SAMENVATTING, CONCLUSIES EN AANBEVELINGEN

SAMENVATTING, CONCLUSIES EN AANBEVELINGEN

Samenvatting, conclusies en aanbevelingen

Nachtelijke luchtwegklachten worden vaak gemeld bij kinderen met astma. Over het algemeen wordt dit toegeschreven aan een toegenomen vernauwing en bronchiale hyperreaktiviteit (gevoeligheid/prikkelbaarheid van de luchtwegen) gedurende de nacht. Zowel bij gezonde kinderen als bij kinderen met astma is een circadiane (24 uurs) variatie in luchtwegdiameter beschreven. Deze 24 uurs variatie in luchtwegdiameter is bij gezonde kinderen klein. Bij mensen met astma kan deze variatie uitgesproken zijn, met name tijdens een instabiele periode van de ziekte. De beste longfunktiewaarden worden overdag gemeten, terwijl de slechtste waarden over het algemeen ’s nachts gemeten worden. Dit heeft tot gevolg dat kinderen met astma, en hun ouders, ’s nachts wakker worden met als gevolg slechtere schoolprestaties en verstoring van het gezinsleven. Nachtelijke klachten ten gevolge van astma zijn al lange tijd onderkend en beschreven. De eerste meldingen van nachtelijk toegenomen luchtwegvernauwing stammen uit de vierde eeuw na Chr. In de veertiger en vijftiger jaren van deze eeuw begon de wetenschappelijke interesse naar de nachtelijk toegenomen luchtwegvernauwing te ontstaan. De Groninger onderzoeksgroep leverde een bijdrage hieraan. Tot nu toe heeft het wetenschappelijk onderzoek zich met name bezig gehouden met endogene ritmes, zoals de bijdrage van de variatie van het autonome zenuwstelsel, variaties in cortisol produktie, of de associatie met variatie in inflammatoire (ontstekings) parameters en de nachtelijke daling in longfunktie. Hoewel delen van de puzzel opgehelderd zijn, zijn andere gedeelten nog volstrekt onbekend. Tijdens een eerdere studie bij allergische kinderen met astma vonden we dat de nachtelijke luchtwegvernauwing die thuis was gemeten, significant verminderde tijdens een kort verblijf in het ziekenhuis. Hieruit ontstond de hypothese dat naast endogene factoren, ook exogene factoren (omgevingsfactoren) zoals allergenen en sigarettenrook een bijdrage leveren aan de circadiane variatie in luchtwegdiameter. Dit proefschrift tracht meer inzicht te geven in de epidemiologie van nachtelijke luchtwegklachten bij astmatische kinderen die regelmatig een specialistische polikliniek voor astma bezoeken. Tevens wordt in dit proefschrift getracht de vraag te beantwoorden of omgevingsfactoren van invloed zijn op de mate van nachtelijke luchtwegvernauwing bij allergische kinderen met astma. Zoals gezegd wordt verondersteld dat het inflammatoire proces in de longen ’s nachts toeneemt. Omgevingsfactoren, zoals allergenen, zouden dit inflammatoire proces kunnen activeren. Diverse onderzoeken suggereren dat het inflammatoire proces gedurende de nacht actiever is bij mensen met nachtelijk toegenomen luchtwegvernauwing. Deze studies laten een toename van ontstekingscellen en mediatoren in het bloed en in de urine zien bij patienten met nachtelijke luchtweg vernauwing, in tegenstelling tot patiënten die dit niet hebben (1-4). Meer directe bewijzen hiervoor zijn de toegenomen hoeveelheid ontstekingscellen en activatie van ’markers’ in bronchoalvelolaire spoelvloeistof (longspoeling) gedurende de nacht (5,6). Anti-inflamma115

toire (ontstekingsremmende) medicijnen zoals inhalatie corticosteroïden (ICS) onderdrukken de mate van inflammatie en beperken de circadiane variatie in de piekstroom (PEF) (7,8). Aangetoond is dat langwerkende luchtwegverwijdende ß2agonisten bij patiënten met astma met name effectief zijn om de nachtelijke daling in longfunktie te overbruggen (9). In de eerste studies met deze langwerkende ß2agonisten werd gesuggereerd dat deze medicijnen ook anti-inflammatoire eigenschappen zouden hebben, omdat een éénmalige inhalatie zowel de vroege als ook de late astmatische reactie na allergeen inhalatie zou voorkomen (10). Mede hierdoor ingegeven bestudeerden wij het effect, zowel overdag als ’s nachts, van een 16 weken durende behandeling met de langwerkende ß2-agonist salmeterol. We onderzochten het effect op de longfunktie, op de mate van bronchiale hyperreaktiviteit en op inflammatoire variabelen in het bloed van allergische kinderen met astma met een onderhoudsbehandeling van ICS. Hoofdstuk 1.1 laat een literatuuroverzicht zien van de epidemiologie van nachtelijke klachten bij astma in verschillende groepen. Hierin worden onderliggende modulerende mechanismen besproken die het circadiane verloop van de longfunktie beïnvloeden. Het wordt algemeen geaccepteerd dat inflammatie het onderliggende pathologisch mechanisme is van astma. De circadiane variatie van het endogenene ritme zoals bronchiale hyperreaktiviteit, het autonome zenuwstelsel en de cortisol secretie moduleren het inflammatoire proces in de luchtwegen. Dit resulteert in een variabele luchtwegdiameter gedurende 24 uur. In ons model van nachtelijke luchtwegvernauwing bij kinderen met astma, veronderstellen we dat de ernst van het onderliggende inflammatoire proces verergerd wordt door uitlokkende omgevingsfactoren zoals expositie aan allergenen en niet-allergische prikkels, resulterend in een grotere 24 uurs variatie van de longfunktie. In Hoofdstuk 2 worden de resultaten besproken van een studie waarin we het voorkomen van nachtelijke klachten zoals hoesten, piepen, kortademigheid en ochtendbenauwdheid onderzochten. In deze studie bestudeerden we de nachtelijke klachten van 796 kinderen met astma die opeenvolgend onze polikliniek voor kinderlongziekten bezochten. Nachtelijke klachten werden door 47% van de kinderen gemeld; 6,3% had elke nacht klachten en 34% had tenminste 1x per week klachten passend bij nachtelijke luchtwegvernauwing. Slechts 38% van de 47% die nachtelijke klachten melden, meldde dit spontaan aan de arts. Patiënten met nachtelijke klachten hadden een lagere FEV1, ervaren hun astma ernstiger en hun dagelijkse activiteiten werden meer beïnvloed door astma dan bij de groep kinderen zonder nachtelijke klachten van astma. Een éénmalig op de polikliniek geblazen FEV1 blijkt een slechte voorspellende waarde te hebben voor nachtelijke klachten. Deze resultaten bevestigen dat nachtelijke klachten tengevolge van astma een ernstiger vorm van astma weerspiegelen. Bovendien moeten artsen specifiek naar nachtelijke klachten vragen omdat deze niet spontaan gemeld wordt door de 116

Samenvatting, conclusies en aanbevelingen

patiënt. Nachtelijke klachten bieden een opening om adequate therapie te introduceren. In Hoofdstuk 3 hebben we getracht de vraag te beantwoorden of het nivo van blootstelling aan huisstofmijt (HSM) in woon- en slaapkamers van 25 kinderen met astma hoger is dan bij gezonde kinderen in dezelfde leeftijd en van het zelfde geslacht, die in dezelfde omgeving wonen. Huisstofmijtallergeen (HSMA) concentraties waren niet significant verschillend tussen de 2 groepen, hoewel er een hogere schoonmaakfrequentie gevonden werd en er meer gladde vloerbedekking lag in de huizen van de groep kinderen met astma. We vonden dat bij deze Nederlandse schoolgaande kinderen in Nederland over het algemeen lagere HSMA concentratie dan in andere landen gemeld wordt. Gladde vloerbedekking bevatte significant minder stof en een lagere HSMA concentratie in vergelijking met vaste vloerbedekking. De grote inter-individuele verschillen in HSMA concentratie in de verschillende huizen rechtvaardigd het geven van individuele saneringsadviezen. Hoofdstuk 4 beschrijft de resultaten van een studie waarbij we bij 55 kinderen met astma en een mono-allergie voor HSM de bijdrage van omgevingsfactoren, zoals het blootstellen aan sigarettenrook, de aanwezigheid van huisdieren en van de blootstelling aan HSMA in woon- en slaapkamers, in matrassen (n = 25) en in het schoollokaal, bestudeerden aan een toegenomen schommeling in piekstroom (PEF) amplitude (gedurende 24 uur elke 4 uur een PEF waarde blazen, amplitude berekend als hoogste min laagste waarde uitgedrukt als percentage van het daggemiddelde). Alle kinderen werden adequaat behandeld met dagelijks onderhoudsmedicatie bestaande uit ICS. Om de invloed van deze prikkels op de circadiane variatie in PEF amplitude te onderzoeken werden de ICS gedurende 6 dagen voor de metingen gestopt. We vonden dat het blootstellen aan sigarettenrook, de aanwezigheid van huisdieren en een hoge HSMA concentratie in het matras, ieder voor zich bijdroegen aan een toegenomen PEF amplitude. De hoogste HSMA concentratie werd gevonden in matrassen én op gladde vloeren waarop een los tapijt ligt. In Hoofdstuk 5 worden de resultaten gepresenteerd van een studie waarbij we onderzochten of het seizoensverschil in HSMA expositie bijdraagt aan een toename van de circadiane schommeling van de PEF amplitude bij 25 kinderen met astma die een mono-allergie voor HSM hebben. Bij alle kinderen werden d.m.v. het verzamelen van stofmonsters, de hoeveelheid HSMA bepaald in de woon- en slaapkamer en op het matras. In zowel de lente als in de herfst werden PEF amplitudes gemeten tijdens het gebruik van ICS en op de zesde dag na het staken van ICS. Deze cross-sectionele studie laat zien dat een hogere HSMA expositie in het matras niet geassocieerd is met een hogere PEF amplitude. De seizoensverandering in HSMA expositie (herfstwaarde minus lentewaarde), evenwel, draagt significant 117

bij aan de verandering in PEF amplitude na het staken van ICS. De resultaten van de studies beschreven in hoofdstuk 4 en 5 ondersteunen de veronderstelling dat blootstelling aan exogene factoren, naast endogene factoren, de grootte van de circadiane variatie in de luchtwegdiameter beïnvloeden. Hoofdstuk 6 is een letter to the editor als reactie op een studie van De Lovinfosse et al. gepubliceerd in Allergy 1994; 49: 64-66 waarin de auteurs een correlatie lieten zien tussen HSM specifiek IgE en de HSMA concentratie en suggereerden dat HSM specifiek IgE gebruikt kan worden als een alternatief voor HSMA expositie. Bij 25 kinderen met astma en een geïsoleerde allergie voor HSM hebben we getracht om dezelfde variabelen te correleren (serum HSM specifiek IgE en de HSMA concentratie op matrassen). Wij vonden geen correlatie tussen beide variabelen en konden de veronderstelling van De Lovinfosse et al. niet bevestigen. Dit lijkt ons inziens aannemelijk omdat de individuele immunologische mogelijkheid om te reageren op een bepaalde hoeveelheid HSM waarschijnlijk een meer relevante faktor is die de IgE produktie beïnvloedt. In Hoofdstuk 7 presenteren wij de resultaten van een 16 weken durende studie waar 40 kinderen met astma die al langere tijd behandeld werden met een ICS en voor deze studie at random behandeld werden met het langwerkende luchtwegverwijdende salmeterol of met placebo. De effecten op FEV1 en op bronchiale hyperreaktiviteit, beide zowel overdag als ’s nachts gemeten, werden onderzocht. Bovendien hebben we gekeken of het staken van salmeterol na 4 maanden gebruik, leide tot een toename in bronchiale hyperreaktiviteit als een ’rebound’ effect. We vonden in de salmeterol groep een aanhoudend hogere FEV1 en een verbetering in circadiane variatie van de luchtwegdiameter in vergelijking met de placebo groep gedurende 1 - 16 weken. De mate van bronchiale hyperreaktiviteit gedurende 1-16 weken was niet significant verschillend tussen beide groepen. Het achterwege blijven van verbetering van de bronchiale hyperreactiviteit kon niet verklaard worden door een ’plafond’ effect omdat alle kinderen een matige tot ernstige bronchiale hyperreaktiviteit hadden en er voldoende ruimte voor verbetering mogelijk was. Staken van salmeterol na 16 weken dagelijks gebruik, gaf geen rebound verslechtering van de bronchiale hyperreaktiviteit. In Hoofdstuk 8 presenteren we een ander onderdeel van deze zelfde studie zoals beschreven in hoofdstuk 7. We onderzochten of toevoeging van salmeterol aan de behandeling met ICS leidt tot een verbetering van inflammatoire variabelen in bloed, zowel overdag als ’s nachts. Behalve deze vraag hebben we gekeken of deze parameters bij allergische kinderen met astma, die dagelijks ICS gebruiken, verschillen van gezonde kinderen. We vonden dat kinderen met astma, ondanks behandeling met ICS, nog steeds een verhoogde activatie van eosinofiele cellen hebben, zowel overdag als ’s nachts, en een toegenomen activatie van de lymfocy118

Samenvatting, conclusies en aanbevelingen

ten overdag. Eosinofiele activatie is gecorreleerd aan de variatie in luchtwegdiameter, terwijl de lymfocyten activatie geassocieerd is met de hoogte van de FEV1. Ondanks klinische verbetering door de behandeling met salmeterol konden we geen verbetering van inflammatoire parameters overdag aantonen, terwijl er genoeg ruimte was voor verbetering gezien de waargenomen verschillen in inflammatoire parameters tussen de gezonde kinderen en de kinderen met astma. Slotconclusies en aanbevelingen Nachtelijke klachten komen veelvuldig voor in een populatie kinderen met astma die onder controle staan op een specialistische polikliniek voor astma. FEV1 heeft een slecht voorspellende waarde voor nachtelijke klachten bij astma. Artsen moeten specifiek vragen naar nachtelijke symptomen omdat dit een ingang biedt om adequate behandeling te nemen. Na het afronden van deze epidemiologische studie kwamen er nieuwe therapeutische mogelijkheden zoals matrashoezen en medicijnen speciaal voor nachtelijke klachten. Het lijkt zeer de moeite waard om deze studie in de nabije toekomst te herhalen omdat verder onderzoek meer inzicht zal geven in een mogelijk veranderd patroon van nachtelijke klachten binnen deze populatie. De studies in dit proefschrift geven nieuwe inzichten in de gedachtengang rond de pathofysiologie van nachtelijke luchtwegvernauwing bij kinderen met astma. Exogene factoren zoals blootstelling aan sigarettenrook, de aanwezigheid van huisdieren en een hoge blootstelling aan HSMA in het matras, dragen alle individueel bij aan de circadiane PEF amplitude van allergische astmatische kinderen. HSMA uit matrassen draagt het meeste bij aan de circadiane variatie in luchtwegdiameter in vergelijking met andere HSMA bronnen. Deze studie laat zien dat ouders niet alleen moeten stoppen met roken tijdens de zwangerschap, maar ook daarna niet meer moeten roken om de stabiliteit en de prognose van het astma van hun kind te verbeteren. Een andere belangrijke conclusie is dat huisdieren bijdragen aan een toename in circadiane PEF variatie, zelfs bij kinderen met astma die geen aantoonbare allergie hebben voor deze dieren. Het is aan te raden om een ander onderkomen voor huisdieren te zoeken om de stabiliteit van het astma te bevorderen. Kinderen met astma worden blootgesteld aan vergelijkbare HSMA hoeveelheden als gezonde kinderen. Kinderen met astma hebben vaker gladde vloerbedekking in de woon- en slaapkamer, waarschijnlijk als een gevolg van eerder gegeven informatie omtrent het aanpassen van de woonomgeving. Gladde vloeren hebben een lagere HSM expositie als vaste vloerbedekking. Dit betekent dat bij het geven van adviezen aandacht besteed moet worden aan het verwijderen van vaste vloerbedekking. Het concept dat gesuperponeerde endogene 24 uurs ritmes, zoals de bronchiale hyperreaktiviteit, van het autonome zenuwstelsel en van de cortisol secretie een belangrijke rol spelen bij de 24 uurs veranderingen van het ontstekingsproces in de 119

luchtwegen behoeft verdere onderbouwing. Het is een aantrekkelijke hypothese om te veronderstellen dat de endogene cortisol secretie dit ontstekingsproces regisseert. Lage cortisolspiegels gedurende de nacht of een in het algemeen lagere cortisolsecretie bij kinderen met astma en nachtelijke symptomen versterken mogelijk het inflammatoire proces. Dit dient nader onderzocht te worden. Langwerkende ß2-adrenerge luchtwegverwijders zijn een goed alternatief in de behandeling van nachtelijke luchtwegbeperking. We vonden een aanhoudend luchtwegverwijdend effect en een vermindering van de 24 uurs variatie van de luchtwegdiameter bij kinderen met astma die naast hun ICS met salmeterol behandeld werden. We konden geen beschermend effect op de bronchiale hyperreaktiviteit aantonen, hoewel alle kinderen de mogelijkheid hadden om te verbeteren. We vonden geen rebound effect in bronchiale hyperreaktiviteit na het staken van salmeterol. Dit alles geeft weinig aanleiding om te veronderstellen dat salmeterol anti-inflammatoire eigenschappen heeft. Nadere studies naar de behandeling van nachtelijke klachten van allergisch astmatische kinderen moeten gericht zijn op een optimaal therapeutisch regime. Matrashoezen en langwerkende luchtwegverwijders zoals salmeterol lijken succesvolle interventies, wanneer ze gecombineerd worden met anti-inflammatoire therapie zoals ICS. Desalniettemin zou stoppen met roken en het afschaffen van huisdieren ten zeerste geadviseerd moeten worden aan elk gezin met een kind met instabiel astma.

Literatuur 1. 2. 3.

4.

5. 6. 7.

120

Van Aalderen WMC, Postma DS, Koëter GH, Knol K. Nocturnal airflow obstruction, histamine, and the autonomic central nervous system. Thorax 1991; 46: 366-371. Jarjour NN, Busse WW, Calhoun WJ. Enhanced production of oxygen radicals in nocturnal asthma. Am Rev Respir Dis 1992; 146: 905-911. Calhoun WJ, Bates ME, Schrader L, Sedgwick JB, Busse WW. Characteristics of peripheral blood eosinophils in patients with nocturnal asthma. Am Rev Respir Dis 1992; 145: 577-581. Wempe JB, Postma DS, Breederveld N, Alting-Hebing D, Van der Mark TW, Koëter GH. Separate and combined effects of corticosteroids and bronchodilators on airflow obstruction and airway hyperresponsiveness in asthma. J Allergy Clin Immunol 1992; 89: 679-687. Oosterhoff Y. Indirect airways responsiveness and cell activation as inflammatory parameters in nocturnal asthma. Thesis Groningen 1994. Martin RJ, Cicutto LC, Smith HR, Ballard RD, Szefler SJ. Airways inflammation in nocturnal asthma. Am Rev Respir Dis 1991; 143: 351-357. Laitinen LA, Laitinen A, Haahtela T. A comparative study of the effects of an inhaled corticosteroid, budesonide, and a β2-agonist, terbutaline, on airway inflammation in newly

Samenvatting, conclusies en aanbevelingen

8.

9.

10.

diagnosed asthma: A randomized, double- blind, parallel-group controlled trial. J Allergy Clin Immunol 1992; 90: 32-42. Van Essen-Zandvliet EEM, Hughes MD, Waalkens HJ, Duiverman EJ, Pocock SJ, Kerrebijn KF. Effects of 22 months treatment with inhaled corticosteroids and/or beta2-agonists on lung function, airway responsiveness and symptoms in children with asthma. Am Rev Respir Dis 1992; 146: 547-554. Fitzpatrick MF, Mackay T, Driver H, Douglas NJ. Salmeterol in nocturnal asthma: a double blind, placebo controlled trial of a long acting inhaled β2 agonist. Br Med J 1990; 301: 1365-1368. Twentyman OP, Finnerty JP, Harris A, Palmer J, Holgate ST. Protection against allergen-induced asthma by salmeterol. Lancet 1990; 336: 1338-1342.

121