farmakoterapie, imunoterapie
Příznivý efekt léčby subkutánními imunoglobuliny u závažných forem atopické dermatitidy kojenců spojených s hypogamaglobulinemií The positive effect of subcutaneous immunoglobulins in severe atopic eczema in infancy associated with hypogammaglobulinemia JANA KAYSEROVÁ1, HELENA KUBEŠOVÁ1, RADANA ZACHOVÁ1, ANDREA POLOUČKOVÁ1, ŠTĚPÁNKA ČAPKOVÁ2, ELIŠKA KOPELENTOVÁ1,3, ANNA ŠEDIVÁ1
1
Ústav imunologie UK, 2. LF a FN Motol, Praha Dětské dermatologické oddělení UK, 2. LF a FN Motol, Praha 2 Dětské oddělení, Oblastní nemocnice Kolín, a.s., Kolín
2
SOUHRN Atopická dermatitida (AD) je chronické onemocnění s komplexní patogenezí, zahrnující geneticky podmíněnou poruchu bariérové funkce kůže a také geneticky podmíněnou predispozici k imunitní dysregulaci. Zhoršujícími faktory v kojeneckém období jsou především potravinové alergeny. Kojenecká forma AD začíná mezi 2. a 6. měsícem věku a zahrnuje široké spektrum klinických příznaků – od mírné formy s lokálními projevy až po těžkou generalizovanou formu. Při imunologickém vyšetření v kojeneckém věku velmi často nacházíme zvýšenou hladinu celkového IgE a specifických IgE proti nejčastějším potravinovým alergenům – bílkovině kravského mléka a vaječnému bílku, dalším laboratorním nálezem u většiny pacientů je výrazná hypogamaglobulinemie. U těžkých forem atopické dermatitidy je indikováno včasné imunologické vyšetření a při potvrzení hypogamaglobulinemie zahájení odpovídající substituční terapie, která přispívá k rovnováze v imunitním systému, a tím ke zlepšení stavu AD. Klíčová slova: atopická dermatitida, hypogamaglobulinemie, subkutánní substituční léčba imunoglobuliny
SUMMARY Atopic dermatitis (AD) is a multifactorial chronic skin disease with genetically determined defect of the epidermal barrier and genetically determined immunodysregulation. Common risk factors in infants are food allergens. The infant form of AD appears in between 2nd and 6thmonth of age and presents with a spectrum of clinical manifestations that vary from mild local to severe generalized form. Increased total IgE and specific IgE against cow milk or eggs serum levels as well as significant hypogammaglobulinemia in majority of infant patients are often detected. Immunological examination is fully indicated in severe AD form. Established hypogammaglobulinemia requires IgG substitution therapy leading to modulation of the immune system and results in a significant improvement of atopic dermatitis. Key words: atopic dermatitis, hypogammaglobulinemia, subcutaneous immunoglobulin
Úvod Atopická dermatitida (AD) je chronické onemocnění s komplexní patogenezí a účastí mnoha vlivů a faktorů, z nichž jen některé jsou známé. Zásadní pro vznik a rozvoj atopické dermatitidy jsou genetické vlivy a nasedající reakce imunitního systému. Dříve uvažovaný jednoduchý model Th2 převažující reaktivity se postupně nahrazuje komplexní úlohou imunitních reakcí, které směřují
Alergie 2/2015
od reakcí vrozené imunity přes klíčovou úlohu dendritických buněk a zapojení Th2 lymfocytů, ale i Th17 a dalších Th subpopulací. Úloha B-lymfocytární řady se odráží ve vysoké hladině IgE, kterou nacházíme u většiny pacientů s atopickou dermatitidou. Na rozvoji atopické dermatitidy se podílejí porucha kůže jako bariéry a porucha regulace imunitního systému . Zatímco bariérové vlastnosti kůže, Th2 cytokinové prostředí, T regulační buňky, IgE zprostředkované reakce
143
farmakoterapie, imunoterapie a další reakce získané imunity jsou u pacientů s atopickou dermatitidou opakovaně zkoumány, spojení onemocnění AD s možnou poruchou imunitního systému ve smyslu imunodeficience není předmětem výzkumu, přestože první zmínky o možné souvislosti AD s imunodeficiencí byly publikovány zřejmě již v roce 1947. V roce 1970 se potom objevila zpráva v časopise Lancet, která zmiňuje protilátkovou imunodeficienci u 7 % z kohorty pacientů s atopickými onemocněními. Od té doby se objevilo jen několik málo publikací upozorňujících na možné spojení atopické dermatitidy s hypogamaglobulinemií zejména u dětí. Tyto práce upozorňují na fakt, že zvláště u závažných případů atopické dermatitidy u malých dětí může být přítomna též hypogamaglobulinemie, a dále na fakt, že s věkem se zlepší jak stav atopické dermatitidy, tak hladiny imunoglobulinů. Toto konstatování však většinou nevedlo k léčbě zjištěné hypogamaglobulinemie. V roce 1994 byla publikována práce, která poukázala na zlepšení atopické dermatitidy náhodně provázející onemocnění idiopatickou trombocytopenickou purpurou či syndromem Kawasaki, která byla léčena vysokými dávkami imunoglobulinů. Zlepšení původně závažné atopické dermatitidy refrakterní na běžnou terapii přetrvávalo u těchto dětí po aplikaci IVIG ještě několik měsíců. Toto pozorování indukovalo další studie, které však již tak dramatický vliv léčby vysokými dávkami IVIG na stav atopické dermatitidy nepozorovaly. V těchto případech byly vysoké dávky IVIG aplikovány s předpokladem jejich imunosupresivního efektu u pacientů bez hypogamaglobulinemie. Až v roce 2012 byla publikována malá studie u pacientů s těžkou formou AD nereagující na standardní lokální a systémovou imunosupresivní terapii, u kterých byly IVIG aplikovány v substitučních až imunosupresivních dávkách během 24 měsíců. U těchto 10 pacientů bylo pozorováno výrazné zlepšení ekzému, i s možností vysadit celkovou imunosupresivní léčbu. V naší práci předkládáme soubor pacientů s těžkými formami atopické dermatitidy, u kterých jsme nalezli souběžně hypogamaglobulinemii a které jsme léčili pravidelnou aplikací subkutánních (SCIG) nebo intramuskulárních (IMIG) imunoglobulinů. Pokud je nám známo, uvedená strategie s pravidelnou aplikací SCIG nebyla ještě publikována.
Pacienti a metody Ve spolupráci s dermatologickým oddělením FN Motol dlouhodobě pečujeme o děti s těžkou formou atopické dermatitidy – generalizovanou nebo ložiskově závažnou, u kterých lokální léčba v kombinaci emoliencia a lokální kortikoidy měla pouze omezený efekt. Lokální léčba pacientů se skládá z aplikací různých druhů emoliencií a topických kortikoidů, většinou hydrocortizon butyras, v těžších případech methyprednisolon aceponas nebo betamethason dipropionas. Topické kortikoidy jsou aplikovány dle stavu 1–2× denně 2–7 dní týdně. V případě impetiginizace jsou dle potřeby používány antibiotické masti. Systémová léčba pacientů spočívá v užívání antihistaminik – dimetinden malaeas a/nebo desloratadinum.
144
Někteří pacienti jsou léčeni systémovými kortikoidy perorálně prednisonem v dávce 1 mg/kg nebo intravenózně bolusem methylprednisolonu 5 mg/kg. Výrazná impetiginizace vyžaduje u některých pacientů i systémovou antibiotickou léčbu, nejčastěji je podáván trimethoprim v dávce 6 mg/kg/den. U všech pacientů vyšetřujeme při vstupní kontrole hladiny IgG, IgA, IgM (Immage system, Beckman Coulter, California), celkového IgE, specifických IgE proti bílkovině kravského mléka, vaječnému bílku a pšenici (Immulite system, DPC Biermann, Germany), očkovacích protilátek a lymfocytární subpopulace. U některých pacientů jsme při vstupním vyšetření diagnostikovali významnou hypogamaglobulinemii ve všech třídách neodpovídající věku (IgG < 3,65 g/l, IgA < 0,12 g/l, IgM < 0,30 g/l). V období od září 2010 do února 2014 jsme vytvořili soubor 19 kojenců s těžkou formou atopické dermatitidy a hypogamaglobulinemií. Těmto pacientům byly podávány preparáty intramuskulárně (7/19) – Igamplia® (Instituto Grifols S. A., Barcelona, Španělsko) a Subcuvia® (Baxter AG, Vídeň, Rakousko) nebo subkutánně (12/19) – Subcuvia® a Hizentra® (CSL Behring GmbH, Marburg, Německo). Intramuskulární nebo subkutánní imunoglobuliny byly podávány v dávce 0,05–0,3g/kg/měsíc. Na počátku jsme používali preparáty pro intramuskulární aplikaci, protože subkutánní formy nebyly v té době na našem trhu dostupné. Postupně jsme přešli výhradně na subkutánní aplikaci. Podle závažnosti celkového stavu a hladiny IgG byly imunoglobuliny podávány ve 2–4týdenních intervalech (obr. 1). Žádnému z pacientů nebyly podány imunoglobuliny intravenózně. Kontrolní odběry byly provedeny za 2–4 měsíce od zahájení substituční léčby imunoglobuliny. V průběhu aplikace imunoglobulinů jsme sledovali změny klinického stavu, hladiny imunoglobulinů, potřebu užití topických, případně systémových kortikoidů, četnost výskytu impetiginizace ekzému s nutností aplikace lokálních antibiotických mastí nebo celkových antibiotik.
Výsledky Všech 19 pacientů bylo odesláno do naší ambulance dermatologem pro těžkou generalizovanou formu (SCORAD > 40) nebo ložiskově závažnou formu AD, která měla velmi omezenou odezvu na komplexní lokální léčbu. Průměrný věk při vstupním vyšetření byl 5,9 měsíců (rozmezí 4–8,5 měsíců). Při vstupním vyšetření byla u všech pacientů v souboru zjištěna hypogamaglobulinemie ve všech třídách neodpovídající věku (IgG < 3,65 g/l, IgA < 0,12 g/l, IgM < 0,30 g/l). Velmi nízké hladiny IgG byly u některých dětí z našeho souboru zachyceny již ve 3.–4. měsíci života na jiném pracovišti (průměr ± SD: 1,82 ± 0,73 g/l, rozmezí 0,57–3,43 g/l). U žádného dítěte nebyl prokázán B-buněčný imunodeficit. Pokud bylo již dítě očkováno neživou vakcínou, hladina očkovacích protilátek byla v normě. U 7/19 dětí jsme zachytili i hypoalbuminemii a hypoproteinemii, sekundárně při ztrátách kůží, renální funkce byly v normě. Hladina IgE kolísala mezi
Alergie 2/2015
pacient
farmakoterapie, imunoterapie
čas (měsíce) Obr. 1: Schematické zobrazení aplikace imunoglobulinů u jednotlivých pacientů. Poznámka: Tečka (*) označuje i.m. podání, u ostatních pacientů byly aplikovány s.c. imunoglobuliny.
**** p < 0,0001
Obr. 2: Hladina imunoglobulinů IgG a IgE před a 4 měsíce po léčbě imunoglobuliny
3,5–11 668 IU/ml při prvním vyšetření (průměr ± SD: 1159,3 ± 2603,3 IU/ml). U všech pacientů byla zahájena terapie intramuskulárními (7/19) nebo subkutánními (12/19) imunoglobuliny v dávce 0,05–0,3 g/kg/měsíc, nižší dávky byly aplikovány
Alergie 2/2015
u IMIG (0,05–0,1g/kg/měsíc). Celkový počet dávek závisel na aktivitě ekzému, kontrolní hladině imunoglobulinů a na stavu očkování dítěte (zda již bylo očkováno neživou vakcínou). Minimálně jsme podali 3 dávky i.m. imunoglobulinů, průměrný počet SCIG dávek během 6 měsíců
145
farmakoterapie, imunoterapie
Obr. 3: Četnost aplikace topických kortikoidů u jednotlivých pacientů (počet aplikací za měsíc)
byl 6,4. Všechny aplikace proběhly bez komplikací, děti aplikaci tolerovaly velmi dobře a bez závažných nežádoucích účinků. Kontrolní odběry proběhly 2–4 měsíce od vstupního vyšetření. U všech pacientů došlo k normalizaci hladin IgG protilátek oproti vstupnímu vyšetření (průměr ± SD: 3,67 ± 0,78 g/l, rozmezí 2,57–5,15 g/l). Celková hladina IgE po 2–4 měsících léčby byla 2238 ± 5262 IU/ml (průměr ± SD) (obr. 2). U 8/19 pacientů došlo k jasnému poklesu celkové hladiny IgE na Ig terapii (P2, P5, P8, P9, P10, P11, P17 a P19), u 4/19 zůstala hladina stejná, u všech do 60 IU/ml (P4, P6, P13 a P15). U 7/19 pacientů hladina celkového IgE v průběhu léčby stoupla 2–9× (obr. 2). V průběhu aplikace imunoglobulinů jsme sledovali změny v klinickém stavu. Zlepšení klinického stavu bylo výraznější u SCIG aplikací, u některých již po 1. dávce, jak bude uvedeno v následujících kazuistikách. U IMIG aplikací jsme efekt pozorovali nejčastěji po 2 měsících (po 3 dávkách). Aktivitu ekzému do značné míry odráží četnost aplikace topických kortikoidů za měsíc, případně nutnost aplikace celkových kortikoidů. U všech pacientů došlo v průběhu prvních 6 měsíců od začátku substituční terapie k poklesu spotřeby topických kortikosteroidů (obr. 3). U pacientů P3, P12 a P14 byl klinický efekt imunoglobulinů nedostatečný, u těchto pacientů přetrvávala vysoká spotřeba lokálních kortikoidů, u dvou dětí (P3 a P14) jsme byli nuceni aplikovat systémově kortikoidy. U dvou pacientů (P12 a P14) jsme zjistili významnou časnou polyvalentní senzibilizaci nejen k potravinovým alergenům (BKM, vaječný bílek, pšenice), ale i k alergenům inhalačním. U obou jsme zahájili eliminační dietu s vyloučením rizikových potravin, u P14 došlo k jednoznačnému zlepšení stavu po náhradě BKM preparátem na bázi volných aminokyselin. U třetího pacienta (P3) byla výrazná noncompliance s nedostatečnou péčí o kůži a četné dietní chyby.
146
Častou komplikací atopického ekzému je impetiginizace ložisek s nutností používání antibiotických mastí nebo celkových antibiotik. Před substituční léčbou byla nutná alespoň 1 léčebná kůra ATB mastí u 17/19 pacientů (u jednoho pacienta 3×, u 1 pacienta 2×), během Ig léčby pouze u 6/19 pacientů (z toho u 2 pacientů 2×). Před zahájením substituční léčby byla u 4/19 pacientů pro rozsáhlou impetiginizaci nutná léčba celkovými ATB. Na léčbě byla celková ATB nutná u 5/19 pacientů, u dvou pacientů během prvních 2 měsíců substituční léčby při nižší dávce IMIG (0,05 g/kg/měsíc), u tří nejtěžších pacientů – P3, P12, P14 byla ATB aplikována opakovaně i přes substituční léčbu. Kazuistika č. 1 Nyní 20měsíční dívka (P2) byla odeslána ve 4 měsících věku k imunoalergologickému vyšetření z kožní ambulance pro závažnou generalizovanou formu atopické dermatitidy (AD). Projevy AD měla od novorozeneckého věku, od 2 měsíců již generalizovaně. Ve 2 měsících života byla hospitalizována na Pediatrické klinice FN Motol, Praha pro zhoršení stavu s impetiginizací a mokváním. Ve stěru z kůže byl kultivačně zjištěný S. aureus. Byla zahájena léčba ceforixim 25 mg/kg/den a bolusově byl podán methylprednisolon. Poté došlo k mírnému zlepšení stavu, ale projevy zůstávaly generalizované. Dva týdny po propuštění bylo opět nutné přeléčení cotrimoxazolem pro impetiginizaci. Při prvním vyšetření v Ústavu imunologie byla pacientka výrazně neklidná, generalizované projevy AD s erytrodermií, deskvamacemi i mokváním (viz obr. 4a). V té době byla dívka plně kojena, matka držela bezmléčnou dietu 1 měsíc bez většího efektu na kožní projevy. Dívenka prospívala, nebyla vyjádřena gastrointestinální symptomatologie. V laboratorním nálezu byla hypoproteinemie s hypoalbuminemií, extrémně nízká hladina IgG, hladiny IgA i IgM byly také sníženy, zatímco hladiny IgE i ECP byly zvýšeny. V krevním obraze byla zachycena 23,4%
Alergie 2/2015
farmakoterapie, imunoterapie Tab. 1: Laboratorní hodnoty vybraných pacientů (P2 a P15) Pacient 1 (P2) Věk (v měsících) SCIG léčba
4M
6M
Pacient 2 (P15) 12M
Před léčbou
Během léčby
0,57
2,57
5,77
2,25
5,14
IgA (g/L)
0,07
0,07
0,27
0,26
0,23
IgM (g/L)
0,26
0,26
0,44
0,57
0,6
IgE (IU/mL)
270
115
38,1
57,2
50,4
< 0,10
< 0,10
< 0,10
< 0,10
< 0,10
2,7
-
8,5
0,86
0,76
sIgE vaječný bílek (kU/L)
Během léčby
7M
IgG (g/L)
sIgE BKM (kU/L)
Před léčbou
5M
sIgE pšenice (kU/L)
1,69
-
0,31
< 0,10
< 0,10
CB (g/L)
45,5
53,4
-
55,5
-
eosinofilie. Byla přítomná senzibilizace na vaječný bílek a pšenici (viz tab. 1). Buněčná imunita byla v normě. Pacientka nebyla pro projevy AD očkována. Vzhledem k výsledkům byla ihned zahájena substituční léčba SCIG v dávce 0,3 g/kg/měsíc. Celkem jsme pacientce aplikovali 5 dávek SCIG. První tři dávky (800 mg) byly podány ve 2týdenních intervalech, další dvě po třech týdnech a poslední za další 4 týdny. Již po první dávce bylo zaznamenáno zlepšení kožního nálezu (obr. 4b), zlepšily se rovněž projevy mokvání i deskvamace kůže. Během 2 měsíců došlo postupně k přechodu do flexurální formy bez mokvání a impetiginizace (obr. 4c). Topické kortikoidy nebylo nutné aplikovat již 1 měsíc po začátku SCIG terapie, pouze byla lokálně aplikována emoliencia. Přetrvávala sušší kůže bez ložisek ekzému. Výživa pacientky byla již v době našeho vyšetření zajištěna extenzivním hydrolyzátem mléčné bílkoviny. Od 5. měsíce byla bez komplikací postupně zaváděna komplementární strava včetně lepku. Od 6. měsíce věku pacientka tolerovala i mléčné příkrmy. Očkování frakcionovaně neživou vakcínou bylo zahájeno od 6. měsíce, bez reakce. Kontrolní odběry proběhly 2 měsíce po zahájení léčby SCIG, došlo výraznému vzestupu IgG a poklesu IgE, tento trend byl stejný i v dalším sledování (tab. 1). Klinický stav zůstává i nadále velmi dobrý, projevy ekzému byly minimální ve flexurách.
Kazuistika č. 2 Nyní 12měsíční chlapec (P15) byl odeslán v 5 měsících k imunoalergologickému vyšetření z kožní ambulance pro ložiskově závažnou formu AD. Ekzém se manifestoval od 2,5 měsíce věku nejprve lokálně ve spánkové oblasti s postupnou generalizací na celou hlavu, mírné projevy měl i ve flexurách končetin. V obličeji a ve vlasech měl výraznou impetiginizaci a infiltraci. Stěr z kůže byl kultivačně pozitivní na S. aureus a E. coli s dobrou citlivostí a zpočátku byla postačující lokální ATB léčba navržená dermatologem. Od 3. měsíce ale docházelo k recidivujícím impetiginizacím hlavně v obličeji a odezva na lokální léčbu byla nedostatečná. Vzhledem k závažnosti ekzému nebyl pacient očkován. Pacient byl kojený pouze 4,5 měsíce s přechodem na hypoalergenní mléčné formule. Pro závažnou formu AD i pro malé váhové přírůstky od 3. měsíce věku a občasné kolikovité bolesti břicha byl odeslán k vyšetření do Ústavu imunologie. Při první kontrole ve věku 5 měsíců pacienta byly zřejmé výrazné projevy ekzému hlavně na hlavě s impetiginizací a deskvamací (obr. 5a) a erytematózní projevy ve flexurách končetin. V laboratorním nálezu byla zjištěna hypogamaglobulinemie ve třídě IgG, buněčný deficit byl vyloučený, byla mírně zvýšená hladina celkového IgE v séru s hraniční senzibilizací na vaječný bílek. Zahájili jsme substituční léčbu SCIG v dávce 0,32 g/kg/měsíc. Celkem jsme pacientovi aplikovali 5 dávek. První čtyři
Obr. 4: Kazuistika 1 – pacientka před zahájením SCIG léčby (A), po 1. dávce (B) a po 5 dávkách (C)
Alergie 2/2015
147
farmakoterapie, imunoterapie
Obr. 5: Kazuistika 2 – pacient před zahájením SCIG léčby (A), po 1. dávce (B) a po 5 dávkách (C)
dávky (800 mg) byly podány v 2týdenních intervalech, poslední za další 4 týdny. Již po první dávce bylo zaznamenáno zlepšení kožního nálezu na trupu a končetinách, přetrvával erytém v původně impetiginizovaných ložiscích na hlavě, již bez infekce (obr. 5b). Již v průběhu SCIG substituce bylo možné zahájit očkování neživou vakcínou, které proběhlo bez reakce. Postupně byly zaváděny kojenecké příkrmy, které chlapec dobře toleroval. Kontrolní odběry proběhly 2 měsíce po 1. dávce SCIG s normalizací hladin imunoglobulinů, přetrvávala mírně zvýšená hladina celkového IgE. Klinický stav zůstává i po ukončení SCIG léčby velmi dobrý, pacient je téměř bez projevů AD (obr. 5c), prospívá, zažívací obtíže nemá.
Diskuze Na předloženém souboru dětí s těžkými formami atopické dermatitidy ukazujeme příznivý efekt aplikace subkutánních imunoglobulinů na klinický průběh onemocnění. U našich pacientů byla kromě atopické dermatitidy diagnostikována i významná hypogamaglobulinemie. Zatímco obecně je spojení imunodeficience s vyšším výskytem alergických onemocnění známé, asociace atopické dermatitidy s primárními imunodeficiencemi je popsána relativně vzácně. V uvedených publikacích i v našem souboru má hypogamaglobulinemie charakter přechodné hypogamaglobulinemie v dětství, charakterizované spontánním zlepšením jak klinického stavu dětí, tak hladin imunoglobulinů většinou do 2 let věku. Pacienti s přechodnou hypogamaglobulinemií v dětství většinou nevyžadují substituční terapii imunoglobuliny, i když se k ní přistupuje při závažných klinických projevech imunodeficience. Atopická dermatitida není považována za imunodeficitní onemocnění, v těžkých případech je
naopak indikována imunosupresivní terapie, která mívá příznivé účinky. Toto vnímání je zřejmě i podkladem historického přehledu literatury, kde jsou zmínky o léčbě imunoglobuliny u atopické dermatitidy tak vzácné (viz Úvod). Příznivý efekt pozorovaný u našich pacientů vnímáme částečně jako efekt zprostředkovaný substitucí imunoglobulinů při jejich nízkých hladinách. Tato substituce přispívá, stejně jako u závažných humorálních primárních imunodeficencí, jako jsou například Brutonova agamaglobulinemie či běžná variabilní imunodeficience, ke zlepšení hladin imunoglobulinů a k jejich funkci v obraně proti infekcím. Příznivý účinek imunoglobulinů na průběh těžké atopické dermatitidy však může být částečně též způsoben imunomodulačními vlastnostmi imunoglobulinů. Takový účinek je popisován hlavně u intravenózních imunoglobulinů, které byly podávány ve vysokých dávkách v několika málo studiích u atopické dermatitidy, jak je zmíněno v úvodu. V těchto pracích se diskutuje hlavně o možném tlumivém vlivu imunoglobulinových preparátů na B-lymfocyty, zprostředkovaný Fab fragmenty imunoglobulinů u antiidiotypových protilátek nebo Fc fragmenty ve vazbě na Fc receptory na B buňkách, ale byl také zaznamenán pokles prozánětlivých markerů. V naší studii jsme používali subkutánní imunoglobuliny v běžných substitučních dávkách a dosáhli jsme zlepšení hladin imunoglobulinů. Domníváme se, že při zlepšení klinického stavu se jednoznačně uplatnil substituční vliv a zvýšení hladin IgG, minimálně na infekce komplikující stav kůže při závažných formách atopické dermatitidy. Domníváme se však, že pozorujeme též vlivy imunomodulační. Zajímavým faktem je současné snížení původně vysokých hodnot IgE, asociovaných s atopickou dermatitidou, které pozorujeme u některých dětí souběžně se zvýšením hladin IgG, obdobně jako u studie s IVIG léčbou u AD.
Tab. 2: Navrhované schematické znázornění aplikace subkutánních imunoglobulinů u kojenců Dávka
1
2
3
4
5
6
Čas (týdny)
0
2
4
7
10
14
Množství (mg)
800
800
800
800
800
800
148
Alergie 2/2015
farmakoterapie, imunoterapie Otázkou zůstává optimalizace způsobu podávání imunoglobulinů, jejich forma, dávka a délka podávání. Formu subkutánního podání jsme zvolili pro rychlejší klinický efekt, šetrnost a vhodnost tohoto způsobu u dítěte se závažným postižením většiny povrchu kůže těla. Intervaly podání a jeho celkovou délku jsme potom optimalizovali podle zkušeností. V našem souboru jsme se drželi pravidel pro substituci u transientní hypogamaglobulinemie s klinickou manifestací, s korekcí dávky podle původních hladin u daného dítěte. Naše současné schéma (viz tab. 2) se osvědčilo u většiny našich pacientů a výsledky jsou srovnatelné s předchozí studií s IVIG podáním. V současných uznávaných léčebných způsobech atopické dermatitidy figurují lokální prostředky, ale i zásahy do imunitního systému hlavně ve formě imunosupresivní terapie. Imunoglobulinové preparáty nejsou v daných schématech nikde zmíněny. Naše studie ukazuje na novou možnost, jak racionálně na podkladě prokazatelné hypogamaglobulinemie ovlivnit aplikací imunoglobulinů, zvláště v kojeneckém věku, průběh závažného postižení atopickou dermatitidou.
Závěr Těžká atopická dermatitida v kojeneckém období může být spojena s hypogamaglobulinemií, která má charakter transientní hypogamaglobulinemie v dětství. Terapie především subkutánní formou imunoglobulinů vedla k výraznému zlepšení klinického stavu i laboratorních parametrů u všech dětí. Efekt terapie imunoglobuliny byl dlouhodobý a nepozorovali jsme zhoršení stavu po jejich vysazení. Příznivý efekt léčby imunoglobuliny je zřejmě zprostředkován jejich substitucí a zvýšením hladin IgG, ale také imunomodulačními účinky imunoglobulinů. Navrhujeme iniciálně podat 0,2–0,3 g/kg/měsíc imunoglobulinů s.c., rozdělených do několika dávek: první tři dávky ve 2týdenních intervalech, poté 2 dávky po 3 týdnech a další aplikace od 5. dávky ve 4týdenních intervalech. Doporučujeme podávat minimálně celkem 5 dávek imunoglobulinů. Dávkování i celkový počet dávek řídíme podle váhy pacienta tak, abychom dosáhli dávky minimálně 0,2 g/kg/měsíc. Zohledňujeme aktuální stav ekzému, stav očkování a epidemiologické období, v zimních měsících preferujeme spíše aplikaci vyššího počtu dávek SCIG. Práce byla podpořena MZ ČR – RVO, FN v Motole 00064203. LITERATURA 1. Eyerich K, Novak N. Immunology of atopic eczema: overcoming the Th1/Th2 paradigm. Allergy 2013; 68(8):974-982. 2. Leung DY. New insights into atopic dermatitis: role of skin barrier and immune dysregulation. Allergol Int 2013; 62(2):151-161. 3. Stelmaszczyk-Emmel A, Zawadzka-Krajewska A, Szypowska A, Kulus M, Demkow U. Frequency and activation of CD4+CD25 FoxP3+ regulatory T cells in peripheral blood from children with atopic allergy. Int Arch Allergy Immunol 2013; 162(1):16-24.
Alergie 2/2015
4. Rostenberg A, Jr. A case of contact dermatitis of the eczematous type resulting from sensitization to natural animal hair. J Allergy 1947; 18(1):47-50. 5. Kaufman HS, Hobbs JR. Immunoglobulin deficiencies in an atopic population. Lancet 1970; 2(7682):1061-1063. 6. Kimata H. High dose gammaglobulin treatment for atopic dermatitis. Arch Dis Child 1994; 70(4):335-336. 7. Ventura A, Ciana G, Florean P, Longo F, Longo G. The effect of bacterial infection in the worsening of atopic dermatitis: correlations with humoral immunologic patterns. Ann Allergy 1989; 63(2):121-126. 8. Wang AS, Liang MG, Schneider LC. Severe atopic dermatitis and transient hypogammaglobulinemia in children. Pediatr Dermatol 2012; 29(1):73-78. 9. Sumikawa Y, Kato J, Kan Y, Sato S, Yamashita T. Severe atopic dermatitis associated with transient hypogammaglobulinemia of infancy. Int J Dermatol 2015; 54(5):e185-187. 10. Rabinovitch N, Gelfand EW, Leung DY. The role of immunoglobulin therapy in allergic diseases. Allergy 1999; 54(7):662-668. 11. Wakim M, Alazard M, Yajima A, Speights D, Saxon A, Stiehm ER. High dose intravenous immunoglobulin in atopic dermatitis and hyper-IgE syndrome. Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 81(2):153-158. 12. Turner PJ, Kakakios A, Wong LC, Wong M, Campbell DE. Intravenous immunoglobulin to treat severe atopic dermatitis in children: a case series. Pediatr Dermatol 2012; 29(2):177-181. 13. Baris S, Karakoc-Aydiner E, Ozen A, Ozdemir C, Bahceciler NN, Barlan IB. Serum immunoglobulin levels as a predictive factor for a better outcome of non-atopic childhood asthma. Pediatr Allergy Immunol 2011; 22(3):298-304. 14. MacGinnitie A, Aloi F, Mishra S. Clinical characteristics of pediatric patients evaluated for primary immunodeficiency. Pediatr Allergy Immunol 2011; 22(7):671-675. 15. Yasuno T, Yamasaki A, Maeda Y, Fujiki A, Yagyu S. Atopic dermatitis and transient hypogammaglobulinemia of infancy improved simultaneously. Pediatr Int 2007; 49(3):406-408. 16. Moschese V, Graziani S, Avanzini MA, Carsetti R, Marconi M, La Rocca M et al. A prospective study on children with initial diagnosis of transient hypogammaglobulinemia of infancy: results from the Italian Primary Immunodeficiency Network. Int J Immunopathol Pharmacol 2008; 21(2):343-352. 17. Duse M, Iacobini M, Leonardi L, Smacchia P, Antonetti L, Giancane G. Transient hypogammaglobulinemia of infancy: intravenous immunoglobulin as first line therapy. Int J Immunopathol Pharmacol 2010; 23(1):349-353. 18. Huang JL, Lee WY, Chen LC, Kuo ML, Hsieh KH. Changes of serum levels of interleukin-2, intercellular adhesion molecule-1, endothelial leukocyte adhesion molecule-1 and Th1 and Th2 cell in severe atopic dermatitis after intravenous immunoglobulin therapy. Ann Allergy Asthma Immunol 2000; 84(3):345-352. 19. Silverberg JI. Atopic dermatitis: an evidence-based treatment update. Am J Clin Dermatol 2014; 15(3):149-164.
MUDr. Jana Kayserová, Ph.D. Ústav imunologie UK, 2. LF a FN Motol V Úvalu 84 150 06 Praha e-mail:
[email protected]
149
