UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE PŘÍRODOVĚDECKÁ FAKULTA Katedra Antropologie a genetiky člověka
Poruchy funkce štítné žlázy v dětském věku BAKALÁŘSKÁ PRÁCE
Zdeňka Sedláková
Vedoucí práce: RNDr. Petr Sedlak, Ph.D.
Praha 2010
Prohlášení Prohlašuji, že jsem bakalářskou práci vypracovala samostatně pod vedením RNDr. Petra Sedlaka, Ph.D., a s použitím citované literatury. V Praze dne: 30. 4. 2010
............................................................
2
Poděkování Chtěla bych poděkovat mému školiteli, RNDr. Petru Sedlakovi, Ph.D. a MUDr. Marii Nečasové za jejich čas věnovaný konzultacím ohledně mé bakalářské práce, připomínky, rady a podporu při jejím zpracovávání.
3
Obsah 1
Abstrakt ................................................................................................................................... 6
2
Úvod ........................................................................................................................................ 7
3
Anatomie štítné žlázy ............................................................................................................... 8
4
Fyziologie štítné žlázy .............................................................................................................. 9 Jód a jeho význam pro štítnou žlázu .................................................................................. 9
4.1 4.1.1
Metabolismus jódu .......................................................................................................10
4.1.2
Přísun jódu ..................................................................................................................10
4.1.2.1
Optimální přísun jódu ..........................................................................................10
4.1.2.2
Následky nedostatečného přísunu jódu .................................................................11
4.1.2.3
Následky nadměrného přísunu jódu .....................................................................12
Ontogenetický vývoj štítné žlázy .............................................................................................12
5
Prenatální vývoj ...............................................................................................................12
5.1 5.1.1
Fyziologický vývoj plodu ..............................................................................................12
5.1.2
Tyreoidální hormony v amniové tekutině ......................................................................13
5.1.3
Poruchy funkce štítné žlázy v těhotenství a jejich vliv na vývoj plodu ............................13
5.1.3.1
Hypotyreóza v těhotenství ....................................................................................13
5.1.3.2
Hypotyroxinémie matky během těhotenství ...........................................................14
5.1.3.3
Hypertyreóza matky v těhotenství .........................................................................14
Plodové tyreoidální hormony v perinatálním období .........................................................14
5.2 5.2.1
Jód v mateřském mléce .................................................................................................15 Postnatální vývoj ..............................................................................................................15
5.3
Poruchy štítné žlázy ................................................................................................................16
6
Vrozené poruchy štítné žlázy ............................................................................................16
6.1 6.1.1
Kongenitální hypotyreóza.............................................................................................16
6.1.1.1
Endemická kongenitální hypotyreóza ...................................................................17
6.1.1.2
Kongenitální hypotyreóza sporadická permanentní ..............................................18
6.1.2 6.2 6.2.1
Neonatální tyreotoxikóza..............................................................................................20 Získané poruchy štítné žlázy u dětí a dospívajících ...........................................................21 Struma difúzní ..............................................................................................................21 4
6.2.2
Tyreoiditidy..................................................................................................................22
6.2.2.1
Akutní tyreoiditida ...............................................................................................22
6.2.2.2
Subakutní tyreoiditida ..........................................................................................22
6.2.3
Autoimunní záněty štítné žlázy ......................................................................................23
6.2.3.1
Juvenilní lymfocytární tyreoiditida ......................................................................25
6.2.3.2
Juvenilní Gravesova-Basedowa choroba ..............................................................26
6.2.4
Uzlová struma dětí a adolescentů .................................................................................27
Vyšetření dětské štítné žlázy ...................................................................................................28
7 7.1
Palpační vyšetření štítné žlázy ..........................................................................................28
7.2
Zobrazovací metody .........................................................................................................28
7.3
Punkce tenkou jehlou (Fine needle absorption biopsy – FNAB) ........................................29
7.4
Laboratorní vyšetření hladin tyreoidálních hormonů .........................................................29
7.4.1
Antityreoidální protilátky .............................................................................................30
7.4.1.1
Protilátky proti tyreoglobulinu (anti-TG) .............................................................30
7.4.1.2
Protilátky proti tyreoperoxidáze (anti-TPO) .........................................................30
7.4.1.3
Protilátky proti TSH receptoru (anti-rTSH) ..........................................................30
8
Závěr ......................................................................................................................................31
9
Zkratky ...................................................................................................................................32
10
Použitá literatura .....................................................................................................................34
5
1 Abstrakt Štítná žláza (Glandula thyroidea) je největší endokrinní žlázou u člověka. Je uložena na krku povrchně, takže je dobře přístupná fyzikálnímu vyšetření i různým zobrazovacím metodám. Štítná žláza patří k tzv. žlázám s vnitřní sekrecí. Znamená to, že své produkty (hormony) vylučuje přímo do krve. Touto cestou se pak dostávají do celého organismu a umožňují jeho správný vývoj a činnost. Pro funkci štítné žlázy je důležitý jód, který je nezbytný pro syntézu hormonů štítné žlázy T 3 a T4. Poruchy činnosti štítné žlázy způsobují v dětském věku poškození vývoje celého organizmu. Projevy onemocnění mohou být různé a se štítnou žlázou nejsou často spojována. K onemocnění štítné žlázy může dojít v kterémkoli věku. Klíčová slova: štítná žláza, poruchy štítné žlázy, jód, hormony štítné žlázy, hypertyreóza, hypotyreóza
Abstract The thyroid gland (Glandula thyreoidea) is the biggest endocrine human gland. It is situated superficially on the neck, so it is easily accessible by physical examination and various methods of visualization.The thyroid gland is one of the so-called glands of internal secretion. It means that their products (hormones) directly excreted into the blood. In that way, they get into the whole body and allow its proper development and functioning. For thyroid function is important Iodine, which is essential for the synthesis of thyroid hormones T 3 and T4. Disorders of the thyroid gland cause damage of the entire organism development. Manifestations of the disease may be different, and thyroid are not often associated. The thyroid gland diseases may occure at any age.
Key words: thyroid gland, thyroid diseases, iodine, thyroid hormones, hyperthyroidism, hypothyroidism
6
2 Úvod Štítná žláza je endokrinní orgán, který se podílí na mnoha důležitých procesech v lidském organizmu. Je spoluodpovědná za správný vývoj a růst dítěte po narození. Tvoří a uvolňuje do krve hormony, které mají rozhodující význam pro vyzrávání mozku u vyvíjejícího se plodu a dítěte. U dětí se tedy tyreoidální hormony významně uplatňují v procesech diferenciace a růstu všech tkání, včetně systému kostního a CNS (Límanová, 2006). Onemocnění štítné žlázy jsou nejčastějšími endokrinopatiemi, v ČR tvoří až 90 % náplně činnosti endokrinologických pracovišť (Stárka et al., 1997) a stále jich přibývá. Mohou mít různou příčinu i průběh. Narušena může být struktura tkáně, funkce a často obojí. Závažných důvodů, proč je v současné době opět věnována větší pozornost onemocněním štítné žlázy a jejich prevenci, je hned několik. Především choroby štítné žlázy nepatří k vzácným onemocněním. Porucha funkce štítné žlázy postihuje 4 - 5 % mladší populace. V současné době se výskyt posunuje stále do nižšího věku, jejich incidence narůstá a to převážně na autoimunitním podkladě zánětlivých onemocnění štítné žlázy. U dospělé populace jsou ženy postiženy častěji než muži (6 - 8 : 1) (Límanová, 2009). Dalším důvodem je, že nemoci štítné žlázy se dají spolehlivě zjistit a v převážné většině případů účinně léčit. Hlavní příčinou onemocnění štítné žlázy je nedostatek jódu v potravě. Jód hraje velmi důležitou roli při rozvoji nervové soustavy v prenatálním období. V postnatálním období vede k poruchám psychosomatického a sexuálního vývoje, v dospělosti k poruchám fertility. I lehký nedostatek jódu v období vývoje snižuje somatickou a psychickou kvalitu populace (Zamrazil et Čeřovská, 2000).
7
3 Anatomie štítné žlázy Štítná žláza (Glandula thyroidea) vzniká jako vychlípenina ve spodině laryngu (Francis et al., 2003) a má dva laloky (lobus dexter a lobus sinister) navzájem spojené můstkem. Laloky přiléhají horními póly ke štítné chrupavce hrtanu, směrem dolů se rozprostírají po stranách průdušnice (Merkunová et al., 2008). Oba laloky obklopuje tenké vazivové pouzdro, které obklopuje štítnou žlázu = capsula fibrosa. Má 2 listy – capsula externa (zevní - souvisí s lamina praetrachealis fasciace cervicalis a s vazivem nervocévního krčního svazku) + lamina propria = souvisí s povrchem žlázy a vysílá do stromatu vazivová septa. Jemná septa odstupující z pouzdra rozděluje hmotu žlázy na drobnější lalůčky. Pod pouzdrem je bohatá cévní pleteň, ze které do žlázy odstupují četné větve. Lalůčky štítné žlázy jsou složeny z okrouhlých uzavřených váčků (folikulů), jejichž stěnu tvoří jedna vrstva folikulárních buněk. Dutina váčků je vyplněna hustým a vazkým koloidem. Koloid vyplňující váčky je produktem folikulárních buněk a obsahuje bílkovinu tyreoglubulin, na kterou je vázán účinný hormon štítné žlázy. Štítná žláza (Obr. 1) je sytě růžová žláza o hmotnosti 40– 60 g (Dylevský, 2009). Má motýlovitý tvar. Tvoří a uvolňuje do krve hormony, které mají rozhodující význam pro vyzrávání mozku u vyvíjejícího se plodu a dítěte, dále se podílejí na řízení látkové výměny, na energetickém hospodářství v těle, ovlivňují srdečně cévní, reprodukční i nervosvalový systém (Francis et al., 2003). Vaskularizace štítné žlázy je velmi bohatá. Každý folikul je opředen sítí krevních a mízních kapilár, jejichž velmi tenké stěny umožňují snadný transport jodidů, aminokyselin a jódotyroninů z krve do folikulárních buněk a naopak. Průtok krve štítnou žlázou je řízen TSH adenohypofýzy a autonomními nervovými vlákny inervujícími svalovinu cév (Dylevský, 2009). Obr. 1. Štítná žláza (podle Ganong, 2002)
8
4 Fyziologie štítné žlázy Štítná žláza má dvě zásadně odlišné hormonální sekrece. Systém parafolikulárních buněk vytváří peptidický hormon kalcitonin, regulující metabolismus kalcia. Kalcitonin snižuje hladinu vápníku v krvi, podporuje jeho ukládání do kostní tkáně a inhibuje uvolňování vápníku z kostí. Druhý systém je ve folikulárních buňkách, kde se tvoří oba hormony obsahující jód, T 4 a T3. T3 a T4 (Obr. 2) jsou skladovány v koloidu uvnitř folikulů ve vazbě na glykoprotein tyreoglobulin (Silbernagl et Lang, 2004). Činnost štítné žlázy je řízena z předního laloku podvěsku mozkového (hypofýzy) tyreostimulačním hormonem (TSH), který reaguje na stimulaci z vyšších mozkových center v mezimozku (hypotalamu) (Drbalová, 2004). Syntéza a výdej T3 a T4 jsou řízeny osou tyreoliberintyrotropin (TRH - TSH) (Silbernagl et Lang, 2004).
Obr 2. Hormony štítné žlázy (Podle Ganong, 2002)
T3 je 10krát účinnější než T4 (Nussey et Whitehead, 2001) a působí rychleji. Přeměnu T 4 na T3 katalyzuje mikrosomální 5´dejódáza, která odštěpuje jód na 5´pozici (zevní kruh). Ze všech uvedených důvodů je za účinný hormon považován T 3, kdežto T4 zastává v plazmě funkci zásobního hormonu (Silbernagl et Lang, 2004). Vylučování tyreoidálních hormonů a jejich degradačních produktů se děje hlavně ledvinami a částečně i stolicí, kam se tyto hormony dostávají ze žluče. Tzv. enterohepatický oběh tyroxinu vrací část uvolněných hormonů zpět do krve. Buňky mozku jsou hlavním cílem pro hormony štítné žlázy a hrají klíčovou roli zejména pří vývoji mozku v průběhu těhotenství (Kester et al., 2004). Význam tyreoidálních hormonů v energetickém, výživovém a iontovém metabolismu je u dětí stejný jako u dospělých. Navíc u dětí tyreoidální hormony významně ovlivňují celkový růst v období postnatálním a růst a vývoj CNS během období fetálního až do 3 let po narození. V tomto období je jejich úloha nezastupitelná. Podle stupně jejich nedostatku je pak následkem různě těžké postižení mentálního vývoje (Francis et al., 2003).
4.1 Jód a jeho význam pro štítnou žlázu Jód je stopový prvek nezbytný pro syntézu hormonů štítné žlázy T3 a T4 (Bernal et al., 2000). Bez přítomnosti jódu není štítná žláza schopna tyto hormony vytvořit. Hormony štítné žlázy, ve kterých je jód zabudován, jsou přitom pro vývoj organizmu od časných nitroděložních stádií naprosto 9
nezbytné. Vyvíjející se zárodek je získává z tkáně dělohy a přibližně od 12. týdne je vytváří sám z jódu, který se do jeho oběhu dostává přes placentu. Jód je pro vývoj plodu esenciální. Při těžkém nedostatku jódu je vývoj plodu narušen. Nejzávažnější poruchou je nedokonalý vývoj mozku (http://www.rodina.cz/clanek6296.htm). Selen je rovněž esenciálním prvkem. Nedostatek selenu, zvláště v kombinaci s nedostatkem jódu, má výrazný negativní dopad na vývoj plodu. V ČR byl prokázán mírný až střední deficit selenu (Kvíčala et al., 2003).
4.1.1
Metabolismus jódu Jód vstupuje do těla potravou a vodou ve formě jodidového nebo jodátového iontu, který je
v žaludku měněn na jodid. Štítná žláza koncentruje a vychytává jód, syntetizuje a skladuje tyreoidální hormony v tyreoglobulinu, a tím kompenzuje jeho určitou vzácnost (Francis et al., 2003). Dobře se vstřebává ze zažívacího systému a krevním oběhem se ve formě jodidu dostává do štítné žlázy (http://www.rodina.cz/clanek6296.htm).
Jodid
je
rychle
absorbován
ze
zažívacího
traktu
a distribuován v extracelulární tekutině, stejně jako ve slinách, v sekretu mléčné žlázy a žaludku. Přesto, že koncentrace anorganického jódu v extracelulární tekutině se mění v závislosti na příjmu jódu, koncentrace v extracelulární tekutině je obvykle velmi nízká díky rychlé clearance jódu z extracelulární tekutiny vychytáváním štítnou žlázou a renální clearancí. Ve štítné žláze probíhá aktivní transport ze séra přes basální membránu tyreocytu (Francis et al., 2003). Asi 90 % jódu se vylučuje z těla močí. Toho se využívá při stanovení jódurie, jako markeru pro zásobení populace jódem (Míček, 2001).
4.1.2
Přísun jódu
4.1.2.1 Optimální přísun jódu Doporučená denní dávka jódu se liší v závislosti na věku jedince (Míček, 2001; Vlček et Fialová, 2010) a na celé řadě faktorů zevního prostředí, především na skladbě potravy. Například některé druhy zeleniny, jako je zelí a další rostliny ze skupiny Brassica, totiž vstřebávání jódu zabraňují. Záleží také na míře znečištění životního prostředí. Přidáváním jódu do potravin a nápojů, jódováním soli v průmyslovém potravinářství, jódovou prevencí ve veterinární péči a obohacením kojenecké výživy přesně definovaným množství jódu je tato potřeba u většiny dětí i dospělých zajištěna. Doporučený příjem jódu v různých věkových kategoriích uvádí Tab. 1.
10
Tab. 1. Modifikace doporučení WHO, UNICEF, ICCIDD z r. 2001 (Lebl et al., 2004) Věk Těhotné a kojící ženy Novorozenci Děti 6 – 36 měsíců Děti 6 – 12 roků Adolescenti Dospělí
Doporučený příjem jódu μgl/den 200 90 90 120 150 150
Doporučený výdej jódu μgl/L moče 150 180-220 100-200 100-200 100-200 100-200
4.1.2.2 Následky nedostatečného přísunu jódu Prvním a nejlépe viditelným znakem nedostatku jódu je vznik strumy. Celkově potom únavou, zimomřivostí, zhruběním kůže a vlasů, tloustnutím, sklonem k depresím, zapomínáním, bolestmi svalů, zácpou, změnami hlasu, celkovým úbytkem vitality a malým růstem. Nejrizikovější populační skupinou pro následky ID jsou lidské plody během těhotenství a kojenci (Míček, 2001). Mírnější ID má za následek poruchy vývoje kognitivních funkcí, tzv. endemickou kognitivní poruchu u školních dětí, jejichž matky žily během těhotenství v oblasti s mírnějším ID. Trvá-li deficit déle, nastávají závažné následky – hypotyreóza fétu a v extrémním případě až vznik kretenismu (Zamrazil et al., 2004), dále snížená plodnost, zvýšená kojenecká úmrtnost a mentální retardaci (Zimmermann et al., 2008). Taková situace byla i u nás ještě před 10 lety. Jódový deficit začal být řešen v Evropě od poloviny minulého století, zejména díky obohacování potravin, nejčastěji jedlé soli, jodidem a v poslední době stabilnějším jodičnanem – v soli stolní i v průmyslovém potravinářství (Lebl et al., 2004). ID s různými stupni závažnosti a postižení uvádí Tab. 2. Tab. 2 Spektrum chorob z nedostatku jódu u dětí a adolescentů (Lebl et al., 2004) Hypotyroxinémie Plod
Novorozenec Dítě a adolescent
velmi těžký jódový deficit abort, předčasný porod vrozené vývojové vady kretenismus (neurologický, myxedematózní – současně deficit selenu) mírnější jódový deficit poruchy svalového tonu, vývoje řeči poruchy kognitivních funkcí (endemická kognitivní porucha školních dětí) struma zvýšení perinatální morbidity a mortality novorozenecká struma hypotyreóza s retardací mentálního a somatického vývoje struma juvenilní hypotyreóza s retardací somatického a sexuálního vývoje
11
4.1.2.3 Následky nadměrného přísunu jódu Nadbytek jódu může vést k patologicky zvýšené činnosti štítné žlázy, hypertyreóze. Ta se projevuje teplou opocenou kůží, vypadáváním vlasů, zvýšenou únavností, hubnutím, třesem, neklidem, úzkostí a poruchami činnosti srdce. Déletrvající nekontrolovaný výrazný nadbytek jódu může vyvolat u novorozence strumu, u vnímavých žen může podpořit rozvoj autoimunitní tyreoiditidy (Farwell et al., 2000).
5 Ontogenetický vývoj štítné žlázy 5.1 Prenatální vývoj Glandula thyroidea je první z endokrinních žláz, která se u embrya vyvíjí (Persaud et al., 2002). Během embryonálního období ontogenetický vývoj štítné žlázy a genetické příčiny ovlivňují tvorbu tyreoidálních hormonů a jsou nejdůležitějšími faktory, které se uplatňují v diferenciální diagnóze tyreopatií během dětství. Anatomické základy štítné žlázy jsou odvíjeny od endodermu primitivní bukální dutiny už od 16. až 17. gestačního dne. Jako ductus thyreoglossus, který se stává kaudálně bilobárním, sestupuje z oblasti podjazykové do konečné pozice pod hrtanovou chrupavku. Sestup je ukončen ve 12. gestačním týdnu a istmus mezi oběma laloky přetrvává ještě dlouho během dětství. Prvotní dutina zaniká a v kompaktním stromatu se tvoří dutinky – základ tyreoidálních folikulů. Hlavní část žlázy se během sestupu spojuje s vychlípeninou 4. ultimobranchilního oblouku hltanu a dává základ pro vývoj příštítných tělísek. Další vychlípení laterálního hltanu je podkladem pro vznik parafolikulárních buněk neurogenního původu, které neakumulují jód z krve a produkují hormon kalcitonin (Lebl et al., 2004).
5.1.1
Fyziologický vývoj plodu Základní podmínkou fyziologického vývoje plodu je přiměřený přísun jódu, a to po celou
dobu gravidity. Amniová tekutina je ultrafiltrátem mateřské plazmy a je zásobárnou živin fétu včetně hormonů, které se transportují přes celomovou tekutinu do žloutkového vaku spojeného s embryonálním střevem. První známky vlastní tvorby hormonů štítné žlázy se u plodu objevují kolem 10. gestačního týdne (Lebl et al., 2004). V 11. gestačním týdnu vzniká portální hypofyzární systém a je již měřitelný TSH i TRH. Zhruba ve stejné době začíná fetální štítná žláza vychytávat jód (Francis et al., 2003). Od 12. týdne se pozvolna štítná žláza plodu stává funkční, klesá závislost na koncentraci T4 matky, ale závislost na příjmu jódu trvá (Lebl et al., 2004). Produkce tyreoidálních hormonů je detekovatelná ve 3. gestačním měsíci, kdy se ve štítné žláze začíná tvořit koloid. Hlavní součástí koloidu je tyreoglobulin, tvořený folikulárními buňkami. Hladina TSH se prudce zvýší kolem poloviny těhotenství se současně postupující maturací
12
hypotalamo-hypofyzárního krevního zásobení. Koncentrace TSH je pak relativně vysoká a stálá až do konce těhotenství (Lebl et al., 2004). Regulace činnosti fetální štítné žlázy její hypotalamo-hypofyzárně-tyreoidální osou je od druhé poloviny těhotenství zcela autonomní. Sekrece tyreoidálních hormonů je tedy regulována cirkulujícím TSH a hladinou jodidu. TSH stimuluje vychytávání jodidu, syntézu tyreoglobulinů a ribonukleových kyselin. Dlouhodobé zvýšení jeho koncentrace v séru stimuluje růst tyreoidálních folikulů (hypertrofii), a trvá-li déle, pak i jejich multiplikaci (hyperplazii) (Francis et al., 2003).
Tyreoidální hormony v amniové tekutině
5.1.2
Koncentrace T4 je v amniové tekutině měřitelná od začátku druhého trimestru, kdy se T4 objevuje i ve fetálním séru a postupně se jeho koncentrace mírně zvyšuje. Hladiny T 4 korelují pozitivně s gestačním věkem. Většina T 4 i v amniové tekutině je vázána na proteiny. Amniový T 4 je jak původu fetálního, tak i mateřského, s poměrně rychlým metabolickým obratem. TSH ani T 3 nebyly v amniové tekutině detekovatelné. Avšak rT3 má v amniové tekutině relativně vysokou hladinu (3 - 4krát vyšší než v mateřském oběhu), a je tedy převážně původu fetálního. Může sloužit k odhadu stavu činnosti plodové štítné žlázy, za předpokladu amniocentézy (Lebl et al., 2004).
Poruchy funkce štítné žlázy v těhotenství a jejich vliv na vývoj plodu
5.1.3
Nápadnou změnou tyreoidálních parametrů během těhotenství je vzestup TBG a následný vzestup celkového T3 a T4 v séru. Ostatní změny v těhotenství zahrnují zvýšení jodidové clearance, která v oblastech s nízkým přívodem jódu může vyústit v pokles T4, vzestup TSH a zvětšení štítné žlázy, hCG s vrcholem ke konci prvního trimestru má slabou TSH – agonistickou aktivitu a může být zodpovědný za mírné zvětšení žlázy, které se tou dobou objevuje. Mateřský jód prostupuje placentou a uspokojuje potřebu fétu. Ve velkém množství může inhibovat fetální tyreoidální funkci. (Francis et al., 2003).
5.1.3.1 Hypotyreóza v těhotenství Hypotyreózní ženy mají sníženou schopnost otěhotnět, dále mají zvýšené riziko spontánního potratu, předčasného porodu, anémie, preeklampsie, abrupce placenty a poporodního krvácení. Plod je ohrožen zvýšeným rizikem kongenitálních anomálií, zhoršenou poporodní adaptací a je zvýšená perinatální mortalita. Děti matek s hypotyreózou jsou častěji postiženy kongenitálními anomáliemi a poruchou psychomotorického vývoje, ale i minimální hypotyreóza a subklinická hypotyreóza matky má zásadní vliv na psychomotorický vývoj dítěte (Haddow et al., 1999; Pop et al., 2003; Mitchel et Klein, 2004; Moreale et al., 2004).
13
5.1.3.2 Hypotyroxinémie matky během těhotenství Hypotyroxinémie matky během těhotenství, zejména v prvních měsících těhotenství, před nástupem plodové autoimunitní tyreodální funkce, vede k poškození plodového vývoje jak somatického (např. hluchota, hluchoněmost), tak i mentálního s ovlivněním neurologické maturace fétu. Jódový deficit matky v druhé polovině těhotenství ovlivňuje pak i činnost plodové štítné žlázy s následky nevratného mentálního poškození u novorozence (Lebl et al., 2004).
5.1.3.3 Hypertyreóza matky v těhotenství Hypertyreóza matky v těhotenství ohrožuje plody možností vzniku hypofunkce plodové štítné žlázy jako následku léčby matky tyreostatickými medikamenty, jsou-li podávány ve vyšších dávkách, neboť dobře prostupují placentou. Doporučuje se nejčastěji 2 - 4krát během těhotenství vyšetření koncentrace TSH a antityreoidálních protilátek pro včasnou diagnózu tyreoidální funkce (Lebl et al., 2004). Gravidita je obdobím imunotolerance. Po porodu se však dostaví rebound fenomén, kdy se mohou aktivovat autoimunitní choroby. To je podkladem vzniku i poporodní tyreoiditidy (PPT) (Nohr et al., 2000). Uvádí se 5 - 10 % incidence (Rodien et al., 2005), u diabetiček 1. typu až u 25 % (Gallas et al., 2002). PPT se manifestuje za 2 - 6 měsíců po porodu, zhruba u 2/3 žen se projeví spíše přechodnou tyreotoxikózou, u 1/3 přímo rozvojem hypotyreózy (Browne et al., 1997; Singh et al., 2004).
5.2 Plodové tyreoidální hormony v perinatálním období Těsně po porodu se zvýší koncentrace TSH, T 4 a T3 v séru novorozence. Hodnoty TSH dosahují koncentrace až 100 mIU/l a vracejí se k normě do 24 hodin. Hladiny T 4 a T3 se snižují k normě pomaleji než TSH (do 2 - 3 dnů) a rT3 pak klesá postupně k hladině dospělých za 2 - 3 týdny. U nedonošených novorozenců je funkce tyreoidální osy nezralá pro omezenou sekreci TRH, nedostatečnou odpověď štítné žlázy na stimulaci TSH, sníženou schopnost organifikace jódu a nízkou kapacitu pro konverzi T 4 na T3. Hladiny T4 jsou tedy u nezralých nižší a jsou přímo úměrné gestačnímu věku a porodní hmotnosti. Asi za 30 minut po porodu, pravděpodobně vlivem ochlazení novorozence, prudce stoupá hladina TSH až k hodnotám klem 70 - 100 mU/l. Následuje vzestup T 4 a zejména T3, na němž se podílí také vyzrávání dejodázy I. typu, která zajišťuje periferní dejodaci T 4 na T3. Zvýšené hladiny tyreoidálních hormonů prostřednictvím katecholaminů pravděpodobně stimulují termogenezi v hnědé tukové tkáni. Kolem 3. dne života se poté normalizují hladiny TSH a následně klesají hladiny T 4. Nezralí novorozenci reagují na postnatální ochlazení podobně, ale mají nižší hladiny tyreoidálních hormonů. V prvním postnatálním týdnu u nich dochází k významnějšímu poklesu T4, a to v závislosti na stupni zralosti. Asi u 50 % těžce nezralých novorozenců (narozených před 32. týdnem gestace) se objevuje fyziologická hypotyroxinémie, která většinou odezní spontánně během 4 - 8 týdnů života (Francis et al., 2003). 14
5.2.1
Jód v mateřském mléce
Mateřská mléčná žláza je schopna během těhotenství a laktace koncentrovat jodid z oběhu a zajistit tak dostatečnou jódovou zásobu pro kojeneckou plodovou štítnou žlázu. Jodid v mateřském mléce má pak 20 - 50krát vyšší koncentraci než v plazmě. Koncentrace jodidu v lidském mateřském mléce je nejvyšší ve fázi kolostra (200 - 400 μg/l) s postupným poklesem a posléze setrvalou koncentrací ve zralém mléce, se závislostí na dostatečností jódové dodávky matce. Kojení tedy nemůže ovlivnit rozvoj následků u včas neléčené kongenitální hypotyreózy, ale je pro kojence jediným zdrojem jódu k syntéze jeho vlastních tyreoidálních hormonů. Podmínkou je dostatečné jódové zásobení kojící matky. Je nutné připomenout i to, že vysoká koncentrace jodidu v mateřském mléce by rovněž mohla kojence poškodit přechodným zablokováním jeho štítné žlázy (Lebl et al., 2004).
5.3 Postnatální vývoj V postnatálním životě je metabolismus tyreoidálních hormonů charakterizován postupně snižující se aktivitou během dlouhodobého sledování (T 4, T3). V souvislosti se snížením sekrece T 3 a T4 postupně s věkem klesají i hladiny TBG, TSH a tyreoglobulinu (Lebl et al., 2004). Postnatálně se postupně zvětšuje velikost (objem) štítné žlázy, která koreluje s povrchem těla. K určení velikosti (objemu = volumu) se u dětí používá nejčastěji sonografické vyšetření (USG). V poslední době se nejčastěji používá výpočet volumu podle Brunna (Brunn et al., 1981): V = šířka x hloubka x délka laloku (v cm) x 0,479. Celkový volum následně stanovíme jako součet objemu obou laloků a udává se v mililitrech (Lebl et al., 2004). Druhou možností je výpočet podle vzorce pro komolý kužel – šířka x hloubka x délka x π/6. Normální objemy štítné žlázy jsou stanoveny s ohledem na věk, pohlaví a zásobení jódem. Přesné morfologické zhodnocení stavu štítné žlázy a stanovení jejího objemu bylo umožněno zavedením sonografie jako neinvazní diagnostické metody, které se běžně používá ve světě i u nás k jejímu vyšetření převážně v oblastech s mírným ID (Dvořáková et al., 1997, 2000). Stanovením norem objemu štítné žlázy u dětí a dorostu v naší populaci byl vytvořen první epidemiologický průzkum zmapování stavu objemu štítné žlázy u dětské populace v naší republice (Dvořáková et al., 2003).
15
6 Poruchy štítné žlázy Poruchy funkce štítné žlázy se dělí na 2 základní skupiny 1. Periferní (primární) poruchy: příčinou je přímé postižení štítné žlázy a) vrozená (1 : 3 000 - 5 000 v ČR (Lebl et al., 2004); 1 : 3 000 - 4 000 (Van Vliet, 2005)) b) získaná 2.
Centrální (sekundární) poruchy: příčinou je onemocnění nadřazených regulačních center, tzn. hypotalamo-hypofyzární oblasti. Centrální formy jsou vzácné a vyžadují podrobné endokrinologické vyšetření (Límanová et al., 2008).
a) hypofyzární poruchy - deficit TSH b) hypotalamické poruchy - deficit TRH
6.1 Vrozené poruchy štítné žlázy Rozvíjí se už v období prenatálním a nejsou-li včas diagnostikovány a léčeny, mohou významně negativně ovlivnit somatický, a zejména mentální vývoj postižených dětí (Kolská et al., 2001). Příčiny vrozených poruch štítné žlázy jsou multifaktoriální, tak jako u jiných vrozených vad (Krude et al., 2000). Mezi vrozené poruchy patří nejčastěji kongenitální hypotyreóza (KH). Klasifikace KH Tab. 3. Další vrozené tyreoptaie se vyskytují spíše vzácně.
6.1.1
Kongenitální hypotyreóza KH je nedostatečná tvorba hormonů plodové štítné žlázy, či jejich využití periferními tkáněmi.
Dvě formy KH, endemická a sporadická permanentní se od sebe významně liší nejen etiologicky, ale i možnostmi postanatálního ovlivnění poruch vývoje, zejména CNS, které vznikly u postižených plodů (Lebl et al., 2004). V dětství a dospívání je při KH zpomalen růst, zjišťuje se dysgeneze epifýz, opožděný kostní věk a malá postava (Chiesa et al., 1994). Nicméně pokud jsou děti včas léčeny, dosáhnou v dospělosti předpokládané výšky a BMD (Salerno et al., 2004; Pitukcheewanont et al., 2004). KH má dvě formy: 1. Endemická KH s různě těžkými stupni nevratného poškození vývoje mozku u novorozence. Vzniká následkem ID matky a plodu během těhotenství. 2. Sporadická KH permanentní souvisí nejčastěji s anatomickými a situačními poruchami při vývoji štítné žlázy nebo s poruchami syntézy tyreoidálních hormonů (Hníková, 2005). 16
Tab. 3 Klasifikace kongenitální hypotyreózy (Lebl et al., 2004) Kongenitální hypotyreóza 1 : 3000 – 5000 permanentní periferní (primární)
centrální incidence 1 : 2500 až 1 : 100 000
dyshormonogeneze poruchy biosyntézy tyreoidálních hormonů, incidence 1 : 30 000
dysgeneze vývojové defekty štítné žlázy, incidence 1 : 4500, dívky: chlapci 2 - 3: 1 periferní rezistence na T4 sekundární hypofyzární
poruchy vychytávání jódu poruchy oxidace, organifikace jódu abnormální tyreoglobulin poruchy dejodace poruchy proteolýzy, sekrece T4 atyreóza (ageneze, aplazie), hypoplazie, rudiment, ektopie, hemityroidea, cystická malformace
dědičné formy – mutace genu pro: NIS, pendrin TPO, THOX, pendrin tyreoglobulin DEHAL-1? transkripční faktory, např. TTF-1, TTF-2, PAX-8, TSH receptor ß-periferní receptor TRß ß-pojednotku TSH TRH receptor
zvýšené TSH, T4,T3, fT4, fT3, často struma izolovaný deficit TSH deficit TSH a prolaktinu kombinovaný hypofyzární deficit
terciární hypotalamická
deficit TRH
transkripční faktory PIT-1, PROP-1, LHX3, HESX-1 ?
tranzientní
dědičné formy mutace genu pro: geneticky podmíněná THOX-2 (heterozygot) zprostředkovaná transplacentárním přenosem mateřských TRB-Ab při AITD, ? incidence 1 : 25 000 až 1 : 100 000 jiné příčiny (environmentální, iatrogenní): nedostatek jódu; nadbytek jodidů – dezinfekční prostředky, rtg kontrastní látky; transplacentární přechod farmak při léčbě matky (tyreostatika, lithium, amiodaron)
6.1.1.1 Endemická kongenitální hypotyreóza Vzniká jako důsledek nedostatečného jódového zásobení matky, a tudíž i plodu během celého těhotenství. Jde tedy o nedostatek základní suroviny potřebné k hormonogenezi, kdy štítné žlázy matky i plodu jsou kromě zvětšeného objemu anatomicky normální a normálně funkce schopné při zajištění správné jódové dodávky. Normalizace jódového zásobení po porodu už ale vzniklou plodovou mentální poruchu neovlivní, neboť hypotyroxinémie matky během těhotenství neumožní suplování snížené činnosti plodové štítné žlázy mateřským T 4 . (Lebl et al., 2004). Těžké postižení 17
novorozence bývá spojeno s pojmem kretenizmus (Zamrazil et al., 2004). Koncem 20. století byla publikována pozorování, že i mírnější jódový nedostatek během těhotenství má asi u 20 % dětí za následek nedostatečný vývoj kognitivních funkcí, jde o tzv. kognitivní endemickou dysfunkci (Delange, 2001). Projeví se během školního období pomalejším tempem učení s horším školním prospěchem. V ČR bylo jódového dostatku u populace dosaženo od roku 2000 (Zamrazil et al., 2004), avšak u novorozenecké populace hraničně až od roku 2003 (Hniková et al, 2005). ID zůstává i v současné době jedním z hlavních programů preventivních opatření Světové zdravotnické organizace WHO a UNICEFu (Delange, 2002; Delange et al., 2002; WHO, UNICEF et ICCIDD, 2001).
6.1.1.2 Kongenitální hypotyreóza sporadická permanentní Permanentní primární KH je nejčastější endokrinní porucha u novorozenců. V ČR je dlouhodobá incidence primární sporadické permanentní KH v poměru 1 : 4230 živě rozených novorozenců (Hníková, 2002). Nejzávažnější postižení je spojeno s hypotyreózou primární (Zamrazil et al., 2004). Jde přitom nejčastěji o anatomickou poruchu vývoje (ageneze 40 %, hypoplazie) a/nebo sestupu plodové štítné žlázy - dysgenezi (85 %) (Límanová et Jiskra, 2006; Grant et al., 1992). Asi u 2 % případů bylo v poslední době popsáno familiární postižení – mutace v homeoboxu genů transkripčních faktorů, které se účastní vývoje a sestupu štítné žlázy. Jsou to zejména transkripční tyreoidální faktory TTF-1,2 a PAX-8, GSα (Grant et al., 1992; Zannini et al., 1997; Zannini et al., 2001). Do této skupiny patří také mutace pro TSH receptor, který zprostředkuje účinek TSH na štítnou žlázu. Dochází pak k částečné nebo úplné rezistenci na TSH, která má pestrý klinický obraz, od asymptomatické hypertyrotropinémie s normálním vývinem štítné žlázy až po různé stupně hypoplázie s významnou klinickou hypotyreózou. U tyreoidální dyshormonogeneze (výskyt u 20 - 30 % KH) se štítnou žlázou v normální lokalizaci, normálního objemu nebo častěji se strumou, bývají postiženy jednotlivé kroky syntézy TH, méně často celý proces. Dyshormogeneze zahrnuje geny pro TPO, Tg, PDS, NIS a nejnověji THOX 2 (Park et Chatterjee, 2005). Hypotalamohypofyzární KH (hypotyreóza sekundární či terciární) se vyskytuje nejčastěji v rámci jiných postižení CNS, jako je anencefalie, septo-optická dysplázie, hypofyzární hypoplázie/aplázie a je vzácná (Límanová et al., 2006). Patogeneze u většiny těchto vad není zcela objasněna. Dosud byly popsány genetické mutace homeoboxu HESX-1 u septooptické dysplázie a SF1, LHX-3,4 při poruchách vývoje hypotalamu. Geny Prop-1 a Pit-1 se uplatňují při vývoji a funkci hypofyzárních buněk (Docker et al., 1998). Klinické příznaky se u primární KH vyvíjejí po narození postupně a při plně vyjádřeném klinickém obraze je už mentální poškození významné a nevratné. K obrazu pozdě diagnostikované KH patřily i některé vzácnější metabolické abnormality, např. extrarenální vylučování vody z organismu bylo značně sníženo a glomerulární filtrační obrat porušen. Klinická 18
sympatomatologie
v novorozeneckém a časném kojeneckém období je nevýrazná. Nejčastěji jde o prolongovanou novorozeneckou žloutenku a přítomnost ještě neuzavřené zadní fontanely (u donošenců > 5 mm v průměru) jako známku opožděné kostní zralosti (Hníková, 1989). Diagnóza se stanovila jen vzácně do 1. měsíce po narození, častěji mezi 3. a 6. měsícem, ale teprve kolem 3. roku byla udávána u 100 % postižených. Průměrné IQ < 70 u pozdě léčených dětí bylo spojeno s průvodnými známkami neurologického poškození (zejména poruchy svalového tonu, inkoordinace, zvýšení hlubokých šlachových reflexů, starbismus, nystagmus, senzorineurální poruchy sluchu apod.) (Lebl et al., 2004). Včasná diagnóza a léčba vrozené hypotyreózy téměř úplně vyloučila rizika spojená s mentální retardací u postižených dětí (Rose, 2006). SCREENING KONGENITÁLNÍ HYPOTYREÓZY U NOVOROZENCŮ Systematický plošný screening KH u novorozenců byl zaváděn až od poloviny 80. let, kdy začaly být k dispozici metody, které umožňovaly vyšetřování malého množství hormonu (T 4, TSH) v suché krevní kapce na filtračním papírku (metody RIA, ELISA). Incidence je udávána v poměru 1 : 3000 - 5000 živě rozených dětí (Límanová, 2006). Postižených dívek je 2krát více než chlapců (Hníková,
2002). Při screeningové metodě se stanovením TSH nelze odhalit
případy
sekundární/terciární hypotyreózy. Jejich incidence je ale velmi nízká (cca 1 : 100 000 novorozenců) a v převážné většině nevede k mentálnímu postižení při později započaté léčbě. Optimální dobou pro novorozenecký screening je 3. - 5. den po porodu, kdy neonatální TSH vlna už odezněla. V případě nutnosti časného screeningu KH lze použít odběr z pupečníkové krve (Hníková, 2004a). Dle nejnovějších celoevropských doporučení (ESPE Report., 1999) je i v ČR zaveden sekundární screening KH (rescreening) u novorozenců, kteří by mohli být ohroženi falešně negativními výsledky primárního screeningu. Jedná se zejména o děti s velmi nízkou porodní hmotností, o novorozence kriticky nemocné (na JIP apod.), novorozence s vysokou jódovou náloží od matky (amiodaron). Provádí se mezi 10. až 14. dnem po porodou. U dětí s prokázanou KH se od září 2002 doporučuje provádět screening vrozených sluchových vad po narození, nebo nejdéle do 3 měsíců po porodu (Lebl et al., 2004). Dlouhodobé výsledky screeningu potvrzují neporušený psychosomatický vývoj a životní vyhlídky postižených dětí (Hníková, 2002). Je však třeba počítat s tím, že u nejtěžších postižení (atyreóza nebo kompletní dyshormogeneze) se může určitý stupeň plodové hypotyroxinémie projevit symptomy minimální mozkové dysfunkce během postnatálního života při normálním IQ. U těchto dětí bývá po narození přítomna retardace fetální kostní zralosti i malé perikardiální výpotky, které při substituční hormonální léčbě rychle ustupují. Je třeba časné rehabilitační péče zejména svalových poruch a často logopedie při poruchách vývoje řeči. Situace se pak postupně upravuje (Hníková, 2004b). U dětí s KH jsou ve srovnání se zbývající populací častěji zachyceny i další vrozené vady. V ČR to za 20 let screeningu byly současně 10krát častěji vrozené srdeční vady, 3krát častěji Downův syndrom a 20krát častěji vrozené sluchové vady. Při systematickém screeningu KH u novorozenců jsou odhalovány i přechodné poruchy tyreoidální činnosti (Límanová, 2006). 19
TRANSIENTNÍ PORUCHY TYREOIDÁLNÍ ČINNOSTI U NOVOROZENCŮ Tranzientní poruchy tyreoidální činnosti u novorozenců mohou být zachyceny při screeningu KH a upravují se v krátké době několika týdnů, výjimečně měsíců po narození. Častěji se vyskytují u dětí nedonošených. Patří sem transientní hypotyroxinémie s normálním sérovým TSH (Lebl et al., 2004). Jde většinou o tzv. fyziologickou hypotyroxinémii nedonošených, v rámci normálního vývoje štítné žlázy, kdy hodnoty T 4 se postupně zvyšují k normě. Nevyžaduje substituční léčbu. Novorozenecká transientní hypotyreóza je vzácná. Nejčastěji bývala spojena s výrazným jódovým deficitem matky a následně i plodu. Vzácně jde o plodovou nadměrnou jódovou nálož (sy. WolffChaikoff) či příčiny imunologické (mateřské antityreoidální protilátky). Po dobu trvání hypotyreózy je třeba zajistit substituční léčbu (Al Taji et al., 2003). Transientní izolovaná hypertyrotropinémie (hodnoty TSH jsou do 20 mIU/l) vyžaduje vždy pečlivé komplexní vyšetření stavu štítné žlázy a dlouhodobé sledování k objasnění příčiny (subklinická hypotyreóza nejčastěji při ID, nezralost osy hypotalamo-hypofýzo-tyreoidální zejména u předčasně narozených dětí nebo až postnatální klinická prezentace genové mutace) (Límanová, 2006). Nový typ familiární genové mutace PAX-8 až s postnatálním nástupem hypotyreózy během kojeneckého období, byl popsán v ČR v roce 2003 u dítěte, jeho matky a matčiny matky (Al Taji et al., 2003).
6.1.2
Neonatální tyreotoxikóza Neonatální a fetální tyreotoxikóza je vzácné onemocnění, jehož vznik většinou souvisí
s tyreotoxikózou matky. Prevalence tyreotoxikóz u matek v těhotenství je 0,1 - 0,4 % (Glinoer, 2000). Neonatální tyreotoxikóza je popisována pouze u 1 - 2 % dětí matek s tyreotoxikózou. Výskyt onemocnění je udáván v poměru 2 - 4 děti na 100 000 novorozenců (Bowman et al., 1998; Polak, 1998). Na rozdíl od jiných tyreotoxikóz v ostatních věkových skupinách jsou neonatální tyreotoxikózou postiženi chlapci stejně často jako dívky. Onemocnění je způsobeno obvykle transplacentárním přenosem mateřských protilátek, které stimulují TSH receptor. Vysoké titry těchto protilátek provázejí aktivní Gravesovu-Basedowu chorobu, ale mohu být přítomny i v remisi tohoto onemocnění nebo po tyreoidektomii či léčbě radiojódem. Kromě forem vzniklých transplacentárním přenosem mateřských protilátek se velmi vzácně vyskytuje perzistující neonatální tyreotoxikóza v důsledku aktivační mutace genu pro TSH receptor nebo pro α-podjednotku G-proteinu, který je přenašečem signálu TSH receptoru (Zimmerman, 1999). Děti se obvykle rodí před termínem s nižší porodní hmotností a se známkami intrauterinní růstové retardace. Příčinou růstové retardace je kromě přímého vlivu hypermetabolismu na plod i častá přítomnost preeklampsie u matek s tyreotoxikózou (Zimmerman, 1999). Postižení novorozenci mají obvykle sinusovou tachykardii s možností tachyarytmie. Onemocnění se může projevit městnavým srdečním selháváním. Děti mívají zvětšení štítné žlázy. Jsou nápadně neklidné, dráždivé, pohybově 20
aktivní a nezvykle bdělé. Mohou být subfebrilní, více se potí a mohou mít erytém kůže (Polak, 1998). Oči bývají široce otevřené, někdy s exoftalmem a periorbitálním edémem. Častější je i zvětšení thymu. Novorozenci mají velký hmotností úbytek a nedaří se dosáhnout porodní hmotnosti. Tělesná hmotnost obvykle přes adekvátní příjem stravy klesá, děti často zvracejí a mají průjem (Nelson textbook of Pediatrics, 2000). Nejsou-li však adekvátně léčeny, mohou zemřít. Nejčastější příčinou úmrtí novorozenců s tyreotoxikózou jsou závažné kardiovaskulární komplikace (Pijnenburg et al., 1999).
6.2 Získané poruchy štítné žlázy u dětí a dospívajících 6.2.1
Struma difúzní Je nejčastější příčinou tyreologického vyšetření štítné žlázy u dětí (Hníková, 2004c). Je zcela
jisté, že výskyt strumy určuje množství jódu v potravě. Normalizace přísunu jódu v potravě vedla k rapidnímu snížení frekvence výskytu strumy v populaci (Zamrazil et al., 2004). V období novorozeneckém je v současnosti nejčastější příčinou neonatální strumy KH na podkladě dyshormonogeneze, která je ověřována během diagnostiky u pozitivního novorozeneckého screeningu. U peripubertálních dětí a dorostu jsou dominující příčinou autoimunitní tyreopatie (Hníková et al., 1997). U většiny dětí je jódový nedostatek příčinou difúzní strumy zejména během růstového spurtu v období dospívání, kdy jsou jódové nároky zvýšeny (Tab. 1). K vyšetření dětské a adolescentní difúzní strumy patří kromě anamnézy, včetně stravovacích poměrů, vyšetření tyreoidálních hormonů (sTSH, fT 4) a UZ obrazu štítné žlázy s ověřením stavu její echotextury.Vyšetření ranní jódurie má nezastupitelné místo v rámci populačních epidemiologických studií jódového zásobení. Poslední doporučení k hodnocení mediánů jódurií podle WHO a ICCIDD jsou uvedena v Tab. 4. Léčba jódopenické strumy zajišťuje zvýšenou jódovou dodávku z přírodních zdrojů (zejména mořské produkty, mléko), je možné zakoupit potravinové doplňky (vitamíny a stopové prvky včetně jódu) nebo jódové tablety (Lebl et al., 2004). Tab. 4. Epidemiologická kritéria hodnocení jódového zásobení školáků v Evropě pomocí mediánů jódurií (podle Delange F., WHO, ICCIDD, 2002) Medián jódurií (μg/l) < 20 20-49 50-99 100-199 200-299 > 300
Příjem jódu nedostatečný nedostatečný nedostatečný adekvátní větší než adekvátní nadměrný
21
Jódová zásobení těžký jódový deficit střední jódový deficit mírný jódový deficit optimální riziko komplikací větší riziko komplikací
6.2.2
Tyreoiditidy Záněty štítné žlázy (tyreoiditidy) jsou zcela nehomogenní skupinou chorob různé
etiopatogeneze, klinického obrazu i výskytu. Jejich společným rysem jsou zánětlivé projevy, které mohou být vyjádřeny pouze v morfologických změnách štítné žlázy, častěji však také v klinickém obrazu a v laboratorních nálezech (Stárka et al, 1997). Pro záněty štítné žlázy je nejvíce používané dělení podle průběhu – akutní, subakutní a chronické. I když toto dělení primárně nebere v úvahu etiologii onemocnění, u každého ze tří typů je jiná, a proto toto rozdělení v podstatě vyhovuje i z hlediska etiologického a patogenetického (Límanová, 2006).
6.2.2.1 Akutní tyreoiditida Akutní tyreoditida suppurativní je u dětí a mladistvých zcela výjimečným onemocněním (Lebl et al., 2004). Příčinou je obvykle bakteriální infekce, méně často mykotická infekce a tuberkulóza (Farwell, Apod., 2000). Tyto záněty se projevují výrazným zánětlivým syndromem, lokálním i celkovým, obvykle s horečkami, alterací celkového stavu a výraznou spontánní i palpační bolestivostí asymetricky zvětšené štítné žlázy, často se zarudnutím kůže. Rovněž laboratorní známky zánětu jsou obvykle výrazné (sedimentace, leukocytóza apod.). Léčba je jednoduchá a obvykle vysoce účinná: chirurgické otevření hnisavého ložiska (obvykle stačí punkce tenkou jehlou) a léčba antibiotiky (Stárka, 1997).
6.2.2.2 Subakutní tyreoiditida Příčina tohoto onemocnění není dosud přesně známa a u dětí se vyskytuje vzácně. Předpokládá se, že v etiologii hrají důležitou roli některé viry (např. coxsackie, adenoviry, virus spalniček) nebo méně pravděpodobně i některé bakterie (např. Haemophilus) (Hnilica, 2004). Zpočátku je stav horečnatý s lokální bolestivostí, zejména při palpaci štítné žlázy. Hladiny tyreoidálních hormonů jsou zvýšeny v důsledku uvolnění skladovacích hormonů (Lebl et al., 2004). Asi v 11 % případů může tyreoditida přejít do chronické autoimunitní tyreoiditidy s hypotyreózou (Zikmund, 2004). V laboratorním obraze nacházíme obvykle zvýšenou sedimentaci, leukocytózu a další známky celkového obrazu. V cytologickém obraze jsou typickým nálezem obrovské mnohojaderné histiocyty (Lebl et al., 2004). V léčbě se kromě obecných zásad terapie akutních onemocnění (klid na lůžku, dostatek tekutin, apod.) osvědčují běžná antipyretika a analgetika (acylpyrin, paralen apod.) s poklesem dávek o 1/3 vždy za 3 - 5 dní (Stárka, 1997).
22
Autoimunní záněty štítné žlázy
6.2.3
AIT je nejčastější orgánově specifickou autoimunitní chorobou, jejímž důsledkem může být dysfunkce (hyperfunkce nebo hypofunkce). V ČR je více než 50 % dětských strum vyvoláno touto tyreoiditidou (Límanová et al., 2002). V rozvoji AIT je nutná souhra vnitřních a vnějších faktorů. Vnitřním faktorem, který se podílí na rozvoji autoimunitního onemocnění, je genetická predispozice. Podle Volpého hypotézy je přítomen defekt supresorických T-buněk, s následky imunitních procesů jak humorálních, tak i celulárních. V současné době jediný genetický faktor je potvrzen v HLA komplexu a CTLA-4 genu (Lebl et al., 2004). Zevními faktory jsou především virové, bakteriální a parazitární infekce, některé léky a nadměrný přísun jódu. Porucha funkce štítné žlázy vzniká postupnou destrukcí endokrinní tkáně. Mohou se však také tvořit protilátky proti specifickým membránovým receptorům. Ty mohou stimulovat i inhibovat cílový receptor. Vznikají autoimunitní receptorová onemocnění, např. Gravesova-Basedowa choroba nebo atrofická tyreoiditida. Vzhledem k vysokému riziku rozvoje poruchy funkce při autoimunitních zánětech štítné žlázy, které mohou mít v dětském věku závažné klinické důsledky, je nezbytně nutná včasná diagnostika i léčba na endokrinologickém pracovišti (Kytnarová, 2004). Prevalence autoimunitní tyreoiditidy AIT je poměrně časté. V neendemických oblastech, ke kterým patří i ČR, je nejčastější příčinou eufunkční strumy. Protilátky proti peroxidáze se v těchto oblastech vyskytují u 3,4 - 4 % dětí a dospívajících (Kabelitz et al., 2003). U dětí se strumou byly pozitivní titry protilátek prokazovány až u 13,8 %. AIT se vyskytují mnohem častěji u dívek v poměru 2,7 - 9 : 1 (Kabelitz et al., 2003; Roth et al., 1997). AIT je častější v zemích s vysokým příjmem jódu (Límanová et Jiskra, 2006).
Klasifikace AIT tvoří z klinického hlediska nehomogenní skupinu onemocnění (Lucas et al., 1997). Klasifikace autoimunitního onemocnění štítné žlázy uvádí Tab. 5. Z hlediska etiologického a patogenetickéo jde ale ve všech případech o tutéž chorobu a je možné použít souhrnné označení chronická lymfocytární tyreoiditida nebo chronická autoimunitní tyreoiditida (Límanová, 2006). Tab. 5 Klasifikace autoimunitního onemocnění štítné žlázy (Kytnarová, 2004) Typ Chronická autoimunitní tyreoiditida (Hashimotova tyreoiditida) Nebolestivá tyreoiditida (poporodní /sporadická) Atrofická tyreoiditida Gravesova-Basedowa choroba
Klinické projevy struma, lymfocytární infiltrace hypotyreóza malá struma transitorní tyreotoxikóza a/nebo hypotyreóza atrofie štítné žlázy hypotyreóza struma hyperfunkce štítné žlázy 23
Patogeneze Autoimunitní choroby štítné žlázy jsou považovány za familiární a polygenní onemocnění, která jsou dána souhrou genetické predispozice a zevního „spouštěče“. Až u 50 % příbuzných prvního stupně mladistvých s chronickou autoimunitní tyreoitidou jsou rovněž přítomny protilátky proti štítné žláze a cytologicky ověřené autoimunitní onemocnění štítné žlázy (Marwaha et al., 2003). Genetické (vnitřní) faktory K tomu, aby mohlo dojít k rozvoji autoimunitní tyreoditidy, je nezbytná genetická predispozice, která je vázána především na antigeny HLA systému. Tato genetická predispozice je nezbytná, ale pro rozvoj autoimunity ne zcela dostačující a při rozvoji autoimunitního onemocnění se uplatňuje řada dalších mechanizmů. Jako většina autoimunitních chorob mají autoimunní tyreopatie polygenní základ. Nejdůležitějším genetickým faktorem se zdá být polymorfizmus hlavního histokompatibilního komplexu, MHC (HLA člověka). Je prokázáno, že u autoimunit hraje primární úlohu vazba HLA alel s peptidy virového a bakteriálního původu podobných peptidům vlastních tkání, a důsledkem je klonální expanze autoreaktivních T lymfocytů. HLA haplotypy samy zřejmě nejsou izolovaně etiopatogenetickým faktorem. Dokladem toho je, že tytéž kritické haplotypy, přítomny u nemocných, jsou i u zdravých jedinců (Wucherpfenning et Strominger, 1995). Pro riziko výskytu autoimunitní tyreopatie svědčí výskyt HLA-B8, B15 a B5 a DR3 a DR4 (Zamrazil et al., 1995). Kromě genů HLA systému se mohou dále uplatnit defekty apoptických genů (Fas/FasL, Bcl 2), polymorfizmus mikrosatelitních genů – SSPL (např. poruchy CTLA-4 u GB tyreotoxikózy) a genové mutace vedoucí k imunodeficitním stavům (např. lymfoproliferační defekt – gen Fas) (De Maria et Testi, 1998; Ban et Tomer, 2005). Zevní faktory Zevní faktory mohou hrát roli „spouštěcího mechanismu“ autoimunitní choroby. Role celé řady fyzikálních a chemických faktorů, které se mohou podílet na iniciaci autoimunitních chorob, není dosud zcela potvrzena ani vyvrácena. Mezi nejčastěji zmiňované patří mechanické trauma, ionizující záření, volné radikály, kouření, léky (amiodaron, cytosiny, jódové kontrastní látky aj.), chemické toxiny v prostředí (těžké kovy, nitráty, polychlorované bifenyly) (Langer et al., 2003; Tajtáková et al., 2001), nedostatek či nadbytek některých stopových prvků a event. vitaminů (jód, selen, měď, nikl aj.) (Prumel et al., 2004) a různé infekce (Yersinia enterocolitica, Coxsackie B). Vyvolávajícím faktorem GB může být i stres (Cooper, 2004).
24
Mechanismus rozvoje autoimunitního zánětu Imunitní systém se podílí významnou měrou v lidském organismu na udržování homeostázy. Hlavním úkolem imunitního systému je odlišit vlastní a cizorodé antigeny. Za fyziologických podmínek jsou vlastní antigeny tolerovány a imunitní odpověď je namířená proti „cizím“ antigenům. Rozvoj autoimunitního onemocnění štítné žlázy je několikastupňový proces. V první časné fázi se uplatňují dva imunitní děje. Poškozením nebo rozpadem buněk štítné žlázy toxiny, infekcí či nadbytkem jódu dochází k aktivaci buněk předkládající antigen (makrofágů) a ke zvýšení jejich počtu ve štítné žláze. V této časné fázi makrofágy migrují a „nabízejí“ ve spádových lymfatických uzlinách tyreoidální autoantigeny pomocným lymfocytům T, které mají na povrchu receptor CD4+. Pozitivní lymfocyty CD4 mají schopnost rozpoznat antigen. V druhé fázi lymfocyty reagují s nabízenými autoantigeny. Je-li snížena imunotolerance, dochází k aktivaci specifických „pomahačů“. Po styku s antigenem se tyto buňky diferencují do dvou odlišných subpopulací – Th1 a Th2. Buňky Th1 tvoří IL-2, IFN-γ a TNF-α, které regulují buněčnou imunitní odpověď. Z buněk Th2 se uvolňují zejména interleukiny IL-4, IL-5, IL-6 a IL-10, které ovlivňují převážně humorální odpověď prostřednictvím lymfocytů B. Tím je navozena autoimunitní odpověď. Zpočátku se autoreaktivní lymfocyty T a protilátky tvoří ve spádových lymfatických uzlinách, ale později se začínají tvořit i v samotné štítné žláze. V poslední fázi se autoreaktivní lymfocyty T a B hromadí a infiltrují parenchym štítné žlázy. Tyreocyty pak svádějí boj o přežití s infiltrujícími lymfocyty. Výsledek bitvy závisí do značné míry na poměru mezi odpovědí Th1 a Th2 a různém profilu zánětlivých cytokinů, které jsou do místního mikroprostředí uvolňovány. Převážně typ odpovědi Th1 upřednostňuje apoptózu buněk štítné žlázy. Výsledkem je rozvoj Hashimotovy tyreoiditidy a jejích variant. Převážně odpověď Th2 vede k humorální odpovědi a indukcí lymfocytů B k tvorbě protilátek proti receptoru TSH. Jsou-li tvořeny stimulující protilátky proti receptoru TSH, rozvíjí se hyperfunkce a klinický obraz GB. Pokud převažují blokující protilátky proti receptoru TSH, dochází k atrofii tyreocytů a objevuje se hypofunkce (atrofická tyreoiditida) (Cooper, 2004; Lucas et al., 1997).
6.2.3.1 Juvenilní lymfocytární tyreoiditida Juvenilní lymfocytární tyreoiditida patří výskytem mezi relativně časté autoimunitní tyreopatie, zejména v adolescentním období. Prevalence je celosvětově udávána kolem 2 - 3 %, s převážným postižením dívek (více jak 90 %). Jinak je tomu u Downova syndromu, kde jsou chlapci postiženi ve stejném procentu jako dívky a prevalence onemocnění je mnohem vyšší (Lebl et al., 2004). Postihuje 8-10krát častěji dívky než chlapce v peripubertálním období, ale žádná věková kategorie není zcela ušetřena (Kolská et al., 2001). Setkáváme se s ní i u dětí mladších, zejména z rodin, kde je udávána anamnéza autoimunitních tyreopatií (Hníková, 2004c). Je častěji přítomna ve spojitosti s dalšími autoimunitními chorobami endokrinními i neendokrinními (diabetes mellitus 1. typu, Turnerův syndrom, celiakie atd.). Až u 90 % pubertálních dívek s lymfocytární tyreoiditidou jsou vysoké titry 25
protilátek proti ovariálním strukturám na rozdíl od zdravé populace stejného věku. Jako následek při jejich dlouhodobém působení lze předpokládat možné poruchy fertility. Děti přicházejí k vyšetření téměř vždy s difúzní strumou. V případě hypofunkce štítné žlázy je pak v popředí i další typická symptomatologie, jako je retardace růstové rychlosti s opožděním kostního věku, který koresponduje s nástupem hypotyreózy a zvýšením tělesné hmotnosti i s poruchou lipidogramu (Kolská et al., 2001). Častěji je uváděna vyšší únavnost, svalová slabost, ojediněle s muskulární hypertrofií. Jsou známy i případy předčasné puberty u dívek s předčasným telarché a nástupem menstruačního cyklu. U chlapců bývají zvětšena zejména testes, avšak s nízkým stupněm sexuálního ochlupení. Najdou se pak vyšší hladiny gonadotropinů a prolaktinu. Galaktorea se může objevit u obojího pohlaví. (Lebl et al., 2004).
6.2.3.2 Juvenilní Gravesova-Basedowa choroba GB je vzácné onemocnění u dětí. Incidence je v dětském věku udávána okolo 0,02 % u dětí (1/5000), což představuje 1 - 5 % všech pacientů s GB (Cooper, 2003). Postihuje 8krát častěji dívky než chlapce, převážně v peripubertálním období, s typickým střídáním remisí a relapsů (Límanová, 2006). Je nejčastější příčinou tyreotoxikózy u dětí, kterou charakterizuje autoimunitní porucha s difúzní strumou, hypertyreózou a oftalmopatií. Oftalmopatie nemusí být přítomna u 44 - 53 % dětí a její projevy nejsou tak závažné jako u dospělých (Birrell et Cheetham, 2004). U dětí a mladistvých bývá začátek onemocnění náhlý s řadou symptomů (Lebl et al., 2004). Mezi klinické projevy patří nervozita, podrážděnost, svalová slabost, zvýšená chuť k jídlu s úbytkem na váze, únavnost, nepravidelná menstruace a přechodné zrychlení růstu (Kraiem et Newfield, 2001). Oční vady jsou u dětí méně závažné a exoftalmus je vzácný (Birrell et Cheetham, 2004). Začátek onemocnění je často zaznamenán nejdříve díky změnám chování během školního vyučování se zhoršením prospěchu (Lebl et al., 2004). Prepubertální děti mívají delší trvání příznaků než děti pubertální (Lazar et al., 2000). Z genetického hlediska je prokázána asociace mezi Gravesovou-Basedowou chorobou a oblastí HLA II. třídy. U mladších osob to jsou zejména alely HLA-DRB3 a HLA-DQA1. Z genů non- HLA vázaných je častější CTLA-4 gen a další blízké geny, četně CD28 (Lebl et al., 2004). Nicméně, sledování funkce štítné žlázy je pro děti s tímto onemocněním celoživotní z důvodu rizika relapsu nebo hypotyreózy (LaFranchi, 2001).
26
6.2.4
Uzlová struma dětí a adolescentů Uzle štítné žlázy bývají u dětí a adolescentů záležitostí spíše vzácnou. Zjišťují se pohledem
a pohmatem a ověřují vyšetřením UZ a scintigrafií. Příčiny benigních nodozit, které se při vyšetřování najdou u 60 - 70 % dětských uzlových strum, jsou rozdílné u multinodulárních strum a solitárních tumorů. Multinodulární struma je málo častá. Solitární uzly v 60 - 70 % představují cysty, častěji jako součást benigních adenomů (Lebl et al., 2004). Prevalence malignity se u dětských uzlových strum udává až ve 30 - 40 %, zatímco u dospělých pouze ve 4 %. Poměr postižených chlapců k dívkám je 1 : 2 (Lebl et al., 2004). Karcinomy štítné žlázy jsou v dětském věku vzácné onemocnění. Většina karcinomů štítné žlázy je z folikulárních buněk (Hung et Sarlis, 2002; Schlumberger, 1998; Schlumberger et al., 2002) jako je papilární karcinom (Límanová, 2006). Přestože je papilární karcinom mnohem agresivnější u dětí než u dospělé populace, má mnohem lepší prognózu (Miccoli et al., 2008). Z tumorů, které nemají folikulární původ, je nejčastější medulární karcinom (MTC) (Lebl et al., 2004). Tento nádor, vycházející z parafolikulárních C buněk, je vzácně přítomen se sporadickým výskytem (Greenlee et al., 2001). Je převážně familiární (Límanová, 2006) a dědí se autozomálně dominantně. MTC má 3 základní varianty: MTC bez další přidružené endokrinopatie, MTC jež je součástí mnohočetné endokrinní neoplázie MEN 2A a MEN 2B (Neradilová et Bendlová, 2000). Vznik nádoru je geneticky podmíněný. U familiárního MTC je příčinou vzniku nádoru mutace RET protoonkogenu, kódující tyrozinkinázový receptor. Jde o mutaci přítomnou již v zárodečné buňce a postihující tedy všechny buňky organismu. Příčina sporadických medulárních karcinomů není jasná (Čáp et Ryška, 2003). K diagnóze přispěje okamžité vyšetření ultrazvukem a FNAB, současně ovšem provedeme odběr na TSH, fT4 a protilátky TPO-Ab aTgAb. Při podezření na medulární karcinom je podstatné vyšetření kalcitoninu (Němec, 1999). Řešení je dle etiologie - karcinom nebo metastáza jsou indikovány k operaci (Vlček et Neumann, 2002). Základním léčebným postupem je totální tyreodektomie s následnou léčbou radiojódem, supresní léčbou a dodržením pravidelnách kontrol, které k monitorování využívají vyšetření tyreoglobulinu, UZ krku (Němec, 1999). Totální tyreoidektomie s nutností hormonální tyreoidální substituce zabrání vývoji onemocnění. V poslední době je toto molekulárně genetické vyšetření k dispozici pro prevenci i v ČR (Bendlová et al., 2003).
27
7 Vyšetření dětské štítné žlázy Vyšetřovací postup je výhodné zahájit informací o rodinné a osobní anamnéze (Lebl et al., 2004). Anamnéza hraje důležitou roli. Výskyt onemocnění štítné žlázy v rodinné anamnézae včetně přítomnosti strumy u příbuzných 1. stupně je uváděn až u 40 % respondentů, výskyt autoimunitních onemocnění je u 20 % (Límanová et al., 2008). Je třeba myslet na souběžný výskyt autoimunitních tyreopatií u pacientů s jiným autoimunitním onemocněním (v praxi nejčastěji diabetes mellitus 1. typu, vitiligo, systémové choroby pojiva, nespecifické záněty, celiakie aj.) (Šarapatková, 2006) s cílenými dotazy na tyreopatie, které převážně postihují ženské osoby v příbuzenstvu (4 - 8krát častěji) než muže. Získané informace mohou ovlivnit další vyšetřovací postup (Lebl et al., 2004).
7.1 Palpační vyšetření štítné žlázy Při palpačním vyšetření štítní žlázy jsou všeobecně užívána WHO kritéria pro hodnocení objemu štítné žlázy. U dětí je hmatný ještě i istmus štítné žlázy, který při jejím zvětšování bývá často postižen. Palpační vyšetřovací kritéria jsou při epidemiologických šetřeních validní zejména v oblastech s těžkým a středním jodovým deficitem. V oblastech, kde endemické zvětšení štítné žlázy odpovídá jen 1. stupni, je senzitivita i specificita palpačního vyšetření nižší, se 40 % možností mylných výsledků (Lebl et al., 2004).
7.2 Zobrazovací metody Ze zobrazovacích metod patří při kompletním vyšetření dětské štítné žlázy ke standardním postupu vyšetření ultrazvukem se sondou o frekvenci 7,5 MHz (Lebl et al., 2004). Ultrazvuk posoudí velikost štítné žlázy, vztah k okolí, strukturu, echogenitu a prokrvení – v popisu mají být všechny tyto parametry uvedeny (Límanová et al., 2008). Sonografické měření objemu štítné žlázy je cenným ukazatelem pro stanovení ID zejména u dětí a mladistvých a zároveň umožní včas diagnostikovat nemocné s patologickými odchylkami štítné žlázy (Dvořáková et al., 2003). U scintigrafie štítné žlázy se v současné době pro praktické použití i u dětí aplikuje technecium (99mTc). Indikováno je ale stále méně, ve prospěch vyšetření ultrazvukem (Lebl et al., 2004). Statické a především dynamické scintigrafie trvají relativně dlouho, často i desítky minut, a proto je zajištění adekvátní spolupráce dětí důležitým předpokladem úspěšného průběhu. Scintigrafii dnes již nelze pro měření objemu štítné žlázy doporučit. Není proto vhodná pro vyšetření morfologie. Jasnou indikací ke scintigrafii je subklinická hypotyreóza (Schlogl et al., 2001). CT vyšetření indikujeme ojediněle – pouze při nejasnostech v retrostenální oblasti – tam, kde nedohlédne ultrazvuková sonda. Ani magnetická rezonance se při vyšetřování štítné žlázy rutinně neprovádí, i když by mohla podat vynikající anatomický obraz útvarů v krční oblasti (Lebl et al., 2004). 28
7.3 Punkce tenkou jehlou (Fine needle absorption biopsy – FNAB) FNAB je metoda využívána k diagnostice onemocnění už téměř 50 let (Farid et al., 2001). Cytologické vyšetření štítné žlázy u dětí je vždy prováděno pod UZ kontrolou a podle potřeby s lokální anestezií (Lebl et al., 2004). Osvědčilo se provádět dva odběry z různých míst, což děti snášejí lépe než klasickou vějířovitou techniku doporučenou u dospělých (Lebl et al., 2004). FNAB metoda je schopna v určitých případech určit diagnózu během několika hodin (Mazzaferri, 2001). U dětí jde nejčastěji u nodózní štítnou žlázu o odlišení obrazu lymfocytární tyreoiditidy od benigního či maligního tumoru (Lebl et al., 2004). Nespornou výhodou této metody je její jednoduchost, rychlost a relativně nízká cena. Nevýhodou je vzácně vznikající závažné krvácení.
7.4 Laboratorní vyšetření hladin tyreoidálních hormonů Tyreoidální hormony se účastní většiny pochodů v organizmu, proto jsou projevy jejich nadbytku či nedostatku velmi rozmanité, nemusí však odpovídat intenzitě odchylky T 4 nebo T3 (Jiskra, 2006). Sérové koncentrace T4 a T3 jsou ovlivněny řadou okolností, především vazebnými bílkovinami, proto je vhodnější vyšetřit volné frakce T 4 a T3 (fT4, fT3), které lépe vypovídají o metabolicky aktivní formě hormonů (Surks et al., 2004). Laboratorní diagnostika i u dětí vychází ze stanovení TSH pro jeho významnou spolehlivost (Lebl et al., 2004). Stanovení sérové hladiny TSH je v současné době považováno za základní tyreoidální vyšetření v laboratorní diagnostice. V 1. trimestru těhotenství je norma jednoznačně užší (horní hranice by neměla překročit hladinu 2,5 mlU/l (Límanová et al., 2008). Pro vyšetřování funkce štítné žlázy je vhodné stanovit TSH supersenzitivní metodou. Doplněním je zjištění koncentrace volného tyroxinu, T3, event. TBG. Hypotyreózu původu hypofyzárního od hypotalamického odliší spolehlivě TRH - TSH test (Lebl et al., 2004). Tab. 7 ukazuje, že suprese TSH obvykle svědčí pro hyperfunkci a elevace TSH pro hypofunkci. U centrálních poruch podle hladiny TSH na funkci usuzovat nelze. Rozhodující je hladina fT4 (snížená u hypotyreózy a zvýšená u hypertyreózy). TSH přitom může být normální (Límanová et al., 2008). Tab. 7 Dif. DG. Zjištěných hladin TSH (Límanová et al., 2008)
Zvýšení TSH Normální TSH Snížení TSH
Zvýšení fT4 centrální hypotyreóza tkáňová rezistence na T hormony užití substituce krátce před odběrem centrální hypertyreóza rezistence na T hormony periferní hypertyreóza
Normální fT4 subklinická periferní hypotyreóza nedostatečná substituce normální funkce
subklinická periferní hypertyreóza vliv některých léků celková onemocnění 29
Snížení fT4 periferní hypotyreóza porucha funkce hypofýzy těžké vyčerpávající onemocnění dlouhé hladovění centrální hypotyreóza (hypopituitarismus)
7.4.1
Antityreoidální protilátky Laboratorní sledování titrů antityreoidálních protilátek u rozvíjejících se autoimunitních
tyreopatií je nedílnou součástí dlouhodobé endokrinologické péče. Je však dobré mít na paměti, že zvyšování koncentrací je u dětí většinou postupné a často není detekovatelné v počátečních stádiích chorobných procesů štítní žlázy, kde pozitivní rodinná anamnéza u dětské difúzní strumy nutí k úvaze o autoimunitní etiologii (Lebl et al., 2004).
7.4.1.1 Protilátky proti tyreoglobulinu (anti-TG) Protilátky proti tyreoglobulinu jsou přítomny u 70 % nemocných s chronickou lymfocytární tyreoiditidou a asi u 30 % nemocných s GB. Tyreoglobulin v séru je po radioblaci štítné žlázy využíván jako diagnostický marker karcinomu štítné žlázy. Jsou-li přítomny v séru protilátky proti tyreoglobulinu (TgAb), klesá výpovědní hodnota tyreoglobulinu jako nádorového markeru (Vlček et Neumann, 2002).
7.4.1.2 Protilátky proti tyreoperoxidáze (anti-TPO) Jsou to v podstatě autoprotilátky proti enzymu TPO, který je dominantní složkou mikrosomálního antigenu. Mírně až středně vysoké hodnoty nacházíme u GB choroby, u chronické autoimunitní tyreoiditidy mohou být i výrazně vysoké (Límanová et al., 2008).
7.4.1.3 Protilátky proti TSH receptoru (anti-rTSH) Protilátky proti TSH receptoru lze dělit do dvou podskupin – na protilátky stimulující receptor TSH a na protilátky inhibující receptor TSH. Pokud mají stimulující protilátky vyšší vazebnou konstantu vůči receptoru než jeho přirozený ligand, tj. TSH, dochází k dlouhodobé stimulaci buněk štítné žlázy vedoucí ke zvýšené produkci T 4 a T3 hormonů (Lukeš et Koranda, 2001).
30
8 Závěr Štítná žláza je velmi důležitým lidským orgánem. V systému žláz s vnitřní sekrecí hraje významnou roli. Produkuje totiž hormony, které ovlivňují rychlost látkové přeměny, zvyšují spotřebu kyslíku a v dětském věku také působí na růst a vývoj. Poruchy štítné žlázy patří u nás k poměrně častým onemocněním. Před porodem i po narození má štítná žláza zásadní vliv na vývoj CNS. Správně fungující štítná žláza podmiňuje normální růst dítěte. Přestože se dnes ČR řadí do skupiny zemí s odstraněným deficitem jódu, neměli bychom zapomínat na přirozené zdroje jódu – mořské ryby a další mořské produkty. Cílem práce bylo upozornit na poruchy štítné žlázy v dětském věku. Nemoci štítné žlázy jsou stále nejčastější endokrinopatií nejen u dospělých, ale i u dětí, kde mají svá specifika, zejména v souvislosi s ovlivňováním tělesného a mentálního vývoje. Incidence onemocnění štítné žlázy u dětí se neustále zvyšuje a posunuje ke stále mladším věkovým kategoriím. Důležité je onemocnění štítné žlázy včas zachytit a začít léčit. Štítná žláza může tělu odevzdávat mnohem méně (hypofunkce) nebo více (hyperfunkce) hormonů, než je třeba. Snížená funkce (hypotyreóza) štítné žlázy vede u dětí k poruše růstu a tělesného vývoje. Zvýšená funkce (hypertyreóza) je nadměrná produkce tyreoidálních hormonů a je u dětí a dospívajících příčinou hypermetabolismu s negativním dopadem na tělesný růst a vývoj dítěte. Důležité je posouzení dynamiky růstu (Kalvachová, 2009). Děti při preventivních prohlídkách, kromě zástavy růstu, nemusejí vykazovat žádné typické symptomy. Zpomalení růstu, opožděný kostní věk a malá postava (Límanová, Jiskra, 2006) může ukazovat na těžkou dlouhotrvající hypotyreózu. Naopak zrychlený růst a vyšší kostní věk ukazuje na hypertyreózu získanou v dětském věku (Chiesa et al., 1994). Nejčastější onemocnění je eufunkční struma (zvětšená štítná žláza) z nedostatku jódu a hned na druhém místě to jsou autoimunitní tyreoditidy (zánětlivá onemocnění štítné žlázy). Na třetím místě co do četnosti je již zmíněná hypotyreóza a hypertyróza. Ostatní onemocnění jsou u dětí a dospívajících méně frekventovaná. Nádory štítné žlázy patří spíše ke vzácným poruchám. Vyšetřené štítné žlázy zahrnuje rodinnou anamnézu, která je zaměřena na výskyt onemocnění štítné žlázy v rodině, dále podrobnou osobní anamnézu, klinické vyšetření, sonografii štítné žlázy a vyšetření krve (určení hladin TSH, hormonů T 3 a T4, pozitivity tyreoidálních protilátek). Vzhledem k povaze velké části chorob štítné žlázy je nutná dlouhodobá léčba a často celoživotní sledování. Spolupráce pacienta a lékaře je přitom nezbytná a nemocný k úspěchu léčby výraznou měrou přispívá tím, že dodržuje pokyny lékaře.
31
9 Zkratky AIT AITD BMD CD
CNS CT CTLA-4 ELISA FNAB fT3 fT4 GB hCG HESX-1 HLA ICCIDD ID IFN-γ IL2 KH LHX-3,4 MEN MHC MTC NIS PAX-8 PDS PIT-1 PROP-1 RIA rT3 SF-1 T3 T4 TBG Tg TgAb Th THOX THS β TNF-2 TPO
autoimunitní tyreopatie autoimunitní onemocnění štítné žlázy (Maternal Autoimmine Thyroid Disease) denzita kostního minerálu (Bone Mineral Density) označení pro leukocytové antigeny (cluster of differentiation); s určujícím číslem definuje povrchové antigeny buněk, proti nimž jsou cíleny protilátky v imunocytochemické popř. imunohistochemické diagnostice centrální nervová soustava výpočetní tomografie gen pro protein 4 vázaný na cytotoxických T-lymfocytech enzymoimunoanalýza aspirační biopsie tenkou jehlou (Fine Needle Aspiration Biopsy) trijódtyronin volný tyroxin volný Gravesova-Basedowova tyreotoxikóza lidský choriový gonadotropin (Human Chorionic Gonadotropin) hypofyzární transkripční faktor lidské lymfocytární antigeny (Human Lymphocyte Antigens) Mezinárodní komise řešení chorob z nedostatku jódu (International Council for Control of Iodine Deficiency Disordes) jódový deficit interferon γ interleukin 2 kongenitální hypotyreóza hypofyzární transkripční faktory mnohočetná endokrinní neoplazie těžký řetězec myozinu (Myosin Heavy Chain) medulární karcinom (Medullary Thyroid Carcinoma) natrium-jodidový symportér (Natrium Iodine Symporter) transkripční tyreoidální faktor (Paired Box Protein-8) pendrin, chloro-jodidový symportér transkripční faktor v CNS (Pituitary Homeobox-1) transkripční faktor v CNS (Prophed of PIT-1) radioimunoanalýza reverzní trijódtyronin steroidogenní faktor 1 3,3´,5- trijódtyronin tetrajódtyronin globulin vázající tyroxin (Thyroxin Binding Globulin) tyreoglobulin protilátky proti tyreoglobulinu lymfocyt T helper tyreoidální oxidáza tetrahydro-S-látka (21-hydroxykortizol) faktor nekrotizující tumory (Tumor Necrosis Factor) tyreoidální peroxidáza (Thyroid Peroxidase) 32
TPO-Ab TRB-Ab TRH TRH-TSH TR TSH TTF UNICEF USG UZ WHO
protilátky proti tyreoidální peroxidáze protilátky blokující receptor pro TSH spouštěcí hormon pro TSH (TSH-Releasing Hormone) osa tyreoliberin-tyreotropin receptor trijódtyroninu tyreotropní hormon, tyreotropin (Thyroid Stimulating Hormone) transkripční tyreoidální faktor (Thyreoid Transcription Factor) Mezinárodní dětský fond (United Nations Children’s Fund) ultrasonografie ultrazvuk světová zdravotnická organizace (World Health Organization)
33
10 Použitá literatura Al Taji E., Biebermann H., Ambruger N., Haufs N., Limanova Z., Hnikova O., Lebl J., Grueters A., Krude H. (2003). Screening for mutations in congenital hypothyroidism in Czech population: low mutation rate and identification of a new PAX 8 mutation. Horm Res 60, (suppl 2): 17–18. Ban Y., Tomer Y. (2005). Genetic susceptibilit in thyroid autoimunity. Pediatr Endocrinol Rev 3: 2032. Bendlová B., Jindřichová Š., Vlček P. (2003). Ret protooncogen v patogenezi nádorů štítné žlázy a syndrom MEN 2 a Hirschprungovy choroby. Čes Slov Pediat 58 (6): 343-350. Bernal J., Nunez J. (2000). Thyroid hormone action and brain development. Trends Endocrinol Metab 133: 390-398. Birrell G., Cheetham T. (2004). Juvenile thyrotoxicosis: Can we do better? Arch Dis Child 89: 745750. Bowman M. L., Bergmann M., Smith J. F. (1998). Intrapartum labetalol for the treatment of maternal and fetal thyrotoxicosis. Thyroid 8 (9): 795-796. Browne MK., Emerson CH. (1997). Postapartum thyroid dysfunction. Clin Onstet Gynecol 40: 90101. Brunn J., Block U., Ruf G., Bos I., Kunze WP., Scriba PC. (1981). Volumetrie der schildrusenlappen mittels Real- ime Sonographie. Dtsch Med Wochenschr 106: 1338-1340. Cooper DS. (2004). Subclinical thyroid disease: konsensus or conundrum? Clin Endocrinol 60: 410412. Čáp J., Ryška A. (2003). Aspirační cytologie štítné žlázy. Nukleus, Hradec Králové. De Maria R., Testi R. (1998). Fas-FasL interactions: a common pathogenetic mechanism in organspecific autoimunity. Immunol Today 19: 121-125. Delange F. (2001). Iodine deficiency as a cause of brain damage. Postgrad Med J 77 (906): 217-220. Delange F. (2002). Iodine deficiency in Europe and its consequence: an update Eur J Nucl Med 29: 406-416. Delange F., Bürgi, Chen (eds). (2002). World status of monitoring of iodine deficiency disordes control prorams. Thyroid 10: 915-924. Docker BM., Pfaffler R., Pohlenz J., Andler W.(1998). Congenital central hypothyroidism due to a homozygous mutation in the thyrotropin-beta subunit gene follows and autosomall recessive inheritance. J Clin Endocrinol Metab 83 (5): 1762-1765. Drbalová K. (2004). Onemocnění štítné žlázy. (Brožura). Praha: Geoprint. Dvořáková M., Zamrazil V., Čeřovská J. (1997). Sonographic findings in children in the Czech Republic in relations to age, regional differences and to iodine deficiency. The Thyroid Gland, 3: 59-65. Dvořáková M., Čeřovská J., Zamrazil V. (2000). The volume of the thyroid gland in girls and boys of age 6, 10, 13 in Czech Republic. The Thyroid and Environment MERCK Europan Thyroid Symposium, Budapest. Dvořáková M., Čeřovská J., Zamrazil V., Zikmund J., Novák Z., Vrbíková J., Vlček P. (2003). Stanovení vlastních norem objemu štítné žlázy u dětí a dorostu v České Republice Česko-slovenská pediatrie 58 (3): 115-120. Dylevský I. (2009). Funkční anatomie. Praha: Grada. Espe Report (1999). Revised guidelines for neonatal screening programmes for primary congenital hypothyroidism.Horm Res 52: 49–52. Farid P., Gomb SZ., Peter I., Szende B. (2001). Bcl2, p53 and bax in thyroid tumors and their relation to apoptosis. Neoplasma 4: 299-300. 34
Farwell Apod. (2000). Infectious thyroiditis. In Braverman LE., Utiger RD. (eds). Werner and Ingbar´s the thyroid.8th ed. Philadelphia: Lippincott, Willoams and Wilkins: 1044-1149. Francis S. Greenspan, John D. Baxter. (2003). Základní a klinická endokrinologie. Jinočany: H & H: 174-245. Gallas PRJ., Stolk RP., Bakker K. (eds). (2002). Thyroid dysfunction during pregnancy and in the first postpartum year in woman with diabetes mellitus type 1. Eur J Endocrinol Metab 147: 443451. Glinoer D., Delange F. (2000). The potential repercussion of maternal, fetal and neonatal hypothyroxinemia on the progeny. Thyroid: 871-887. Grant DB., Smith I., Fuggle PW., Takar S., Chapple J. (1992). Congenital hypothyroidism detected by neonatal screening: relationship between biochemical severity and early clinical features. Arch Dis Child 67: 87-90. Greenlee RT., Hill-Harmon MB., Murray T., Thun M. (2001). Cancer statistics. CA Cancer J Clin 5: 15-36. Haddow, EJ., Glenn, E., Palomaki, BS. (eds). (1999). Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development on the child. N Engl J Med 341: 549-555. Hníková O., Kračmar P. (1989). Kongenitální hypothyreoza. Hálkova sbírka pediatrických prací, Avicenum. Hníková O., Nováková D., Zikmund J. (eds). (1997). Juvenilní lymfocytární thyreoiditida. Čs Pediat 52 (5): 287-280. Hníková O. (2002). Neonatální screening kongenitální hypothyreózy v ČR (výsledky a perspektivy). Čas Lék čes 141 (23): 747-748. Hníková O. (2004a).Vox pediatrie: Časopis praktických dětských lékařů. Praha: Medix: 20-21. Hníková O. (2004b). Vrozené poruchy štítné žlázy. In: Lebl J., Zapletalová J., Koloušková S. Trendy soudobé pediatrie „Dětská endokrinologie“ Galén 3: 278–288. Hníková O. (2004c). Získané poruchy štítné žlázy u dětí a dospívajících. In: Lebl J., Zapletalová J., Koloušková, S. (eds). Trendy soudobé pediatrie. Dětská endokrinologie. Praha: Galén: 290305. Hníková O. (2005). Kongenitální hypotyreoza. Pediatrie pro praxi 3: 123-126. Hnilica P. (2004). Zápaly štítnej žlázy. In Kreze A., Langer, P., Klimeš, I. (eds). Všeobecná a klinická endokrinológia. Bratislava: Academic Electronic Press: 260-274. Hung W., Sarlis NJ. (2002). Current controversies in the management of pediatric patients with welldifferentiated nonmedullary thyroid cancer: A review. Thyroid 12: 683-702. Chiesa A., Gruneiro De Papendieck L., Keselman A. (eds). (1994). Growth follow-up in 100 children with congenital hypothyroidism before and during treatment. J Pediatr Endocrinol 7: 211217. Jiskra J. (2006). Vliv léků na štítnou žlázu. In: Límanová Z. (ed). Trendy soudobé endokrinologie. Praha: Galén: 237-256. Kabelitz M., Liesenkotter KP., Stach B., Willgerodt H., Stablein W., Singendonk W., JagerRoman E., Litzenborger Ehnert B., Gruters A. (2003). The prevalence of anti-thyroid peroxidase antibodies and autoimmune thyroids in children and adolescents in and iodine replete area. Eur J Endocrinol 148: 301-307. Kalvachová B. (2009). Záchyt tyreopatií v ordinaci pediatra. Pediatrie pro praxi 10(2): 88-90. Kester MH., R. Martinez De Mena, MJ Obregon, D. Marinkovic, A. Howatson, TJ Visser, R. Hume, and G. Morreale De Escobar. (2004). Iodothyronine levels in the human developing brain: major regulatory roles of iodothyronine deiodinases in different areas . J Clin Endocrinol Metab 89(7): 3117-3128. 35
Kolská M., Gregora M., Finková M. (eds). (2001). Neonatální tyreotoxikóza. Čes Slov Pediat 56 (7): 405-408. Kraiem Z., Newfield RSL. (2001). Grave's disease in childhood. J Pediatr Endocrinol Metab 14(3): 229-243. Krude H., Biebermann H., Schnabel D., Ambrugger P., Grueters A. (2000). Molecular pathogenesis of neonatal hypothyroidism. Horm Res; Suppl 1: 2-18. Kvíčala J., Zamrazil V. (2003). Effect of iodine and selenium upon thyroid function. Centr. Eur. J. publ. Health 11, 2: 107-113. Kytnarová J. (2004). Autoimunitní choroby štítné žlázy v dětském věku. Pediatrie po promoci 34: 36-41. Lafranchi S. (2001). Thyroid disease: hyperthyroidism in childhood and adolescence. In: UpToDate in endocrinology and diabetes. Wellesley (Ma). Langer P., Kocan A., Tajtakova M. (eds). (2003). Possible effectsof polychlorinated biphenyls and organochlorinated pesticides on the toroid after long-term exposure to heavy environmental pollution. J Occup Environ Med, 45: 526-352. Lazar L. (eds). (2000). Thyrotoxicosis in prepubertal children compared with pubertal and postpubertal patients. J Clin Endocrinol Metab 83: 3678-3682. Lebl J., Zapletalová J., Koloušková S. (eds). (2004): Dětská endokrinologie. Praha: Galén. Límanová Z. (2002). Štítná žláza. In. Marek J., Brodanová H. (ed.). Endokrinologie, poruchy metabolismu a výživy. Praha: Galén: 45-70. Límanová Z. (2009). Šedá emancipace v medicíně. Čas. Lék. čes. 148: 83-85. Límanová Z. (2006). Štítná žláza. Trendy soudobé endokrinologie 2. Praha: Grada. Límanová Z., Jiskra J. (2006). Současné názory na vznik chronické lymfocytární thyroiditidy. Vnitř. Lék. 52 (10): 947-953. Límanová Z., Laňková J., Zamrazil V. (2008): Funkční poruchy štítné žlázy. Společnost všeobecného lékařství. Praha. Lucas A., Salinas I., Rius F., Pizzaro E., Granada Ml., Foz M., Sanmartí A. (1997). Medical Therapy of Graves´Disease:Does Thyroxin Prevent recurrence of Hyperthyroidism? J Clin Endocrinol Metab 82: 2410-2413. Lukeš J., Koranda P. (2001). Laboratorní diagnostika onemocnění štítné žlázy. Interní medicína pro praxi 3: 120-123. Marwaha RK., Sen S., Tandon N., Sahoo M., Walia RP., Singh S., Ganguly SK, Jain SK. (2003). Familial aggregation of autoimmune thyroids in first-degree relatives of patients with juvenile autoimmune thyroid disease. Thyroid, 13: 297-300. Mazzaferri EL. (2001). Thyroid Cancer. In: Principles and practise of endokrinology and metabolism. Lippincott Williams and Wilkins: 396-8. Merkunová A., Orel M. (2008). Anatomie a fyziologie člověka: pro humanitní obory. Praha: Grada. Miccoli P., Minuto MN., Ugolini C. (eds). (2008). Papillary thyroid cancer: pathological parameters as prognostic factors in different classes of různých věkových třídách. Otolaryngol Head Neck Surg. 138 (2): 200-203. Míček M. (2001). Vox pediatrie: Časopis praktických dětských lékařů. Praha: Medix:18-22. Mitchell ML., Klein RZ. (2004). The Sekale of untreated maternal hypothyroidism.Eur J Endocrinol, 151:45-48. Moreale DE., Escobar G., Obregon MJ. (eds). (2004). Role of toroid hormone during early brain development. Eur J Endocrinol, 151: 25-37. Nelson Textbook Of Pediatrics. (2000). Philadelphia, W. B. sounders Company: 1711-1712. Němec J. (1999). Nádory štítné žlázy. In: Stárka L. (eds). Aktuální endokrinologie. Maxdorf: 640655. 36
Neradilová M., Bendlová B. (2000). Medulární karcinom štítné žlázy – přehled 20letých zkušeností. DMEV 3(1): 34-37. Nohr SB., Jorgensen A., Pedersen KM. (eds). (2000). Postpartum thyroid dysfunction in pregnant thyroid peroxidase antipody-positive omen living in an area with mild to moderate iodine deficiency: is iodine supplementation safe? J Clin endocrin Metab 85(9): 3191-3198. Nussey S., Whitehead S. (2001). The thyroid gland. Endocrinology: An Integrated Approach. BIOS Scientific Publishers Ltd. Park S. M., Chatterjee V. K. K. (2005). Genetics of congenital hypothyroidism. J Med Genet 42: 379-389. Persaud M., Keith L., Moore T. (2002). Zrození člověka. Praha: Labyrint. Pijnenburg M. W. H., Zweens M. J., Bink M. TH., Reitsma W. CH. C., Odink R. J. (1999). Hypertensive encephalopathy in a patient with neonatal thyroxicosis. Eur. J. Pediatr 158: 789-790. Pitukcheewanont P., Safani D., Gilsanz V. (eds). (2004). Quantitative computed tomography measurements of bone mineral density in prepubertal children with congenital hypothyroidism treated with L-thyroxine. J Pediatr Endocrinol Metab 17: 889-893. Polak M. (1998). Hyperthyroidism in early infancy: Pathogenesis, clinical features and diagnosis with a focus on neonatal hyperthyroidism. Thyroid 8 (12): 1171-1177. Pop VJ., Brouwers EP., Vader HL. (eds). (2003). Hypothyroxinemia in the course of early pregnancy amd the outcome if children development. Free years follow up. Clin Endocrinol 59: 282-288. Prummel MF., Strieder T., Wiersinga WM. (2004). The environment and autoimmune thyroid diseases. Eur J Endocrinol 150: 605-618. Rodien P., Coutant R., Vasseur C. (eds). (2005).Thyroid dysfunction and pragnancy. Rev Prat 31 (55): 174-179. Rose SR. (2006). American Academy of Pediatrics and the Section on Endocrinology and Committee on Genetics, American Thyroid Association, Brown RS, and the Public Health Committee and Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society. Update of newborn screening and therapy for congenital hypothyrodism. Pediatrics 117: 2290-2303. Roth C., Scortea M., Stubbe P., Ruschenburg M., Zappel H., Becker W., Lakomek M. (1997). Autoimmune thyreoiditis in childhood – epidemiology, clinical and laborator findings in 61 patients. Exp Clin Endocrinol Diabetes 105(Suppl4): 66-69. Salerno M., Lettiero T., Esposito Del Puente A. (eds). (2004). Effect of long-term L-thyroxine treatment on bone mineral density in young adults with congenital hypothyroidsm. Eur J Endocrinol 151: 689-694. Schlogl, S., Werner, E., Lassmann, M. (eds). (2001). The use of free-dimensional ultrasound for thyroid volumetry. Thyroid 11, 6: 569-574. Schlumberger MJ. (1998). Papillary and follicular thyroid carcinoma. N Engl J Med 338: 297-306. Schlumberger MJ., Filetti S., Hay ID. (2002). Non toxic goiter and thyroid neoplasia; in Larsen RP, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS (eds): Williams' Textbook of Endocrinology. Philadelphia, Saunders: 457-490. Silbernagl S., Lang F. (2004). Atlas patofyziologie člověka. Praha: Grada. Singh AS., Anand KP., Kashyap S. (2004). Postpartum psychiatric disorders. Lancet 363: 10771078. Stárka L., Hampl R., Kalvachová B., Němec J., Neradilová M., Poršová-Dutoit I., Zamrazil V.(1997): Endokrinologie. Praha: Maxdorf: 87-97. Surks MI., Oritz E., Daniels GH. (eds). (2004). Subclinical thyroid disease: Scientific review and guidelines for diagnosis and management. JAMA 291: 228-238. 37
Šarapatková H. (2006). Vyšetření u thyreopatií v ordinaci praktického lékaře. Med. Pro Praxi 2: 6869. Tajtáková M., Szokeová E., Semanová Z. (eds). (2001). Vplyv nitrátov na štítnou žlázu. Diabetes Metab Endokrinol Výživa 3: 24. Van Vliet G. (2005). Hypothyroidism in infants and children. In: Braverman LE., Utiger RD. (eds.). The thyroid: a fundamental and clinical text. New York: Lippincott, Williams and Wilkins: 10291047. Vlček J., Fialová D. (2010). Klinická farmacie. Praha: Grada. Vlček P., Neumann, J. (2002). Karcinom štítné žlázy. Pooperační sledování nemocných. Praha: Maxdorf Jessenius. Zamrazil V., Bílek R., Čerovska J., Delange F. (2004). The elimination of iodine deficiency in the Czech Republic: the steps towards success. Thyroid 14 (1): 49-56. Zamrazil V., Čeřovská J. (2000). Jódový deficit a jeho důsledky. Interní medicína pro praxi 2: 400414. Zamrazil V., Němec J., Šterzl I. (1995). Autoimunitní thyreopatie. Klinická biochemie a metabolismus 3: 71-73. Zannini M., Avantaggiato V., Biffali E., Arnone Mi., Sato K., Pischetola M., Taylor BA., Phillips SJ., Simeone A., Di Lauro R. (1997). TTF-2, a new forkhead protein, shows a temporal expression in the developing thyroid which is consistent with a role in controlling the onset of differentiation. EMBO J 16: 3185-97. Zannini M., Avantaggiato V., Biffali E., Arnone MI., Sato K., Pischetola M., Taylor BA., Phillips Sj., Simeone A., Di Lauro R. (2001). TTF-2, a new forkhead protein, shows a temporal expression in the developing thyroid which is consistent with a role in controlling the onset of differentiation. EMBO J 20: 2108. Zikmund J. (2004). Sonografie štítné žlázy. In Lebl J., Zapletalová J., Koloušková S. (eds). Trendy soudobé pediatrie, sv. 3. Dětská endokrinologie. Praha: Galén: 325-333. Zimmerman D. (1999). Fetal and neonatal hyperthyroidism. Thyroid 9 (7): 727-733. Zimmermann MB, Jooste PL, Pandav CS. (2008). Poruchy z nedostatku jódu. Lancet 372 (9645): 1251-62. WHO, UNICEF and ICCIDD (2001). Assessment of the iodine deficiency disordes and monitoring their elimination WHO, Geneva. Wucherpfenning KW., Strominger Jl. (1995). Selective binding of self peptides to dinase-associated major histocompatibility komplex (MHC) molecules: a mechanism for MHC-linked susceptibility to human autoimmune diseases. J Exp Med 181: 1597-1601.
Internetové zdroje: URL 1: http://www.rodina.cz/clanek6296.htm , (23. 8. 2009)
38