Selektivní dekontaminace GIT v intenzivní medicíně – proč ji neděláme, když je účinná ?
Pavel Ševčík, Milan Kratochvíl KARIM LF MU a FN Brno
Východiska – 80. léta • CDC doporučení – prevence NI: – Disciplína – Mytí a dezinfekce rukou – Přijetí CDC doporuč. v ošetřovatelství – Přijetí izolačních opatření dle CDC – Dostatečný poměr personál/pacient – Dezinfekční opatření – Kontrola použití ATB v léčbě i profylaxi
Východiska – 80. léta • ATB v rámci CDC doporučení – omezit použití parenter. ATB: – Nepodávat rutinně systémovou profylaxi – Neléčit kolonizaci – Infekce léčit specificky na základě přísných klinických a bakteriologických indikací Stoddard: Hospital acquired infections 1983
Východiska – 80. léta • Stoutenbeek et al. v 1. pol. 80. let konstatují, že aplikace opatření dle CDC nevedla k očekávanému omezení infekčních komplikací Stoutenbeek: Infection prevention in intensive care, disertace 1987
Lidské tělo – konglomerát bakteriálních buněk • • • • •
lidské tělo – cca 1014 buněk 90 % z toho – mikroorganismy (prokaryotic. bb.) 10 % - bb. eukaryotického typu dospělý člověk – až 1 kg mikroorganismů na samotné bakterie připadá až 55 % suché stolice Chmelař, www.khsova,cz 2001
Střevo – vražedný orgán? • Jen LPS uvolněný ze stěny G- bakterií by dokázal usmrtit milion lidí • Určitá analogie s abscesem • Z toho mj. vychází střevní hypotéza MODS
Požadavky na ATB pro SDD 1. Nevstřebatelnost z DÚ a GIT • •
konstantní vysoká hladina ATB v GIT bez systémového účinku a toxicity ATB
2. Relativně úzké spektrum • •
pokrýt PPM, zejm. aerobní GNB neovlivnit hostitelovu anaerobní flóru
3. Baktericidní účinek • •
ve střevním lumen nejsou leukocyty špatně se hledají ATB proti PSAE, acinetobakterům
4. Minimální inaktivace potravou a střevním obsahem
SDD režim v Groningenu - 1983 • DÚ – nosičem Orabase (pasta s karboxymetylcelulózou), v ní PTA: – Polymyxin E (colistin) 2 % – Tobramycin 2 % – Amphotericin B 2 %
• Střevo (NG sondou) – PTA režim: – Polymyxin E 4x100 mg – Tobramycin 4x80 mg – Amphotericin B 4x500 mg
• I.v. cefotaxim 50 mg/kg/24 hod po 4 dny Stoutenbeek et al., Intens Care Med 1984
Závěry první práce • SDD u polytraumatizovaných kritických pacientů je zejména účinná vůči sekundární kolonizaci orofaryngu a střev gramnegativními bakteriemi. • I.v. profylaxe je nezbytná pro prevenci časné endogenní infekce. • Potlačení až eliminace endogenních PPM vedla ke snížení kolonizace a zejména počtu infekcí z 81 % na 16 %.Rezistence vůči použitým ATB byla velmi zřídkavá. Stoutenbeek et al., Intens Care Med 1984
Strategie SDD – 4 komponenty A) Parenterální ATB pro potlačení primárně endogenních infekcí B) Enterální ATB pro potlačení sekundární kolonizace a následné endogenní infekce C) Vysoká úroveň hygieny pro potlačení exogenních infekcí D) Pravidelné mikrobiol. vyšetřování (surveillance) pro monitorování účinnosti SDD Zandstra, van Saene. Intens Care Med 2007
Strategie SDD Selektivně eradikovat: - aerobní GNB - zlaté stafylokoky - kvasinky Stoutenbeek et al. Intens Care Med 1984 Unertl et al. Intens Care Med 1987
A tím snížit: - incidenci NI – VAP, BSI, uroinfekty - incidenci MODS - mortalitu
Hlavní námitka – rozvoj rezistence Z ekologického hlediska každé podání antibiotik umožňuje: - přerůstání primárně rezistentních mikroorganismů - vznik a přerůstání mikroorganismů s nově získanou rezistencí Heininger et al. Intens Care Med 2006
Hlavní námitka – rozvoj rezistence Primárně rezistentní k SDD režimu jsou: - MRSA - VRE Rozvoj rezistence hrozí zejména u: - AMGL rezist. GNB Heininger et al. Intens Care Med 2006
Hlavní námitka – rozvoj rezistence Dva extrémy: SDD = ekologická katastrofa Verwaest et al. (mj. van den Berghe). Crit Care Med 1997
SDD vede ke snížení rezistence díky nižší spotřebě ATB De Jonge et al. Lancet 2003
Hlavní námitka – rozvoj rezistence •
•
•
Některé země (Skandinávie, Holandsko, Švýcarsko) mají nízkou frekvenci ATB rezistence (MRSA, ESBL, MDR PSAE) SDD v těchto zemích není nutná pro kontrolu rezistence, ale může být užitečná pro prevenci NI a lepší prognózu nemocných Ve většině zemí však je rezistence tak vysoká, že SDD může jen zhoršit situaci Bonten et al. Intens Care Med 2003
Hlavní námitka – rozvoj rezistence SRN – 2001-2005: - 1.913 pacientů na SDD - 4.597 izolátů vyšetřeno na rezistenci - Srovnávací skupina – 46.346 izolátů od pacientů bez SDD Heininger et al. Intens Care Med 2006
Hlavní námitka – rozvoj rezistence Rezistent. mikroorganismy/1000 pac. dnů SDD kontrola MRSA 2,76 2,58 PSAE (AMGL) 0,24 0,52 GNB rezist. na BL a AMGL se nezvýšila Relativně se zvýšila frekvence enterokoků (23,2 vs 17,3%) a CNS (25,0 vs 20,6%) Heininger et al. Intens Care Med 2006
Obava z MRSA Ve studiích rakouské (J Hosp Infect 1998) a španělské (Am J Resp Crit Care 1998) byl konstatován významný nárůst kolonizace MRSA. Jiné studie tento nárůst nekonstatovaly. Dvě z nich (SRN - Am J Resp Crit Care 2002, Holandsko – Lancet 2003) byly z prostředí s nízkým výskytem MRSA, nicméně francouzská (Crit Care Med 2003) z prostředí s vysokým výskytem MRSA cca 20 %. Zde sehrály roli aktivní surveillance a striktní izolační opatření. Heininger et al. Intens Care Med 2006
SDD a bakteriální translokace • •
• •
Je zřejmé, že SDD výrazně snižuje bakteriální střevní nálož a počet infekcí dýchacího traktu. Přesto některé studie předkládají rozporuplné výsledky stran septických komplikací a mortality. Příčinou může být zvýšená nálož volného endotoxinu po odúmrtí kvanta bakterií SDD režimy nejsou dostatečně selektivní na to, aby skutečně preferenčně likvidovaly patogeny, takže žádoucí antagonismus bakterií není tak výrazný Gatt et al. Aliment Pharmacol Ther 2007
SDD a bakteriální translokace • •
V současnosti nejsou k dispozici publikace potvrzující vliv SDD na bakteriální translokaci. Autoři mají první nepublikované údaje, že kombinace SDD s enterálními nutrienty a probiotiky může translokaci příznivě ovlivnit. Gatt et al. Aliment Pharmacol Ther 2007
•
•
SDD i enterální výživa snížily komplikace a mortalitu u těžké akutní pankreatitidy, ale ne statisticky významně. Studie však naznačila, že kombinace obou opatření by mohla tyto parametry příznivě ovlivnit. Sawa et al. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2007
SDD a stolice u kriticky nemocných •
Deskriptivní studie z pracoviště otců zakladatelů a ze spolupracujících odd.: – Pac. s SDD mají více dní s normální stolicí – Pac. s SDD mají méně dní s průjmem van der Spoel et al. Intens Care Med 2006
Farmakoekonomika SDD •
Zvýšené náklady po zavedení SDD na ICU. Canadian Critical Care Trials Group. EBM for the prevention of VAP 2004
•
SDD is cheap and easy to implement. Collard et al. Agency for Healthcare Research and Quality 2001
•
Finanční efektivita SDD dosud nebyla přesně určena, ale cena může být sotva problémem u opatření za 6 € denně, které sníží incidenci pneumonií o 65 % a mortalitu o 22 % bez rozvoje antimikrobiální rezistence. van Saene et al. Intens Care Med 2007
Farmakoekonomika SDD •
• •
Celkové náklady na léčbu pacientů na multidisciplinární ICU byly stejné u pacientů léčených standardními atb postupy jako u pacientů na SDD U SDD byl trend ke zkrácení délky UPV a délky hospitalizace Méně pacientů bylo kolonizováno MDR GNB, ale bez statistické významnosti van der Voort et al. Infection 2003
Příklady klinického použití SDD • • • • • • • • • • •
Hematoonkologie, neutropeničtí pacienti – od zač. 80. let Polytraumatizovaní pacienti – od r. 1983 Kraniocerebrální traumata – např. Chytra 1997 Perioperačně u transplantací jater Jaterní cirhózy Pro snížení endotoxemie u MTO v kardiochirurgii Těžké akutní pankreatitidy Popáleninové trauma Chronické srdeční selhání Akutní CMP Multidisciplinární ICU
Hematoonkologie, neutropenie • • •
Paromo + VAN + NYS Nedošlo k významné redukci bakteriemií u neutropenických pacientů Významně se však změnilo zastoupení mikroorganismů v hemokulturách: – Enterobakterie – Streptokoky
↓↓ ↓↓
– CNS – GNB neferment
↑↑ ↑↑
Daxboeck et al. Infect Control Hosp Epidemil 2004
Kraniocerebrální traumata • • • • • • • •
SDD nevede k nárůstu rezistence G+ a G-, neovlivňuje epidemiologii JIP Snižuje četnost časných i pozdních infekčních komplikací Snižuje četnost VAP Nezkracuje dobu UPV Nezkracuje dobu hospitalizace na JIP Nesnižuje náklady na léčbu Neovlivňuje celkovou mortalitu Rutinní užití SDD u nemocných s KCP nelze doporučit Chytra. Dizertace 1997
Jaterní transplantace • 31 pacientů s jaterní transplantací (15 SDD, 16 placebo, randomiz.) • Závěr: SDD u jaterních transplantací nezmenšuje endotoxemii, nezlepšuje počáteční funkci štěpu a poopereační morbiditu Maring et al (Groningen). Transpl Int 2002
Jaterní transplantace metaanalýza • Příznivý vliv na GNB infekce po jaterních transplantacích (snižuje se nálož GNB ve střevě) • Ale: je nutno zvažovat riziko antimikrob. rezistence (G+ koky se při SDD vyskytují častěji) Safdar et al. Liver Transp 2004
Jaterní cirhóza • • • •
Norfloxacin může snížit translokaci N. snižuje hyperdynamickou cirkulaci N. významně snižuje hladinu LPS Dlouhodobé použití N. však zvyšuje riziko bakteriální rezistence Rasaratnam et al. Clinical Science 2004
Popáleniny • 107 pac., popáleniny ≥ 20% a/nebo inhal. trauma – 53 SDD, 54 placebo, randomiz. • V době studie byl na ICU endemic. výskyt MRSA • Režim PTA d.ú. a GIT + 4 dny CTX i.v. SDD placebo • Mortalita ICU 9,4% 27,8% • HAP/1000 UPV dní 17,0 30,8 • MRSA infekce 26,4% 20% De la Cal,… van Saene et al. Annals of Surg 2005
Popáleniny • Tatáž skupina – přidání VAN 4x denně enterálně u 375 pac. • Signifikantní snížení MRSA infekcí ze 115/402 pac. na 25/375 pac. • Závěr: enterál. VAN je účinný a šetrný při kontrole MRSA na popáleninové ICU bez výskytu VRE Cerdá,…van Saene et al. Annals of Surg 2007
Multidisciplinární ICU • • • • • • • • •
934 pac. – 466 SDD, 468 kontr., randomiz. Režim PTA d.ú. a GIT + 4 dny CTX i.v. ARR u SDD NNT ICU mortalita 8,1% 12 Hosp. mortalita 7,0% 14 Získ. rezist. GNB 10 % 10 Koloniz. VRE – stejná (1,1 vs 1,3 %), MRSA - 0 Celk. náklady na ATB byly u SDD o 11% nižší Hosp. na ICU – SDD 6,8 d., kontr. 8,5 d. (p<0,0001) De Jonge et al. Lancet 2003
Metaanalýza a RCT - 2007 • Signif. snížení incidence BSIs (11,5% vs 15%, NNT 28), významnost je vyšší ve skupině Gneg BSI (2,2 % vs 7,1 %, NNT 20) • Výskyt Gpos BSIs nebyl významně ovlivněn • Signif. snížení mortality (19,3 % vs 23,8 %, NNT 22) Silvestri, van Saene et al. SDD – systematic review of randomized, controlled trials. J Hosp Inf 2007 – data z Medline, Embase, Cochrane Register of Controlled Trials… - 51 RCTs, 8065 pac., 4079 SDD, 3986 kontrol.
• Signif. snížení incidence infekcí DDC (31% vs 50%) a Gneg BSI (2,5% vs 7,5%) • Nebyl rozdíl v MODS, nebyl rozdíl v mortalitě Stoutenbeek, van Saene et al. The effect of SDD in multiple trauma. Intens Care Med 2007 – 401 pacientů – 201 SDD, 200 kontrol
Poselství SDD • Abnormální kolonizace orofaryngu a střeva jako nejdůležitější fenomén v patogenezi VAP • Do té doby byla endogenní cesta infekce ignorována • Vývoj ústní pasty s Orabasí a třemi ATB - PTA • Signif. snížení incidence VAP - Lancet 1991 • Signif. snížení mortality o 20 % - Chest 1994 • Potvrz. výsledků - Cochrane Database 2004 • Signif. snížení incidence VAP a výskyt GNB septikemie - ICM 2007
Poselství SDD • Pro některé je SDD dosud medicínou založenou na emocích (emotion-based medicine – ebm), jiní ji považují za medicínu založenou na důkazech (evidence-based medicine – EBM) Zandstra, van Saene. Intens Care Med 2007
• Heretikové – propagují SDD • Tradicionalisté – odmítají SDD Bonten et al. SDD: to stimulate or to stifle? Intens Care Med 2003
Poselství SDD • All great truths are iconoclastic: selective decontamination of the digestive tract moves from heresy to level 1 truth Van Saene et al. Intens Care Med 2003
• Selective digestive decontamination should not be routinely employed Kollef. Chest 2003
Proč jsou tak diametrální rozdíly? • Pracoviště a země s rozdílnou epidemiologickou situací • Rozdílné režimy SDD • Rozdílné podávání vlastních preparátů SDD • Rozdílná aplikace dalších (zejména bariérových) opatření • Nadstandardní entuziazmus (až nekritičnost – van Saene) otců zakladatelů • Rozdílné kohorty pacientů (Tr x Chir x Int, rozdílnost v tíži kritického stavu)
Nejnovější práce • Incidence VAP po TS u pacientů na SDD je nízká 5,6%) • Nejčastějším patogenem je MSSA (Hol. !!!) • Typ TS (punkční vs chirurgická) nehraje roli Veelo D et al (Netherlands). J of Infection 2008
Nejnovější práce • SDD významně snižuje orofaryngeální a rektální nosičství G- bakterií • SDD významně snižuje infekce dolních částí respir. traktu, krevního řečiště i celkový počet infekcí Gbakteriemi • SDD významně nesnižuje nosičství G+ bakterií • SDD významně snižuje infekce dolních částí respir. traktu G+ bakteriemi • SDD významně nezvyšuje BSI G+ bakteriemi • SDD je zacílena zejména na G- bakterie Silvestri L, van Saene HKF. Anaesthesia and Intensive Care 2008 (metaanalýzy)
Nejnovější práce • SDD snižuje mortalitu u kriticky nemocných pacientů, zejména, je-li dosaženo úspěšné dekontaminace • Pro zábranu jednomu úmrtí je nutno aplikovat SDD u 18 pacientů Silvestri L, van Saene HKF. J of Critical Care 2009 (metaanalýzy)
Nejnovější práce • 13 ICU v Holandsku, 5939 pac. • Pacienti nad 48 hod. intubace nebo 72 hod. hospit. • 3 skupiny – SDD, SOD, standardní péče • Primární cíl - mortalita 28. den • Snížení mortality o 3,5 % u SDD, o 2,9 % u SOD (26,6 % vs 26,9 % vs 27,5 %) De Smet A et al., NEJM 2009
Nejnovější práce • Používání SDD na ICUs ve Velké Británii – korespondenční dotazník, 71% návratnost – Použití SDD zůstává kontroverzní – 182 ICUs (95%) nepoužívá SDD – 10 ICUs (5%) používá SDD – 3 u všech intubovaných, 5 nepoužívá i.v. antibiotika Bastin AJ, Ryanna KB. Anaesthesia 2009
Nejnovější práce • Samotná SDD snižuje HAP u chir. pac., ale neomezuje mortalitu. Preventivní přístup používající SDD + krátkodobě systém. atb nemá být nazýván SDD • SDD snižuje incidenci VAP, ale efekt na mortalitu je kontroverzní. Jsou známky, že u chir. pac.je nižší mortalita bez zvýšení atb rezistence v zemích s nízkou úrovní rezistence. Je potřeba ověření u pacientů s vysoce rezistentními mikroorg. a vysokým rizikem exogenní infekce. • Krátké i.v. podání atb bez SDD by mohlo rovněž fungovat. Bylo však studováno jen jednou u pac. v komatu a je potřeba to potvrdit. Torres A et HAP working group. ICM 2009
Pro-con diskuse, ISICEM Brusel, III. 09 • • • • •
Dr. Zandstra, Amsterd. SDD snižuje NI SDD snižuje mortalitu Nezvyšuje atb rezist. Chlorhexidin nebyl účinný v redukci G- inf. • Časná TS ↑ NI • Hol. není ráj bez rezist.
• • • • •
Dr. Wiener-Kronish, Harv. SDD by nebyla účinná v USA (rezist. mikroorg…) SOD – může stačit: Chlorhexidin – výplachy DÚ Časná TS – pozit. efekt
Take home message
Take home message (= malá domů)
Take home message (= malá domů) „We are still confused – – but on a much higher level.“
Take home message (= malá domů) „We are still confused – – but on a much higher level.“ Winston Churchill
