Psoriasis napjainkban

LAM-TUDOMÁNY • TOVÁBBKÉPZÉS • ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY

Psoriasis napjainkban Szegedi Andrea, Kiss Flóra, Gaál János

PSORIASIS TODAY A pikkelysömör az egyik leggyakoribb bôrgyógyászati kórkép. Jelentôs életminôség-romlást okozó, krónikus, a bôrt és az ízületeket érintô immunmediált gyulladásos megbetegedés. Prevalenciája a fejlett országokban átlagosan 2%. Napjainkban számos új közlemény jelenik meg a psoriasissal kapcsolatban. Elsôsorban a patomechanizmus, a genetika és a társuló betegségek terén bôvültek az ismeretek. Az elmúlt néhány évtizedben több hatékony terápiás lehetôség kifejlesztése és alkalmazása történt meg. A biológiai terápiák megjelenésével az eddigieknél szelektívebben tudunk beavatkozni a gyulladásos folyamatba. A szerzôk a legfrissebb adatokat foglalják össze a patogenezissel, a kórkép immunológiai hátterével, illetve a pikkelysömörhöz társuló betegségekkel és az életminôség romlásával kapcsolatban, valamint áttekintik a psoriasis kezelésében alkalmazható terápiás lehetôségeket, fôként az újdonságokra koncentrálva. Az ismeretek bôvülésével hatékonyabban lehet kezelni és gondozni a psoriasisos betegeket, aminek következtében életminôségük is jelentôsen javulhat. psoriasis, patomechanizmus, életminôség, társuló betegségek, terápia

Psoriasis is one of the most common dermatological disorders. It is an immune-mediated chronic inflammatory disease that primarily affects the skin and the joints, and substantially reduces the quality of life. It occurs worldwide, with a prevalence of about 2% in developed countries. Today numerous studies are continuously published on psoriasis. Important progress has been made especially on its genetics, pathomechanism and comorbidity. In the past few years, several efficient therapeutic approaches have been developed and applied. With the appearance of biological therapies, the inflammatory process can be targeted more selectively than before. The paper reviews most recent data on the pathogenesis, immunological background, comorbidity and reduced quality of life associated with psoriasis, and presents therapeutic approaches with special focus on recent advances. The increased knowledge allows of a more efficient treatment and care of patients with proriasis, thus significantly increasing their quality of life. psoriasis, pathomechanism, quality of life, comorbidity, therapy

dr. Szegedi Andrea (levelezô szerzô/correspondent), dr. Kiss Flóra: Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Bôr- és Nemikórtani Klinika/University of Debrecen, Medical and Health Science Center, Department of Dermatology; H-4032 Debrecen, Nagyerdei körút 98. E-mail: [email protected] dr. Gaál János: Kenézy Gyula Kórház, Reumatológiai Osztály/ Gyula Kenézy County Hospital, Department of Rheumatology; Debrecen Érkezett: 2007. április 5.

Szegedi: Psoriasis napjainkban LAM 2008;18(2):103–110.

Elfogadva: 2007. július 3.

103


psoriasis az egyik leggyakoribb bôrgyógyászati kórkép, a bôrbetegek 8%-ában fordul elô. Jelentôs életminôség-romlást okoz. Krónikus, a bôrt és az ízületeket érintô immunmediált gyulladásos megbetegedés.

A

Epidemiológia, genetika Prevalenciája a fejlett országokban átlagosan 2% (1). A Faroe szigeteken közölték az egyik legmagasabb elôfordulási arányt, a populáció 2,8%-a érintett. Bizonyos etnikai csoportokban, például Japánban igen alacsony a prevalencia, míg a dél-amerikai indiánok és az ausztrál bennszülöttek körében gyakorlatilag nem fordul elô a betegség. Habár kissé gyakoribb nôkben, mint férfiakban, a psoriasis mindkét nemben és bármely életkorban elôfordulhat. Számos vizsgálat kimutatta azonban, hogy a psoriasis elsô manifesztációja két életkorban a legjellemzôbb, 15–20 éves kor, valamint 55–60 éves kor között. Elôször Henseler és Christophers írták le egy 2147 betegen végzett vizsgálat eredményeként, hogy a psoriasisnak két altípusa különíthetô el, az I. és II. típusú psoriasis (1. táblázat). Az I. típus a betegek 75%ánál fordul elô, jellemzô rá a 40 éves kor elôtti kezdet, a gyakori családi halmozódás és a HLA-Cw6-pozitivitás. A II. típus késôbb kezdôdik, és sokkal ritkábban mutatható ki családi halmozódás. A psoriasis poligénesen öröklôdô betegség. Jelenlegi tudásunk szerint legalább kilenc olyan génszakaszt azonosítottak, amelyek psoriasisra hajlamosító géneket hordoznak (PSORS1-9) (1, 2). Mind ez idáig azonban az itt elhelyezkedô gének közül nem sikerült pontosan azonosítani a psoriasis kialakulásáért felelôs géneket vagy géntermékeket. A kutatók egyetértenek abban, hogy a kilenc locus közül a 6-os kromoszóma rövid karjára (6p21.3) lokalizálódó PSORS1-régió, amelynek területén található a HLA-Cw6 gén, feltehetôen a legfontosabb hajlamosító génszakaszt képviseli. Az említett locusok közül számos régiót azonosítottak egyéb 1. ÁBRA A psoriasis patogenezise

APS: antigénprezentáló sejt

104

1. TÁBLÁZAT Az I. és II. típusú psoriasis jellemzôi I. típus

II. típus

Betegség kezdete

15–20 év

55–60 év

HLA-asszociáció

Cw6, B13, Bw57, DR7 Cw2, B27

Családi anamnézis

pozitív

negatív

Gyakoriság

>75%

<25%

Prognózis

kedvezôtlen

kedvezô

gyulladásos, illetve autoimmun betegségek (gyulladásos bélbetegségek, 1-es típusú diabetes mellitus, sclerosis multiplex) hátterében is, ami hasonló genetikai meghatározottságra utal (2).

Patogenezis Az elmúlt 25 évben a psoriasis patogenezisérôl alkotott elképzelésünk jelentôsen megváltozott. Az 1980-as évek elejéig a keratinocytáknak tulajdonítottak döntô szerepet a kórszövettani kép alapján. Az 1980-as évek közepén elôször Valdimarsson és munkacsoportja vetette fel, hogy a keratinocytaproliferáció a T-lymphocyták bevándorlásának, aktiválódásának és citokintermelésének következtében alakul ki (3) (1. ábra). A Tsejtek kiemelten fontos, központi szerepét a psoriasis patogenezisében hamarosan több megfigyelés támasztotta alá. Számos lymphocytamûködést gátló, illetve a sejteket szelektíven pusztító készítmény (cyclosporin A, CD3- és CD4-ellenes antitestek, lymphocytaszelektív toxin-DAB 389IL-2) hatékonynak bizonyult psoriasisban. Az elsô direkt bizonyítékot Wrone-Smith és Nickoloff kísérlete adta, amelynek során súlyos kombinált immundeficientiában (SCID) szenvedô egerek bôrébe tünetmentes psoriasisos bôrt ültettek, majd az egerekbe egy beteg T-lymphocytáit juttatva a tünetmentes bôr plakkosodását váltották ki (4). Ugyancsak ezt támasztják alá azok a megfigyelések, amelyek szerint csontvelô-transzplantáció után a donor psoriasisos tünetei megjelenhetnek a recipiensben, illetve egészséges donor esetén a korábban psoriasisos recipiens tünetmentessé válhat. Az azóta világszerte végzett intenzív kutatások eredményei szerint az epidermisben dominálóan CD8+ citotoxikus T- (Tc-) sejtek, a dermisben pedig CD4+ helper T- (Th-) sejtek mutathatók ki. A lymphocyták aktivált állapotú (HLA DR+), bôrbe történô vándorlást mutató CLA+ (cutan lymphocyta-antigén), memóriatípusú (CD45RO+) sejtek. A Thés Tc-sejtek citokinmintázatának elemzése alapján több munkacsoport LAM 2008;18(2):103–110. Szegedi: Psoriasis napjainkban


is alátámasztotta, hogy a psoriasisos bôrben elsôsorban a Th1- és a Tc1-sejtek és az általuk termelt IFN-γ játszik szerepet a keratinocyták aktiválásában, a perifériás vérben azonban nem sikerült a Tc1-sejtek dominanciáját is kimutatni a Th1-sejtek dominanciája mellett (5). A lymphocyták aktiválódásának pontos mechanizmusa, helye és a kiváltó antigén jelenleg nem ismert. Vannak eredmények, amelyek bakteriális szuperantigének által elindított poliklonális T-sejt-aktiválódásra, míg mások specifikus T-sejt-receptoron keresztül történô monoklonális T-lymphocyta-aktiválódásra utalnak. Az utóbbi esetben felmerült a humán papillomavírus (HPV), egy stratum corneum autoantigén, valamint a keratin-17 és a corneodesmosin antigén szerepének lehetôsége is. A T-sejtek aktiválásában elsôrendû feladata van az antigén-prezentáló sejteknek, amelyek közül psoriasisban a Langerhans-sejtek és a dermalis dendritikus sejtek számáról eltérô adatok láttak napvilágot, ugyanakkor megfigyelték a plazmocitoid dendritikus sejtek felszaporodását (6, 7). Az 1990-es évek végén az antigén-prezentáló sejteken túl a veleszületett immunrendszer egyéb elemeinek jelentôs szerepét is felismerték. Kezdetben itt is a klinikum megfigyelése irányította a figyelmet a veleszületett immunválasz szereplôire, ugyanis egy Crohn-betegségben szenvedô beteg psoriasisos bôre tünetmentessé vált a Crohn-betegség kezelésére alkalmazott TNF-α-gátló szer adását követôen (8). Azóta felismerték a TNF-α, a veleszületett immunválasz központi citokinjének kiemelkedô fontosságát a psoriasis patogenezisében. Szintje emelkedett mind a bôrlaesiókban, mind a psoriasisos ízületek synovialis folyadékában, szérumkoncentrációja csökken a hatékony kezelések után, és jól korrelál a klinikai javulással. A TNF-α fokozza az adhéziós molekulák (ICAM-1, VCAM) megjelenését, és számos citokin (IL-1, IL-2, IL-4, IL-8, IL-12, IL-18) képzôdését indukálja (9–12). A keratinocyták, a hízósejtek, a monocyták, a macrophagok, a granulocyták, a természetes ölôsejtek, az endothelsejtek és a Langerhans-sejtek, vagyis a veleszületett immunrendszer szinte valamennyi sejtes eleme, amelyek száma psoriasisban jelentôsen megszaporodott, képes termelni. Az utóbbi évek immunológiai és bôrgyógyászati kutatásai és közleményei alapján az irodalom a psoriasist jelenleg az immunmediált gyulladásos kórképek közé sorolja, amelyben mind az adaptív, mind a veleszületett immunválasz mûködése kórosan fokozott a nem megfelelôen hatékony regulációs mechanizmusok következtében (13). Sugiyama, Gyulai és munkatársai vizsgálatai szerint úgynevezett „természetes” regulatorikus sejtek (CD4+/CD25+/Foxp3+ Treg sejtek) mûködése károsodott psoriasisban, annak ellenére, hogy nem csökkent a Treg sejtek száma sem a bôrben, sem a perifériás vérben (14). A károsodott immunreguláció és krónikus gyulladás ellenére a psoriasisra jellemzô klinikai kép csak azokban alakul ki, akiknél ezt a keratinocytakörnyezet megengedi. Bizonyított, hogy a psoriasisos bôr keratinocytái a normálistól eltérôen viselkednek, többek között erôsen kifejezik az α-5-integrint, a fibronektin extraSzegedi: Psoriasis napjainkban LAM 2008;18(2):103–110.

celluláris mátrix ligandját, amely feltehetôen szerepet játszik a sejtek citokinekre és fibronektinre adott fokozott proliferatív reakciójában (15). Ugyancsak kimutatott bizonyos Toll-szerû receptorok (TLR1, TLR2) fokozott expressziója a A psoriasis psoriasisos plakkokban, amely a TLRimmunmediált ek patogenezisben betöltött szerepére gyulladásos utal (16). kórkép, A psoriasisos arthropathia patogenezisében az irodalom kiemeli a synoamelyben mind vialis membránban zajló fokozott anaz adaptív, giogenezist, a TNF-α centrális szeremind a velepét, valamint a synovialis folyadékban, született illetve az ín- és szalagtapadási helyeken immunválasz CD8+, a synovialis membránban pedig CD4+ T-sejtek jelenlétét (17, 18). mûködése Több bizonyíték szól amellett, hogy kórosan elsôként a CD8+ T-sejtek telepszenek fokozott. meg az ízületi struktúrákban és ezek indítják el a gyulladásos immunválaszt (19). Emellett szól az is, hogy HIV-fertôzött betegekben – CD4+ sejtdepléció mellett – gyakori a psoriasisos arthropathia kifejlôdése (20). A psoriasisos arthropathia destruktív formájában központi szerepet játszik a csont átépülése. Ezen folyamatban igen fontos a RANK (receptor activator of nuclear factor κB) –RANK-ligand (RANKL) útvonal (21). Az osteoblastok, a synovialis membránt infiltráló T-sejtek és csontvelôi stromasejtek felszínén kifejezôdô RANKL az osteoclastok és az osteoclast-prekurzorok RANKjához kötôdve osteoclast-aktivációt és fokozott csontreszorpciót indít el, amelyet másodlagosan követ a reaktív csontújdonképzôdés (22). Egy jelenleg formálódó elképzelés szerint a bôrben lejátszódó folyamatok következményeként megemelkedett TNF-α-szint a keringô osteoclast-prekurzorok számát növeli. A prekurzorok a psoriasisos ízületbe jutva RANKL-t expresszáló sejtekkel kerülnek kapcsolatba, ami osteoclast-irányú differenciálódást és aktiválódást eredményez. Ez klinikailag a csontlebontás fokozódásához és csontújdonképzôdéshez vezet az ízület melletti csontállományban (23). Egy másik vélemény, miszerint az antigénspecifikus CD8+ T-sejtek aktiválódása, ízületbe történô vándorlása vezet a lokális TNF-α-képzôdéshez, inkább a szerzett immunválasz fontosságát hangsúlyozza. A fentiek kiemelt kapcsolatot jelentenek a bôrben zajló gyulladás és a psoriasisos arthropathia kialakulása között.

Klinikum A psoriasis a papulosquamosus bôrgyógyászati kórképek közé tartozik. Típusos formájára a szimmetrikusan elhelyezkedô, elsôsorban a feszítô felszíneken megjelenô, éles szélû, hyperaemiás, ezüstfehér parakeratoticus hámlással fedett plakkok jellemzôek. A betegség leggyakoribb lokalizációja a hajas fejbôr, a könyök és térd területe, a végtagok feszítô felszíne, a gerinc és a szakrális, glutealis régiók. Legismertebb klinikai for105


2. ÁBRA A psoriasis klinikai formái: a) krónikus plakkos psoriasis, b) guttált psoriasis, c) inverz psoriasis, d) erythrodermia, e) pustulosus psoriasis a

c

b

e

mája a krónikus plakkos psoriasis (2. a ábra), amely a betegek 80-90%-ában figyelhetô meg. Ritkábban találkozunk a psoriasis guttált formájával (2. b ábra), amely rendszerint β-hemolizáló Streptococcus okozta tonsilla vagy garatgyulladás után gyermek- és fiatal felnôttkorban akutan kezdôdô psoriasisra jellemzô. Ez esetben 2-10 mm átmérôjû kis papulák helyezkednek el testszerte, elsôsorban a törzsre és a végtagok proximalis területeire lokalizáltan. A psoriasis inverz formájára (2. c ábra) az axillákban, a mellek alatt és az inguinalis hajlatban megjelenô, nem hámló, vörös, fénylô felszínû plakkok jellemzôek, amelyeket gyakran provokál superficialis gomba- és baktériumfertôzés. A betegek körülbelül 3-5%-ában jelentkezik a psoriasis erythrodermiás formája (2. d ábra), amikor a teljes vagy csaknem teljes bôrfelület érintett. A bôr ilyenkor testszerte hyperaemiás, beszûrt, hámló. A betegek gyakran hôemelkedésrôl, lázról panaszkodnak, a nagyfokú hámlás, vas- és folsavvesztés hypoproteinaemiához és anaemiához vezethet. A psoriasis ötödik klinikai formája a pustulosus psoriasis forma (2. e ábra), amelynek generalizált típusát és tenyéri-talpi formáját külö106

d

nítjük el. A generalizált pustulosus psoriasis súlyos, ritka bôrbetegség, általában fertôzés vagy terápiaváltás provokálja. A tenyéri-talpi pustulosisban szenvedô betegek csupán 25%-a mutat klasszikus psoriasisos plakkokat egyéb bôrterületeken; kimagasló a nôi dominancia (9:1), valamint jellemzô a dohányzással mutatott szoros összefüggés (24). Ezek, valamint genetikai vizsgálatok alapján feltételezhetô, hogy a tenyéri-talpi pustulosis nem minden esetben képezi a psoriasiscsoport részét. A psoriasis a bôrtüneteken túl gyakran okoz körömtüneteket: pontozottságot, a körömlemez alatti sárga színû foltok megjelenését (olajfolttünet) vagy a köröm teljes destrukcióját.

Társuló betegségek Átlagosan a pikkelysömörös betegek 30%-ának van társuló psoriasisos arthritise (25). Moll és Wright 1973ban írta le klasszikus kritériumrendszerét, amelyet ma is használunk a mindennapi gyakorlatban. Eszerint akkor mondható ki a psoriasisos arthritis diagnózisa, ha a LAM 2008;18(2):103–110. Szegedi: Psoriasis napjainkban


betegnek psoriasisa van, a reumafaktor (RF) negatív és legalább egy klinikai tünetegyüttessel jellemezhetô az alábbi öt közül: 1. oligoarthritis (<5 nyomásérzékeny és duzzadt ízület) aszimmetrikus megjelenéssel, 2. szimmetrikus polyarthritis, 3. distalis interphalangealis ízületi érintettség, 4. spondylarthritis és 5. mutiláló arthritis (26). Azóta számos új kritériumrendszer is született. Ezek közül a leginkább elfogadott napjainkban a CASPAR (Classification of Psoriatic Arthritis) -féle besorolás (27, 28) (2. táblázat). Az arthritis az esetek 75%-ában a bôrtünetek megjelenése után alakul ki, 15%-ban velük egy idôben lép fel és 10%-ban megelôzi azokat. Leggyakoribb a kéz és láb kisízületeinek, a csuklóknak és a distalis interphalangealis ízületeknek a fájdalma, duzzanata, ritkább a térdek, könyökök, bokák, illetve a csípôk arthritise. A betegségre egyedülállóan jellegzetes az ízületek sugárirányú érintettsége, ami azt jelenti, hogy egy kéz- vagy lábujj minden ízületén egy idôben alakul ki arthritis. A gerinc és a sacroiliacalis ízületi érintettség a betegek 3040%-ában mutatható ki, de elôfordul kizárólagos gerincérintettség perifériás gyulladásos jelek nélkül is. A sacroileitisre leginkább az éjszakai derékfájdalom utal. Ilyenkor a klinikai kép mindenben megfelelhet a spondylarthritis ankylopoeticában észleltnek. A két betegség elkülönítésében segíthet a bôrtünetek jelenléte és a radiológiai képen megfigyelhetô parasyndesmophyta-képzôdés psoriasisos arthritisben. Nagyon fontos a nyaki gerinc érintettségének idôben történô kimutatása, tekintve, hogy az atlantoaxialis subluxatio potenciálisan életet veszélyeztetô szövôdmény lehet. Két igen fontos, differenciáldiagnosztikai jelentôséggel is bíró megjelenési forma a dactylitis (kolbászujj) és az enthesitisek (az inak tapadási helyeinek gyulladása), amelyek a betegek egy részénél éveken át fennállhatnak egyéb klinikai tünetek nélkül is. A súlyos psoriasisban szenvedô betegek két-háromszor gyakrabban szenvednek cardiovascularis betegségben (29). Ennek számos oka van, részben a betegeknél sokszor megfigyelt, társuló metabolikus szindróma (magas vércukor- és lipidszintek, elhízás), részben a psoriasisos betegeknél rendszerint kimutatható stressz, alkoholfogyasztás, krónikus gyulladás és dohányzás. Több vizsgálat kimutatta bizonyos malignus betegségek gyakoribb elôfordulását is psoriasisban (30–32). Elsôsorban lymphomák és nem melanomaeredetû bôrrákok, amelyek összefüggésben állnak a súlyos psoriasisban alkalmazott immunszupprimáló készítmények, illetve a fototerápia késôi hatásaival. Egyes vizsgálatok a psoriasis és a Crohn-betegség gyakori együttes elôfordulásáról számolnak be (33).

Súlyossági indexek A psoriasisos bôrtünetek súlyosságának megítélésére több módszer is alkalmazható. A BSA (body surface area) az érintett testfelszínszázalékot adja meg; 3% alatt enyhe, 10% felett súlyos psoriasisról beszélhetünk (34). Az Amerikai Nemzeti Psoriasis Alapítvány Szegedi: Psoriasis napjainkban LAM 2008;18(2):103–110.

2. TÁBLÁZAT A CASPAR kritériumrendszer Egyértelmû gyulladásos érintettség jelei valamely ízületben, a gerincen vagy az íntapadási helyeken plusz három vagy több az alábbiakból: 1. Psoriasis bôrtüneteinek jelenléte (a vagy b, vagy c) a) jelenleg is észlelhetô psoriasis, b) anamnesztikusan psoriasis, c) psoriasis a családban (elsô- vagy másodfokú rokonban). 2. Típusos körömelváltozások. 3. Reumafaktor-negativitás. 4. Dactylitis (a vagy b): a) dactylitis jelenleg, b) anamnesztikusan (szakember által megállapítva). 5. Juxtaarticularis csontújdonképzôdés röntgenjelei a kéz- és lábfelvételeken.

adatai szerint az Egyesült Államokban a betegek 65%ának psoriasisa enyhe, 35%-ának középsúlyos vagy súlyos. Ugyancsak használhatjuk a PASI (psoriasis area and severity index) pontrendszert, ami nem csupán a bôrtünetek kiterjedtségét, de az erythema, a gyulladásos inA pikkelyfiltráció és a hámlás mértékét is számísömörös tásba veszi. Maximális értéke 72, 15 betegek mintegy pont felett tekintik a psoriasist súlyosharmadának nak. van társuló A psoriasisos arthritis klinikai aktivipsoriasisos tásának megítélésére jelenleg is a rheumatoid arthritisben alkalmazott módarthritise. szerek módosított formáit használjuk (PsARC javulási kritériumok, DAS) (35, 36). Ezek fôleg a perifériás ízületi aktivitás megítélésére alkalmasak. A gerincérintettség aktivitásának meghatározására a spondylarthritis ankylopoeticában használt BASDAI (bath ankylosing spondylitis disease activity index) a legszélesebb körben elfogadott módszer (37, 38).

Életminôség A psoriasis általában nem befolyásolja az élet hosszát, azonban jelentôsen rontja az élet minôségét. Az utóbbi években számos tanulmány bizonyította, hogy az életminôség-csökkenés mértéke eléri a súlyos szívbetegségben, cukorbetegségben vagy egyéb krónikus betegségben szenvedôk életminôség-romlását (39–42). Az életminôség romlásának oka a betegek fizikai és lelki állapotában, valamint szociális helyzetében bekövetkezô változások. A bôrlaesiók gyakran viszketnek, a vakarás következtében vérezhetnek, a köröm- és ízületi panaszok jelentôs fájdalommal járnak. Problémát jelenthet a lokális kezelés szaga, színe és alkalmazásának idôigényessége. A betegek a társadalmi és sokszor családi kirekesztettség miatt gyakran depressziósak, és öngyilkossági gondolatokkal küszködnek (24). A látható 107


se jellemezte, amelynek toxicitása kisebb, mint a PUVA (psoralen és Kezelési lehetôségek psoriasisban UVA) -kezeléseké. Ha a beteg nem fényérzékeny psoriasisban szenved és Lokális kezelés Fényterápia Szisztémás terápia egyéb kontraindikáció nem áll fenn, a kiterjedt psoriasis kezelésére elsôként Ditranol Széles spektrumú UVB Retinoid Kortikoszteroidok Keskeny hullámsávú UVB Methotrexat választandó. Ugyancsak a PUVAKátrány Goeckerman (kátrány + UVB) Cyclosporin A kezelések fototoxicitásának csökkenPUVA (psoralen + UVA) Biológiai ágensek: D3-vitamin-analógok tése a célja a fürdô-PUVA-terápiának. Lokális retinoidok XeCl excimer lézer Alefacept (Amevive), Ennek során nem szükséges per os Szalicil Efalizumab (Raptiva), bevenni a fotoszenzitizáló anyagot, Kén Etanercept (Enbrel), elegendô megfürödni benne (46). KeInfliximab (Remicade), vesebb mellékhatása mellett hatékoAdalimumab (Humira) nyabb is, mint a konvencionális PUVA-terápia, így kisebb összdózist UVA: ultraibolya-A, UVB: ultraibolya-B szükséges alkalmazni. Lokalizált plakkos psoriasis kezelésére a Szegedi Tudományegyetem Bôrgyógyászati és Allergológiai Klinikáján használtak tünetek miatt nehezebben jutnak álláshoz, félnek mun- elôször 308 nm-es XeCl excimer lézert (47). Mivel kahelyük elvesztésétôl, s ez fokozza a betegek feszült- ilyenkor az egészséges bôrfelület nem kap fényterheségét. Az életminôség-romlás megfigyelt mértéke nem lést, egyéb fényterápiákkal összehasonlítva feltehetôen mindig egyenesen arányos a psoriasis kiterjedtségével. kisebb a késôi daganatkeltô hatása. Mértékének megítélésére a DLQI (dermatology life quality index) alkalmazható, maximális értéke 30, 10 felett súlyos életminôség-romlásról beszélhetünk. A pso- Szisztémás kezelés riasis terápiájának megválasztásánál az orvosnak nem csupán azt kell figyelembe vennie, hogy milyen típusú A szisztémásan alkalmazott készítmények közül régóta és milyen kiterjedtségû a psoriasis, hanem azt is, hogy rendelkezésünkre áll az acitretin (Neotigason), a metmilyen életminôség-romlást okoz az adott betegnél. hotrexat (Methotrexat) és a cyclosporin A (Sandimmun Neoral). Az acitretin a korábban alkalmazott etretinat (Tigason) aktív metabolitja, monoterápiában Terápia elsôsorban generalizált pustulosus psoriasisban hatékony, plakkos és guttált formák esetén kombinált teráA psoriasis bôrtüneteinek kezelésénél alkalmazott terápi- pia részeként vagy fenntartó terápiaként javasolt. ák három fô csoportra oszthatók: lokálisan alkalmazható Súlyos bôr- és ízületi tünetek együttes fennállása készítmények, fototerápiás és szisztémás kezelések (43) (3. esetén ma is a methotrexat alkalmazása javasolt, intertáblázat). A következôkben az egyes csoportokon belül mittáló jelleggel, heti egy alkalommal. Újdonság, hogy elsôsorban az újdonságokra hívjuk fel a figyelmet. a mellékhatásként esetlegesen jelentkezô májfibrosis kimutatására egy új laboratóriumi módszert, a szérum III-as típusú prokollagén N-terminális propeptid Lokális kezelés szintjének mérését javasolják. A cyclosporinkezeléssel kapcsolatban megjegyzendô, hogy kétféle dozírozást is A lokális készítmények között kiemelkedô fontosságú javasol az irodalom. Magas 5 mg/ttkg kezdô dózis után új terápiás lehetôségek a D3-vitamin-analógok (tacal- fokozatosan csökkenthetjük az alkalmazott adagot citol, calcipotriol – Daivonex) (44). Elsôsorban a vagy indíthatunk egy alacsony 2,5 mg/ttkg dózissal, keratinocyták proliferációját csökkentô és differenciá- amelyet lépcsôzetesen emelhetünk a kívánt hatás elérélódásukat elôsegítô hatásúak, de mérsékelt immunmo- séig. Valamennyi szisztémás terápia esetén rendszeres duláló effektusuk is van. Jól kombinálhatók fényterápi- laboratóriumi ellenôrzés szükséges, a gyógyszer melával és lokális kortikoszteroidokkal (betamethason és lékhatásprofiljának megfelelôen. calcipotriol – Daivobet), kevés mellékhatásuk és kiváló kozmetikai tulajdonságuk miatt közkedveltek (45). Biológiai terápiák Retinoidtartalmú, psoriasisban lokálisan alkalmazható készítmény hazánkban jelenleg nem kapható. A psoriasis kezelésére alkalmazott készítmények két csoportra oszthatók. Az elsô csoportba a TNF-αgátlók tartoznak (etanercept – Enbrel, infliximab – Fototerápia Remicade , adalimumab – Humira), amelyek igen hatékonynak bizonyultak a krónikus plakkos psoriasis és a Az elmúlt évtizedet a keskeny hullámsávú, 311 nm-es psoriasisos arthritis kezelésében (48–50). A második UVB (ultraibolya-B) fényterápia széles körû elterjedé- csoportot a T-sejteket befolyásoló szerek alkotják 3. TÁBLÁZAT

108

LAM 2008;18(2):103–110. Szegedi: Psoriasis napjainkban


4. TÁBLÁZAT A psoriasisos arthritis kezelésére jelenleg alkalmazott szerek Gyógyszer(csoport) neve

Megjegyzés

Nem szteroid gyulladáscsökkentôk (NSAID) Intraarticularis kortikoszteroidok Szisztémás kortikoszteroidok

korlátozott hatékonyság, a betegség progresszióját nem gátolják az oligoarticularis forma és az enthesitisek helyi kezelésére ha NSAID nem adható; jelentôs betegségaktivitás esetén; elhagyása a bôrtüneteket rontja fôleg az arthritises tünetekre hat, a bôrt nem befolyásolja „gold standard”, leghatékonyabb bázisterápiás szer, mind a bôr, mind az ízületi tünetekre hatékony aktív ízületi tünetekre hat, bôrt nem befolyásolja, hazánkban már nem kapható MTX-alternatíva, hasonló hatékonysággal az ízületi és bôrtünetekre MTX-ét el nem érô, de egyértelmû hatékonyság az ízületi és bôrtünetekre, magas toxicitási arány elsôsorban a bôrtüneteket javítja, mérsékelten hatékony az arthritises tünetekre csak mérsékelt effektivitás, bôrtüneteket ronthatja, exfoliatív dermitis veszélye fôleg a bôrtüneteket javíthatja, minimális hatás az arthritisre bôrtünetek javulásával párhuzamosan az arthritises aktivitás is csökken infliximab, adalimumab, etanercept, onercept (hatékony szerek mind az ízületi, mind a bôrtünetekre, az eróziók kialakulását gátolják, egyes esetekben azok visszafejlôdését okozták) alefacept, efalizumab: bôrtünetekben kifejezett, ízületi tünetekre alig kifejtett hatás; abatacept: II. fázisú vizsgálatok folynak

Sulfasalazin Methotrexat (MTX) Parenteralis arany Leflunomid Azathioprin Cyclosporin A Hydroxychloroquin Etretinat Psoralen-UVA Biológiai terápia (TNF-α gátlók)

Biológiai terápia (egyéb)

(efalizumab – Raptiva, alefacept – Amevive), amelyek a T-sejtek bôrbe történô migrációját és aktivációját gátolva fejtik ki hatásukat, alkalmazásuk psoriasisos arthritis esetén nem javasolt. A TNF-α-gátlók közé tartozó infliximab kiméra IgG1 típusú monoklonális antitest, amely nagy affinitással, aviditással és specificitással kötôdik a TNF-αhoz, stabil komplexet képez a szolúbilis trimer, monomer és transzmembrán formákkal is. 25% egér és 75% humán egységet tartalmaz. Az adalimumab 100%-ban humán, IgG1 típusú monoklonális TNF-α-antitest, amely a TNF-α inaktiválódásához vezet. Az etanercept humán, szolúbilis, fúziós protein, amely a humán TNF-α-receptor extracelluláris ligandkötô p75 monomerjének két láncából és az ehhez kötött humán IgG1 molekula Fc doménjébôl áll. Szintén képes a TNF-α szolúbilis és membránhoz kötött formáit nagy specificitással és affinitással kötni, de az infliximabbal szemben a membránhoz kötött és monomer TNF-α-val kevésbé stabil komplexet képez (51). A psoriasisban szerepet játszó T-sejtek adhézióját, migrációját és aktivációját befolyásoló efalizumab humanizált monoklonális IgG1 típusú antitest, amely a Tsejt felszínén található leukocytafunkció-asszociált antigén-1 (LFA-1) CD11a alegységéhez kötôdik. Az LFA-1 és az intercelluláris adhéziós molekula-1 (ICAM-1) kapcsolódásának blokkolásával az efalizumab a psoriasis patogenezisének több lépcsôjét gátolja: Szegedi: Psoriasis napjainkban LAM 2008;18(2):103–110.

a T-sejt endothelen keresztüli, bôrbe történô migrációját, a keratinocytákhoz való adhézióját, valamint a T-sejt és az APS közötti immunológiai szinapszis kialakulását és ezáltal aktivációját. Az alefacept rekombináns protein, amely az LFA-3 protein és humán IgG1 Fc doménjébôl áll. Az aktivált lymphocyták CD2 molekulájához kapcsolódva blokkolja a sejtek aktivitását és apoptózis révén eliminálja a memóriaeffektor T-sejteket. A psoriasisos arthritis kezelésében ugyanazok az alapelvek, mint a rheumatoid arthritis terápiájában. Tekintve, hogy az erozív formák életminôség-romlást okozó hatása összevethetô a rheumatoid arthritisével (52), a gyors és erélyes szimptomatikus terápia mellett a betegség elôrehaladását fékezô, úgynevezett bázisterápiás szerek bevezetését igen korán el kell kezdeni. A betegség kezelésére jelenleg alkalmazott szereket tünteti fel a 4. táblázat.

Összegzés A psoriasis nem csupán a bôrt, de a körmöket és az ízületeket is érintô, nagyon gyakori bôrgyógyászati kórkép, amely jelentôs életminôség-romlást eredményez. A patomechanizmus jobb megismerése ma már új, szelektív és hatékony terápiás módszerek kifejlesztéséhez vezetett, amelyek az utóbbi években elérhetôvé váltak hazánkban is. 109

LAM-TUDOMÁNY • TOVÁBBKÉPZÉS • ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY IRODALOM 1. Gyulai R, Kemény L. A pikkelysömör immunológiája: az alapkutatástól a betegágyig. Orvosi Hetilap 2006;147(46):2213-20. 2. Smith CH, Barker JNWN. Psoriasis and its management. BMJ 2006;380-4. 3. Valdimarsson H, Baker BS, Jonsdottir I, Fry L. Psoriasis: a disease of abnormal keratinocyte proliferation induced by T lymphocytes. Immunol Today 1986;7:257-9. 4. Wrone-Smith T, Nickoloff BJ. Dermal injection of immunocytes induces psoriasis. J Clin Invest 1996;98:1878-87. 5. Szegedi A, Aleksza M, Gonda A, Irinyi B, Sipka S, Hunyadi J, et al. Elevated rate of Thelper1 (TH) lymphocytes and serum IFN-γ levels in psoriatic patients. Immunology Letters 2003;86:277-80. 6. Cumberbatch M, Singh M, Dearman RJ, Young HS, Kimber I, Griffiths CE. Impaired Langerhans cell migration in psoriasis. J Exp Med 2006;17:953-60. 7. Gordon KB, Bonish BK, Patel T, Leonardi CL, Nickoloff BJ. The tumour necrosis factor-alpha inhibitor adalimumab rapidly reverses the decrease in epidermal Langerhans cell density in psoriatic plaques. Br J Dermatol 2005;153:945-53. 8. Oh CJ, Das KM, Gottlieb AB. Treatment with anti-tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) monoclonal antibody dramatically decreases the clinical activity of psoriasis lesions. J Am Acad Dermatol 2000;42:829-30. 9. Beutler B, Cerami A. Tumor necrosis, cachexia, shock, and inflammation: a common mediator. Annu Rev Biochem 1988; 57:505-18. 10. Vassalli P. The pathophysiology of tumor necrosis factors. Annu Rev Immunol 1992;10:411-52. 11. Kimber I, Cumberbatch M, Dearman RJ, Bhushan M, Griffiths CE. Cytokines and chemokines in the initiation and regulation of epidermal Langerhans cell mobilization. Br J Dermatol 2000; 142:401-12. 12. Moss ML, Jin SL, Becherer JD, Bickett DM, Burkhart W, Chen WJ, et al. Structural features and biochemical properties of TNF-alpha converting enzyme (TACE). J Neruroimmunol 1997;72:127-9. 13. Gaspari AA. Innate and adaptive immunity and the pathophysiology of psoriasis. J Am Acad Dermatol 2006;54(3):S67-S80. 14. Sugiyama H, Gyulai R, Toichi E, Garaczi E, Shimada S, Stevens SR, et al. Dysfunctional blood and target tissue CD4+CD25 high regulatory T cells in psoriasis: mechanism underlying unrestrained pathogenic effector T cell proliferation. J Immunol 2005;174:164-73. 15. Bata-Csorgo Z, Cooper KD, Ting KM, Voorhees JJ, Hammerbeg C. Fibronectin and alpha 5 integrin regulate keratinocyte cell cycling. A mechanism for increased fibronectin potentiation of T cell lymphokine-driven keratinocyte hyperproliferation in psoriasis. J Clin Invest 1998;101:1509-18. 16. Baker BS, Ovigne JM, Powles AV, Corcoran S, Fry L. Normal keratinocytes express Toll-like receptors (TLRs) 1, 2 and 5: modulation of TLR expression in chronic plaque psoriasis. Br J Dermatol 2003;148:670-9. 17. Veale D, Ritchlin C, FitzGerald O. Immunopathology of psoriasis and psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2005;65(Suppl 2):ii26-ii29. 18. Costello P, Bresnihan B, O’Farrelly C, FitzGerald O. Predominance of CD8+ T lymphocytes in psoriatic arthritis. J Rheumatol 1999;26:1117-24. 19. Paukkonen R, Naukarinen A, Horsmanheimo M. The development of manifest psoriatic lesions is linked with the invasion of CD8+ T cells and CD11c+ macrophages into the epidermis. Arch Dermatol Res 1992;284:375-9. 20. Winchester R, Brancato L, Itescu S, Skovron ML, Solomon G, Solomon G. Implications from the occurrence of Reiter’s syndrome and related disorders in association with advanced HIV infection. Scand J Rheumatol Suppl 1988;74:89-93. 21. Boyle WJ, Simonet WS, Lacey DL. Osteoclast differentiation and activation. Nature 2003;423:337-42. 22. Ritchlin CT, Haas-Smith SA, Li P, Hicks DG, Schwarz EM. Mechanisms of TNF-alpha- and RANKL-mediated osteoclastogenesis and bone resorption in psoriatic arthritis. J Clin Invest 2003;111:821-31. 23. Lam J, Takeshita S, Barker JE, Kanagawa O, Ross FP, Teitelbaum SL. TNF-alpha induces osteoclastogenesis by direct stimulation of macrophages exposed to permissive levels of RANK ligand. J Clin Invest 2000;106:1481-8. 24. Langley RGB, Krueger GG, Griffiths CEM. Psoriasis: epidemiology, clinical features, and quality of life. Ann Rheum Dis 2005;64:ii18ii23. 25. Gelfand JM, Gladman DD, Mease PJ, Smith N, Margolis DJ, Nijsten T, et al. Epidemiology of psoriatic arthritis in the population of the United States. J Am Acad Dermatol 2005;53:573.

110

26. Moll J, Wright V. Psoriatic arthritis. Semin Arthritis Rheum 1973;3:55-78. 27. Taylor W, Helliwell P, Gladman D. A validation of current classification criteria for the diagnosis of psoriatic arthritis – preliminary results of the CASPAR Study. Ann Rheum Dis 2005;64(Suppl3):107. 28. Taylor W, Gladman D, Helliwell P, Marchesoni A, Mease P, Mielants H; CASPAR Study Group. Classification criteria for Psoriatic Arthritis: development of new criteria from a large international study. Arthritis Rheum 2006;54(8):2665-73. 29. Mallbris L, Akre O, Granath F, Yin L, Lindelof B, Ekbom A, et al. Increased risk for cardiovascular mortality in psoriasis inpatients but not in outpatients. Eur J Epidemiol 2004;19:225-30. 30. Boffetta P. Cancer risk in a population-based cohort of patients hospitalised for psoriasis in Sweden. J Invest Dermatol 2001;117:1531-7. 31. Hannuksela-Svahn A, Pukkala E, Laara E, Poikolainen K, Karvonen J. Psoriasis, its treatment, and cancer in a cohort of Finnish patients. J Invest Dematol 2000;114:587-90. 32. Gelfand JM, Berlin J, Van Voorhees A, Margolis DJ. Lymphoma rates are low but increased in patients with psoriasis: results from a population-based cohort study in the United Kingdom. Arch Dermatol 2003;139:1425-9. 33. Bhalerao J, Bowcock AM. The genetics of psoriasis: a complex disorder of the skin and immune system. Hum Mol Genet 1998;7:1537-45. 34. Feldman SR, Koo JYM, Lebwohl MG, Menter A, Van Voorhees A. The psoriasis and psoriatic arthritis pocket guide. In: National Psoriasis Foundation (editor). Assessing a psoriasis patient. Portland 2005. p. 15-6. 35. Prevoo MLL, van’t Hof HH, Kuper MA, et al. Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts. Development and validation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995;38:44-8. 36. Van Gestel AM, Stucki G. Evaluation of established rheumatoid arthritis. Baill Clin Rheumatol 1999;13:629-44. 37. Garrett S, Jenkinson T, Kennedy LG, Whitelock H, Gaisford P, Calin A. A new approach to defining disease status in ankylosing spondylitis: the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index. J Rheumatol 1994;21:2286-91. 38. Jones SD, Steiner A, Garrett SL, Calin A. The Bath Ankylosing Spondylitis Patient Global Score (BAS-G). Br J Rheumatol 1996; 35:66-71. 39. Fortune DG, Richards HL, Griffiths CEM. Psychologic factors in psoriasis: consequences mechanisms, and interventions. Dermatol Clin 2005;23:681-94. 40. DeKorte J, Sprangers MA, Mombers FM, Bos JD. Quality of life in patients with psoriasis: a systemic literature review. J Invest Dermatol Symp Proc 2005;9:140. 41. Rapp SR, Feldman SR, Exum ML. Psoriasis causes as much distress as other major medical diseases. J Am Acad Dermatol 1999; 41:401-7. 42. Krueger G, Koo J, Lebwohl M, et al. The impact of psoriasis on quality of life: results of a 1998 National Psoriasis Foundation patient-membership survey. Arch Dermatol 2001;137:280-4. 43. Lowes MA, Bowcock AM, Krueger JG. Pathogenesis and therapy of psoriasis. Nature 2007;445:866-73. 44. Kragballe K. Calcipotriol for psoriasis. Lancet 1991;18:1229-30. 45. Long CC, Marks R. Calcipotriol and betamethason valerate for psoriasis. Lancet 1991;13:921-2. 46. Szegedi A, Hunyadi J. Teljes test fóliás fürô-PUVA kezelés psoriasis vulgarisban. Bôrgyógy Ven Szle 1998;74(2):73-6. 47. Bonis B, Kemeny L, Dobozy A, Bor Z, Szabo G, Ignacz F. 308 nm UVB excimer laser for psoriasis. Lancet 1997;22:1522. 48. Cassano N, Loconsole F, Amoruso A, Coviello C, Filieri M, Filotico R, et al. Infliximab monotherapy for refractory psoriasis: preliminary results. Int J Immunopathol Pharmacol 2004;17:373-80. 49. Patel T, Gordon KB. Adalimumab: efficacy and safety in psoriasis and rheumatoid arthritis. Dermatol Ther 2004;17:427-31. 50. Chew AL, Bennett A, Smith CH, Barker J, Kirkham B. Successful treatment of severe psoriasis and psoriatic arthritis with adalimumab. Br J Dematol 2004;151:492-6. 51. Smith CH, Anstey AV, Barker JN, Burden AD, Chalmers RJ, Chandler D, et al. British associaton of dermatologists guidelines for use of biological interventions in psoriasis 2005. Br J Dermatol 2005;153:486-97. 52. Husted JA, Gladman DD, Farewel VT, Cook RJ. Health related quality of life of patients with psoriatic arthritis: a comparison with patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2001;45:151-8.

LAM 2008;18(2):103–110. Szegedi: Psoriasis napjainkban

Psoriasis napjainkban

Recommend Documents