Szepszis dr. Ökrös Ilona B-A-Z Megyei Kórház és Egyetemi Oktató Kórház Miskolc Központi Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Osztály
A szepszis epidemiológiája
Szepszis, többszervi elégtelenség az intenzív osztályokon a leggyakoribb halálok. Előfordulás:
5 - 60%
Mortalitás:
30 - 70%
(A SIRS gyakorisága mortalitása
52 - 92% 6 - 27%)
Definíciók I.
Consensus Conferencia, 1991. - Bone-kritériumok SIRS (Systematic Inflammatory Response Syndrom): - a szervezet nem-specifikus válaszreakciója külső behatásokra 2 vagy több tünet az alábbiak közül: - pulzusszám
> 90/min
- légzésszám
> 20/min, vagy PaCO2 < 32 Hgmm
- testhőmérséklet
> 38 °C vagy < 36 °C
- fvs>12.000 ill.<4.000 G/l A SIRS 1/3-a megy át szepszisbe
Definíciók II.
Szepszis: - igazolt vagy feltételezett infekcióra jelentkező SIRS Súlyos szepszis: - szepszis szervi elégtelenséggel, hypoperfúzióval vagy hypotensioval Szeptikus shock: - szepszis hypotensioval, adequat folyadékbevitel ellenére - hypotensio: a systoles RR < 90 Hgmm, vagy a csökkenés a kiindulási értékhez képest > 40 Hgmm és mással nem magyarázható
Definíciók III.
Többszervi elégtelenség (MOF - Multiple Organ Failure) - beavatkozást igénylő többes szervelégtelenség (MODS - Multiple Organ Dysfunction Syndroma: SIRS-hez társuló reverzibilis szervelégtelenségek) (NINCS! - szeptikémia szepszis szindroma)
Trigger és trigger-idő Minden/bármilyen külső behatás ⇒ SIRS - trauma, műtét - égés - infarctus, fájdalom … - infekciók: vírus, gomba, baktériumok Amennyiben a behatás elhúzódik (> 24 h) ⇒ SIRS, MODS (infekció nélkül) ⇒ szepszis, súlyos szepszis (infekció) Továbbra is fennálló infekció, vagy agresszív kórokozó, vagy legyengült szervezet ⇒ MOF
Időbeliség
A szepszis folyamat van idő (nem sok), csak fel kell ismerni és agresszíven kezelni kell A szepszist könnyebb „megelőzni”, mint a MOF-ot kezelni
Pathomechanizmus Bármilyen noxa a behatás helyén primer, aspecifikus védekező reakciók sorozatát indítja el → szimpatikus tónusfokozódás – vasoconstrictio → first line immunológiai folyamatok – sejtes elemek → akut fázis proteinek - aspecifikus biológiai védekezés PG, bradykinin, komplement → citokinek → egyéb anyagok Kb. 150 féle anyag → lokális thrombin-generáció
Kapilláris keringés, mikrocirkuláció A vasoconstrictio oka a szimpatikus tónusfokozódás + lokális direkt mechanizmusok → a prekapilláris sphincterek szűkülete - SVR nő - a kapilláris átáramlás csökken - a szöveti perfúzió csökken - O2-kínálat csökken - felhasználás nő - aerob anyagcsere ⇒ anaerob → stasis a microcirkuláció területén - thrombin-generáció (alvadás-aktiválódás) - folyadék kilép az intersticiumba
Első vonalbeli immunológiai folyamatok Fvs-ek kicsapódása az érendothelen - monocyták fagocyták - neutrophyl leukociták ⇓ a phagocytosis aktiválódása ↓ ↓ a proinflammatoricus citokinek produkciója T-limfociták aktiválódása - ez már a citokinek következménye - szerepük az akut szakban nem hangsúlyos B-limfociták - ellenanyag-termelés csak napok múlva (lenne)
Pathomechanizmus Bármilyen noxa a behatás helyén primer, aspecifikus védekező reakciók sorozatát indítja el (→ szimpatikus tónusfokozódás – vasoconstrictio) (→ first line immunológiai folyamatok – sejtes elemek) → akut fázis proteinek - aspecifikus biológiai védekezés PG, bradykinin, komplement → citokinek → egyéb anyagok Kb. 150 féle anyag → lokális thrombin-generáció
Aspecifikus biológiai védekezés I.
1. Komplement rendszer - fehérjék, a plazmafehérjék 5%-át adják (C1-C9) - aktiválódás kaszkádszerűen - két gócpont, C3 és C5 Szerepük - jó/rossz - a monocyta/macrofágokra hatva fokozzák a chemotaxist (C3) ⇓ leu adhesio, „cupture” ⇓ hisztamin-felszabadulás (vasodilatatio) -thrombocyta aggregáció fokozása ⇓ intravascularis thrombosis fokozása
Aspecifikus biológiai védekezés II. 2. Kallikrein - kinin - bradykinin kininogen kallikrein kinin → bradykinin Szerepük: - felelősek a fájdalomért, több gyulladásos tünetért - értágítás! - véralvadás 3. Prostaglandinok, leukotriének - a sérült sejt membránjaiból képződnek - az arachidonsav-metabolizmus végtermékei prostaglandinok PGE2, PGE3 TXA2
leukotrienek LTB4, LTB5
Citokinek Alacsony molekulasúlyú fehérjék (hormonok) - rövid, másodperces félidő Szerepük lényegében messenger-functio - lokális - szisztémás ⇒ a SIRS, szepszis távoli hatásai Óriási tömegben képződnek (Mo, Neu) - ez nagy szintézis-igény! Proinflammatorikus - TNFα, IL1,-6,-8,-12,-18 - interferon γ - GCSF Antiinflammatorikus: - IL-1, IL-10, TGF-β, ILGF
Egyéb endogen mediátorok, „melléktermékek” 1. BPI (bactericid/permeabilitást fokozó fehérje) - a Neu granulocytákból szabadul fel - bactericid hatás 2. PAF (platelet activating factor) - Neu, Mo, thr és az epithel sejtek termelik - a nevénél többrétű, több támadáspontú hatás - vasodilatatio (NO) 3. NO - az ér-endothelben szabadul fel - vasodilatatio - a refrakter szeptikus sokk „okozója”
Egyéb endogen anyagok ...
5. Szabad gyökök - a sejt-destructiok során keletkeznek, különösen a sejtfal töredezése során - H2O2, O3Szerepük: igen hatékony oxidáció → további destructiok
Pathomechanizmus Bármilyen noxa a behatás helyén primer, aspecifikus védekező reakciók sorozatát indítja el (→ szimpatikus tónusfokozódás – vasoconstrictio) (→ first line immunológiai folyamatok – sejtes elemek) → akut fázis proteinek - aspecifikus biológiai védekezés PG, bradykinin, komplement → citokinek → egyéb anyagok Kb. 150 féle anyag → lokális thrombin-generáció
A folyamatok összessége következtében ... ⇒ leukocyta adherencia ↓ sérül a capilláris endothel ↓ áteresztővé válik, folyadék lép ki ↓ „capillar leak” sy ⇒ a microcirkulációban csökken az áramlás (stasis) ⇓ microthrombusok (thrombin-generáció, DIC) ⇓ anaerob anyagcsere ⇓ a sejtek energetikai insufficienciája
A patofiziológiai folyamatok ...
→ célirányosak - a cél a behatoló ágens elpusztítása → azonban a képződött anyagok nem specifikusan csak az idegen anyagot roncsolják, hanem a saját sejteket is → a (kórokozó), a mediátorok a szervezet távoli részein is hatnak ⇓ a szervezet egésze védekezik és a szervezet egésze károsodik
Hogyan generalizálódik a folyamat? Azaz: hogyan, miért alakul ki többszervi elégtelenség? 1. A citokinek, szabad-gyökök stb. direkt membránkárosító hatása (pl. ARDS) 2. A védekezés a szervezet egészét érinti (kimerülnek az energiatartalékok) a legfontosabb 3. A mikrocirkuláció zavara ↓ a szervek hypoperfúziója szervelégtelenséghez vezet → Következmény
⇒
MOF
Szervelégtelenség definíciója - keringés
Shock - adekvát volumen bevitel ellenére > 1 órán át tartó hypotensio (syst. RR < 90 Hgmm, csökkenés > 40 Hgmm) - distributív shock (SVR↓, CO↑) - myocardiális dysfunctio - mortalitás > 50%
Szervelégtelenség definíciója - pulmonalis elégtelenség 1. A legtöbb beteg nem intubált. A hypoxaemia felismerése fontos! („C”). Kritérium: - paO2 < 55 Hgmm és/vagy SaO2 < 88% Légzési elégtelenség kritériuma - tudatzavar (GCS < 8) - PaO2 Hgmm < 60 vagy SaO2 < 90% - PaCO2 Hgmm > 60 és/vagy pHa < 7,25 - légzésszám > 40/min
Szervelégtelenség definíciója - pulmonalis elégtelenség 2. 48-96 órával a szepszis kifejlődése után ALI: - PaO2 / FiO2 < 300 - bilaterális infiltrátumok - PCWP ≤ 18 Hgmm ill. nincs tüdőoedema - FiO2-t célszerű 0,65 körül, vagy alatta tartani ARDS: mint fent, de PaO2 /FiO2 < 200 Az ALI lényegében intersticialis oedema ↓ diuretikummal jól kezelhető Azonban fontos követni, mert a forszírozott folyadékbevitel tüdőoedemához vezethet
Szervelégtelenség definíciója - veseelégtelenség A vese 40-60%-ban érintett 20-40% megy át veseelégtelenségbe vizeletmennyiség CN (mmol/l) Kreat.( μmol/l) Akut veseártalom < 800 ml/nap > 8 > 120 (ARI) < 200 ml/6 óra Akut veseelégt. sy < 400 ml/nap > 16 > 240 (ARFS) < 100 ML/6 óra Súlyos ARFS vesepótló kezelés Figyelem! A diuresis követése a fontos! A CN és kreat. értékek 24-48 órát késnek
Szervelégtelenség definíciója - májelégtelenség Kritériumok: - Se.bi 48 órán át > 34 mmol/l - SGOT > 2x a normál értéknek - albumin-szint↓ (ennek más oka is van) - cholesterin-szint ↓ A májelégtelenség (centralis hepatocell. necrosis) további szervek működészavarát hozza - hepato-renalis sy - hepaticus coma - hepato-pulmonalis sy - sec. hyperaldosteronismus Ha máj-vese-pulmonális elégtelenség együtt észlelhető, a mortalitás 92-95% !
Szervelégtelenség definíciója - gastrointestinalis rendszer Sepsis, septicus shock állapotában a gastrointestinalis rendszer elsősorban érintett a vasoconstrictio és a redistributio miatt a mucosa vérátáramlása 50-60%-al csökken ⇓ bakterialis transzlokáció (G -) ⇓ endogen szepszis ⇓ A gastrointestinalis rendszer zavara a sepsis fenntartójává válik („as a fuel”) (a bél nem drainált abscessus)
Szervelégtelenség definíciója - GI - rendszer Tünetek: - étvágytalanság (lenne) - bélmotilitás-zavar → 3. folyadéktér - gastroparesis - nehezen kezelhető - a colon rezisztensebb az ischaemiára, de a bacterial growth innen indul! Ulcus: - gastricus stress ulcus lehet - duodenum ulceráció ritka
A szervelégtelenség definíciója - idegrendszer Az első tünet a mentalis zavar. Okai: - hypoperfúzió - mikroembolisatio - agyoedema - gyógyszerhatás, máj, vese, toxinok … Progrediáló tudatzavar rossz jel Perifériás idegrendszer károsodása – critical illness polyneuropathia- ok az axon-degeneráció - lassú javulás, 6 hónapig is eltarthat! - IgM-tartalmú Ig javít?
A szervelégtelenség definíciója - véralvadás-zavar, DIC
- a SIRS, sepsis első vonalbeli kórfolyamata - ha generalizálttá válik, nehezen reverzálható - az első észlelésektől követni kell, de fő kezelése a hydrálás - ha a consumptionak vérzéses klinikai tünetei vannak, csak akkor kell a hiányt korrigálni – fibrinolysis is!!
Többszervi elégtelenség - MOF
Manifesztációs sorrend nem állítható fel, de → a coagulációs rendszer zavara a szepszis alapja → ha microcirkulációs zavar van, hypoxia valószínű → a pumpafunkció bizonyosan zavart, alábecsüljük → a keringés latens módon mindig zavart
Többszervi elégtelenség - MOF Többszervi elégtelenség - MOF … … teljes manifesztációja a „capiller leak” syndroma Tünetei: - a nem alulfekvő részeken is intersticialis oedema - a beteg „tészta-tapintatú” - ekkor már legkevesebb lélegeztetett → ALI, ARDS
Mit tehetünk a szepszis kezelésében?
→ megelőzni, ill. időben felismerni → gyorsan cselekedni! Nem hagyni, hogy „elszabaduljanak” a patofiziológiai folyamatok
A szepszis diagnózisa • Nehéz. Nincs bedside testing! • Diagnosztika és terápia az első perctől együtt fut! • Legbiztosabb diagnózis ⇒ gondolunk rá Kapaszkodók: - klinikai jelek - laboratóriumi diagnosztika - infekció keresése - mikrobiológiai vizsgálatok - képalkotó eljárások - konzíliumok
Első klinikai jelek 1. Megváltozik a beteg viselkedése → mentalis változás 2. Hyperglycaemia → antiinzuláris hormonok túlsúlya (adrenalin, NA, Steroidok) 3. Sympathicotonia - tachycardia - RR normális vagy magas ⇒ már beindultak a patofiziológiai folyamatok ↓ vasoconstrictio, EC folyadékhiány
Első klinikai jelek
4. Tachypnoe 5. Láz igen / nem Vigyázni! A láz komoly differenciáldiagnosztikai probléma!
Mi a teendő az első klinikai tünetek észlelésekor? 1. Mi lehet az ok? (képalkotók, sebész…) (anamnesztikus adatok) 2. Aspecifikus kezelés - nyugalomba helyezés = fájdalomcsillapítás = szedáció - lázcsillapítás - oxigén-supplementáció 3. Mintavétel laboratóriumi vizsgálatokra - vérgáz (oxigenizáció, laktát) - szérum glukóz - minőségi vérkép - PCT
Mi a teendő az első klinikai tünetek észlelésekor? 4. Folyadék - folyadék - folyadék Cél: növelni az intravasalis térfogatot ↓ a magasabb áramlás mérsékli a vasoconstrictiot (inkább áramlás, mint nyomás kell) ↓ javul a mikrocirkuláció javul a szöveti oxigenizáció ↓ a MOF megelőzésének biztosítéka! N.b.:
az első percekben ne gondolkozz azon, hogy SIRS vagy sepsis ⇒ kezeld!
A kezelés kulcsa a hemodinamikai stabilizálás, a szöveti oxigenizáció biztosítása „6 órás folyadék - challange”
Folyadék - „challange”
• RR syst. < 90 Hgmm • P > 100/min • hideg végtagok • laktát-acidosis (> 2 mmol/l art.)
Milyen folyadék ... Folyadék: - krisztalloid, Ringer vagy R-L - nincs előnye az albuminnak és a plazmapótszereknek Bár: a plazmapótszerek (haes-készítmények) a volumenstabilizálásában előnnyel bírnak, nem csökkentik ↓ átmeneti sem a vasopresszor-igényt, sem a túlélést
… és milyen vasopressor? Vasopressor: - noradrenalin - (vasopressin jó lehetne) - dopamin ne ⇒ tachycardizál - a kis dózisú dopamin nem előzi meg a veseelégtelenséget! Kardiális támogatás: - dobutamin → de hypovolaemiával tachycardizál! - béta blokkert ne adjunk! - digitalis csak megelőzően is beteg szívre (pumpafunkció) hat. A frekvenciát itt nem fogja csökkenteni!
Építsük fel a monitorozást!
1. Folyadékbevitel: - perifériás vénán (vénákon) át is el lehet kezdeni - centrális helyzetű véna ⇓ CVP, SVO2 - pulmonalis katéter (nem sine qua non) ⇓ PCWP 2. Folyadékürítés: - hólyagkatéter - esetleg óradiuresis-mérő
Építsük fel a monitorozást! 3. Artériás katéter - IBP - PaO2 / FiO2 - laktát 4. Haemodinamikai monitorozás - S-G katéter - PICCO 5. Intragastricus pH mérés - a splanchnicus terület működészavara - artériás laktát és PaCO2-vel értelmezhető
A szepszis diagnózisa • Nehéz. Nincs bedside teszting! • Diagnosztika és terápia az első perctől együtt fut! • Legbiztosabb diagnózis ⇒ gondolunk rá Kapaszkodók: - klinikai jelek - laboratóriumi diagnosztika - infekció keresése - képalkotó eljárások - konzíliumok - mikrobiológiai vizsgálatok
Laboratóriumi diagnosztika 1. Se-glukóz - a se-glukóz 10-22 mmol/l is lehet minél magasabb, annál rosszabb a prognosis - inzulin-kezelés korán 2. Artériás vérgázvizsgálat - PaO2 / FiO2 - laktát (szöveti oxigenizáció mérése): > 2 mmol/l, kóros 3. Kevert vénás vér O2-szaturációja - a szöveti oxigén-extractiora ad felvilágosítást - > 70%: nincs kivonás - az artériás mintával együtt értékelhető A vizsgálatokat 2-4-6 óránként érdemes végezni
Laboratóriumi diagnosztika 4. Immunológiai vizsgálatok - fvs, minőségi vérkép - a Ly-szint csökkenése fontos mutató! < 15% ⇒ consumptio < 8% ⇒ súlyos consumptio - Mo: < 3% ⇒ súlyos consumptio, a csontvelő nem tud lépést tartani Javulás, ha a Mo emelkedni kezd Kontroll: hetente 2x - Ig-vizsgálatnak nincs értelme (hígulás) esetleg súlyos G+szepszis (IgM)
Laboratóriumi diagnosztika 5. PCT: diagnosztikus értékű (1993. óta) („C”) - a calcitonin precursora (13KD) - a pajzsmirigy C-sejtjei állítják elő - fiziológiásan < 0,1 ng/ml, küszöb 0,5 ng/ml - bakterialis/gomba/parazita szepszisben ⇓ > 100 ng/ml ⇒ diagnosztikus érték - korai jel, 2-3 órás ⇒ csúcs 24 h-n belül - nem nő: viralis, non-infect SIRS - alkalmas differenciál diagnosztikára (> 200 ng/ml ⇒ csak bact.) trend követésre Hol termelődik? ⇒ extrathyreoidealisan Miért? ⇒ nem tudjuk Lehet az első vizsgálat is!/infekció vagy szepszis?
Egyéb vizsgálatok
6. C-reaktív protein (1930. óta) - nem diagnosztikus értékű - talán non-infectious SIRS-ben releváns? szenzitivitás
specificitás
CRP
71,8
66,6
PCT
90,6
83,6
Egyéb vizsgálatok
7. Se-albumin-szint - a folyadékterek mozgásának meghatározására alkalmas - nem diagnosztikus (nem pótoljuk) 8. We - késői, lusta 9. Később szervspecifikus vizsgálatok
A szepszis diagnózisa • Nehéz. Nincs bedside teszting! • Diagnosztika és terápia az első perctől együtt fut! • Legbiztosabb diagnózis ⇒ gondolunk rá Kapaszkodók: - klinikai jelek - laboratóriumi diagnosztika - infekció keresése - képalkotó eljárások - konzíliumok - mikrobiológiai vizsgálatok
Mikrobiológiai vizsgálatok
Törekedni kell a kórokozó identifikálására! - hemokultura naponta, akár többször is - célzott mintavételek (pontosak legyenek!) - gyors diagnosztika (Gram-festés) (inkubálás) (PCR-technika) (MIC-érték) - (tudjunk arról, milyen körülmények között történt a mintavétel)
A szepszis kezelése 1. A folyadék-bevitel, haemodinamikai stabilizálás (a kórok pontos ismerete nélkül is) már maga a terápia 2. Góctalanítás, infekciókontroll, antibiotikum 3. Inzulin-kezelés 4. Ulcus- és thrombosis profilaxis 5. Steroid 6. Táplálás 7. Transzfúzió 8. Diuretikum 9. Egyéb: Ig, AT-III, aPC
A nosocomialis infekciók lehető megelőzése - infekciókontroll
1. Drainek, katéterek „steril” behelyezése 2. Naponkénti kontroll 3. Minden csak addig legyen benn, míg szükséges! Kézmosás Kézmosás Kézmosás Kézmosás
Antibiotikum
Feltételezett kórokozó ellen (presumptiv) - kombinált, nagy dózisok ⇓ de-eszkalációs terápia - célzott terápia
Intenzifikált inzulin-terápia
Javítja a túlélést, szignifikánsan! Humulin R perfuzorban, csúszó skála szerint Biztonságos vércukor-szint: 8 mmol/l Napi akár 100E inzulin is!
Ulcus-profilaxis 1. Sucralphat (Venter) - elegendő (különösen táplálással együtt) - a gyomornedvre a szervezetnek szüksége van! 2. H2-blokkoló - ulcusos anamnesis - steroid-terápia 3. PP1 - ulcusos anamnesis + steroid - stress-ulcus jelei
Thrombosis-profilaxis
LMW heparin, tskg szerint - javítja a túlélést! („A”) - úgy tűnik, nem lehet eleget adni (bár a thrombosis-profilaxis legjobb prevenciója a hidrálás, az áramlás - a mozgás) Mikor ne adjunk? - ha a spontán PTI > 1,5 x normál
Alacsony dózisú hydrocortison Igen, javítja a túlélést Ok: reletív adrenocorticalis insufficiencia Indikáció: - volumenterhelésre és vasopresszorra nem reagáló keringés - már 6 órán belül elkezdhető Dózis: - 3x100 mg vagy 6x50 mg vagy 100 mg bolus és 10 mg/h - 3 vagy 7 napig Adagolás: nap 1 tbl Fludrocortisonnal együtt
Táplálás - Enterális, mozogjon a bél! - Ha más nem, folyadék, tea - Kis volumenű, isotoniás, rostos tápanyag - Ha nem megy, parenterális De nem egyszerű enterális
→ under feeding
parenterális → overfeeding Bizonyos, hogy túltáplálni nem kell! Mennyi az elég? ⇒ Nem tudjuk.
veszély
Transzfúzió
- A szöveti oxigenisatio érdekében 10 g/dl körül tartani! - Csökkenteni a vérvételek számát
Alacsony dózisú vízhajtó
Kacsdiuretikum, 5-10 mg/óra, ha a vizeletürítés < 0,5 ml/h De a veseelégtelenség kialakulását csak kitolja
Anticitokin-terápia
Számos próbálkozás volt, klinikai relevancia nélkül Pentoxyphyllin - a TNF-α transcriptioját csökkenti - talán - nincs klinikai haszna Gondolkodjunk el → a citokinek védik is a szervezetet! → bizonyos, hogy blokkolni kell?
Immunglobulin-terápia
Aspecifikus, drága - a szérum-szint többnyire alacsony - esetleg IgM-tartalmú (Pentaglobin) ⇓ aspecifikus pentamer Ig első vonalbeli kórokozócupture
Aktivált Protein C (aPC) (Xigris) Coagulációs kaszkádon hat - gátolja - gátolja a gyulladást - elősegíti a fibrinolysist Készítmény: - recombinans human aktivált protein C Hatás: - mortalitás - csökkenés szignifikáns (30,8% - 24,7%) - elsősorban pulmonalis eredetű szepszisben De: - 6 órán belül adni - adequat folyadék (bázis) terápiával - vérzésveszély nagy, sok a kontraindikáció
Egyéb próbálkozások O2- scavangerek - N-acetylcystein - mannisol ⇒ hatástalanok - C-vitamin O2-gyök képződése ↓ - β-blokker ⇒ hatástalan Indomethacin - cyclooxigenáz-gátlás - oedema csökkentés ⇓ fájdalomcsillapításra, bázisként
Egyéb ...
• HF - nem segít • extracorp. keringés - nem segít • AT-III. - nem • surfactant - nem
MOF kezelése 1. Antibiotikum és minden egyéb 2. Szervtámogató kezelések: - pulmonalis → lélegeztetés - veseelégtelenség → HD - GI-rendszer → táplálás - májelégtelenség → nincs terápia! - neurológiai → késői, nincs specifikus terápia 3. Folyadékbevitel megszorítása - inkább „száraz” legyen a beteg 4. Keringéshez vasopresszor 5. 7-10 nap alatt reverzálható!
