132. internistický den – XXII. Vanýskův den, Brno 2007
Perorální léèba diabetes mellitus 2. typu J. Olšovský Diabetologické centrum II. interní kliniky Lékařské fakulty MU a FN u sv. Anny Brno, přednosta doc. MUDr. Miroslav Souček, CSc.
Souhrn: Autor seznamuje se současnými názory na etiopatogenezu diabetes mellitus 2. typu (DM2T). Ukazuje toto onemocnění jako nemoc chronickou a progredující, a proto vyžadující dynamický přístup k léčbě. Na těchto základech potom předkládá současné armamentárium perorálních antidiabetik i možnosti jejich kombinace. Vedle stávajících léčebných možností ukazuje také další, v bezprostřední budoucnosti využitelné novinky v této lékové skupině. Klíčová slova: diabetes mellitus 2. typu Oral treatment of type 2 diabetes mellitus Summary: The article informs about current views of the ethiopathogenesis of type 2 diabetes mellitus (DM). It presents diabetes as a disease which is chronic and progressive, therefore requiring a dynamic approach to treatment. Based on the above concept, the article lists the current armamentarium of oral antidiabetic drugs and the possibilities of their combining. In addition to the existing therapeutic options, it also brings information about innovative drugs from the above group to be made available in the near future. Key words: type 2 diabetes mellitus
Úvod
Vnitř Lék 2007; 53(7&8): 853–858
zvýšená lipolýza a uvolňování volných mastných kyselin
zvýšené cirkulující FFA
ta ici ox ot lip
inzulinová rezistence
dysfunkce B-buněk
a
vysoká potřeba inzulinu
zvýšené vychytávání glukózy ve svalu a tukové tkáni a zvýšená jaterní produkce glukózy
glu kot oxic it
Hlavními příčinami diabetes mellitus 2. typu (DM2T) jsou inzulinová rezistence (IR) a porucha sekrece inzulinu, které mohou být vyjádřeny v různé míře. Nerovnováha mezi sekrecí inzulinu a účinkem inzulinu vede k hyperglykemii. IR se více podílí na hyperglykemii na lačno, zatímco inzulinová deficience (ID) na postprandiální hyperglykemii. Jak se IR a ID podílejí na vzniku DM2T a jak se také navzájem ovlivňují, ukazuje schéma 1; graf 1 potom vysvětluje, že za progresí DM2T stojí úbytek masy B-buněk a její funkční schopnosti. DM2T jako chronické progredující onemocnění ohrožující svého nositele rozvojem cévních komplikací a znamená značný terapeutický problém. Problémem není jen terapií dosáhnout cílových hodnot kompenzace diabetu (tab. 1), což má za cíl zpomalit rozvoj cévních komplikací, a to jak mikroangiopatických, tak makroangiopatických, ale také zvolit takovou
hyperglykemie
DM2T FFA (free fatty acids) – volné mastné kyseliny
Schéma 1. Inzulinová rezistence a inzulinová deficience základ DM2T.
853
Perorální léčba diabetes mellitus 2. typu
Tab. 2. Rozdělení PAD. 100 randomizace k intenzivní terapii masa B-buněk (%)
80
léky ovlivňující IR: • metformin • thiazolidinediony léky ovlivňující sekreci inzulinu: • sulfonyurea • glinidy • inhibitory DPP IV
60
40
léky ovlivňující vstřebávání sacharidů: • inhibitory α-glukozidázy
20
0 –10
–8
–6
–4
–2 čas (roky)
0
2
4
6
Graf 1. Progresivní pokles funkce B-buněk – odpovědný za progresi onemocnění.
Tab. 1. Dosahování cílových hodnot kompenzace DM – dle standardů péče ČDS 2004. výborná
uspokojivá
neuspokojivá
glykemie nalačno (mmol/l)
4,0–6,0
6,0–7,0
> 7,0
glykemie po jídle (mmol/l)
5,0–7,5
7,5–9,0
> 9,0
< 6,5 < 4,5
6,5–7,5 4,5–6,0
> 7,5 > 6,0
HBA1c (%) – DCCT – IFCC
B-buňky pankreatu
sulfonylurey meglitinidy stimulující uvolňování inzulinu játra
sval zlepšení hyperglykemie
PPARs (thiazolidinediony nebo glitazony) biguanidy inzulin inhibující produkci glukózy
střevo
PPARs (thiazolidinediony nebo glitazoney) biguanidy inzulin stimulující absorpci glukózy
inhibitory α-glukosidázy opožděný zpětný ráz glukózy do oběhu PPAR – peroxisome proliferator-activated receptor agonist
Schéma 2. Jak různé PAD upravují hyperglykemii.
854
léčbu, která by zpomalila progresi onemocnění, tedy vedla k ochraně funkce B-buněk.
Léčebné strategie a vývoj nových PAD Uvedené skutečnosti vedou jednak k vývoji názorů na léčebné strategie, ale také k vývoji nových léků, za jejichž pomoci lze uvedených cílů dosáhnout. Zatímco až do 90. let minulého století byly k dispozici jen biguanidy a sulfonylureové preparáty, další léta rozšířila spektrum léků o inhibitory α-glukozidázy a glinidy a také thiazolidinediony. Základní rozdělení PAD dle mechanizmu působení ukazuje tab. 2 a cesty ovlivnění hyperglykemie demonstruje schéma 2. Lékem 1. volby je dnes pro všechny diabetiky 2. typu metformin. Výjimku tvoří jen kontraindikovaní nemocní a potom malá skupina nemocných, která pro dyspeptické obtíže metformin netoleruje. Lékem 2. volby potom mohou být další perorální antidiabetika, která přidáváme do kombinace, nebo inzulin. V případě nemocného s evidentní poruchou sekrece inzulinu přidáváme do kombinace s metforminem sekretagoga inzulinu, v případě nemocného s dominující IR přidáváme thiazolidinediony. Dvojkombinaci PAD může při neuspokojivé kompenzaci následovat i trojkombinace PAD, za předpokladu, že kombinujeme léky s různým mechanizmem účinku tak, aby se jejich efekt potencoval. Inzulin tak může být lékem druhé, třetí, případně až čtvrté volby. Zcela nezbytným se stává v případě evidentní
Vnitř Lék 2007; 53(7&8): 853–858
Perorální léčba diabetes mellitus 2. typu
diagnóza DM2T dieta, pohyb + MTF
Změna životního stylu HBA1c > 4,8 %
obézní MTF
Renální selhání Intolerance MTF
SU bazální inzulin HBA1c > 7 %
HBA1c > 4,8 MTF + SU MTF + TZD
HBA1c > 7 %
neobézní
SU HBA1c > 7 %
SU + MTF SU + TZD IIT HBA1c > 7 %
HBA1c > 4,8
glitazony HBA1c > 7 %
MTF + SU + TZD HBA1c > 5,9
• MTF + SU + 1krát denně bazální inzulin • MTF + 2krát denně premixovaný inzulin • intenzifikovaná inzulinová terapie
Schéma 3. IDF guideline pro DM2T. inzulinopenie. Důležité je, že metformin doprovází i intenzifikovanou terapii inzulinem u diabetika 2. typu, a pokud ho nelze již z výše uvedených důvodů použít, měl by být v této kombinaci nahrazen pioglitazonem. Vedle možností volně kombinovat PAD přichází do úvahy i využití fixní kombinace těchto léků (metformin
rosiglitazon vs glibenklamid –0,42 (–0,50 až –0,33), p < 0,001
Graf 2. HbA1c v čase.
IIT + MTF s nebo bez glitazonů
bazální inzulin HBA1c > 7 %
SU HBA1c > 7 %
IIT HBA1c > 7 %
Schéma 4. Doporučení terapie DM2T dle konsenzu ADA a EASD.
+ glibenklamid, metformin + rosiglitazon). Fixní kombinace jednak zlepšují komplianci v užívání medikace a jednak také snižují počet užívaných léků u velmi polymorbidní, a tedy množstvím léků (antihypertenziva, hypolipidemika, antiagregancia, případně antikoagulancia) léčené populace nemocných.
rosiglitazon vs metformin –0,13 (–0,22 až –0,05), p = 0,002
856
glitazony HBA1c > 7 %
Změna místa PAD v léčebné strategii Mění se i místo PAD v léčebné strategii. Zatímco donedávna byla léčba DM2T u asymptomatických nemocných zahajována zavedením základních léčebných opatření, tedy diety a pohybové aktivity, a teprve s časovým odstupem při selhávání těchto opatření v dosažení uspokojivé kompenzace diabetu se zahajovala terapie PAD, současná doporučení (konsenzus ADA a EASD z roku 2006) využívají PAD (metformin) již v době zjištění diagnózy. Ačkoliv volba léčby s přihlédnutím ke všem komorbiditám i odchylkám u konkrétního nemocného je tím nejcennějším, co může lékař nemocnému
Graf 3. Trvání kompenzace diabetu: doba do průměrného HbA1c > 7 %.
Vnitř Lék 2007; 53(7&8): 853–858
Perorální léčba diabetes mellitus 2. typu
rosiglitazon vs metformin 6,9 (6,3 až 7,4), p < 0,001 rosiglitazon vs glibenklamid 2,5 (2,0 až 3,1), p < 0,001
Graf 4. Hmotnost v čase.
Místo účinku
Jak ovlivní
Efekt na:
hypothalamus / nucleus accumbens
↓ příjmu potravy
hmotnost intraabdominalní obezitu
tuková tkáň
↑ adiponektin ↓ lipogeneze
dyslipidemii inzulinovou rezistenci
sval
↑ spotřeba glukózy
inzulinovou rezistenci
játra
↓ lipogeneze
dyslipidemii inzulinovou rezistenci
GIT
↑ pocit plnosti
hmotnost intraabdominalní obezitu
Schéma 5. Místa CB1 receptorů a vliv CB1 blokády.
poskytnout, dochází k vývoji společných postupů, tedy určitých algoritmů postupu, s cílem poskytnout co nejkvalitnější péči co nejširšímu okruhu nemocných. Zde ukazuji poslední guidelines IDF (International Diabetes Federation; schéma 3) a také společná doporučení Americké diabetologické asociace (American Diabetes Association – ADA) a Evropské asociace pro
Vnitř Lék 2007; 53(7&8): 853–858
studium diabetu (European Association for the Study of Diabetes – EASD) z roku 2006 (schéma 4). Podle doporučení IDF vidíme přísnější metabolickou kontrolu v cílové hodnotě HBA1c 6,5 % dle DCCT (Diabetes Control and Complications Trial; tedy asi 5 % dle IFCC) a ještě volbu prvního PAD až při selhání tohoto cíle s využitím základních léčebných opatření a roz-
dílnou volbu prvního PAD dle stavu výživy nemocného podle BMI. Společná doporučení ADA a EASD mají cílovou hodnotu HbA1c 7,0 % dle DCTT (tedy asi 5,5 % dle IFCC – International Federation of clinical chemistry), ale doporučují zahájit terapii PAD už v době diagnózy DM společně se základními léčebnými opatřeními. Lékem 1. volby podle tohoto konsenzu je pro všechny metformin bez rozdílu BMI. Uvedené postupy v léčbě DM2T nebyly změněny ani na základě výsledků nově publikované studie ADOPT (Diabetes Outcome Progression Trial), která porovnávala z pohledu účinnosti, ale také bezpečnosti léčbu metforminem, glibenklamidem a rosiglitazonem u nemocných s nově zjištěným DM2T. Tato studie sice prokázala benefit rosiglitazonu, spočívající zejména v tom, že nejdéle udržel metabolickou kompenzaci diabetiků do 7 %, a to jak oproti metforminu, tak i glibenklamidu, což dokumentuje graf 2 a 3, na druhé straně se ale ukázal jako nejméně vhodný z hlediska vývoje hmotnosti (i když uvážíme jistý podíl retence tekutin, graf 4). Další nevýhodou rosiglitazonu oproti porovnávaným lékům je jeho cena, a to jak vlastní, tak i náklady generované vyšší spotřebou diuretik a hypolipidemik.
Situace v ČR V našich podmínkách jsou před uvedením do klinické praxe ještě dvě zcela nové lékové skupiny, kde teprve budoucnost ukáže, nakolik dokážou zlepšit metabolickou kompenzaci a případně i prognózu nemocných. Jedná se jednak o blokátor receptoru CB1 endokanabinoidního systému (ribonamant – Acomplia), jeho mnohoúrovňové působení na obezitu, dyslipidemii, inzulinovou rezistenci i glykemii ukazuje schéma 5. Další novinku tvoří inhibitory dipeptidylpeptidázy IV (DDP IV), které zvyšují podíl aktivního glukagon like peptidu 1 (GLP1). To se projeví zvýšeným uvolňováním inzulinu (závislým na glykemii) a sníženým
857
Perorální léčba diabetes mellitus 2. typu
opožděné vyprazdňování žaludku
• zvýšená biosyntéza a sekrece inzulinu (glukózodependentní) • snížení hladiny glukagonu • potencionální zlepšení funkce B-buněk
další potencionální substráty (např GIP, GLP-2, PACAP) aktivní GLP-1
DPP-IV inaktivní metabolity inaktivní GLP-1 snížení příjmu potravy
GIP – glukózo-dependentní inzulinotropní peptid; PACAP – pituitární adenylát-cyklázu aktivující polypeptid
Schéma 7. Mechanizmus účinku DPP-IV inhibitorů. uvolňováním glukagonu, což ovlivní hyperglykemii. Za pozitivní lze považovat dále i efekt na dlouhodobé zlepšení funkce B-buněk a také centrální účinek omezující příjem potravy. Evropskou registraci a nejblíže k použití u nás z této skupiny je sitagliptin – Januvia. Mechanizmus účinku inhibitorů DPP IV ukazuje schéma 7.
léčby pro konkrétního nemocného, ale rovněž co nejširší využití společných doporučení pro terapii DM2T. Z uvedeného vyplývá, že je nezbytné, aby se léčba nemocného s DM2T dynamicky měnila adekvátně metabolické situaci nemocného i progresi onemocnění.
Literatura
Závěr Závěrem lze konstatovat, že rozšiřující se armamentárium PAD dává naději na lepší metabolickou kontrolu diabetu 2. typu – snazší dosažení cílových hodnot kompenzace DM, a tím i lepší prognózu nemocných. Efekt terapie může zlepšit optimální volba
858
1. Butier AE, Janson J, Boner-WeirS et al. Mechanism of reduction of betacell. Diabetes 2003; 52: 102–110. 2. Kahn SE, Hafner SM, Hense MA et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin or gluburide monotherapy. N Engl J Med 2006; 355: 2427–2443. 3. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB et al. Management of hyperglycemia in
Type 2 diabetes, a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. Diabetologia 2006; 49: 1711–1721. 4. Olšovský J. Možnosti ovlivnění inzulinové rezistence. Farmakoterapie 2007; 1: 29–33. 5. Perušičová J et al. Perorální antidiabetika. 1. ed. Praha: Galén 2003. 6. Williams G, Pickup JC (eds). Handbook of Diabetes. 3rd ed. Oxford: Blackwell 2003. 7. www.diab. cz: Standardy: Laboratorní diagnostika a sledování stavu DM.
MUDr. Jindřich Olšovský, Ph.D. www.fnusa.cz e-mail:
[email protected] Doručeno do redakce: 4. 6. 2007
Vnitř Lék 2007; 53(7&8): 853–858
