Richtlijn verworven aplastische anemie

Richtlijn verworven aplastische anemie Stijn Halkes Afdeling hematologie LUMC Subwerkgroep aplastische anemie Nederlandse Vereniging voor Hematologie

Belangenverklaring In overeenstemming met de regels van de Inspectie van de Gezondheidszorg (IGZ)

Naam:

Stijn Halkes

Organisatie:

Afdeling Hematologie, LUMC



Ik heb geen 'potentiële' belangenverstrengeling

Diagnostiek en behandeling ernstige aplastische anemie bij volwassenen

Diagnostiek en behandeling ernstige aplastische anemie (AA) bij volwassenen

Incidentie • 2-3 per miljoen per jaar

Incidentie per miljoen per jaar per leeftijdscategorie (Maluf, Haematologica 2009)


• Hypoplastisch beenmerg met pancytopenie • Congenitaal versus verworven

Congenitale aplastische anemie bij kinderen Fanconi anemie • autosomaal recessief • hoge frequentie spontane chromosoombreuken • vaak groeiretardatie, afwijkingen skelet, nieren, huid • Predispositie maligniteiten

Dyskeratosis congenita • overerving afhankelijk van type mutatie • verkorte telomeren • gehyperpigmenteerde rash • nageldystrofie • mucosale leukoplakie • scala andere kenmerken • predispositie maligniteiten

Congenitale aplastische anemie ook bij volwassenen? Fanconi anemie • 25-30% van patiënten hebben geen of nauwelijks uiterlijke afwijkingen

Dyskeratosis congenita • Van patiënten met verworven aplastische anemie lijkt 10-15% ook genetische mutaties te hebben die leiden tot een vorm van dyskeratosis congenita, ‘ telomeer ziekte’ • In families van deze patiënten is een toegenomen incidentie van longfibrose, levercirrose, MDS en vroegtijdig grijze haren

Congenitale aplastische anemie ook bij volwassenen? Fanconi anemie • 25-30% van patiënten hebben geen of nauwelijks uiterlijke afwijkingen

Advies: < 40 jaar Mitomycine gevoeligheid test doen

Dyskeratosis congenita • Van patiënten met verworven aplastische anemie lijkt 10-15% ook genetische mutaties te hebben die leiden tot een vorm van dyskeratosis congenita • In families van deze patiënten is een toegenomen incidentie van longfibrose, levercirrose, MDS en vroegtijdig grijze haren Advies: bij verdachte (familie) anamnese: gerichte mutatie analyse doen

Diagnostiek en behandeling AA bij volwassenen

Etiologie Immuun-gemedieerd? • idiopathisch (80%) • viraal-geassocieerd (hepatitis non-A,B,C, CMV, EBV, HIV, HHV-6) • geneesmiddelen, chemicaliën • zelden: zwangerschap, SLE, thymoom, eosinofiele fasciitis

Hypothese over ontstaan AA bij volwassenen

Immuun suppressieve therapie met Anti Thymocyten Globuline (ATG) bij AA

ATG

• Injectie menselijke thymuscellen in paard •  polyclonale antistoffen, deels humaan specifiek

Brand

Cells for immunisation Animal

Dose

ATGAM

Human Thymocytes

Horse

40 mg/kg/day for 4 days

Lymphoglobulin

Human Thymocytes

Horse



Frickhofen Blood 2003

Ontwikkeling van nieuw ATG met intensievere T cel suppressie

Brand

Cells for immunisation Animal

Dose

ATGAM

Human Thymocytes

Horse


Lymphoglobulin

Human Thymocytes

Horse


Thymoglobulin

Human Thymocytes

Rabbit

3.75 mg/kg/day for 5 days

Superieure T cel depletie na konijn-ATG

• 2011: Gerandomiseerde studie konijn- versus paard-ATG Na konijn-ATG langere en diepere T cel depletie

Scheinberg NEJM 2011

Inferieure ziekte respons na konijn-ATG

• 2011: Gerandomiseerde studie konijn- versus paard-ATG Na konijn-ATG lager respons percentage

Scheinberg NEJM 2011

Inferieure ziekte respons na konijn-ATG Cohort analyse LUMC (hoge dosis konijn-ATG) • •

2000-2007: paard-ATG 2008-2010: konijn-ATG

Respons percentage 69% Respons percentage 33%

Richtlijn 2013: Gebasseerd op NIH studie en Nederlandse analyse heeft ATGAM de voorkeur als eerste lijn behandeling van AA ten opzichte van Thymoglobuline

Halkes NEJM 2011

Alternatief voor ATG: allogene stam cel transplantatie

Allogene stam cel transplantatie

Bij patiënten met aplastische anemie voorkeur voor beenmerg als bron stamcellen Bacigalupo Haematol 2012

Behandeling ernstige aplastische anemie bij volwassenen

ATG • beperkte toxiciteit • ouderen, comorbiditeit

HSCT

+

• snel herstel neutrofielen •  kans sec. bloedziektes

• deel lange remissie/curatie

• in opzet curatief

• tijd tot ontstaan effect

• graft falen

• risico recidief • sec. bloedziektes +/-15%

-

• graft-versus-host ziekte • TRM

AlloSCT versus ATG in AA

Voor zowel alloSCT als ATG geldt: hoe jonger de patiënt hoe beter het resultaat

AlloSCT versus ATG in AA Slechts 1 grote retrospectieve vergelijking IST versus HSCT Locasciulli Haematologica 2007

Lange termijn effecten ATG in AA Late complicaties na behandeling met ATG • Uitgroei GPI deficiënte klonen:

PNH kloon bij diagnose: 40% Omvang PNH kloon stijgend na ATG: 15% Omvang PNH kloon >50%: 9%

Advies: minimaal jaarlijks PNH kloon meten

Lange termijn effecten ATG in AA Late complicaties na behandeling met ATG • Recidief aplastische anemie

Bij afbouwen ciclosporine Bij zwangerschap (retrospectieve analyse EBMT 6/32 recidief)

Lange termijn effecten ATG in AA Late complicaties na behandeling met ATG • Ontstaan MDS AML solide maligiteit 60%

50%

40%

Maligniteit Solide tumor MDS-AML

30%

20%

10%

0% 3 jaar

6 jaar

7 jaar

10 jaar

11 jaar

15 jaar

15 jaar

25 jaar

Incidentie van maligniteiten in patienten met verworven aplastische anemie na behandeling met IST (met ATG). (Frickhofen Blood 2003, Rosenfeld JAMA 2003, Tichelli Leuk and Lymphoma 1994, Paquette Blood 1995, Scheinberg, JAMA 2010, Tichelli Blood 2011).

Advies: minimaal één maal BMP doen na bereiken respons op ATG

Behandeling ernstige aplastische anemie bij volwassenen Hoe nu te behandelen?

Lange termijn effecten ATG in AA Tekortkomingen Weinig prospectieve studies Kleine aantal patiënten Huidige richtlijnen gebasseerd op oude data Huidige richtlijnen gebasseerd op data uit diverse populaties ATG is geen standaard geneesmiddel


Toekomst Januari 2014 Start NVvH registry aplastische anemie volwassenen Doel: Evalueren behandeling AA

Voorwerk: responsen na eerste lijn behandeling met ATG in LUMC en AMC 100%

38%

80%

50% 65%

60%

CR

PR 40%

NR Died

20%

0% 3 months 6 months

LYMFO (n=65) LUMC 1980-2008 Leeftijd gemiddeld 36 jaar

3 months 6 months

THYMO (n=14) LUMC, AMC 2009-2011 Leeftijd gemiddeld 39 jaar

3 months 6 months

ATGAM (n=12) LUMC, AMC 2011-2013 Leeftijd gemiddeld 48 jaar


Toekomst Januari 2014 Start NVvH registry aplastische anemie volwassenen Doel: Evalueren behandeling AA

Alle patiënten in NVvH register [email protected]


Richtlijn verworven aplastische anemie

Recommend Documents