa besar pengaruh atau

efek dari suatu variabel prediktor terhadap variabel responnya, maka harus dicari taksiran masing-masing parameter dari model regresi tersebut. Tabel 3.4 Fungsi Likelihood Full Likelihood 𝐿=

𝑓(𝑡) 𝑡𝜖𝐷

𝑆(𝑡) 𝑡𝜖𝐶

Partial Likelihood 𝐿𝑃 = 𝑗𝜖𝐷

𝑕(𝑡𝑗 , 𝑿) 𝑖𝜖𝑅 (𝑡 𝑗 ) 𝑕(𝑡𝑖 , 𝑿)

di mana : t

= time to event

j

= objek yang mengalami event

D

= himpunan objek yang mengalami event

C

= himpunan objek yang tersensor

𝑓(𝑡)

= pdf

𝑆(𝑡)

= survival function Universitas Indonesia


25

𝑅(𝑡𝑗 )

= himpunan objek yang beresiko mengalami event pada waktu 𝑡𝑗

𝑕(𝑡𝑗 , 𝑿) = hazard rate objek ke-j 𝑕(𝑡𝑖 , 𝑿) = hazard rate objek ke-i Pada model regresi Cox PH digunakan metode Maximum Partial Likelihood Estimation (MPLE) dalam penaksiran parameter model. Begitu juga pada model Cox Stratifikasi. Pada penaksiran parameter model Cox Stratifikasi, digunakan metode yang sama dengan model Cox PH yaitu Maximum Partial Likelihood Estimation. Taksiran maksimum partial likelihood dari parameter model stratifikasi diturunkan dengan memaksimumkan fungsi partial likelihood, sebut 𝐿𝑃 . 𝐿𝑃 sering dinotasikan dengan 𝐿𝑃 (𝜷) dimana 𝜷 menyatakan kumpulan dari parameter yang belum diketahui, yaitu 𝜷 = 𝛽1 , 𝛽2 , … , 𝛽𝑘 . Adapan fungsi 𝐿𝑃 (𝜷) digunakan karena : 1. Pada data survival, data dapat berupa data tersensor ataupun teramati. Untuk data yang tersensor, tidak diketahui pasti kapan terjadinya event, sehingga tidak dapat diperhitungkan kontribusinya secara langsung terhadap fungsi likelihood. Jadi, hanya objek yang teramati saja yang berkontribusi langsung terhadap pembentukan likelihood. Contoh : Misalnya, kita memiliki sampel berukuran n, dimana ada sebanyak r objek yang mengalami event dan sebanyak n-r objek yang tersensor. Pada fungsi partial likelihood, hanya r objek yang mengalami event yang dapat dilihat kontribusinya secara langsung. Sedangkan n-r objek yang tersensor tetap berkontribusi tetapi tidak dapat dilihat secara langsung. 2. Pada fungsi partial likelihood, tidak diketahui distribusi dari variabel responnya. Oleh karena itu, kontribusi yang diperhitungkan pada 𝐿𝑃 (𝜷) hanya bergantung pada statistik terurut dari data sampel.Contoh, 

Data 1 Tabel 3.5 (a) Data survival I i

1

2

3

ti

3

4

5 Universitas Indonesia


26

dimana i = objek, ti = time to event ke-i. Pr(objek mengalami event pada t=5) = Pr(objek mengalami event pada t=5|T≥5) = 1/1 

Data 2 Tabel 3.5 (b) Data survival II i

1

2

3

ti

2

5

8

dimana i = objek, ti = time to event ke-i. Pr(objek mengalami event pada t=5) = Pr(objek mengalami event pada t=5|T≥5) = 1/2

Terlihat bahwa nilai probabilitas saat t = 5 dari data I dan data II berbeda. Sementara, jika distribusi dari T diketahui, maka probabilitasnya akan sama untuk t=5, yaitu f(5). Akan tetapi, Robin (1989) dan Tsiatis (1990) telah menunjukkan bahwa taksirannya berdistribusi asymptotically normal. Fungsi partial likelihood dapat ditulis sebagai perkalian dari likelihood masing-masing objek yang event-nya teramati. Misalkan, 𝑡1 < 𝑡2 < ⋯ < 𝑡𝑛 menyatakan survival time yang telah diurutkan dan hasil pengamatannya seperti pada tabel 3.6. Tabel 3.6 Hasil Pengamatan i

Ti

𝜹𝒊

𝑳𝒊

1

t1

1

𝐿1

2

t2

0

-

⋮

⋮

⋮

⋮

N

tn

1

𝐿𝑛

dimana 

i = data ke-i



ti = survival time ke-i



27 1, 𝑒𝑣𝑒𝑛𝑡 𝑡𝑒𝑟𝑎𝑚𝑎𝑡𝑖 0, 𝑒𝑣𝑒𝑛𝑡 𝑡𝑒𝑟𝑠𝑒𝑛𝑠𝑜𝑟



𝛿𝑖 =



𝐿𝑖 = kontribusi likelihood dari data yang teramati pada waktu ti. Jika himpunan dari objek yang teramati dinotasikan dengan D, maka fungsi

partial likelihoodnya adalah: 𝐿𝑃 (𝜷) =

𝐿𝑗 𝑗𝜖𝐷

Setelah fungsi partial likelihood dibentuk, langkah selanjutnya yaitu memaksimumkan fungsi partial likelihood ini. Secara umum diselesaikan dengan memaksimumkan natural log dari L, dimana perhitungannya lebih mudah. Proses memaksimumkan dilakukan dengan mengambil turunan partial dari log L terhadap setiap parameter di dalam model, yaitu : 𝜕 ln 𝐿𝑃 = 0, 𝜕𝛽𝒔

𝑠 = 1, 2, … , 𝑘

Setelah itu, sistem persamaan tersebut diselesaikan secara simultan dengan menggunakan iterasi.

3.2.1

Fungsi Partial Likelihood pada Model Cox Stratifikasi Secara umum, distribusi dari variabel random terkait perlu diketahui untuk

pembentukan fungsi likelihood. Namun, pada model Cox Stratifikasi, distribusi dari variabel respon (survival time, T) tidak diketahui. Inilah yang membedakannya dengan model parametrik. Pembentukan fungsi partial likelihood dalam model Cox Stratifikasi berdasarkan pada urutan kejadian yang teramati. Setelah diurutkan, bentuk likelihood dari masing-masing data (objek) yang teramati. Likelihood dari masing-masing data yang teramati menyatakan probabilitas objek tersebut mengalami event pada waktu t, bersyarat bahwa Ti ≥ t. Li bergantung pada himpunan objek-objek yang masih beresiko untuk mengalami event sampai waktu ti yang disebut himpunan resiko (R(t(i))). Banyaknya anggota dari himpunan ini akan berkurang dengan meningkatnya survival time (ti). Meskipun partial likelihood di atas tidak melibatkan objek yang tersensor, informasi dari objek yang tersensor tetap berkontribusi dalam pembentukan Universitas Indonesia


28

partial likelihoodnya. Objek tersebut berkontribusi dalam penentuan himpunan resiko pada waktu ti dengan ketentuan sebagai berikut: -

Data yang tersensor pada dan setelah waktu ti ; data tersebut masih menjadi anggota dari himpunan resiko pada waktu ti

-

Data yang tersensor sebelum waktu ti ; data tersebut tidak lagi menjadi anggota dari himpunan resiko pada waktu ti Untuk menggambarkan fungsi partial likelihood dari model Cox Stratifikasi,

perhatikan contoh berikut. Misalkan, sebuah bank sedang mengadakan undian berhadiah. A, B, dan C masing-masing memiliki satu kupon undian. Dari ketiga individu tersebut akan dipilih pemenang pada waktu ti (i = 1, 2, 3) dengan t1 < t2 < t3. Dalam hal ini diasumsikan setiap individu pada akhirnya terpilih dan setelah satu individu terpilih maka dia tidak dapat dipilih lagi (artinya, individu tersebut telah keluar dari himpunan resiko). Berapa probabilitas terpilihnya individu menjadi pemenang bila urutan terpilihnya adalah A, kemudian B, dan terakhir C? Berdasarkan urutannya, dapat dilihat dalam tabel 3.7. Tabel 3.7 Probabilitas masing-masing individu

1.

i

t1

t2

t3

Individu yang terpilih

A

B

C

Jumlah kupon yang dimiliki

1

1

1

Total jumlah kupon yang tersedia

3

2

1

Probabilitas

1/3

1/2

1/1

Probabilitas A terpilih sebelum B dan C terpilih yaitu 1/3 (karena anggota himpunan resikonya masih ada 3 individu). Setelah A terpilih, kupon A tidak dapat dipilih lagi sehingga keluar dari himpunan resiko.

2.

Probabilitas B terpilih sebelum C terpilih yaitu 1/2 (karena anggota himpunan resikonya masih ada 2 individu). Setelah B terpilih, kupon B tidak dapat dipilih lagi sehingga keluar dari himpunan resiko.



29

3.

Probabilitas C terpilih terakhir yaitu 1/1 (karena anggota himpunan resiko tinggal C sendiri). Setelah C terpilih, tidak ada lagi anggota di dalam himpunan resiko.

Jadi, probabilitas terpilihnya pemenang dengan diberikan urutan kejadian seperti itu adalah : 1 1 1 1 × × = 3 2 1 6 Selanjutnya, contoh di atas akan dikembangkan. Misalkan A mempunyai 3 kupon, B mempunyai 2 kupon, dan C mempunyai 4 kupon. Berapa probabilitas terpilihnya pemenang undian jika urutan terpilihnya adalah A, lalu B, dan terakhir C? Berdasarkan urutannya, dapat dilihat dalam tabel 3.8. Tabel 3.8 Probabilitas masing-masing individu i

t1

t2

t3

Pemenang yang terpilih

A

B

C

Jumlah kupon yang dimiliki

3

2

4

Total jumlah kupon yang tersedia

9

6

4

Probabilitas

3/9

2/6

4/4

Jumlah kupon seluruhnya adalah 9 sehingga: 1. Bersyarat bahwa pada saat t1 akan diberikan hadiah, maka : -

Pr(A menang) = 3/9

-

Pr(B menang) = 2/9

-

Pr(C menang) = 4/9

Pada saat t1, salah satu dari A, B , dan C akan menjadi pemenang. Misal, M1 = kejadian terpilih 1 pemenang pada waktu t1. A = kejadian terpilih A B = kejadian terpilih B C = kejadian terpilih C Maka : Universitas Indonesia


30

𝑃 𝐴 𝑀1

3 𝑃(𝐴 ∩ 𝑀1 ) 3 9 = = = 3 2 4 𝑃(𝑀1 ) 9 9+9+9

2. Bersyarat bahwa pada saat t2 akan diberikan hadiah, maka : -

Pr(B menang) = 2/6

-

Pr(C menang) = 4/6

Pada saat t2, salah satu dari B dan C akan menjadi pemenang. Misal, M2 = kejadian terpilih 1 pemenang pada waktu t2 B = kejadian terpilih B C = kejadian terpilih C Maka : 𝑃 𝐵 𝑀2

3.

2 𝑃(𝐵 ∩ 𝑀2 ) 2 = = 6 = 2 4 6 𝑃(𝑀2 ) 6+6

Dengan cara yang sama, maka : 𝑃 𝐶 𝑀3

4 𝑃(𝐶 ∩ 𝑀3 ) 4 4 = = = =1 4 4 𝑃(𝑀3 ) 4

Jadi, probabilitas terpilihnya pemenang undian dengan diberikan urutan kejadian A, B, lalu C adalah : 3 2 4 1 × × = 9 6 4 9 Dari contoh di atas, probabilitas dari urutan tertentu dipengaruhi oleh banyaknya kupon yang dimiliki setiap individu dan total banyaknya kupon pada tiap waktu pengundian. Jika contoh-contoh tersebut dikaitkan dengan likelihood pada model Cox Stratifikasi, maka perhatikan tabel 3.9.



31

Tabel 3.9 Likelihood pada Model Cox Stratifikasi Model Cox

Notasi

Stratifikasi

Urutan waktu

t1

t2

t3

t1

t2

t3

A

B

C

A

B

C

time to event

kejadian

Probabilitas

Hazard rate dari

3/9

2/6

4/4

hA(t1)

hB(t2)

hC(t3)

objek yang teramati

Total Jumlah

9

6

4

R(t1)

R(t2)

R(t3)

Himpunan Resiko

Kupon Probabilitas bersyarat

P(A|M1) P(B|M2) P(C|M3)

𝑕𝐴 (𝑡1 ) 𝑕𝐵 (𝑡2 ) 𝑕𝐶 (𝑡3 ) 𝑕(𝑡1 ) 𝑕(𝑡2 ) 𝑕(𝑡3 )

Kontribusi likelihood

Keterangan: 

hA(t1) = hazard rate A pada waktu t1



hB(t2) = hazard rate B pada waktu t2



hC(t3) = hazard rate C pada waktu t3



𝑕 𝑡1 = 𝑕𝐴 𝑡1 + 𝑕𝐵 𝑡2 + 𝑕𝐶 (𝑡3 )



𝑕 𝑡2 = 𝑕𝐵 𝑡2 + 𝑕𝐶 (𝑡3 )



𝑕 𝑡3 = 𝑕𝐶 (𝑡3 ) Berdasarkan tabel di atas, dapat disimpulkan bahwa hazard rate seseorang

berperan penting dalam pembentukan fungsi partial likelihood. Untuk lebih memahami bagaimana pembentukan likelihood pada model Cox Stratifikasi, maka perhatikan contoh berikut. Misal, kita memiliki data survival seperti pada tabel 3.10.



32

Tabel 3.10 Data Survival

di mana 𝑋 =

i

ti

𝜹

X

1

3

1

0

2

5

1

0

3

5

0

1

4

8

0

1

5

10

1

1

1, 𝑢𝑛𝑡𝑢𝑘 𝑘𝑎𝑡𝑒𝑔𝑜𝑟𝑖 𝐴 1, 𝑗𝑖𝑘𝑎 𝑑𝑎𝑡𝑎 𝑡𝑒𝑟𝑎𝑚𝑎𝑡𝑖 dan 𝛿 = . 0, 𝑢𝑛𝑡𝑢𝑘 𝑘𝑎𝑡𝑒𝑔𝑜𝑟𝑖 𝐵 0, 𝑗𝑖𝑘𝑎 𝑑𝑎𝑡𝑎 𝑡𝑒𝑟𝑠𝑒𝑛𝑠𝑜𝑟

Dari data tersebut diketahui bahwa ada sebanyak 3 individu yang mengalami event dan sebanyak 2 individu yang tersensor sehingga bentuk likelihoodnya sebagai berikut : 𝐿𝑃 =

𝐿𝑗 = 𝐿1 × 𝐿2 × 𝐿3 𝑗𝜖𝐷

𝑕 0 (𝑡) exp 𝑋𝑡𝑇 𝛽

𝑕(𝑡 𝑗 )

di mana 𝐿𝑗 =

𝑖𝜖𝑅 𝑡 𝑗

= 𝑕(𝑡 ) 𝑖

𝑗

𝑕 0 (𝑡)

𝑖∈𝑅 𝑡 𝑗

exp 𝑋𝑡𝑇 𝛽

exp 𝑋𝑡𝑇 𝛽 𝑗

=


𝑖

exp 𝑋𝑡𝑇 𝛽

.

𝑖

Berdasarkan data tersebut, maka didapatkan 𝐿1 = 𝐿2 =

exp 𝑋𝛽

1

5 𝑖=1 exp (𝑋 𝑖 𝛽)

= 1+1+𝑒 𝛽

exp 𝑋𝛽 4 𝑖=1 exp(𝑋𝑖 𝛽)

=

1 1 + 𝑒𝛽

exp 𝑋𝛽 𝑒𝛽 𝐿3 = 1 = 𝛽 =1 𝑒 𝑖=1 exp(𝑋𝑖 𝛽) sehingga 𝐿𝑃 =

1

𝑗𝜖𝐷

1

𝐿𝑗 = 𝐿1 × 𝐿2 × 𝐿3 = 1+1+𝑒 𝛽 . 1+𝑒 𝛽 . 1 =

1 2+𝑒 𝛽

.

(1+𝑒 𝛽 )

Misalkan ada k* strata. Misalkan pula pada strata ke-g terdapat ng time to event dan Dg adalah himpunan time to event yang berada pada strata ke-g. Misalkan pula dari ng time to event tersebut, sebanyak rg teramati dan ng - rg yang Universitas Indonesia


33

tersensor, maka pada model cox stratifikasi, fungsi partial likelihood didapatkan dari perkalian fungsi partial likelihood pada tiap strata seperti berikut: 𝐿𝑃 =

𝑔

𝐿𝑆𝑔 = 𝐿𝑆1 × 𝐿𝑆2 × … × 𝐿𝑆𝑘 ∗ , 𝑔 = 1, 2, … , 𝑘 ∗

di mana : 𝑘 ∗ = jumlah strata 𝐿𝑔 = likelihood pada strata ke-g, dengan 𝐿𝑆𝑔 =

𝐿𝑗 𝑗𝜖 𝐷𝑔

Tabel 3.11 (Partial) Likelihood Function Strata Likelihood

1 𝐿𝑆1

2

𝑗𝜖 𝐷1

𝑕(𝑡𝑗 , 𝑿) = 𝑖𝜖𝑅 (𝑡 𝑗 ) 𝑕(𝑡𝑖 )

k*

… 𝐿𝑆𝑘 ∗

𝐿𝑆2

=

…

𝑗𝜖 𝐷2

𝑕(𝑡𝑗 , 𝑿) 𝑖𝜖𝑅 (𝑡 𝑗 ) 𝑕(𝑡𝑖 )

= 𝑗𝜖 𝐷𝑘 ∗

𝑕(𝑡𝑗 , 𝑿) 𝑖𝜖𝑅 (𝑡 𝑗 ) 𝑕(𝑡𝑖 )

=

𝑕(𝑡1 , 𝑿) 𝑖𝜖𝑅 (𝑡 1 ) 𝑕(𝑡𝑖 )

=

𝑕(𝑡1 , 𝑿) 𝑖𝜖𝑅 (𝑡 1 ) 𝑕(𝑡𝑖 )

=

𝑕(𝑡1 , 𝑿) 𝑖𝜖𝑅 (𝑡 1 ) 𝑕(𝑡𝑖 )

×

𝑕(𝑡2 , 𝑿) 𝑖𝜖𝑅 (𝑡 2 ) 𝑕(𝑡𝑖 )

×

𝑕(𝑡2 , 𝑿) 𝑖𝜖𝑅 (𝑡 2 ) 𝑕(𝑡𝑖 )

×

𝑕(𝑡2 , 𝑿) ×… 𝑖𝜖𝑅 (𝑡 2 ) 𝑕(𝑡𝑖 )

×… ×

𝑕(𝑡𝑟1 , 𝑿) 𝑖𝜖𝑅 (𝑡 𝑟 1 ) 𝑕(𝑡𝑖 )

×… ×

𝑕(𝑡𝑟2 , 𝑿) 𝑖𝜖𝑅 (𝑡 𝑟 2 ) 𝑕(𝑡𝑖 )

×

𝑕(𝑡𝑟 𝑘 ∗ , 𝑿) 𝑖𝜖𝑅 (𝑡 𝑟 ∗ ) 𝑕(𝑡𝑖 ) 𝑘

𝐿𝑆𝑔 adalah fungsi likelihood untuk masing-masing strata, di mana g = 1, 2,…, k*.

Untuk lebih memudahkan pemahaman, perhatikan contoh berikut. Misal, ada sebanyak 4 strata di mana tiap-tiap strata memiliki ukuran sampel (n) masing-masing 5, 6, 5, dan 6 dengan rincian data seperti pada tabel 3.12.



34

Tabel 3.12 Data Survival Strata 1

i

2

3

4

t

𝑿

t

𝑿

t

𝑿

t

𝑿

1

3

1

2+

0

5

1

3

1

2

4

0

3

0

6

1

4

1

3

5

1

3+

1

7

0

5

1

4

5+

0

4

1

8

1

6

0

5

6

1

6

0

9

0

7

0

6

-

-

8

0

-

-

8

1

Fungsi likelihood untuk tiap strata adalah: exp 𝑋𝑡𝑇𝑗 𝛽

𝐿𝑆𝑔 𝛽 = 𝑗𝜖 𝐷𝑔



Untuk strata 1 (g = 1)

-

i = 1 (t = 3, 𝑋 = 1)


exp 𝑋𝑡𝑇𝑖 𝛽

, 𝑔 = 1,2,3,4

𝑒𝛽 𝑒𝛽 = 𝑒𝛽 + 𝑒𝛽 + 𝑒𝛽 + 𝑒 0 + 𝑒 0 3𝑒𝛽 + 2 -

i = 2 (t = 4, 𝑋 = 0) 𝑒0 1 = 𝑒𝛽 + 𝑒𝛽 + 𝑒 0 + 𝑒 0 2𝑒𝛽 + 2

-

i = 3 (t = 5, 𝑋 = 1) 𝑒𝛽 𝑒𝛽 = 𝑒𝛽 + 𝑒𝛽 + 𝑒 0 2𝑒𝛽 + 1

-

i = 4 (t = 5+, 𝑋 = 0) Karena data tersebut merupakan data tersensor, maka tidak dimasukkan dalam fungsi likelihoohnya.

-

i = 5 (t = 6, 𝑋 = 1) 𝑒𝛽 =1 𝑒𝛽 Sehingga fungsi likelihood untuk strata 1 adalah sebagai berikut: Universitas Indonesia


35

exp 𝑋𝑡𝑇𝑗 𝛽

𝐿𝑆1 𝛽 =


𝑗𝜖 𝐷1


=

𝑒𝛽 1 𝑒𝛽 ∙ ∙ ∙1 3𝑒𝛽 + 2 2𝑒𝛽 + 2 2𝑒𝛽 + 1

𝑒 2𝛽 = 3𝑒𝛽 + 2 2𝑒𝛽 + 2 (2𝑒𝛽 + 1) 

Untuk strata 2 (g = 2)

Dengan cara yang sama pada strata 1, maka fungsi likelihood pada strata ke 2 adalah sebagai berikut: exp 𝑋𝑡𝑇𝑗 𝛽

𝐿𝑆2 𝛽 = 𝑗𝜖 𝐷2

=


1 𝑒𝛽 1 ∙ ∙ ∙1 𝛽 𝛽 2𝑒 + 3 𝑒 + 2 2

=




𝑒𝛽 2 2𝑒𝛽 + 3 (𝑒𝛽 + 2)

Untuk strata 3 (g = 3) exp 𝑋𝑡𝑇𝑗 𝛽




𝑒𝛽 𝑒𝛽 1 𝑒𝛽 = 𝛽 ∙ ∙ ∙ ∙1 3𝑒 + 2 2𝑒𝛽 + 2 𝑒𝛽 + 2 𝑒𝛽 + 1 𝑒 3𝛽 = 3𝑒𝛽 + 2 2𝑒𝛽 + 2 𝑒𝛽 + 2 (𝑒𝛽 + 1) 

Untuk strata 4 (g = 4) exp 𝑋𝑡𝑇𝑗 𝛽




𝑒𝛽 𝑒𝛽 𝑒𝛽 1 1 = 𝛽 ∙ 𝛽 ∙ 𝛽 ∙ 𝛽 ∙ 𝛽 ∙1 4𝑒 + 2 3𝑒 + 2 2𝑒 + 2 𝑒 + 2 𝑒 + 1 𝑒 3𝛽 = (4𝑒𝛽 + 2) 3𝑒𝛽 + 2 2𝑒𝛽 + 2 𝑒𝛽 + 2 (𝑒𝛽 + 1) Sehingga didapatkan fungsi parsial likelihoodnya adalah sebagai berikut :



36

𝐿𝑃 = 𝐿𝑆1 × 𝐿𝑆2 × 𝐿𝑆3 × 𝐿𝑆4 =

𝑒 2𝛽 𝑒𝛽 × 3𝑒𝛽 + 2 2𝑒𝛽 + 2 2𝑒𝛽 + 1 2 2𝑒𝛽 + 3 (𝑒𝛽 + 2)

×

𝑒 3𝛽 3𝑒𝛽 + 2 2𝑒𝛽 + 2 𝑒𝛽 + 2 (𝑒𝛽 + 1)

𝑒 3𝛽 × (4𝑒𝛽 + 2) 3𝑒𝛽 + 2 2𝑒𝛽 + 2 𝑒𝛽 + 2 (𝑒𝛽 + 1) =

32 3𝑒𝛽 + 2

3

𝑒𝛽 + 1

6

𝑒 9𝛽 2𝑒𝛽 + 1 2 (2𝑒𝛽 + 3) 𝑒𝛽 + 2

2

ln 𝐿𝑃 = 9𝛽 − 3 ln 3𝑒 𝛽 + 2 − ln 32 − 6 ln 𝑒 𝛽 + 1 − 2 ln 2𝑒𝛽 + 1 − ln(2𝑒𝛽 + 3) − 2 ln 𝑒 𝛽 + 2 Untuk menaksir 𝜷, maka selesaikan persamaan

𝜕 ln 𝐿𝑃 𝜕𝛽

= 0.

Berdasarkan contoh di atas, secara umum langkah-langkah untuk menentukan partial likelihood dari model Cox Stratifikasi adalah sebagai berikut: 1.

Bentuk model Cox Stratifikasi

2.

Masukkan data ke dalam masing-masing strata

3.

Urutkan waktu kejadian pada masing-masing strata

4.

Bentuk fungsi likelihood untuk tiap strata -

Konstruksi kontribusi masing-masing objek yang diamati pada himpunan D terhadap fungsi partial likelihood. Misal, individu A pada strata 1 di waktu tj dengan fungsi hazard 𝑕𝐴 𝑡𝑗 , 𝑿(𝑡𝑗 ) , maka 𝐿𝐴 =

𝑕𝐴 𝑡𝑗 , 𝑿(𝑡𝑗 ) 𝑖∈𝑅(𝑡 𝑗 ) 𝑕𝑖 𝑡𝑖 , 𝑿(𝑡𝑖 )

dimana 𝐿𝐴

= Probabilitas bahwa individu A mengalami event di waktu tj bersyarat bahwa terdapat suatu event di waktu tj

𝑕𝐴 𝑡𝑗 , 𝑋(𝑡𝑗 )

= hazard rate A dengan covariate X mengalami event di waktu tj



37

𝑖∈𝑅(𝑡 𝑗 ) 𝑕𝑖

𝑡𝑖 , 𝑋(𝑡𝑖 )

= jumlah hazard rate dari individu-individu yang beresiko mengalami event di tj

Mengacu pada persamaan (3.2), 𝑕0𝑔 𝑡 exp 𝛽1 𝑋1 + 𝛽2 𝑋2 … + 𝛽𝑘 𝑋𝑘 i∈R t (j) 𝑕0𝑔 𝑡 exp 𝛽1 𝑋1 + 𝛽2 𝑋2 … + 𝛽𝑘 𝑋𝑘

𝐿𝐴 = =

exp 𝛽1 𝑋1 + 𝛽2 𝑋2 … + 𝛽𝑘 𝑋𝑘 i∈R t (j) exp 𝛽1 𝑋1 + 𝛽2 𝑋2 … + 𝛽𝑘 𝑋𝑘

Misal, 𝜓𝐴 = exp 𝛽1 𝑋1 + 𝛽2 𝑋2 … + 𝛽𝑘 𝑋𝑘 , maka 𝜓𝐴

𝐿𝐴 =

𝑖∈𝑅 𝑡 (𝑗 )

𝜓𝑖

Proses yang sama dilakukan untuk objek lain yang menjadi anggota himpunan D pada strata 1 (𝑗𝜖𝐷1 ). Selanjutnya, lakukan hal yang sama pada strata 2, 3,…, k*. -

Fungsi likelihood untuk tiap strata 𝐿𝑆𝑔 𝜷 = 𝑗𝜖 𝐷𝑔

5.

𝜓𝑗

𝐿𝑗 = 𝑗𝜖 𝐷𝑔

𝜓𝑖

Kalikan fungsi likelihood pada seluruh strata 𝑘∗

𝐿𝑃 𝜷 =

𝑘∗

𝑘∗

𝐿𝑆𝑔 = 𝑔=1

6.


𝑔 = 1,2, … , 𝑘 ∗

,

𝜓𝑗

𝐿𝑗 = 𝑔=1 𝑗𝜖 𝐷𝑔

𝑔=1 𝑗𝜖 𝐷𝑔


𝜓𝑖

Bentuk ln 𝐿𝑃 (𝜷) ln 𝐿𝑃 (𝜷) = ln

=

𝑘∗ 𝑔=1

𝜓𝑗

𝑘∗ 𝑔=1

ln

𝑗𝜖 𝐷𝑔

𝜓𝑖


𝜓𝑗 𝑗𝜖 𝐷𝑔


𝜓𝑖

=

𝑘∗ 𝑔=1

𝑗𝜖 𝐷𝑔

ln 𝜓𝑗 − ln


𝜓𝑖

=

𝑘∗ 𝑔=1

𝑗𝜖 𝐷𝑔

𝑋𝑡𝑗 𝜷 − ln


𝑒 𝑋𝑡 𝑖 𝜷

=

𝑘∗ 𝑔=1

𝑗𝜖 𝐷𝑔

𝑋𝑡𝑗 𝜷 − ln

𝑖𝜖𝑅 (𝑡 𝑗 ) 𝑒

𝑋𝑡 𝑖 𝜷



38

7.

Selanjutnya, cari taksiran dari parameter-parameter model dengan metode Maximum Partial Likelihood Estimator.



𝜕ln 𝐿𝑝 𝜕𝛽 1

=0

∂ ln ∂β1

𝑘∗

𝜓𝑗

𝜕 = 𝜕𝛽1 𝜕 = 𝜕𝛽1

𝜓𝑖


𝑔=1 𝑗𝜖 𝐷𝑔 𝑡 𝑗

𝑘∗

∂ = ∂β1

𝜓𝑗

ln 𝑔=1


𝑗𝜖 𝐷𝑔 𝑡 𝑗

𝜓𝑖

𝑘∗

ln 𝜓𝑗 − ln 𝑔=1 𝑗𝜖 𝐷𝑔 𝑡 𝑗 𝑘∗


𝜓𝑖 𝑖𝜖𝑅 𝑡 𝑗

𝜕 𝑋𝑡𝑗 𝜷 − 𝜕𝛽1

𝑘∗


ln 𝑔=1


=0 

𝜕ln 𝐿𝑝 𝜕𝛽 2

=0

∂ ln ∂β2

𝑘∗

𝜓𝑗 𝑖𝜖𝑅 𝑡 𝑗


𝜕 = 𝜕𝛽2 𝜕

= 𝜕𝛽

2

𝜓𝑖

∂ = ∂β2

𝑘∗

𝜓𝑗

ln 𝑔=1



𝜓𝑖

𝑘∗

ln 𝜓𝑗 − ln 𝑔=1 𝑗𝜖 𝐷𝑔 𝑡 𝑗 𝑘∗ 𝑔=1

𝜓𝑖 𝑖𝜖𝑅 𝑡 𝑗

𝜕


𝑋𝑡𝑗 𝜷 − 𝜕𝛽

2

𝑘∗ 𝑔=1 ln



=0 Secara umum, 𝜕ln𝐿𝑃 𝜕 = 𝜕𝛽𝑠 𝜕𝛽2

𝑘∗


𝜕 𝑋𝑡𝑗 𝜷 − 𝜕𝛽2

𝑘∗

𝑒 𝑋𝑡 𝑖 𝜷 = 0,

ln 𝑔=1


𝑠 = 1, 2, … , 𝑘 Persamaan tersebut dapat diselesaikan dengan iterasi. Robbin (1989) & Tsiatis (1990) telah membuktikan bahwa taksiran yang didapat berdistribusi asymptotically normal: 𝜷~𝑁(𝛽, (𝐸 𝐼(𝛽) )−1 ) dimana



39 𝜕 2 𝐼𝑝 (𝛽) 𝜕 2 𝐼𝑝 (𝛽) − … − 𝜕𝛽1 𝜕𝛽𝑘 𝜕𝛽12 𝐼 𝛽 = ⋮ ⋱ ⋮ 𝜕 2 𝐼𝑝 (𝛽) 𝜕 2 𝐼𝑝 (𝛽) − … − 𝜕𝛽𝑝 𝜕𝛽1 𝜕𝛽𝑘2 dengan

𝑗𝜖𝐷

3.2.2

𝑇

𝑥𝑗𝑇 𝛽 − 𝑙𝑜𝑔

𝐼𝑝 𝛽 =

𝑒 𝑥𝑖 𝛽 𝑖𝜖𝑅 (𝑡 𝑗 )

Partial Likelihood untuk Model Cox Stratifikasi jika Terdapat Ties Partial likelihood pada subbab 3.2.1 di atas adalah partial likelihood yang

digunakan pada data yang tidak mengandung ties. Sedangkan pada kenyataannya, seringkali data survival yang kita punya mengandung ties. Ties adalah keadaan di mana terdapat dua individu atau lebih yang mengalami event pada waktu yang sama. Pada subbab ini, akan dibahas partial likelihood untuk data yang mengandung ties. Jika suatu data terdapat ties, maka akan menimbulkan permasalahan dalam membentuk partial likelihoodnya yaitu saat menentukan anggota dari himpunan resikonya. Untuk lebih jelasnya, perhatikan ilustrasi berikut. Misalkan 𝑡1 < 𝑡2 < ⋯ < 𝑡5 menyatakan waktu yang teramati yang telah diurutkan. Berikut data mengenai objek yang mengalami event ataupun tersensor pada waktu ke-ti : Tabel 3.13 Data Survival dengan terdapat ties i

1

2

3

4

5

ti

1+

2

2

3

5+

Pada waktu t=2, terdapat dua objek yang mengalami event. Tidak diketahui objek mana yang mengalami event terlebih dahulu. Untuk lebih memudahkan dalam penulisan, fungsi hazard dari objek ke-j dinotasikan dengan 𝜓𝑗 . 1.

Misalkan dianggap objek ke-2 yang mengalami event terlebih dahulu, maka partial likelihoodnya adalah: 𝐿𝑃1 𝜷 =

𝜓2 𝜓2 + 𝜓3 + 𝜓4 + 𝜓5

𝜓3 𝜓3 + 𝜓4 + 𝜓5

𝜓4 𝜓4 + 𝜓5



40

2.

Bila dianggap objek ke-3 yang mengalami event terlebih dahulu, maka partial likelihoodnya adalah: 𝐿𝑃2 𝜷 =

𝜓3 𝜓2 + 𝜓3 + 𝜓4 + 𝜓5

𝜓2 𝜓2 + 𝜓4 + 𝜓5

𝜓4 𝜓4 + 𝜓5

Nilai 𝜓2 ≠ 𝜓3 yang menyebabkan perbedaan pada himpunan resikonya sehingga 𝐿𝑃1 𝜷 ≠ 𝐿𝑃2 𝜷 . Partial likelihood yang diberikan ketika menganggap objek ke-2 yang terjadi lebih dahulu akan berbeda nilainya bila menganggap objek ke-3 yang terjadi lebih dahulu. Seharusnya, untuk data yang sama maka likelihoodnya juga harus sama. Inilah alasan mengapa urutan sangat penting dalam pembentukan partial likelihood. Untuk mengatasi permasalahan tersebut, dapat digunakan beberapa pendekatan, salah satunya yang akan dibahas pada subbab ini adalah dengan menggunakan pendekatan Efron (1977). Pada pendekatan Efron, himpunan resikonya

diselesaikan dengan

pengurangan terhadap rata-rata dari nilai 𝜓2 𝑑𝑎𝑛 𝜓3 karena tidak diketahui objek mana yang mengalami event terlebih dahulu. Bentuk partial likelihoodnya adalah sebagai berikut: 𝐿𝑃 𝜷 ≈

𝜓2 𝜓2 + 𝜓3 + 𝜓4 + 𝜓5

𝜓3 𝜓2 + 𝜓3 + 𝜓4 + 𝜓5 − 1/2 𝜓2 + 𝜓3

𝜓4 𝜓4 + 𝜓5

Secara umum, partial likelihood untuk pendekatan Efron yaitu : 𝑖𝜖𝐷

𝐿𝑃 𝜷 ≈ 𝑗𝜖𝐷

𝑑𝑗 𝑞=1

𝑖𝜖𝑅 (𝑡 (𝑗 ) ) 𝜓𝑖

−

𝜓𝑖

(𝑞 − 1)

𝑑𝑞

𝑖𝜖𝐷

𝜓𝑖

dimana D

= himpunan dari objek yang event-nya teramati

R(tj)

= himpunan resiko

q

= objek yang teramati

dj

= banyaknya ties yang teramati pada waktu tj. Universitas Indonesia


BAB IV CONTOH PENERAPAN

Dalam bab ini, akan dibahas penerapan model Cox Stratifikasi pada data. Kemudian akan dijelaskan interpretasi dari taksiran yang telah diperoleh. Selain itu, akan dibentuk juga model cox proportional hazard. Perangkat lunak yang akan digunakan dalam penaksiran parameter model, baik model Cox Proportional Hazard maupun model Cox Stratifikasi adalah perangkat lunak R versi 2.9.1.

4.1

Data Data yang digunakan dalam tugas akhir ini adalah data yang diteliti oleh

Kalbfleisch dan Prentice pada tahun 1980. Data ini menyatakan waktu sampai meninggal (dalam hari) seseorang yang mengidap penyakit kanker paru-paru. 

Awal : awal dilakukan treatment



Akhir : meninggal, akhir masa study



Event : meninggal



Skala waktu : hari

Variabel penting yang akan diamati pada data ini adalah treatment status. Ada dua jenis treatment status, yaitu: 𝑋1 =

1; 𝑠𝑡𝑎𝑛𝑑𝑎𝑟 2; 𝑡𝑒𝑠𝑡

Selain itu, ada variabel-variabel lain yang berguna sebagai variabel control adalah cell type, performance status, dan age, di mana: 𝑙𝑎𝑟𝑔𝑒 𝑎𝑑𝑒𝑛𝑜 𝐶𝑒𝑙𝑙 𝑡𝑦𝑝𝑒 = 𝑠𝑚𝑎𝑙𝑙 𝑠𝑞𝑢𝑎𝑚𝑜𝑢𝑠 Data ini terdiri dari 137 observasi, di mana : 

Ada 69 pasien yang mendapat perlakuan standar (𝑋1 = 1) dan 68 pasien yang mendapat perlakuan test (𝑋1 = 2)



Ada 9 pasien yang tersensor dan sebanyak 128 pasien yang mengalami event 41



42

Untuk lebih jelasnya, data dapat dilihat pada lampiran 1.

4.1.1

Model Cox Proportional Hazard (PH) Dengan menggunakan software R, akan didapatkan taksiran parameter pada

model cox PH seperti pada tabel 4.1. Tabel 4.1 Output R untuk model cox PH coef

exp(coef)

se(coef)

z

p

Treat

0.3030

1.354

0.20566

1.474

0.14

Cel1

0.4023

1.495

0.28254

1.424

0.15

Cel2

1.1788

3.250

0.29644

3.977

0.00007

Cel3

0.8563

2.355

0.27132

3.156

0.0016

Cel4

NA

NA

NA

NA

NA

Perform -0.0327

0.968

0.00541

-6.043

0.0000000015

-0.0089

0.991

0.00922

-0.965

0.33

Age

Model Cox PH : 𝑕 𝑡, 𝑋 = 𝑕0 (𝑡)𝑒 0.3030 𝑋1 +0.4023 𝑋2 +1.1788 𝑋3 +0.8563 𝑋4 −0.0327𝑋5 −0.0089𝑋6 di mana 𝑋1 = treatment (𝑋1 = 1  standar, 𝑋1 = 2  test) 𝑋2 = cel1 (𝑋2 = 1  large, 𝑋2 = 0  bukan ) 𝑋3 = cel2 (𝑋3 = 1  adeno, 𝑋3 = 0  bukan ) 𝑋4 = cel3 (𝑋4 = 1  small, 𝑋4 = 0  bukan ) 𝑋5 = perform 𝑋6 = age Dengan asumsi sudah dilakukan pengecekan asumsi, hasilnya ada 2 variabel yang tidak memenuhi asumsi PH, yaitu performance status dan cell type. Oleh karena itu, akan dilakukan modifikasi model Cox PH menjadi model Cox Stratifikasi.



43

4.1.2 Model Cox Stratifikasi Seperti yang telah dijelaskan pada bab 3, tahap-tahap yang harus dilakukan dalam pembentukan model Cox Stratifikasi antara lain : 1. Identifikasi variabel yang tidak memenuhi asumsi PH Berdasarkan hasil dari pengecekan asumsi PH, variabel yang tidak memenuhi asumsi PH adalah performance status dan cell type. 2. Definisikan variabel baru (𝑍 ∗ ) Dalam pendefinisian variabel baru, ada beberapa hal yang harus dilakukan, yaitu : 2.1 Kategorisasi variabel yang tidak memenuhi asumsi - performance status Berdasarkan data, variabel ini adalah variabel numerik dengan interval antara 0 (worst) - 100 (best), sehingga perlu dikategorikan. Variabel ini akan dikategorikan menjadi 2 kategori dengan titik batasnya 60. Sehingga hasilnya adalah : 𝑝𝑒𝑟𝑓𝑜𝑟𝑚 =

1, < 60 0, ≥ 60

- cell type Berdasarkan data, telah diketahui bahwa ada 4 kategori dari cell type, yaitu large, adeno, small, dan squamous. 2.2 Kombinasi seluruh kategori Hasil kombinasi dari 2 variabel tersebut terlihat pada tabel 4.2. Tabel 4.2 Hasil kombinasi variabel Performance status dan cell type Cell Type

Performance status

Large (1)

Adeno (2)

Small (3)

Squamous (4)

1

Strata 1

Strata 3

Strata 5

Strata 7

0

Strata 2

Strata 4

Strata 6

Strata 8

Berdasarkan tabel di atas, terlihat bahwa ada sebanyak 8 kombinasi dari kedua variabel yang tidak memenuhi asumsi PH. Oleh karena itu, jumlah strata yang terbentuk adalah sebanyak 8 strata. Universitas Indonesia


44

3.

Buat model Cox Stratifikasi Model Cox Stratifikasi yang terbentuk adalah sebagai berikut : 𝑕𝑔 𝑡 = 𝑕0𝑔 (𝑡)𝑒 𝑋1 𝛽1 +𝑋2 𝛽2 di mana : 

𝑔 menyatakan strata, 𝑔 = 1,2, … ,8



𝑋1 = treatment



𝑋2 = age

Dengan menggunakan software R, akan didapatkan taksiran parameter pada model cox stratifikasi seperti pada tabel 4.3. Tabel 4.3 Output R untuk model Cox Stratifikasi coef

exp(coef)

se(coef)

Z

p

Treat

0.12778

1.136

0.2085

0.613

0.54

age

-0.00127

0.999

0.0101

-0.126

0.90

Jadi, model Cox Stratifikasinya adalah : 𝑕𝑔 𝑡 = 𝑕0𝑔 (𝑡)𝑒 0.12778 𝑋1 −0.00127 𝑋2 di mana : 𝑋1 = treatment 𝑋2 = age g = 1, 2,…, 8

Dari kedelapan model di atas, dapat dilihat perbedaannya melalui grafik fungsi hazard dari masing-masing strata. Untuk lebih memudahkan, kita bisa menggunakan grafik S(t), dengan nilai S0g(t)nya dapat kita taksir menggunakan taksiran Kaplan-Meier.



45

Grafik S(t) untuk tiap strata 1.2

1

yS1

0.8

S(t)

yS2 yS3

0.6

yS4 yS5 0.4

yS6 yS7

0.2

yS8

0 0

200

400

600

800

1000

1200

survival time (t)

Gambar 5.1 Grafik S(t) untuk tiap strata

Berdasarkan grafik di atas, secara umum menunjukkan survival experience yang berbeda untuk setiap strata. Meskipun demikian, ada pengelompokan pada masing-masing strata, yaitu: 

yang menujukkan survival baik adalah strata pertama dan ketujuh. Dari kedua strata tersebut, yang paling survive adalah strata ketujuh. Berdasarkan stratifikasi variabel, strata ketujuh adalah individu-individu dengan karakteristik performance status “worst” dan memiliki tipe sel squamous.



yang menunjukkan survival sedang adalah strata ketiga, kelima, dan kedelapan. Dari ketiga strata tersebut, yang lebih survive adalah strata kelima. Berdasarkan stratifikasi variabel, strata lima berasal dari performance status “worst” dan memiliki tipe sel small.



yang menunjukkan survival buruk adalah strata kedua, keempat, dan keenam. Dari ketiga strata tersebut, yang paling baik adalah strata empat. Universitas Indonesia


46

Berdasarkan stratifikasi variabel, strata empat berasal dari performance status “best” dan memiliki tipe sel adeno.

Dari kedelapan grafik, dapat diketahui bahwa strata dengan survival experience terbaik adalah strata ketujuh, yaitu individu-individu dengan karakteristik performance status “worst” dan tipe sel squamous. Sedangkan strata dengan survival experience terburuk adalah strata kedua, yaitu individu-individu dengan karakteristik performance status “best” dan tipe sel large. Pada model cox PH, berdasarkan output pada tabel 4.1, individu-individu dengan performance status “worst” akan lebih survive daripada individu dengan performance status “best”. Sedangkan individu-individu dengan tipe sel large akan lebih survive daripada individu-individu yang bertipe sel adeno, small atau squamous. Pada kenyataannya, individu dengan performance status “worst” belum tentu lebih survive daripada individu dengan performance status “best”. Hal ini dapat dilihat pada grafik strata keempat. Individu pada strata empat, yaitu individu dengan performance status “best”, lebih survive daripada individu pada strata lima, dengan performance status “worst”. Selain itu, individu dengan tipe sel large tidak selalu lebih survive daripada individu dengan tipe sel lain. Misalnya, untuk strata satu dan tujuh. Pada saat t = 200, individu pada strata satu lebih survive daripada individu pada strata tujuh. Sedangkan pada saat t > 200, berlaku sebaliknya. Dengan membandingkan hasil dari kedua model, dapat disimpulkan bahwa model cox stratifikasi dapat digunakan untuk memperbaiki model cox PH. Hal ini disebabkan karena pada model cox PH, variabel performance status dan cell type dianggap proportional terhadap waktu. Padahal, pada kenyataannya tidak.



BAB 5 PENUTUP

5.1

Kesimpulan Berdasarkan pembahasan pada bab-bab sebelumnya, dapat disimpulkan

bahwa: 1.

Jika terdapat covariate yang tidak memenuhi asumsi PH pada model cox proportional hazard, maka dapat diatasi dengan menggunakan model cox stratifiikasi. Hal ini dapat dilakukan dengan membagi data atas beberapa strata, yang ditentukan berdasarkan kategorisasi covariate yang tidak memenuhi asumsi PH. Kemudian, dibuat model cox PH pada masingmasing strata.

2.

Penaksiran parameter model cox stratifikasi dilakukan dengan metode maximum partial likelihood, di mana hanya objek yang mengalami event yang berkontribusi secara langsung terhadap likelihood; sementara kontribusi dari objek yang tersensor dapat dilihat pada himpunan resiko di tiap waktu yang teramati.

3.

Dalam contoh penerapan, digambarkan persoalan tentang bagaimana pengaruh dari variabel-variabel treatment, cell type, performance status, dan age terhadap waktu sampai pasien penderita kanker paru-paru mengalami kematian setelah dilakukan suatu treatment. Dari hasil analisis diperoleh bahwa model cox stratifikasi dapat menjelaskan dengan lebih baik daripada model cox PH.

47



48

5.2

Saran Saran untuk pengembangan skripsi ini adalah

1.

Dapat dijelaskan mengenai bentuk model cox stratifikasi dengan interaksi.

2.

Untuk kasus data yang terdapat ties, maka dapat diterapkan pendekatan lain, misalnya Breslow atau Diskrit.

3.

Dapat dijelaskan mengenai model cox stratifikasi dengan tipe data tersensor kiri ataupun tersensor interval.



DAFTAR PUSTAKA

Daowen, Zhang. Modelling Survival Data with Paranetric Regression Model. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1480879 Dorota M, Dabrowska. 1987. Non-parametric Regression with Censored Survival Time Data.http://www.jstor.org/ Klein, J.P. and Moeschberger, M.L. 1997. Survival Analysis – Techniques for Censored and Truncated Data. New York: Springer-Verlag Kleinbaum, D.G. and Klein, M. 2005. Survival Analysis – A Self Learning Text, Second Edition. New York: Springer Rober V. Hogg and Allen T. Craig. 1995. Introduction to Mathematical Statistics. New Jersey: Prentice-Hall

49



LAMPIRAN

Lampiran 1 Data yang digunakan pada contoh penerapan. No. treatment cel1 1 2 0 2 2 0 3 2 0 4 1 0 5 1 0 6 1 0 7 2 0 8 2 0 9 1 0 10 1 0 11 2 0 12 2 0 13 1 0 14 1 0 15 1 0 16 1 0 17 1 1 18 1 0 19 2 0 20 2 0 21 2 1 22 1 0 23 1 0 24 1 0 25 2 0 26 2 0 27 2 1 28 1 0 29 2 0 30 1 0 31 2 0 32 1 0 33 2 0

cel2 0 0 0 1 0 0 0 1 0 1 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 0

cel3 cel4 survival perform age 0 1 1 20 65 0 1 1 50 35 1 0 2 40 44 0 0 3 30 43 1 0 4 40 35 1 0 7 50 72 1 0 7 20 66 0 0 7 40 58 0 1 8 40 63 0 0 8 20 61 1 0 8 80 68 0 0 8 50 66 0 1 10 20 49 1 0 10 40 67 0 1 11 70 48 0 0 12 50 63 0 0 12 40 68 1 0 13 60 56 1 0 13 30 62 0 1 15 50 40 0 0 15 30 63 1 0 16 30 53 1 0 18 20 42 1 0 18 30 60 0 0 18 40 69 0 0 19 50 42 0 0 19 30 39 1 0 20 30 65 1 0 20 30 54 1 0 21 40 55 1 0 21 20 71 1 0 22 60 68 1 0 24 60 49 50


status 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1


51

34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75

2 1 2 2 2 1 2 1 2 1 2 2 1 2 1 2 2 2 2 2 1 2 2 1 2 2 2 1 1 1 1 2 1 1 2 2 2 1 2 2 2 2

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 1 0 0 0 1 1 0 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0 1 1 0 0

0 0 0 1 1 1 1 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0 1 0 0 0 1 1 1 1 1 1 0 0 1 0 0 0 0 0 1

0 1 1 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 1 0

24 25 25 25 25 27 29 30 30 31 31 33 35 36 42 43 44 45 48 49 51 51 51 52 52 52 53 54 54 56 59 61 63 72 73 80 80 82 83 84 87 87

40 80 20 30 70 60 40 60 70 75 80 30 40 70 60 60 60 40 10 30 60 30 60 70 60 60 60 80 70 80 30 70 50 60 60 50 40 40 99 80 80 60

60 52 63 69 70 62 67 61 63 65 39 64 62 61 81 49 70 69 81 37 67 59 62 55 43 45 66 63 67 43 65 71 48 69 70 71 63 69 57 62 48 60

1 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0 1 0 1



52

76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117

2 1 1 2 1 2 2 1 1 1 2 1 1 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 2 1 2 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 2 1 2 1 1 2

0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 1 0 1 1 1 1 0 1 0 1 0 0

1 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0

0 0 0 1 1 1 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 1 1 0 0 0 1 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 1 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 1

90 92 95 95 97 99 99 100 100 103 103 105 110 111 111 112 117 117 118 122 123 126 132 133 139 140 143 144 151 153 156 162 162 164 177 182 186 200 201 216 228 231

60 70 80 70 60 70 85 70 60 80 70 80 80 70 60 80 80 80 70 80 40 60 80 75 80 70 90 30 50 60 70 80 80 70 50 90 90 80 80 50 60 50

50 60 34 61 67 72 62 70 37 38 36 66 68 62 64 60 46 38 65 53 55 63 50 65 64 63 60 63 69 63 66 64 62 68 66 62 60 41 52 52 38 52

1 1 1 1 0 1 1 0 1 1 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0 1 1 1 1 1 0



53

118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137

2 2 1 1 1 2 1 1 2 2 2 1 2 1 1 2 1 2 2 2

1 0 1 1 1 0 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 0

0 1 0 0 0 1 0 1 0 1 0 0 1 0 1 1 0 1 1 1

231 242 250 260 278 283 287 314 340 357 378 384 389 392 411 467 553 587 991 999

70 50 70 80 60 90 60 50 80 70 80 60 90 40 70 90 70 60 70 90

67 70 53 45 63 51 66 43 64 58 65 42 62 68 64 64 47 58 50 54

1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1



Lampiran 2 Output R-versi 2.9.1 Sebelumnya pilih menu “Package”  “Load package”  “Survival”  OK > data<-read.table("skripsibeneran.txt",header=T) > data1<-data.frame(data) > attach(data1) > local({pkg <- select.list(sort(.packages(all.available = TRUE))) + if(nchar(pkg)) library(pkg, character.only=TRUE)}) Loading required package: splines > coxph<-coxph(Surv(survival,status)~treat+age,method="efron") > coxph Call: coxph(formula = Surv(survival, status) ~ treat + age, method = "efron") coef exp(coef) se(coef)

z p

treat -0.00365

0.996 0.18251 -0.0200 0.98

age 0.00753

1.008 0.00966 0.7791 0.44

Likelihood ratio test=0.63 on 2 df, p=0.731 n= 137 > coxph2<-coxph(Surv(survival,status)~treat+age+cel1+cel2+cel3+cel4+perform,method="efron") Warning message: In coxph(Surv(survival, status) ~ treat + age + cel1 + cel2 + cel3 + : X matrix deemed to be singular; variable 6 > coxph2 Call: coxph(formula = Surv(survival, status) ~ treat + age + cel1 + cel2 + cel3 + cel4 + perform, method = "efron") coef exp(coef) se(coef)

z

p

treat 0.3030

1.354 0.20566 1.474 1.4e-01

age

-0.0089

0.991 0.00922 -0.965 3.3e-01

cel1

0.4023

1.495 0.28254 1.424 1.5e-01

cel2

1.1788

3.250 0.29644 3.977 7.0e-05

cel3

0.8563

2.355 0.27132 3.156 1.6e-03

cel4

NA

perform -0.0327

NA 0.00000

NA

NA

0.968 0.00541 -6.043 1.5e-09

54



55 Likelihood ratio test=62 on 6 df, p=1.78e-11 n= 137 > coxstratifikasi1 coxstratifikasi1 Call: coxph(formula = Surv(survival, status) ~ treat + age + strata(cell) + strata(perform < 60), method = "efron") coef exp(coef) se(coef)

z p

treat 0.12778

1.136 0.2085 0.613 0.54

age -0.00127

0.999 0.0101 -0.126 0.90

Likelihood ratio test=0.38 on 2 df, p=0.829 n= 137



UNIVERSITAS INDONESIA MODEL COX STRATIFIKASI SKRIPSI DWI ANJAR FERIANA

Recommend Documents