Poruchy funkce imunitního systému
Imunitní systém
Imunodeficity Hypersensitivita Alergie Autoimunita
1
2
Mechanismy imunity
Poruchy imunitního systému Imunodeficity (ID)
NESPECIFICKÁ - vrozená fylogeneticky rychlost reakce imunologická paměť angažované buňky humorální faktory
3
starší minuty není fagocyty (PMN, makrofágy) k fá ) NK buňky komplement
SPECIFICKÁ – získaná, adaptivní mladší hodiny – dny ano APC (makrofágy, d d iti ké bb dendritické bb.)) lymfocyty T a B protilátky
– klasifikace ID primární (vrozené) – genetické (často monogenní) syndromy ID sekundární (získané) – důsledek jiného onemocnění – projevy: neschopnost fyziologické imunitní reakce (časté, těžké a vleklé infekce) snížená obranyschopnost i proti málo patogenním mikroorganizmům ( infekce někdy až život ohrožující
abscesy, y, hnisající j rány, y, průjmy p j y komplikace po očkování častější výskyt nádorů
“Nadměrné” reakce imunitního systému = reakce přecitlivělosti = imunopatologické reakce
– rozeznáváme 5 typů (I. - V. typ) – reakce poškozuje organizmus, nemá charakter obranný, ale autodestruktivní alergie chronické záněty autoimunitní nemoci
4
Primární imunodeficity
SCID (Severe Combined Immunodeficiency Disease) deficit T-lymfocytů
deficit B-lymfocytů
–
–
di Georgův syndrom (porucha vývoje thymu, srdce a příštitných tělísek)
–
X-chromozom vázaná agamaglobulinemie g g (Brutonova) CVID (Common Variable Immunodeficiency Disease) selektivní deficit IgA
–
hereditární angioedém
–
chronická granulomatózní choroba
–
poruchy komplementového systému
poruchy fagocytózy
Leukocyte Adhesion Deficiency
Chediak-Higashi syndrom
Wiskot-Aldrichův syndrom Ataxia telengiectasia
–
porucha integrinů
–
p porucha splynutí py fagosomů g s lysozymy
5
Sekundární imunodeficity infekce HIV chronické infekce malnutrice
– primární malnutrice – zvýšený katabolismus (nádorová a jiná těžká onemocnění) – nedostatečná syntéza
jaterní onem. (cirhóza)
zvýšené ztráty proteinů
z urogenitáůního traktu - nefrotický syndrom z GIT
6
( exudativní enteropatie (Menetrierova choroba) ( celiakalni l k l sprue ( ulcerozní kolitis a Crohnova choroba, Whippleova choroba
ve stáří ozáření (akutní nemoc z ozáření) chemoterapie imunosuprese (léčba po transplantaci) aplastické anemie nádory (zejm. leukemie, lymfomy, mnohočetný myelom)
HIV (Human Immunodeficiency Virus)
HIV / AIDS
retrovirus (HIV1 a HIV2) napadá CD4+ buňky = Th
choroba probíhá ve 4 stadiích
– akutní HIV infekce množení viru, snižování CD4+ lymfocytů, produkce anti anti-HIV HIV protilátek
lymfocyty a APC (makrofágy a dendritické bb.)
nespecifické přechodné příznaky virové infekce (únava, teplota, bolest hlavy, krku, zvětšení uzlin)
– CD4+ ničeny přímo virem, apoptózou ó a cytotoxickými ý T lymfocyty – vede postupně ke kritické poruše zejm cytotoxické imunity kvůli zejm. neschopnosti aktivace T-helpery – makrofágy a dendritické bb. jsou rezervoáry virů “rezervoáry”
– stadium latence (2 týdny ý – 20 let) silná cytotoxická reakce CD8+
lymfocyty kontroluje počet virových částic, přežívají zejm. v APC
– stadium generalizované lymfadenopatie pokles CD4+ kritický, znovu se objevuje virus v krvi
únava, ú pokles váhy, á noční č í pocení, zvětšení uzlin
4 cesty přenosu
– AIDS (Acquired ImmunoDeficiency Syndrome) manifestní onemocnění
– krví a kr. deriváty, pohl. stykem, transplacentárně a mateřským mlékem
( progresivní kachektizace ( infekce (zejm. tuberkulóza,
vysoká genetická variabilita viru! – mutuje v organizmu velmi rychle 7
8
bronchopneuminie (Pneumocystis carini), plísně, parazitární průjmy, virové (Cytomegalovirus, Herpes, E-B virus) ( nádory (lymfomy, Kaposiho sarkom) ( neurologické a psychiatrické poruchy (deprese, demence aj.)
Reakce přecitlivělosti (hypersenzitivita) Specifická f ká (adaptivní) ( d í) imunita = účelná!!
antigen antigen-specifický specifický
obranný mechanizmus namířený proti specifickým patologickým antigenům ti ů
– humorální imunita komplement produkce protilátek á Blymfocyty
produkce cytokinů (Tlymfocyty)
– buněčná imunita produkce cytotoxických T9
y y lymfocytů aktivace makrofágů aktivace NK bb.
Klasifikace hypersensitivních reakcí (podle Gella & Coombse)
Hypersensitivita = patologická!!
imunitní systém
poškozuje organizmus, avšak mechanizmy kvalitativně shodnými s adaptivní d ti í iimunitou: it
( humorální ( buněčná (cytotoxicita) – příčina říči
charakter antigenu (příliš agresivní (působí ů bí dlouhodobě dl h d bě (autoantigen
důsledku patologicky ↑p produkce IgE g protilátek reakce mezi alergenem a IgE vázanými na mastocyty způsobuje uvolnění granul s histaminem a zánětlivou odpověď
11
T Typ II
T Typ III
T Typ IV
T Typ V
okamžitá, IgEzprostředkovaná
Cytotoxické IgG(M)-protilátky
imunokomplexy Ag-Ig ve tkáních
oddálená cytotoxicita
antireceptorové protilátky (IgG)
alergen l působí ů bí vazbou na IgEFcεR mastocytů a bazofilů → uvolnění l ě í vasoaktivních mediátorů
protilátky lá k proti povrchovým antigenům způsobují destrukci buněk k komplementem, l fagocyty nebo ADCC (NK-buňky)
imunokomplexy k l ve tkáních aktivují komplement → zánět á ě
senzibilizované bl é TDTH uvolňují cytokiny aktivující destrukci makrofá fágy nebo b Tc lymfocyty
stimulující l í í nebo b naopak blokující protilátky se váží na povrh é buněčné b ěč é chové receptory (anta/agonisté)
(1) alergie resp. anafylaxe (rýma,
(1) post posttransfuzní reakce (2) fetální erytroblastóza (3) hemolytické anemie (4) jiné autoimunity
(1) autoimunitní onem. (vaskulitidy,
(1) kontaktní dermatitida (2) granulomatózní léze (TBC,
(1) Graves GravesBasedovova thyreoiditida
astma, ekzém, potravinové)
imunitní systém –
porucha autotolerance
(vrozená dispozice (získaná dispozice
Hypersensitivita typu I hypersenzitivita yp v
T Typ I
10
revmatoidní artritida, SLE, Goodpasturův syndrom) d )
(2) chron. záněty (post-streptokoková glomerulonefritida)
lepra, syfilis)
(3) sarkoidóza (4) transplantační reakce (5) autoimunity (DM 1. typu, sclerosis multiplex)
(aktivace TSH-R)
(2) myasthenia gravis (blokáda
Ach-R)
(3) vzácné formy diabetu typu 2 (blokáda
Inz-R)
Patogeneze IgE-zprostředkované hypersenzitivty (I. typ)
12
Mechanizmus hs-reakce I. typu sensibilizace B lymfocytů y y ap produkce IgE g opsonizace mastocytů
Shrnutí patogeneze hs-reakce I. typu
– vazba IgE na jejich receptory (FcεR I a II)
IgE-zprostředkovaná degranulace žírných
buněk po opakovaném kontaktu s alergenem – uvolnění mediátorů primární (uskladněné) – HISTAMIN (H1 receptory) sekundární (tvořené) – PG, LTA, PAF, bradykinin, cytokiny, …
– efekty vazodilatace, kontrakce hladkých sval. bb. (vč. 13
bronchokonstrikce), b h k t ik ) ↑permeability ↑ bilit k kapilár, ilá chemotaxe, h t ↑sekrece hlenu, agregace destiček
14
Alergie vs. anafylaxe vs. atopie
Atopie
Alergie g
fyziologicky se IgE
– neadekvátně zvýšená reakce na určitý antigen (alergen) z prostředí, na který většina populace nereaguje zpravidla lokalizovaná (dýchací trakt, kůže, GIT)
protilátky tvoří v určitém množství, zejm. jako odpovědi na parazitární infekce patologicky N u atopie
– geneticky podmíněná dispozice k ↑ tvorbě IgE v reakci na běžné patogeny nebo antigeny prostředí (tj. alergeny) – ↑ cirkulujících i k l jí í h eosinofilů i filů – pravděpodobně geneticky převaha Th2 odpovědi (IL4 = stimulace k tvorbě protilátek) nad Th1 (IL-2, IFγ, TNF = stimulace cytotoxicity) – hypotéza h é h hygieny? i
Anafylaxe – generalizovaná, život ohrožující alergická reakce se současným č ý postižením ž í více í orgánových á ý systémů (změna tlaku a průsvitu průdušek)
Atopie A i – vrozená dispozice k rozvoji hypersenzitivní reakce I typu I. t 15
16
IgE – normální poločas 2-3 dny – pokud vázany na žírné y a bazofily y pak p buňky několik týdnů ů
Projevy hs-reakce I. typu Anafylaxe (opak profylaxe)
– závažná, systémová, potencionálně život ohrožující (tj. šok) reakce zpravidla po parenterálním přestupu alergenu
– lék léky, potraviny, t i h hmyz, alergenové extrakty, latex – projevy
Alergie
– lokalizovaná reakce zpravidla po slizničním kontaktu s alergenem (dýchací cesty, GIT), popř. kůží
atopická rýma astma bronchiale potravinové alergie atopická dermatitida
sliznice, sliznice kůže: zarudnutí zarudnutí,
vyrážka, svědění, kopřivka, otoky resp. trakt: bronchokonstrikce, rýma kýchání rýma, kýchání, nosní obstrukce obstrukce, dráždění ke kašli, pocit cizího tělesa v hrdle GIT: zvracení, kolika, nucení na stolici, průjem KV systém: bušení srdce, tachykardie, hypotenze, arytmie urogenitální systém: inkontinence moče CNS: poruchy vědomí, křeče
17
18
Hypersensitivita typu II
Mechanizmus hs-reakce II. typu
v důsledku produkce
lýza komplementem
protilátek (typu IgG nebo IgM) p patologicky g y reagujících s vlastními buněčnými antigeny – při poruše imunitní tole ance tolerance – zkřížená reaktivita protilátek proti ciozorodému antigenu s autoantigeny t ti
19
– aktivace klasickou drahou → membrane attack complex (MAC) → buněčnál lýza
opsonizace a aktivace Fcnebo C3b-receptorů na fagocytujících í í buňkách ň á – lysozymy → lýza buněk
antibody dependent cellmediated cytotoxicity (ADCC)
20
– vazba NK buněk na Fc → perforiny & granzymy → kaspázy → apoptóza
Příklad 1: Transfuzní reakce
Příklad 2: Hemolytická nemoc novorozenců má podobný průběh jako transfuzní reakce
ABO inkompatibilita p
– anti anti-Rh Rh IgM produkované matkou během 1. těhotenství neprochází placentou a nepoškodí dítě – po porodu prvního í dítěte íě odstraní tyto protilátky Rh+ antigen dítěte z oběhu Rh- matky y – paměťové anti-Rh Blymfocyty v matčině oběhu produkují anti-Rh+ IgG během následující gravidity
– anti-A, -B IgM y , dramatická – rychlá, reakce
další krevní antigeny g y
(Rh, Kidd, Kell, Duffy) – IgG opožděná (IgG jsou
IgG prochází placentou a
méně aktivní při aktivaci komplement ) komplementu)
21
– po mnohočetných ABO- kompatibilních ABO kr. transfuzích
poškodí plod (hemolýza plodu)
– nutná prevence podáním anti-Rh protilátek do 48 hodin po prvním porodu
předejde ř d d se senzibilizaci bl matky
22
Hypersensitivita typu III
Hypersensitivita typu IV
velká množství solubilních
v důsledku buněčné imunityy
komplexů k l ůA Ag-Ig I prostupují t jí endotelovou vrstvou, jsou zadrženy ad e y na a bazálních ba á membránách cév (malé komplexy mohou i pronikat) a způsobují zánět
poškozující organizmus
– antigen g p prostřednictvím APC (MHC-II) aktivuje Th1-typ (TDTH) T4 lymfocytů → produkce d k cytokinů t ki ů (IL-2, (IL 2 IF-γ, IF TNF, ..) aktivace makrofágů a monocytů – fagocytující bb. prostřednictvím MHC MHC-II aktivují T8 lymfocyty → Tc-lymphocytes
– aktivace komplementu → lýza – chemotaxe neutrofilů → proteolýza, produkce ROS a vazoaktivních derivátů (Pg, TXA, LTA, …)
lokalizace 23
– cévy, glomerulus, výstelka kloubů (synovie) choroidální plexus (synovie), – hlouběji ve tkáních
24
Autoimunita imunitní reakce proti vlastním antigenům
– fyziologické (poškozené, opotřebované) p ) – patologická = autoimunitní nemoci etiologie: genetická predispozice (geny MHC) + spouštěcí faktory z prostředí
patogeneze: (porucha autotolerance (centrální a periferní) if í)
(molekulární mimikry
25
26
Autoimunitní nemoci systémové Sjögrenův syndrom revmatoidní artritida dermatomyozitida systémový lupus erythematodes
27
orgánově specifické Hashimotova thyreoiditis Graves-Basedovova Graves Basedovova nemoc perniciozní anemie myasthenia gravis DM 1. typu sclerosis multiplex primární biliární cirhóza ulcerativní kolitida autoim. hemolytická anemie 28
» zkřížená reaktivita na podobné antigeny ti ( i (cizorodý dý a vlastní) l t í) (zpřístupnění normálně “sekvestrovaného” antigenu ř sympatická ti ká oftalmie ft l i » např. (označení haptenem » např. polékové autoimunity
