Prenatale determinanten van infant wheeze

A l l e r g i e

Pr e n ata le d e t e r m i n a n t e n va n ‘ i n fa n t w H e e z e’ Auteurs

L. Bont en M.L. Houben

Tr e f w o o r d e n allergie, antenataal, astma, bronchiolitis, embryologie, genetica, inflammatie, respiratoir syncytieel virus, sigarettenrook, vruchtwater

Samenvatting Bij zuigelingen worden frequent episodes van piepende ademhaling gezien. Vaak gaat dit gepaard met dyspneu en wordt een respiratoir virus in de luchtwegen aangetroffen. Onderzoek in de afgelopen 2 decennia heeft aangetoond dat deze luchtwegsymptomen op

Inleiding

Episodes van piepende ademhaling op de jonge kinderleeftijd zijn een veel voorkomend fenomeen dat optreedt bij ongeveer 30% van alle kinderen.1 Bij sommige kinderen gaat dit niet gepaard met andere respiratoire symptomen (‘happy wheezers’). Vaak ervaren ouders echter een subjectief respiratoir ongemak of stelt een arts tachypneu of dyspneu vast. De meeste episodes van piepen gaan gepaard met de aanwezigheid van een respiratoir virus in de luchtwegen.2 Virussen die worden gevonden zijn onder andere het rhinovirus, het respiratoir syncytieel virus (RSV), het para-influenzavirus 2 en het coronavirus. De ernstigste episodes van piepen zijn geassocieerd met een RSV-infectie.3 Eén procent van alle kinderen wordt gedurende het eerste levensjaar opgenomen in het ziekenhuis wegens een RSV-bronchiolitis. De prognose van ‘infant wheeze’ is erg wisselend. De meerderheid van de kinderen met episodes van piepen op de jonge kinderleeftijd heeft geen luchtwegklachten meer gedurende de schoolleeftijd. Bij een minderheid is ‘infant wheeze’ het eerste symptoom van persisterend astma.1 De mechanismen die leiden tot ‘infant wheeze’ zijn slechts gedeeltelijk bekend. Allergische of aberrante immunologische reacties lijken slechts bij een klein

VOL. 6 nr. 5 - 2006

de vroege kinderleeftijd voorafgegaan worden door een afwijkende longfunctie bij de geboorte. Dit artikel gaat in op de mogelijke factoren die de neonatale longfunctie en de daaropvolgende luchtwegklachten bepalen. (Ned Tijdschr Allergie 2006;6:144-9)

deel van de kinderen een rol te spelen. Dit geldt mogelijk voor de groep kinderen met ‘infant wheeze’ en een groter risico op allergisch astma. Belangrijker in de pathogenese van ‘infant wheeze’ lijken de factoren die bepalend zijn voor de neonatale longfunctie.4 Daarnaast lijken groeigerelateerde mechanismen de kwetsbaarheid voor virale luchtweginfecties te bepalen.5 Dit overzichtsartikel gaat in op de prenatale factoren die een rol spelen in de pathogenese van ‘infant wheeze’ (zie Figuur 1 op pagina 145). Genetica

Genetische factoren spelen een rol in de pathogenese van allergisch astma. Een aantal genen is in verband gebracht met de hoeveelheid IgE die geproduceerd wordt. Polymorfismen van deze genen zijn overtuigend in verband gebracht met verschillende allergische aandoeningen. Een relatie met allergisch astma werd onder andere gevonden voor IL-4, -4Ra en -13.6 Allergieonafhankelijke genetische determinanten van astma zijn nog onderbelicht. Wel is duidelijk dat bepaalde genen direct betrokken zijn bij de ontwikkeling van bronchiale hyperreactiviteit. Makela et al. toonden in een klassiek muizenmodel voor allergisch astma aan dat de deletie van het IL-10-gen in de BALB/c-muis de ontwikkeling van bronchiale hyperreactiviteit grotendeels

N e d e r l a n d s T i j d s c h r i f t voo r All e r g i e

144

ALLERg i e

sigarettenrook

fundus placenta

genetische factoren vruchtwater cervix

‘infant wheeze’

7 maanden oude foetus neutrofiel

macrofaag

ontsteking

B-cel

bacteriën

T-cel

Figuur 1. Prenatale determinanten van ‘infant wheeze’.

verhinderde, terwijl toch een allergische inflammatie optrad.7 Nieuwe technieken waarbij honderden genetische polymorfismen tegelijk kunnen worden onderzocht (bijvoorbeeld de Illuminatechniek8) zullen ongetwijfeld leiden tot de identificatie van nieuwe genen die een rol spelen in astma. Bovendien zullen deze technieken inzicht geven in de wijze waarop de patronen van genetische variatie de ontwikkeling van astma bepalen. Epigenetische factoren spelen mogelijk een rol bij

145

VOL. 6 nr. 5 - 2006

de intra-uteriene mechanismen die leiden tot een gevoeligheid voor ‘infant wheeze’. Als gevolg van deze epigenetische factoren wordt de functie van een gen blijvend bepaald door methylering van een regulatoire regio (promotorregio) van het betreffende gen. Toegenomen methylering (hypermethylering) van de promotorregio van interferon (IFN)-γ wordt in een geboortecohort geassocieerd met de ontwikkeling van allergisch astma.9 De productie van IFN-γ is negatief geassocieerd met de ontwik-


keling van allergische aandoeningen, maar IFN-γ is ook nodig voor een effectieve antivirale immuunrespons. De verlaagde productie van IFN-γ, zowel in vitro als in vivo, is in verband gebracht met een ernstige vorm van RSV-bronchiolitis.5 Het is voorstelbaar dat omgevingsinvloeden, zoals maternale infecties, methylering van de promotorregio van inflammatoire genen bij de foetus veroorzaken. Epigenetische factoren zijn verder relevant, omdat ze de mogelijkheid bieden adaptatieve informatie door te geven aan volgende generaties.10 Van een gen-omgevinginteractie is sprake als de relatie tussen omgevingsinvloeden en luchtwegklachten afhangt van genetische factoren. De interactie tussen gen en omgeving speelt een belangrijke rol in de pathogenese van allergisch astma. Choudhry et al. toonden aan dat het effect van blootstelling aan sigarettenrook op de ernst van de luchtwegsymptomen werd bepaald door een ‘single nucleotide polymorphism’ (SNP) +1437 in het CD14-gen.11 Alleen bij de GG- of CG-genotypen, maar niet bij de CC-variant, was expositie aan sigarettenrook geassocieerd met een verlaagde ‘forced expiratory volume in 1 second’ (FEV1). Indirect bewijs voor een gen-omgevinginteractie wordt gevormd door studies die aantonen dat het effect van een allergeenexpositie op de ontwikkeling van allergiesymptomen bepaald wordt door de allergische status van de ouders. Cole et al. vonden dat blootstelling aan huisstofmijt bij kinderen van niet-allergische ouders bescherming bood tegen huisstofmijtallergie, maar bij kinderen van allergische ouders juist huisstofmijtallergie bevorderde.12 Polk et al. vonden dat een expositie aan kattenallergeen, Fel d 1, geassocieerd was met terugkerend piepen, maar alleen bij kinderen van astmatische moeders.13 Longfunctieontwikkeling

De embryologische ontwikkeling van de longen start met de vorming van een respiratoir divertikel (‘lung bud’) uit de voordarm (‘foregut’) op dag 22 van de embryogenese. Dit wordt gevolgd door een reeks vertakkingen, de ontwikkeling van primitieve alveoli, vascularisatie en uiteindelijk - vanaf week 36 maturatie van alveoli door verdunning van het oppervlakte-epitheel. Antenatale oorzaken van een verminderde longgroei kunnen samenhangen met een kleiner thoracaal volume. Dit komt voor bij diafragmastoornissen, een congenitale cystadenomateuze malformatie, een sekwester of skeletdysplasie. De

VOL. 6 nr. 5 - 2006

longgroei is ook vertraagd bij gestoorde foetale ademhalingsbewegingen op basis van neurologische stoornissen, buikwanddefecten, maternaal geneesmiddelgebruik (inclusief roken), of een kleiner vruchtwatervolume bij afloop van vruchtwater voor de 24e zwangerschapsweek. Postnatale oorzaken kunnen samenhangen met vroeggeboorte, al dan niet gecombineerd met onvolgroeidheid. Factoren die de longontwikkeling nadelig beïnvloeden zijn mechanische beademing, het ‘infantile respiratory distress syndrome’ (IRDS), nosocomiale virale luchtweginfecties en blootstelling aan roken.14 Er is een duidelijke relatie tussen de neonatale longfunctie en ‘infant wheeze’. Herhaaldelijk is aangetoond dat een afwijkende neonatale longfunctie voorafgaat aan luchtwegklachten op de vroege kinderleeftijd. Obstetrische factoren kunnen de neonatale longfunctie beïnvloeden. Verschillende studies naar de relatie tussen de wijze van partus (vaginaal ongecompliceerd of kunstverlossing met behulp van de tang, een vacuümpomp of een keizersnede) en het ontstaan van astma geven verschillende conclusies.15,16 In een groot geboortecohort werd een relatie gevonden tussen een actieve inleiding van de partus en bronchiale hyperreactiviteit op de leeftijd van 21 jaar.17 Een nieuwe hypothese is dat een inflammatoir milieu in utero tegen het einde van de zwangerschap leidt tot neonatale luchtweginflammatie, neonatale longfunctieafwijkingen en ‘infant wheeze’. De foetale long wordt continu blootgesteld aan vruchtwater. Het is daarom denkbaar dat vruchtwater invloed heeft op de longrijping, de longfunctie en een luchtweginflammatie. Deze laatste hypothese wordt ondersteund door postmortemonderzoek, waarbij histologische tekenen van luchtweginflammatie werden gezien bij zeer vroeg geboren kinderen na een snel verlopende amnionitis.18 Bij gezonde voldragen zuigelingen is een subklinische inflammatie van het vruchtwater denkbaar als gevolg van een infectie met indolente pathogenen, zoals Ureaplasma. De aanwezigheid van chemokines in het vruchtwater (van foetale of maternale afkomst) kan leiden tot de aantrekking van immuuncompetente cellen naar de foetale luchtwegen. Deze foetale luchtweginflammatie kan vervolgens leiden tot een afwijkende neonatale longfunctie en een gevoeligheid voor ernstig verlopende virale luchtweginfecties gedurende de eerste levensmaanden. Recentelijk is een onderzoek gestart naar de rol van het vruchtwater bij het ontstaan van ‘infant


146

ALLERg i e

Aanwijzingen voor de praktijk

1. ‘Infant wheeze’ is meestal geen onderdeel van allergisch astma. 2. ‘Infant wheeze’ is een heterogeen ziektebeeld, met belangrijke prenatale mechanismen.

wheeze’ bij gezonde voldragen kinderen. In een groot ongeselecteerd geboortecohort wordt onderzocht of de aanwezigheid van immunologische mediatoren in het vruchtwater geassocieerd is met een verminderde neonatale longfunctie en het ontstaan van ‘infant wheeze’. Sigarettenrook

Het leidt geen twijfel dat maternaal roken tijdens de zwangerschap een ongunstig effect heeft op de gezondheid van de foetus. Maternaal roken is in verband gebracht met een laag geboortegewicht, een vertraagde neurocognitieve ontwikkeling, het ‘sudden infant death syndrome’ en aandoeningen aan de lagere luchtwegen. Epidemiologisch onderzoek toont een sterke relatie aan tussen roken tijdens de zwangerschap en de kans op episodes van piepen op de voorschoolse leeftijd.19 Het onderscheid tussen de effecten van prenatale en postnatale expositie aan sigarettenrook is echter moeilijk te maken. Dit probleem wordt vooral veroorzaakt doordat moeders die roken tijdens de zwangerschap het roken na de bevalling zelden staken. Het is niet duidelijk hoe maternaal roken tijdens de zwangerschap leidt tot luchtwegklachten op de vroege kinderleeftijd. Klinische observationele studies hebben laten zien dat kinderen van rokende moeders een abnormale longfunctie hebben. Deze abnormale longfunctie uit zich in een verminderde geleiding door de luchtwegen met een afwijkend uitademingspatroon. De afwijkende longfunctie wordt gekarakteriseerd door een kortere tijd tot het bereiken van de maximale uitademingsnelheid tijdens rustademhaling (een dalende tPTEF/tE).20 Verder is uit experimenteel onderzoek gebleken dat expositie aan sigarettenrook immunologische reacties beïnvloedt. Een verminderd voorkomen van dendritische cellen in de luchtwegen is gemeld. Verder leidt expositie aan sigarettenrook tot een verminderde CD4+-T-celrespons tijdens een virale infectie.21 Dit laatste kan relevant zijn voor de wijze waarop zeer jonge kinderen van rokende

147

VOL. 6 nr. 5 - 2006

moeders reageren tijdens een infectie met een respiratoir virus. Overige prenatale determinanten van ‘infant wheeze’

Van een aantal intra-uteriene factoren is verondersteld dat ze mogelijk bepalend zijn voor het risico op ‘infant wheeze’, maar overtuigend bewijs moet nog volgen. Voeding tijdens de zwangerschap is in verband gebracht met ‘infant wheeze’.22-25 Devereux et al. vonden bijvoorbeeld dat als zwangere vrouwen weinig vitamine E innamen, er een verlaagde in-vitro-T-celrespons op allergenen optrad.26 Deze studie heeft een aantal beperkingen. Wellicht heeft een hoge inname van vitamine E geen direct effect op de neonatale T-celimmuniteit, maar reflecteert het een andere levensstijl of andere omgevingsfactoren. Tevens werd het belang van de relatie tussen de inname van vitamine E en allergische klachten in deze studie niet onderzocht. De studie van Kalliomaki et al., waarbij de rol van probiotica in de voeding tijdens de zwangerschap bij de preventie van eczeem werd bestudeerd, kreeg veel aandacht.27 Deze placebogecontroleerde, gerandomiseerde, geblindeerde studie richtte zich op kinderen die ten minste 1 eerstegraadsfamilielid met allergie hebben. De moeders van 159 kinderen kregen tijdens de laatste maand van de zwangerschap en gedurende de eerste 6 maanden na de geboorte lactobacillen of een placebo. De kinderen van de behandelde moeders ontwikkelden minder vaak constitutioneel eczeem. Het is niet bekend of deze kinderen ook minder frequent luchtwegklachten ontwikkelden. Deze studie dient nog te worden bevestigd, voordat de implicaties voor klinische toepassing kunnen worden beoordeeld. Conclusie

De pathogenese van luchtwegklachten op de vroege kinderleeftijd is heterogeen. Een allergie speelt slechts bij een zeer beperkt deel van deze klachten een rol. Het wordt in toenemende mate duidelijk


dat reeds bij de geboorte factoren aanwezig zijn die de gevoeligheid voor luchtwegklachten bepalen. Het roken van sigaretten tijdens de zwangerschap is bijvoorbeeld een bekende ongunstige determinant van de neonatale longfunctie. Een rol voor het vruchtwater in de pathogenese van ‘infant wheeze’ lijkt mogelijk, vanwege de continue prenatale interactie met de foetale long. Momenteel richt het onderzoek zich op de verdere ontrafeling van de prenatale mechanismen van de pathogenese van ‘infant wheeze’. Indien een vroege identificatie van kinderen met een groter risico op chronische luchtwegmorbiditeit mogelijk wordt, zullen gerichte maatregelen kunnen worden ontwikkeld voor de preventie van ‘infant wheeze’.

guez-Santana JR, et al. CD14 tobacco gene-environment interaction modifies asthma severity and immunoglobulin E levels in Latinos with asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:173-82. 12. Cole JC, Ownby DR, Havstad SL, Peterson EL. Family history, dust mite exposure in early childhood, and risk for pediatric atopy and asthma. J Allergy Clin Immunol 2004;114:105-10. 13. Polk S, Sunyer J, Munoz-Ortiz L, Barnes M, Torrent M, Figueroa C, et al. A prospective study of Fel d1 and Der p1 exposure in infancy and childhood wheezing. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:273-8. 14. Greenough A. Factors adversely affecting lung growth. Paediatr Respir Rev 2000;1:314-20. 15. McKeever TM, Lewis SA, Smith C, Hubbard R. Mode of delivery and risk of developing allergic disease. J Allergy

Referenties

Clin Immunol 2002;109:800-2.

1. Martinez FD. Development of wheezing disorders and

16. Xu B, Pekkanen J, Hartikainen AL, Jarvelin MR. Caesar-

asthma in preschool children. Pediatrics 2002;109:362-7.

ean section and risk of asthma and allergy in adulthood.

2. Johnston SL, Pattemore PK, Sanderson G, Smith S,

J Allergy Clin Immunol 2001;107:732-3.

Lampe F, Joseph LK, et al. Community study of role of viral

17. Vonk JM, Boezen HM, Postma DS, Schouten JP, Van

infections in exacerbations of asthma in 9-11 year old chil-

Aalderen WM, Boersma ER. Perinatal risk factors for bron-

dren. BMJ 1995;310:1225-8.

chial hyperresponsiveness and atopy after a follow-up of

3. Lemanske RF, Jackson DJ, Gangnon RE, Evans MD, Li Z,

20 years. J Allergy Clin Immunol 2004;114:270-6.

Shult PA, et al. Rhinovirus illnesses during infancy predict

18. Schmidt B, Cao L, Mackensen-Haen S, Kendziorra H,

subsequent childhood wheezing. J Allergy Clin Immunol

Klingel K, Speer CP. Chorioamnionitis and inflammation of

2005;116:571-7.

the fetal lung. Am J Obstet Gynecol 2001;185:173-7.

4. Martinez FD, Morgan WJ, Wright AL, Holberg CJ,

19. Landau LI. Parental smoking: asthma and wheez-

Taussig LM. Diminished lung function as a predisposing

ing illnesses in infants and children. Paediatr Respir Rev

factor for wheezing respiratory illness in infants. N Engl

2001;2:202-6.

J Med 1988;319:1112-7.

20. Stein RT, Holberg CJ, Sherrill D, Wright AL, Morgan

5. Bont L, Kimpen JL. Immunological mechanisms of se-

WJ, Taussig L, et al. Influence of parental smoking on

vere respiratory syncytial virus bronchiolitis. Intensive

respiratory symptoms during the first decade of life: the

Care Med 2002;28:616-21.

Tucson Children’s Respiratory Study. Am J Epidemiol

6. Los H, Koppelman GH, Postma DS. The importance of

1999;149:1030-7.

genetic influences in asthma. Eur Respir J 1999;14:1210-27.

21. Robbins CS, Dawe DE, Goncharova SI, Pouladi MA,

7. Makela MJ, Kanehiro A, Borish L, Dakhama A, Loader J,

Drannik AG, Swirski FK, et al. Cigarette smoke decreases

Joetham A, et al. IL-10 is necessary for the expression of

pulmonary dendritic cells and impacts antiviral immune re-

airway hyperresponsiveness but not pulmonary inflamma-

sponsiveness. Am J Respir Cell Mol Biol 2004;30:202-11.

tion after allergic sensitization. Proc Natl Acad Sci U S A

22. Tabak C, Wijga AH, De Meer G, Janssen NA, Brunekreef

2000;97:6007-12.

B, Smit HA. Diet and asthma in Dutch school children

8. Steemers FJ, Chang W, Lee G, Barker DL, Shen R,

(ISAAC-2). Thorax 2005.

Gunderson KL. Whole-genome genotyping with the single-

23. Martindale S, McNeill G, Devereux G, Campbell D,

base extension assay. Nat Methods 2006;3:31-3.

Russell G, Seaton A. Antioxidant intake in pregnancy in

9. White GP, Watt PM, Holt BJ, Holt PG. Differential pat-

relation to wheeze and eczema in the first two years of life.

terns of methylation of the IFN-gamma promoter at CpG

Am J Respir Crit Care Med 2005;171:121-8.

and non-CpG sites underlie differences in IFN-gamma

24. Peat JK, Mihrshahi S, Kemp AS, Marks GB, Tovey ER,

gene expression between human neonatal and adult CD.

Webb K, et al. Three-year outcomes of dietary fatty acid

J Immunol 2002;168:2820-7.

modification and house dust mite reduction in the Child-

10. Chong S, Whitelaw E. Epigenetic germline inheritance.

hood Asthma Prevention Study. J Allergy Clin Immunol

Curr Opin Genet Dev 2004;14:692-6.

2004;114:807-13.

11. Choudhry S, Avila PC, Nazario S, Ung N, Kho J, Rodri-

25. Devereux G, Seaton A. Diet as a risk factor for atopy

VOL. 6 nr. 5 - 2006


148

ALLERg i e

and asthma. J Allergy Clin Immunol 2005;115:1109-17.

Correspondentieadres

26. Devereux G, Barker RN, Seaton A. Antenatal determinants of neonatal immune responses to allergens. Clin Exp Allergy 2002;32:43-50.

Dr. L. Bont, kinderarts

27. Kalliomaki M, Salminen S, Arvilommi H, Kero P,

Drs. M.L. Houben, assistent geneeskunde in

Koskinen P, Isolauri E. Probiotics in primary prevention

opleiding tot klinisch onderzoeker

of atopic disease: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2001;357:1076-9.

Universitair Medisch Centrum Utrecht Wilhelmina Kinderziekenhuis

Ontvangen 18 april 2006, geaccepteerd 17 juli 2006.

Afdeling Kinderinfectieziekten Huispost KE.04.133.1 Postbus 85090 3508 AB Utrecht Tel.: 030 250 40 01 E-mailadres: [email protected] Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

149

VOL. 6 nr. 5 - 2006


Prenatale determinanten van infant wheeze

Recommend Documents