Trombofilie a DIC syndrom v porodnictví Prof.MUDr.Jan Kvasnička,DrSc MUDr.Zuzana Kudrnová Trombotické centrum VFN Praha
Trombotické stavy v těhotenství – dispozice: 1) fyziologická „hyperkoagulace“ v 2. a 3.trimestru, která je způsobená těhotenskými hormony - výsledek : a) zvýšení hladiny koagulačních faktorů: fibrinogenu, F V, VII, VIII, vWF a inhibitorů fibrinolýzy-PAI-1, PAI-2, TAFI c) snížení aktivity inhibitoru Proteinu S a vznik sekundárního syndromu APC rezistence při těhotenském zvýšení A1AT a aktivity protrombinu
těhotenská hyperkoagulace je však při fysiologické graviditě kompenzována : • hemodilucí, • zvýšením koncentrace inhibitorů TFPI, • útlumem nespecifické (transplantační) imunitní reakce - snížení exprese adhezivních molekul E-selektin a ICAM-1 na povrchu endotelu, • placentárními inhibitory koagulace – např. annexin V, alfa-makroglobulin aj.
těhotenská hyperkoagulace • Uvedená kompenzace těhotenské trombofilie však přestává platit při porodu a poté v šestinedělí. • Hemostatické equilibrium se zde velmi snadno dekompenzuje neinhibovanou expresí většího množství tkáňového faktoru (TF) – proto snadno vznikne DIC
Fyziologickou těhotenskou hyperkoagulaci navíc potencují: A) Dědičné trombofilie: • FV Leiden ( 7% v populaci), • Mutace F II G 20210A ( 2% v populaci ), • deficit PC, AT III, PS, TM, • Dědičně podmíněné zvýšení F VIII, F IX, F XI, MTHFR C677T s hyperhomocystenemií a j.
Fyziologickou těhotenskou hyperkoagulaci navíc potencují: A) získané trombofilie: • způsobené produkcí zánětlivých cytokinů typu IL-1 ( IL-beta, TNF alfa, IFN gama ) • autoimunní – antifosfolipidový syndrom
TEN v těhotenství • U těhotných je incidence ŽT 6 x vyšší než u netěhotných žen. • U gravidních , které měly ŽT před těhotenstvím dochází často k jejímu opakování . • Po císařském řezu má 3% operovaných ŽT, (po porodu vaginální cestou 0,08-1,2% ). • Pokud není ŽT gravidních žen lege artis léčena končí až v 16% plicní embolií . Ginsberg J.(Chest,2001)
Absolutní riziko vzniku žilní trombózy v těhotenství
• riziko vzniku žilní trombózy „z důvodu gravidity“ je 0.03 % •Při dědičné trombofilii F V Leiden 3,3 %, • při mutaci protrombinu 2,8 %, • při deficitu antitrombinu 5,6 %, • u deficitu Proteinu C 7,1%.
žilní trombóza v šestinedělí • u 30% žen s žilní trombózu v šestinedělí se zjistí homoyzgotní mutace MTHFR 677 TT , • v 11 % deficit antitrombinu III, • u ostatních dědičných trombofilií je prevalence stejná jako u ŽT v těhotenství .
profylaxe žilní trombózy v graviditě Je doporučeno provést vyšetření FV Leiden, mutace FII, ATIII, PC , PS a AF sy u všech těhotných : • které před graviditou prodělaly žilní trombózu, • opakovaně potrácely, • při preeklampsii. Důvodem je volba způsobu profylaxe ŽT během gravidity a v šestinedělí (ACCP 2004 )
profylaxe žilní trombózy v graviditě. 1.) Pokud těhotná : • měla dříve 1x žilní trombózu s přechodným rizikem, • nebo má asymptomatickou dědičnou trombofilii FVL, mutace FII ( heterozyg.) bez dalších rizikových faktorů je do porodu doporučena dispensarizace. (ACCP 2004 )
Doporučení k profylaxi žilní trombózy v graviditě 2.) ale při vyšším risiku (deficit antitrombinu III, antifosfolipid.sy, nebo ostatní mutace FVL, F II - homoyzgot, nebo heteroyzgot + rizika : věk, obesita, nehybnost, prodělaná ŽT, opak. potraty aj. )
jsou doporučeny s.c. profylaktické dávky LMWH l x denně do doby porodu.
(ACCP 2004)
Doporučení k profylaxi žilní trombózy v graviditě 3) při anamnéze : • 1x žilní trombóza při deficitu AT III, • nebo opakované žilní trombózy , • nebo antikoagulační léčba do doby otěhotnění, jsou po celou dobu gravidity indikovány profylaktické / adjustované dávky (200 j/kg) LMWH s.c. (ACCP , 2004)
profylaxe žilní trombózy v šestinedělí 1.den po porodu se u všech ( ad 1- 3) nasazuje: • LMWH v profylaktické dávce s.c. • a poté možno i warfarin, který se po dosažení INR >2,0 podává již samotný, • profylaxe trvá nejméně 6 týdnů (6 měsíců u žen s opakovanou ŽT). • dalších 6 měsíců je doporučeno telefonické poradenství
(ACCP 2000)
Studie - profylaxe TEN s LMWH v průběhu gravidity. Trombotické centrum VFN Praha. • Do studie bylo zařazeno 68 pacientek, které od počátku gravidity měly profylaxi Clexane 0,4 ml s.c. 1 x denně s pravidelnou kontrolou antitrombotického účinku po 6 týdnech ( profylaktická inhibice F Xa je 0,2 - 0,4 IU/ml). • Cílem studie bylo zjistit: • zda antitrombotický účinek LMWH ovlivní v průběhu gravidity fyziologický přírůstek hmotnosti, zvýšení fibrinogenu nebo alfa -1- antitrypsinu, nebo • zda opakovaná aplikace LMWH nevyvolává fetomaternální krvácení ( nález HbF v krvi matky) .
•
Charakteristika souboru N=68 těhotných žen, 23- 40 let, průměr = 32 let
Trombofilie (včetně duplicit) n=68
Počet ve skupině
%
mutace FV-Leiden v heterozygotní konstituci
25
37%
mutace FV-Leiden v homozygotní konstituci
3
4,5%
mutace FII – protrombin v heterozygotní konstituci
12
18%
mutace FII – protrombin v homozygotní konstituci
3
4,5%
antifosfolipidové protilátky + LA
10
15%
mutace MTHFR 677 v homozygotní konstituci
11
16%
mutace MTHFR 677 v heterozygotní konstituci
26
TEN v anamnéze n=68
Počet žen
Celkem
Distální trombóza (z toho při OC, nebo v předchozí graviditě)
13(7)
13
Proximální trombóza (z toho při OC, nebo v předchozí graviditě)
2(1)
2
PE (z toho při OC, nebo v předchozí graviditě)
3(1)
3
Jiné závažné *
5
3
38% Celkem
23(34%)
*Jiné závažné tromboembolické příhody: trombóza mozkových splavů, paradoxní embolizace, trombóza v. jugularis, CMP, DIC v předchozí graviditě a jiné
Doporučená profylaktická dávka Clexane 0,4 ml s.c. Výsledky kontroly účinnosti u 68 gravidních žen. Správné profylaktické rozmezí anti Xa je mezi 0,2 - 0,4 IU/ml. I. trimestr n = 68
III. trimestr n = 55** II. trimestr n = 61*
74%
80%
90% 90%
70% 60% 50%
80%
70%
70%
60%
60%
50%
40%
50%
30%
40%
20%
16% 10%
10%
40% 30%
30% 20%
20% 11%
6%
10%
0% 0,2 - 0,4
> 0,4
15% 7%
10% 0%
0%
< 0,2
78%
80%
83%
< 0,2
0,2 - 0,4
> 0,4
*u 7 žen zvýšená dávka na Clexane 0,6 ml **u celkem 13 žen zvýšená dávka na Clexane 0,6 ml, Clexane 0,8 ml
< 0,2
0,2 - 0,4
> 0,4
Vliv vzrůstají hmotnosti na účinnost LMWH Negativní korelace mezi hmotností a koncentrací anti Xa 110 100
Hmotnost kg
90 80 70 60 50 40 30 0,0
0,2
0,4
anti XA IU/ml Z celkového počtu n=68 pacientek Korelační koeficient = - 0,348 p<0,001
0,6
0,8
Vliv vzrůstajícího BMI indexu v graviditě na účinnost LMWH Negativní korelace mezi BMI indexem a anti Xa 45
40
BMI index
35
30
25
20
15
10 0,0
0,2
0,4
anti XA IU/ml
Z celkového počtu n=68 pacientek Korelační koeficient = -0,292 p<0,005
0,6
0,8
Vliv proteinů akutní fáze na účinnost LMWH Fibrinogen Negativní korelace mezi Fbg a anti Xa 7
6
7
Fibrinogen (N=2-4 g/l)
6
FBG
g/l
5
4
5
4 3 Non pregnant Pregnant (7-19) Pregnant (21-29) Pregnant (31-39)
2
3
2
1 1
2
3
4
0,0
0,2
0,4
anti XA
Z celkového počtu n=68 pacientek Korelační koeficient = - 0,219 p<0,05
0,6
0,8
Vliv proteinů akutní fáze na účinnost LMWH Alfa-1 antitrypsin Negativní korelace mezi alfa-1 antitrypsinem a anti Xa 3,5
3,0
Alfa1antitrypsin 3,0
(N=0,9-2 g/l)
2,5
Alfa-1 antitrypsin
g/l
2,5
2,0
1,5 Non pregnant Pregnant (7-19) Pregnant (21-29) Pregnant (31-39)
1,0
2,0
1,5
1,0
0,5
0,5 1
2
3
4
Z celkového počtu n=68 pacientek Korelační koeficient = - 0,16 p<0,05
0,0
0,2
0,4
anti XA
0,6
0,8
Negativní korelace mezi koncentrací Ddimerů a anti Xa Negativní korelace D-dimery a anti Xa
1400
1200
1000
D-dimery ug/l
800
600
400
200
0
-200
-400 0,0
0,2
0,4
anti XA
Z celkového počtu n=68 pacientek Korelační koeficient = -0,233 p<0,005
0,6
0,8
Komplikace • U 1 pacientky se objevilo slabé krvácení z rodidel v prvním trimestru, bylo zvládnuto konzervativně, bez komplikací a změn KO (Nedáváme jej v souvislost s LMWH) • Žádné závažné krvácení, alergická reakce, nebo HIT se v průběhu profylaxe neobjevily • Průběh porodu a šestinedělí byl bez komplikací ( porodnice VFN, ÚPMD )
Fetální hemoglobin : průtoková cytometrie
Negativní kontrola – gravidní žena -0,03% HbA
Pozitivní kontrola – pupečníková krev-80,6% HbF
Ředění 1:10- pozitivita HbF 7,6% > 2 % pozitivní HbF u krvácení
U všech vyšetřených gravidních pacientek na LMWH (n=24) ve třech trimestrech těhotenství – HbF NEGATIVNÍ Naše pacientky – u všech HbF < 2 %, negativní
profylaxe ŽT po císařském řezu • před každým císařským řezem, zejména u žen starších 30 let, volíme profylaxi heparinem (nebo LMWH) s.c., pokud není kontraindikace ( pozn.při epidurální anestezii LMWH za 2 hodiny po odstranění katetru ), • pokud se císařský řez indikuje při gestóze, přidává se před výkonem ještě antitrombin III 500-1000 j. i.v. - může dojít k předčasnému odloučení placenty, jedná se o akutní fetální kompromis!
preeklampsie • Při preeklampsii je doporučena profylaxe nízkými dávkami acetylsalicylové kyseliny - 80 mg denně v kombinaci s profylaktickou dávkou nízkomolekulárního heparinu 1x denně s.c. ( ACCP 2004)
Definice DIC syndromu Druhotný
rozvrat
primární
a
sekundární
hemostázy, dysregulace fibrinolytické aktivity
a dysfunkce endotelu • s hemoragickými • nebo trombotickými projevy vedoucí k multiorgánovému selhání( MOF )
DIC – různé projevy a různá léčba
A) DIC při porodu : v 100% krvácení, th. krvácení – substituce ( Fbg,plasma,EM)
B) DIC při sepsi : v 75% multiorgánové selhání th. mikrotrombotisace – aPC, antitrombin, heparin
DIC V PORODNICTVÍ
Abruptio placentae, placenta praevia, accreta- retroplacentární hematom s uvolnění TF Embolie plodovou vodou Manuální lýze placenty Mrtvý plod Preeklampsie ( HELLP sy) Intraovulární infekce
OBECNÁ STRATEGIE TERAPIE DIC
Odstranění vyvolávající příčiny
Regulace generalizované trombinové aktivity
Restituce a udržení homeostázy
DIC při porodu - průběh a klinické projevy. prodromy
1
manifestace DIC (krvácení)
2
hyperkoagulace 2 – 4 hod.
3
ak. krvácení při porodu 0.5 – 2 hod.
koagul. testy
……………. …………… ………….. ………….
přechodné období mikrotrombotizace: krvácení 8 – 24 hod.
koagul. testy,
KO ………. …… ak. hemoragický šok (afibrinogenemie) léčba:
1
odstranění příčiny (s.C.), AT (heparin)
2
substituce Fbg, plasma, EM + bolus heparinu 5 000j.
3
heparin, AT, heparin 10 000j./24 hod. i.v. AT, substituce krevními přípravky dle laboratoře a ztrát
4 stabilizace koagulace 48-72 hod
LÉČBA AKUTNÍHO KRVÁCENÍ při DIC
Nefrakcionovaný heparin bolus 2500 - 5000 j. i.v., dále v infuzi při zástavě krvácení (APTT 45 - 50 s.) Antitrombin 1000 j. i. v. + (další 1000j v infuzi) 3-5 TU čerstvé mražené plazmy (20ml/kg) Fibrinogen 3-5 g i.v. ( kontrola trombín.test ) Erymasa dle odhadu ztrát, pak dle Hct Trombocytární náplav (trombo < 50 000/mm3) Antifibrinolytika dle doporučení hematologa
ORIENTAČNÍ TEST SRÁŽENÍ KRVE S TROMBINEM
Trombin + fibrinogen
krev se srazí
+ 2 ml krve Trombin + 0
lyofilizovaný trombin
krev se nesrazí= afibrinogenemie
LABORATORNÍ VYŠETŘENÍ PŘI ROZVOJI DIC Trombocyty etanolový test fibrinogen D-diméry FDP
APTT antitrombin
+
Poporodní krvácení při atonii
při atonii dělohy většinou krvácení neustane ani při adekvátní substituční léčbě hemostyptiky tj. krevní ztráta stále převyšuje 30% krevního objemu (Hct < 0, 30) a krvácení z dělohy dále pokračuje
Lab.nálezy - Krvácení při atonii dělohy i při stabilizaci hemostázy za 2-3 hod po substituční léčbě DIC sy s afibrinogenemií.
Pacientka
Hct
Tr x 10/l
Fibrinogen g/l
AT III
č.
průměr + SD
průměr + SD
průměr + SD
průměr + SD
1
0,23 + 0,09
77,18 + 40,47
1,86 + 1,09
81,11 + 20,88
2
0,29 + 0,01
191,14 + 53,67
3,87 + 0,99
90,33 + 17,41
3
0,21 + 0,06
105,71 + 55,06
1,61 + 0,24
75,63 + 16,60
4
0,35 + 0,30
119,25 + 70,53
1,42 + 1,14
67,33 + 14,01
5
0,30 + 0,25
101,00 + 68,51
0,94 + 0,65
59,30 + 12,03
Další řešení krvácení při atonii dělohy po substituční léčbě • • • •
1.krok – uterotonika 2.krok – odstranění koagul a poševní tamponáda 3.krok – možnosti : a) selektivní katetrizační embolizace uterinních arterií • b) chirurgická intervence s devaskularizací dělohy ( podvaz arterií dělohy a ovarií), • c) NovoSeven 100-140 µg/kg (! Fbg≥ 1 gr/l, Tr≥ 50x109/l) • 4.krok - při záchraně života rodičky hysterektomie
PREVENCE DIC PRIMÁRNÍ
SEKUNDÁRNÍ
nepřipustit zbytečnou porodnickou patologii
nutná profylaxe u těhotných se zvýšeným rizikem
záchyt všech stavů, kde je narušena hemokoagulace
profylaxe u operačních porodů a potratů spolupráce s hematologem
VČASNÁ OPATŘENÍ PŘI RIZIKOVÝCH STAVECH Předčasné odlučování lůžka Dg.: UZ, Prevence: miniheparinizace, ukončení těhotenství
Mrtvý plod Dg.: UZ, Prevence: miniheparinizace + ATB, ukončení těhotenství
Intraov. infekce Dg.: biochem markery, UZ, CTG, Prevence: ATB + ukončení těhotenství
Těžká preeklampsie, incip. HELP sy Dg.: vzestup Tk, JT, biochem. testů, Prevence: miniheparinizace, AT III, ukončení těhotenství
Pooperační porodnické stavy (S.C., HY, paravag. hematomy) Dg.: UZ (volná tekutina v d. břišní), Prevence: rozsáhlá drenáž, včasná revize, zástava krvácení
Prevence DIC v těhotenství Včasné vyšetření trombofilie při stavech, spjatých s vysokým rizikem rozvoje DIC: •při předčasném odlučování lůžka a vcestném lůžku, •při porodu mrtvého plodu, •při podezření na embolii plodovou vodou, •při intraovulární a puerperální infekci, ! trombofilie se může projevovat již několik hodin před krvácením a v této době stačí preventivně podat jen antitrombin (1000j) a heparin s.c. a provést SC
VAROVNÉ ZNÁMKY PRODROMŮ DIC NA PODKLADĚ LABOR. VYŠETŘENÍ
vyšší fibrinogen > 5 g/l snížený antitrombin < 70 % zvýšení hladiny D-dimérů > 500 µg/l zvýšení CRP > 10 mg/l zvýšení počtu leukocytů ( trombocytů)
Závěr č.1 • U gravidních žen je nutno vzhledem k možné potenciaci fyziologické hyperkoagulace provádět depistáž všech forem vrozené trombofilie: • u osob s pozitivní osobní nebo rodinnou anamnezou ŽT, nebo u žen, které opakovaně potrácejí, nebo měly preeklampsii, mrtvý plod . Zde je pak možné provádět kontrolovanou profylaxi s LMWH.
Závěr č.2 Pokud dojde k porodnímu krvácení při DIC • je nejprve třeba zabránit rozvoji posthemoragického šoku – krystaloidy a poté na základě klinické diagnózy – hned substituci Fbg, převody plasmy, AT a EM, v dalším průběhu substituci již dle laboratoře. Pokud krvácení při atonii dělohy pokračuje, je třeba volit další postup : • uterotonika, vybavení koagul z dělohy, • operační, nebo katetrizační devaskularizace dělohy ( popřípadě Novo Seven ), • hysterektomie jen při jejich selhání.
