Srdeční (myokardiální) slabost a poruchy čerpací funkce srdce Pavel Orlov 09.06.2016
Dosažené vzdělání: – Veterinární fakulta Univerzity v Giessenu
Praxe: – Klinika malých zvířat Univerzity v Giessenu
Od roku 2013: – Technický ředitel divize společenských zvířat v Boehringer Ingelheim RCV (regionální centrum Vídeň)
Srdeční (myokardiální) slabost a poruchy čerpací funkce srdce Pavel Orlov 09.06.2016
Slabost Definice – charakteristická vlastnost vyjadřující, že něco není dostatečně dictionary.cambridge.org dobré nebo účinné
Různá stádia slabosti: – Vyjdete schody? – Doběhnete autobus? – Uběhnete 10 km?
Vypadá slabě (ztráta svalové hmoty) Slabost však není vždy viditelná
www.oncologynaturopathic.com
Oslabený myokard Typický obraz Příznaky: – Klinická slabost, nesnášenlivost fyzické aktivity – ↑ RR – Bez příznaků Prvním příznakem je nezřídka (zejména u dobrmanů): – Náhlá srdeční smrt (VPC) nebo – Městnavé srdeční selhání (CHF)
Srdeční slabost (myokardiální) Je jediným důvodem DCM (dilatovaná kardiomyopatie)? …
Důvody snížené kontraktility myokardu Endokrinologická onemocnění: – – – – –
Hypotyreóza Cushingův syndrom Addisonova choroba Feochromocytom Diabetes mellitus
Metabolické poruchy – – – – – –
Hyperkalcémie Hypokalcémie Hyperkalémie Hypokalémie Urémie Anémie
Otrava oleandrem Otrava čokoládou Léčba doxorubicinem Myokarditida – – – –
Virová (parvoviry) Bakteriální (borelióza) Mykóza Prvoci (trypanozoma)
Traumatická myokarditida Pankreatitida Lupus Dilatace žaludku Neurologické poruchy
Teplotní šok Hypotermie
W.A Ware, Cardiovascular disease in small animal medicine,2007
Oslabený myokard / porucha čerpací funkce srdce DCM (dilatovaná kardiomyopatie): – Dilatace myokardu – ↓ kontraktilita – ↓ čerpací funkce
MMVD (myxomatózní onemocnění mitrální chlopně): – Netěsnost chlopně – Objemové přetížení / přílišná expanze myokardu – Oslabený myokard?
Je to pravda?
Diagnostika Příznaky: – Anamnéza – Klinické vyšetření
RTG EKG Krevní tlak Echokardiografie (provedená kardiologem)
Echokardiografie LVIDs (systolický vnitřní průměr levé komory) LVIDd (diastolický vnitřní průměr levé komory) FS (zkrácení frakce) EPSS (separace bodu E a septa) Doppler: mitrální regurgitace
Pokročilá diagnostika
NPTT= normalizovaná doba průchodu krve plícemi NPTT: Doba průchodu hypotetického objemu krve plicním oběhem.
Plicní oběh kapiláry plíce plíce
Měření: – PTT: doba z RV do LA – nPTT= čas/průměrný čas R-R – normální: 4,4 (±0,6)
van Rooyen JM Cardiovasc Res. 1989 Lord a kol. JVIM 2003
RV
LA
NPTT= normalizovaná doba průchodu krve plícemi NPTT: Doba průchodu hypotetického objemu krve plicním oběhem.
Plicní oběh kapiláry plíce plíce
Měření: – PTT: doba z RV do LA – nPTT= čas/průměrný čas R-R – normální: 4,4 (±0,6) nPTT > 4,4 = ztráta účinnosti čerpací funkce srdce van Rooyen JM Cardiovasc Res. 1989 Lord a kol. JVIM 2003
RV
LA
NPTT= normalizovaná doba průchodu krve plícemi
p < 0,001
p < 0,001
11,9 ± 3,4 p = 0,017
6,3 ± 1,6 4,4 ± 0,6
normální
kompenzace
dekompenzace
NPTT= normalizovaná doba průchodu krve plícemi
p < 0,001
1.
< 0,001 srdce je možné Snížení čerpací pfunkce zjistit v kompenzované fázi MMVD p = 0,017
2. nPTT je výrazně zvýšená už v preklinickém stádiu onemocnění
normální
CMR
DMR
Rozvoj srdeční choroby
Mod. Klassifikation nach ACVIM, 2009
Rozvoj srdeční choroby
Kdy to dává smysl?
Mod. Klassifikation nach ACVIM, 2009
Algoritmus
Algoritmus
Algoritmus
Algoritmus Proč tak brzy? Dává to smysl?
Léčba – kdy bychom měli začít? Máme čekat na symptomy? nebo
Máme začít dříve, pokud je již kontraktilita snížená? – Pokud ano – jak bychom měli postupovat? – Jsou k dispozici nějaká data?
Studie PROTECT
Chronické orální podávání pimobendanu dobrmanům s předklinickou DCM: – oddálí nástup CHF nebo náhlé smrti – a zlepší parametry přežití.
Kritéria zařazení do studie 76 dobrmanů obou pohlaví
Věk: 4 – 9 let (48-119 měsíců včetně) Echografické potvrzení předklinické DCM – Definováno podle váhově upravených hodnot LVIDs, které se rovnají nebo jsou vyšší než hodnoty v tabulce: Živá hmotnost (kg) až:
LVIDS (mm)
25
38,8
30
39,5
35
40,2
40
40,9
45
41,6
50
42,3
Cílová kritéria (endpoints) Primární cílové kritérium – Nástup městnavého srdečního selhání (diagnostikováno na RTG) nebo – Náhlá srdeční smrt
Sekundární cílové kritérium – Datum úhynu (z jakékoliv příčiny)
Doba do primárního cílového kritéria
Medián
IQR
Pimobendan
718,0
(441 – 1152)
Placebo
441,0
(151 – 641)
Log-rank p = 0,0088
Pozitivní změna velikosti srdce (LVID/s, LVID/d)
Změna systolického průměru p < 0,0001 Skupina s pimobendanem (n=38) Skupina s placebem (n=35)
Změna diastolického průměru p < 0,0001 Doba do kontroly echo: Pimobendan = 30 dnů Placebo = 34 dnů
Vetmedin DCM - PROTECT Oddálí nástup CHF nebo náhlé smrti Příznivý účinek na mortalitu z jakékoliv příčiny Závěr: schválení Vetmedinu pro předklinické použití v případech DCM u dobrmanů
Nejen dobrmani
Irský vlkodav (n=66) Placebo není možné Přežití v závislosti na léčbě: – Benazepril 997 dnů – Methyldigoxin 1263 dnů – Pimobendan 1991 dnů
Vollmar & Fox JVIM 2016
Mechanismus účinku: DIGOXIN Ca2 +
Vysoké intracelulární hladiny Ca++ mohou také vyvolat nekrózy srdečního svalu a arytmie
Ca2 +
Ca2+ rezervy
volný Ca2+
Myozin
Aktin
Je třeba energie na odstranění Ca2+ a uvolnění svalové buňky
Mechanismus účinku: PIMOBENDAN Senzibilizátor
2+
2
Ca + Ca zvyšuje kontraktilitu bez zvýšení požadavku po energii a kyslíku
Nulové zvýšení nitrobuněčného Ca2+
Ca2 + Ca2+ rezervy
volný Ca2+
Senzibilizátor Ca2+ zvyšuje vazebnou afinitu k troponinu C Myozin
Aktin
Mechanismus účinku: PIMOBENDAN Pozitivně inotropní látka: – zlepšuje kontraktilitu myokardu bez vyšší spotřeby O2
PDE-III-inhibice = vazodilatace: – Sníží se předtížení a objemové přetížení – Nižší dotížení a zlepšení dopředného tepového objemu – Zlepšení koronární perfuze
Shrnutí DCM Včasná diagnóza má smysl Včasná léčba pimobendanem oddaluje nástup příznaků CHF a snižuje mortalitu
MMVD 75% případů CHF je důsledkem MMVD1 Medián doby od diagnózy do nástupu CHF jsou 3 roky2 ↓ srdeční výdej: – Mitrální regurgitace – Kompenzační vazokonstrikce – Městnání v respiračních cévách – Přílišná expanze LV – Selhání myokardu 1Häggström 2Kvart
J. ”Acquired valvular heart disease”. 2005 C, a kol. J Vet Intern Med. 2002
Léčby MMVD Cíle: – zlepšit kvalitu života – prodloužit dobu dožití1 zpomalením progrese onemocnění
Strategie, jak toho dosáhnout: – Snížení objemu přebytečné tekutiny – Udržování adekvátního oběhu krve v těle2
Různé protokoly / kombinace – – – –
Furosemid Pimobendan Inhibitory ACE Digoxin
Důkazy?
1Buchanan 2Bulmer
JW. “Prevalence of Cardiovascular Disorders” 1999 BJ, Sisson D. “Therapy of heart failure” 2005
Studie QUEST Nejrozsáhlejší studie v oblasti veterinární kardiologie 260 psů s CHF (v důsledku MMVD) 28 klinik 11 zemí Léčba: – Benazepril + diuretika – Pimobendan + diuretika
Studie QUEST
Studie QUEST
Skupina s pimobendanem Medián doby přežití: 267 dnů (IQR 122-523 dnů)
Skupina s benazeprilem Medián doby přežití: 140 dnů (IQR 67-311 dnů)
Studie QUEST Skupina s pimobendanem: zlepšení evakuace krve se projevilo významným snížením: – LVIDs (Echo) – Velikosti levé síně (poměr LA/Ao, Echo) – VHS (RTG)
nPTT při MMVD nPTT se zvýšila při MMVD1 Vliv léčby na nPTT (benazepril vs. pimobendan)2 Lepší výkonnost srdce? (= snížení nPTT) Výsledky: Pimobendan snižuje nPTT výrazněji ↓ HR ↓ velikost srdce (VHS, Echo) Zlepšení NT-proBNP
1 2
Lord P. et al. J Vet Intern Med 2003 Häggström J et al. J Vet Intern Med 2013
Současná doporučení k léčbě CHF 1.
Furosemid
2.
Furo + Pimobendan
3.
Furo + Pimo + ACEi
4.
Furo + Pimo + ACEi + Aldosteron-inhibitor A. Boswood, 2016
Závěr Srdeční (myokardiální) slabost / porucha čerpací funkce srdce – Není to problém pouze DCM, ale také MMVD – Objevuje se dříve, než bychom očekávali – Je snadno zjistitelná – Léčba pimobendanem zlepšuje... • Nejen výsledky echa, ale také • Dobu dožití a kvalitu života!
Chetboul et al. 2007
Doba do sekundárního cílového kritéria • Úmrtnost z jakékoliv příčiny
Pimobendan Placebo
Medián IQR 623,0 (491-1531) 466,0 (236-710)
Log-rank p = 0,0342
Změny počtu PVC na holteru
Párový t-test p = 0,9305 N=37 Doba (medián) = 30 dnů
Párový t-test p = 0,3275 N=33 Doba (medián) = 33 dnů
Mezi holtery nedostával žádný pes léky proti arytmiím
Pozitivně inotropní látky HONERJÄGER P, et al.: UDCG 115 – a cardiotonic pyridazinone which elevates cyclic AMP and
prolongs the action potential in guinea-pig papil-lary muscle. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1984;325:259–269 BERGER, C. et al.: Effects of the benzimidazole derivatives pimobendan and 2-(4-hydroxy-phenyl)-5(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H -6-pyridazinyl) benzimidazole-HC1 on phosphodiesterase activity and force of contraction in guinea-pig hearts. Arzneim.-Forsch./Drug Res. 35: 1668–1673, 1985 DUNCKER, D. J. et al.: Systemic haemodynamic actions of pimobendan (UD-CG 115 BS and its Odemethylmetabolite UD-CG 212 C1 in the conscious pig. Br. J. Pharmacol.91: 609–615, 1987 VAN MEEL JC,et al .: Hemodynamic profile of the cardiotonic agent pimobendan. J Cardiovasc Pharmacol 1989;14 (Suppl 2):S1–S6 ENDOH, M.,et al.: Different mechanisms involved in the positive inotropic effects of benzimidazole derivative UD-CG 115 BS (pimobendan) and its demethylated metabolite UD-CG 212 C1 in canine ventricular myocardium. J. Cardiovasc. Pharmacol. 17: 365–375, 1991
Srdeční (myokardiální) slabost a porucha čerpací funkce srdce
