Poruchy funkce imunitního systému
Imunitní systém
Imunodeficity Hypersensitivita Alergie Autoimunita
1
2
Mechanismy imunity
Poruchy imunitního systému Imunodeficity
NESPECIFICKÁ - vrozená fylogeneticky rychlost reakce imunologická paměť angažované buňky humorální faktory
starší minuty není fagocyty (PMN, makrofágy) NK buňky komplement
SPECIFICKÁ – získaná, adaptivní mladší hodiny – dny ano APC (makrofágy, dendritické bb.) lymfocyty T a B protilátky
– neschopnost fyziologické imunitní reakce (časté, těžké a vleklé infekce) – snížená obranyschopnost i proti málo patogenním mikroorganizmům – infekce někdy až život ohrožující – abscesy, hnisající rány, průjmy – komplikace po očkování – častější nádory, autoimunity
primární (vrozené) sekundární (získané)
Reakce přecitlivělosti (I. - V. typ)
– reakce poškozuje organizmus, nemá charakter obranný, ale autodestruktivní
alergie chronické záněty autoimunitní nemoci
3
4
Primární imunodeficity
SCID (Severe Combined Immunodeficiency Disease) deficit T-lymfocytů
deficit B-lymfocytů
–
–
–
X-chromozom vázaná agamaglobulinemie (Brutonova) CVID (Common Variable Immunodeficiency Disease) selektivní deficit IgA
–
hereditární angioedém
–
chronická granulomatózní choroba
–
di Georgův syndrom (porucha vývoje thymu, srdce a příštitných tělísek)
poruchy komplementového systému
poruchy fagocytózy
Leukocyte Adhesion Deficiency
Chediak-Higashi syndrom
Wiskot-Aldrichův syndrom Ataxia telengiectasia
5
–
porucha integrinů
–
porucha splynutí fagosomů s lysozymy
Sekundární imunodeficity infekce HIV chronické infekce malnutrice
– primární malnutrice – zvýšený katabolismus (nádorová a jiná těžká onemocnění) – nedostatečná syntéza jaterní onem. (cirhóza)
zvýšené ztráty proteinů
z urogenitáůního traktu - nefrotický syndrom z GIT
6
( exudativní enteropatie (Menetrierova choroba) ( celiakalni sprue ( ulcerozní kolitis a Crohnova choroba, Whippleova choroba
ve stáří ozáření (akutní nemoc z ozáření) chemoterapie imunosuprese (léčba po transplantaci) aplastické anemie nádory (zejm. leukemie, lymfomy, mnohočetný myelom)
1
HIV (Human Immunodeficiency Virus)
HIV / AIDS choroba probíhá ve 4 stadiích
retrovirus (HIV1 a HIV2) napadá CD4+ buňky - Th
– akutní HIV infekce množení viru, snižování CD4+ lymfocytů, produkce anti-HIV protilátek
lymfocyty a APC (makrofágy a dendritické bb.)
nespecifické přechodné příznaky virové infekce (únava, teplota, bolest hlavy, krku, zvětšení uzlin)
– CD4+ ničeny přímo virem, apoptózou a cytotoxickými T lymfocyty – vede postupně ke kritické poruše zejm. cytotoxické imunity kvůli neschopnosti aktivace T-helpery – makrofágy a dendritické bb. jsou “rezervoáry” virů
– stadium latence (2 týdny – 20 let) silná cytotoxická reakce CD8+
lymfocyty kontroluje počet virových částic, přežívají zejm. v APC
– stadium generalizované lymfadenopatie pokles CD4+ kritický, znovu se objevuje virus v krvi
únava, pokles váhy, noční pocení, zvětšení uzlin
4 cesty přenosu
– AIDS (Acquired ImmunoDeficiency Syndrome) manifestní onemocnění
– krví a kr. deriváty, pohl. stykem, transplacentárně a mateřským mlékem
( progresivní kachektizace ( infekce (zejm. tuberkulóza,
vysoká genetická variabilita viru! – mutuje v organizmu velmi rychle
(
7
bronchopneuminie (Pneumocystis carini), plísně, parazitární průjmy, virové (Cytomegalovirus, Herpes, E-B virus) nádory (lymfomy, Kaposiho sarkom)
8
Reakce přecitlivělosti (hypersenzitivita) Specifická (adaptivní) imunita = účelná!!
antigen-specifický
obranný mechanizmus namířený proti specifickým antigenům
– humorální imunita = komplement a produkce protilátek B-lymfocyty – buněčná imunita = produkce cytotoxických Tlymfocytů, aktivovaných makrofágů a NK bb., + cytokinů (T-lymfocyty)
9
Hypersensitivita = patologická!!
imunitní systém
poškozuje organizmus, nicméně mechanizmy kvalitativně shodnými s adaptivní imunitou: ( humorální ( buněčná (cytotoxicita)
– příčina
charakter antigenu (příliš agresivní (působí dlouhodobě (autoantigen imunitní systém (vrozená dispozice (získaná dispozice
Klasifikace hypersensitivních reakcí (podle Gella & Coombse) Typ I
Typ II
Typ III
Typ IV
Typ V
okamžitá, IgEzprostředkovaná
Cytotoxické IgG(M)-protilátky
imunokomplexy Ag-Ig ve tkáních
oddálená cytotoxicita
antireceptorové protilátky (IgG)
alergen působí vazbou na IgEFcεR mastocytů a bazofilů → uvolnění vasoaktivních mediátorů
protilátky proti povrchovým antigenům způsobují destrukci buněk komplementem, fagocyty nebo ADCC (NK-buňky)
imunokomplexy ve tkáních aktivují komplement → zánět
senzibilizované TDTH uvolňují cytokiny aktivující destrukci makrofágy nebo Tc lymfocyty
stimulující nebo naopak blokující protilátky se váží na povrchové buněčné receptory (anta/agonisté)
(1) alergie resp.
(1) posttransfuzní reakce (2) fetální erytroblastóza (3) hemolytické anemie (4) jiné autoimunity
(1) autoimunitní onem. (vaskulitidy,
(1) kontaktní dermatitida (2) granulomatózní léze (TBC,
(1) GravesBasedovova thyreoiditida
(2) chron. záněty
(3) sarkoidóza (4) transplantační reakce (5) autoimunity
anafylaxe (rýma, astma, ekzém, potravinové)
revmatoidní artritida, SLE, Goodpasturův syndrom)
(post-streptokoková glomerulonefriti-da)
lepra, syfilis)
(DM 1. typu, sclerosis multiplex)
10
(aktivace TSH-R)
(2) myasthenia gravis (blokáda
Ach-R)
(3) vzácné formy diabetu typu 2 (blokáda
Inz-R)
Hypersensitivita typu I
Alergie vs. anafylaxe vs. atopie
hypersenzitivita v
Alergie
11
důsledku patologicky ↑ produkce IgE protilátek reakce mezi alergenem a IgE vázanými na mastocyty způsobuje uvolnění granul s histaminem a zánětlivou odpověď
– neadekvátně zvýšená reakce na určitý antigen (alergen) z prostředí, na který většina populace nereaguje zpravidla lokalizovaná (dýchací trakt, kůže, GIT)
Anafylaxe – generalizovaná, život ohrožující alergická reakce se současným postižením více orgánových systémů (změna tlaku a průsvitu průdušek)
Atopie – vrozená dispozice k rozvoji hypersenzitivní reakce I. typu 12
2
Atopie fyziologicky se IgE
13
protilátky tvoří v odpovědi na parazitární infekce patologicky N u atopie
IgE
Patogeneze IgE-zprostředkované hypersenzitivty (I. typ)
– normální poločas 2-3 dny – pokud vázany na žírné buňky a bazofily pak několik týdnů
– geneticky podmíněná dispozice k tvorbě ↑ IgE v reakci na běžné patogeny nebo antigeny prostředí (tj. alergeny) – ↑ cirkulujících eosinofilů – pravděpodobně geneticky převaha Th2 (IL-4) stimulace (k tvorbě protilátek) nad Th1 (IL-2, IFγ, TNF, stimulace cytotoxicity)
Mechanizmus hs-reakce I. typu
14
Degranulace žírných buněk
sensibilizace B lymfocytů a produkce IgE opsonizace mastocytů – vazba IgE na jejich receptory (FcεR I a II)
IgE-zprostředkovaná degranulace žírných
buněk po opakovaném kontaktu s alergenem – uvolnění mediátorů primární (uskladněné) – HISTAMIN (H1 receptory) sekundární (tvořené) – PG, LTA, PAF, bradykinin, cytokiny, …
– efekty vazodilatace, kontrakce hladkých sval. bb. (vč. 15
bronchokonstrikce), ↑permeability kapilár, chemotaxe, ↑sekrece hlenu, agregace destiček
Shrnutí patogeneze hs-reakce I. typu
16
Projevy hs-reakce I. typu Anafylaxe (opak profylaxe)
– závažná, systémová, potencionálně život ohrožující (tj. šok) reakce zpravidla po parenterálním přestupu alergenu – léky, potraviny, hmyz, alergenové extrakty, latex – projevy sliznice, kůže: zarudnutí,
Alergie
– lokalizovaná reakce zpravidla po slizničním kontaktu s alergenem (dýchací cesty, GIT), popř. kůží atopická rýma astma bronchiale potravinové alergie atopická dermatitida
vyrážka, svědění, kopřivka, otoky
resp. trakt: bronchokonstrikce, 17
rýma, kýchání, nosní obstrukce, dráždění ke kašli, pocit cizího tělesa v hrdle GIT: zvracení, kolika, nucení na stolici, průjem KV systém: bušení srdce, tachykardie, hypotenze, arytmie urogenitální systém: inkontinence moče CNS: poruchy vědomí, křeče
18
3
Hypersensitivita typu II v důsledku produkce protilátek (typu IgG nebo IgM) patologicky reagujících s vlastními buněčnými antigeny – při poruše imunitní tolerance – zkřížená reaktivita protilátek proti ciozorodému antigenu s autoantigeny 19
20
Mechanizmus hs-reakce II. typu
Buněčná cytotoxicita závislá na protilátkách (ADCC)
lýza komplementem – aktivace klasickou drahou → membrane attack complex (MAC) → buněčnál lýza
opsonizace a aktivace Fcnebo C3b-receptorů na fagocytujících buňkách – lysozymy → lýza buněk
antibody dependent cellmediated cytotoxicity (ADCC)
21
– vazba NK buněk na Fc → perforiny & granzymy → kaspázy → apoptóza
Transfuzní reakce
22
Hemolytická nemoc novorozenců má podobný průběh jako
ABO inkompatibilita
transfuzní reakce
– anti-Rh IgM produkované matkou během 1. těhotenství neprochází placentou a nepoškodí dítě – po porodu prvního dítěte odstraní tyto protilátky Rh+ antigen dítěte z oběhu Rh- matky – paměťové anti-Rh Blymfocyty v matčině oběhu produkují anti-Rh+ IgG během následující gravidity IgG prochází placentou a
– anti-A, -B IgM – rychlá, dramatická reakce
další krevní antigeny
(Rh, Kidd, Kell, Duffy) – IgG opožděná (IgG jsou
méně aktivní při aktivaci komplementu)
23
– po mnohočetných ABO- kompatibilních kr. transfuzích
poškodí plod (hemolýza plodu)
– nutná prevence podáním anti-Rh protilátek do 48 hodin po prvním porodu předejde se senzibilizaci matky
24
4
Hypersensitivita typu III
Hypersensitivita typu IV
velká množství solubilních
v důsledku buněčné imunity
komplexů Ag-Ig prostupují endotelovou vrstvou, jsou zadrženy na bazálních membránách cév (malé komplexy mohou i pronikat) a způsobují zánět
poškozující organizmus
– antigen prostřednictvím APC (MHC-II) aktivuje Th1-typ (TDTH) T4 lymfocytů → produkce cytokinů (IL-2, IF-γ, TNF, ..) aktivace makrofágů a monocytů – fagocytující bb. prostřednictvím MHC-I aktivují T8 lymfocyty → Tc-lymphocytes
– aktivace komplementu → lýza – chemotaxe neutrofilů → proteolýza, produkce ROS a vazoaktivních derivátů (Pg, TXA, LTA, …)
lokalizace 25
27
– cévy, glomerulus, výstelka kloubů (synovie), choroidální plexus – hlouběji ve tkáních
26
28
5
