Peptikus fekélybetegség - 2015 Herszényi László Semmelweis Egyetem, Budapest II. sz. Belgyógyászati Klinika
2015. szeptember 14.
Fekélybetegség Jelentőség • Kiszámíthatatlan lefolyás
• A fekélyek 40%-a vérezhet • A fekélyek 15%-a perforálhat • A szövődmények mortalitása jelentős (10-15%)
PUD- Klinikai megnyilvánulás Pylorus stenosis 1%
Perforatio 5-15%
Vérzés 15-40% Visszatérő epigastrialis fájdalom 60%
Tünetmentes 20%
A leghíresebb „gyomorbeteg”
Jellegzetes tünet
• Epigastrialis fájdalom
„Il Schiavo morente” (Michelangelo –Louvre)
”Vészjósló” – „Alarm” tünetek • Nyelési nehezítettség • Fájdalmas nyelés • Vérzés • Vérszegénység • Étvágytalanság • Fogyás • Hányás
Mielőbbi tükrözés !
Diagnózis: Endoszkópia- Gastroscopia
Fekélyes szövődmények • Vérzés • Perforáció • Penetráció • Pylorus stenosis
Fekélyes szövődmények • Vérzés • Perforáció • Penetráció • Pylorus stenosis
Fekélyes vérzés Masszív vérzés: • Haematemesis (a vér hányással ürül) • Melaena (a vér széklettel ürül) • hígabb, pépes, csillogó, szurokszerű
Mikroszkópos vérzés: • Occult vérzés – Széklet színe nem változik
Fekélyes szövődmények • Vérzés • Perforáció • Penetráció • Pylorus stenosis
Perforáció • Fájdalom: „tőrdöfésszerű” fájdalom • Sápadt, szenvedő, súlyos állapotú beteg
• Collapsus, Shock • Májtompulat eltűnése • Deszka-kemény has (izomvédekezés- déffence) – Peritonitis
Perforált fekélyek
Fekélyes szövődmények • Vérzés • Perforáció • Penetráció • Pylorus stenosis
Penetráció Tünettan: megváltoznak a típusos fekélyes tünetek • Megváltozik a fájdalom jellege: – intenzívebb fájdalom – nem szünteti az étkezés – testhelyzettel változik a fájdalom
– savgátlóra nem reagál megfelelően
• Megváltozik a fájdalom lokalizációja-kisugárzása
Pancreasba penetráló fekély
Fekélyes szövődmények • Vérzés • Perforáció • Penetráció • Pylorus stenosis
Beszűkült pylorus
Pylorus stenosis Tünettan mechanizmusa
Pylorus stenosis Tünettan: • Ismert, régóta fennálló fekély
• Masszív hányás: órákkal, akár 1-2 nappal korábban elfogyasztott ételmaradékot tartalmaz
• Erőlködő peristaltica: a hasfalon keresztül látható (tágult gyomor)
• Loccsanás: kopogtatással kiváltható hang (pangó gyomorbennék)
Peptikus fekélybetegség (PUD) - Osztályozás H. pylori pozitív fekélyek
H. pylori negatív fekélyek •
NSAID, ASA
•
Zollinger-Ellison syndroma
•
M. Crohn
• Stressz fekély • Egyéb ritka okok • Időskori fekélyek • Idiopathiás
H. pylori asszociált pepticus fekélybetegség
Robin Warren és Barry Marshall Orvosi Nobel-díj /2005/
• H. pylori patogenetikai szerepe
- Duodenalis fekély /DU/:
kb. 90%
- Gyomorfekély /GU/
kb. 70%
Szekvencia
Szövettan
Hp. infectio
100%
Correa modell: szövettani kaszkád
H. pylori fertőzés
Chr. aktív gastritis
50 % Atrophia
Intestinalis metaplasia
40 % 8%
Dysplasia
1% Adenocarcinoma
H. pylori kimutatása (I) Invazív tesztek
Gastroscopia/Biopszia
Gyors urease
Tenyésztés
H. pylori kimutatása (II) Nem-Invazív Szerológia
Urea-kilgézés (UBT)
Széklet antigén
Maastricht IV - megállapítások Extraintestinalis manifesztációk • H. pylori eradikáció javasolt: • Tisztázatlan eredetű vashiányos anaemia (1a, grade A)
• Idiopathiás thrombocytopeniás purpura (ITP) (1b, grade A) • B12 vitaminhiány (3b, grade B)
• Egyéb extraintestinalis kórképekkel nincs egyértelmű összefüggés.
H. pylori eradikáció
Maastricht - 4
Guidelines Firenze, 2010. november 12-13.
Malfertheiner et al. Gut 2012; 61: 646-664.
Pepticus fekélybetegség (PUD) H. pylori pozitív fekélyek
H. pylori negatív fekélyek •
Zollinger-Ellison syndroma
•
NSAID, ASA
•
M. Crohn
• Stressz fekély • Egyéb ritka okok
• Időskori fekélyek • Idiopathiás
A H. pylori negatív fekélyek aránya a II. sz. Belgyógyászati Klinikán (1995-2011) H. pylori pozitív
• 1995: 125 PUD (összes felső GI endoscopiák 9%-a)
H. pylori negatív
• 2011: 174 PUD (összes felső GI endoscopiák 5%-a)
*
**
n=125
n=174
n=141
** p<0.05
% Fekélybetegség
* p<0.01
75
1.5x 50
2.5x
25 0
13% 1995
33% 2000
49% 2011 Herszényi L, Tulassay Z. et al. 2012.
Gastrinoma lokalizációja „Gastrinoma háromszög”
Gyomor Epehólyag
Pancreas Duodenum
NSAID-asszociált gastropathia
• „Néma” (silent) eltérés • Nem jelzi előre a fekélyes szövődményeket
NSAID-erosiók
NSAID-fekélyek
NSAID-Vérző fekélyek
NSAID-Fekély perforatio
Gyomortartalom
Perforatio a hasüregbe
Nagykockázatú betegek Rizikó tényezők Korábbi szövődményes fekély
13.5
Többszörös NSAID/ASA
9.0
Nagy dózisú NSAID
7.0 6.4
Anticoaguláns kezelés
Korábbi szöv. nélküli fekély
6.1 5.6
> 65 év feletti életkor
SSRI
3.6
H. pylori
3.6 2.2
Corticosteroidok 0
5
1 0 Odds ratio (Fekélyes szövődmények)
15
Emésztőrendszeri vérzés kockázata
Anticoagulálás és thrombocyta-aggregáció gátlás n=2813 eset; n=7193 kontroll
Gyógyszer
RR *
95%CI
Warfarin
5.38
2.02-14.36
Aszpirin
4.0
3.2-4.9
Ticlopidin
3.1
1.8-5.1
Clopidogrel
2.3
0.9-6.0
* RR: a vérzés relatív kockázata
Gastroprotectio Cochrane-elemzés Gyógyszer
GU
DU
Misoprostol*
Igazolt
Igazolt
Igazolt
Nem igazolt
Igazolt
Ismeretlen
Igazolt
Igazolt
Igazolt
H2RA /standard dózis/
PPI
Szövődmények
* Misoprostol: gyakori a mellékhatás (22% diarrhoea) Rostom et al. The Cochrane Database 2006. Issue 1.
Antralis
Corpus
colonisatio
colonisatio
Hypersecretio Antrum gastritis
Gyomorsav secretio
Duodenalis fekély
Hypo-anaciditas Corpus-pangastritis
Atrophia H. pylori gastritis
Gy. fekély
Gyomorrák
Antrum predomináns
Pangastritis predomináns
gastritises népesség
népesség
Sav
Sav
Baktérium és a gazdaszervezet H. pylori-asszociált GI betegségek
Bakteriális tényezők • Szerkezet • Adhesinek • Enzímek: • Urease, VacA, CagA, BabA • • • •
• • • •
„Host” tényezők Időtartam Lokalizáció Gyulladásos válasz Genetika?
Chronicus gastritis Pepticus fekélybetegség (PUD) Gyomor MALT-lymphoma Gyomorrák
NSAD-gastropathia Megelőzés a GI és CV kockázatok függvényében
Alacsony CV rizikó
Alacsony GI rizikó
Magas GI rizikó
Bármelyik NSAID
• NSAID + PPI
• Coxib • Coxib + PPI
Magas CV rizikó + ASA
Naproxen + PPI
Kerülni az NSAID v. Coxib kezelést
UEGW. Amsterdam, 2012. október.
Mozgásszervi betegségek: Rheumatoid arthritis - Degeneratív osteoarthrosis
Az NSAID szerek javítják: • a mozgáskészséget • az életminőséget Rontják az életminőséget
gyakran nélkülözhetetlenek
„Alarm” tünetek • 45-50 év felett kezdődő epigastrialis fájdalom, dyspepsia • Étvágytalanság • Fogyás • Húsundor • Gyengeség, fáradékonyság • Anaemia • GI vérzés
H. pylori eradikáció egyértelmű javallatai (Maastricht II – III Consensus) Ajánlás
Tudományos bizonyíték
Ajánlás erőssége
• DU/GU (aktív/inaktív, szövődményes PUD)
1a
A
• MALToma
1c
A
• Atrophiás gastritis
2a
B
• Gyomorrák (GC) resectiója után
3b
B
• GC-os első fokú rokon („Cancer family”)
3b
B
• Beteg kívánsága
5
A
DU: duodenalis fekély, GU: gyomorfekély; PUD: peptic ulcer disease; MALT: mucosa ass. lymphoid tissue
További ajánlások (H. pylori eradikáció) Maastricht III – 2005 Ajánlás
Tudományos bizonyíték
Ajánlás erőssége
• Dyspepsia: „Test and treat”
1a
A
• Az eradikáció nem okoz GERD-et
1b
A
• GERD: rutin tesztelés nem szükséges
1b
A
• Hosszú távú PPI kezelés → Hp tesztelés: 2b
B
•
A
NSAID-naiv betegek: az eradikációval
1b
részben megelőzhető a fekély
Malfertheiner et al. Gut 2007; 56: 772-781.
H. pylori kezelés Bizonytalan területek • Functionalis Dyspepsia
• GERD • NSAID-ASA • Intestinalis Metaplasia • Extraintestinális manifesztációk UEGW. Stockholm 2011. október 22-26.
Gastrinoma • Diagnózis: – Endoscopia – Gastrin-szint – Fokozott gyomorsav-szekréció (BAO, MAO) – Képalkotó eljárások
• Terápia: – Teljes gastrectomiára ritkán kerül sor – Tartós, emelt dózisú PPI
javult a prognózis
H. pylori eradikációs stratégiák • Maastricht -
1996
• Maastricht II -
2000
• Maastricht III -
2005
• Maastricht IV -
2010
• Tudományos evidencia szintje (1-5) • Javaslat erőssége (A, B)
Mi a célja a H. pylori eradikációnak? • Fekélybetegség (PUD) meggyógyítása • Fekély-recidíva elkerülése • Szövődmények megelőzése (perforatio, vérzés) • Hosszú-távú klinikai remisszió (PUD, dyspepsia) • Gyomorrák kialakulásának megelőzése
H. pylori eradikációs kezelés Első vonalbeli standard hármas kezelés (7-14 nap) • < 15-20% clarithromycin; > 40% metronidazol rezisztencia • 2x PPI + 2x500 mg Clarithromycin + 2x1000 mg Amoxicillin • < 15-20% clarithromycin; < 40% metronidazol rezisztencia • 2x PPI + 2x500 mg Clarithromycin + 2x500 mg Metronidazol
• Magas clarithromycin és metronidazol rezisztencia • Négyes kombináció Malfertheiner et al. Gut 2012;61: 646-664.
H. pylori eradikációs kezelés Első-vonalbeli kezelés (Szekvenciális terápia) * • Magas clarithromycin rezisztencia: • →
PPI + Amoxicillin (5 napig) PPI + Clarithromycin + Metronidazol (Tinidazol) (5 napig)
* Ez a stratégia további megerősítést igényel
Malfertheiner et al. Gut 2012;61: 646-664.
H. pylori eradikációs kezelés Második vonalbeli kezelés (7-14 nap) • Bismuth-tartalmú négyes kombináció: • PPI + Bismuth + Metronidazol + Tetracyclin
• Nem-Bismuth tartalmú négyes kombináció: • PPI + Amoxicillin + Clarithromycin + Metronidazol (10 napig)
• PPI-levofloxacin tartalmú hármas kombináció: • 2x PPI + 2x1000 mg Amoxicillin + 2x250 mg Levofloxacin Malfertheiner et al. Gut 2012;61: 646-664.
H. pylori eradication regimens Harmadik vonalbeli (Rescue) kezelés
• Ha a második vonalbeli kezelés sikertelen → „Rescue”-kezelés:
antibiotikum érzékenységi vizsgálat alapján (gasztroenterológiai centrumban).
Malfertheiner et al. Gut 2012;61: 646-664.
H. pylori eradikáció Eradikáció sikerességét meghatározó tényezők • Gyógyszer kombináció • Antibiotikum rezisztencia (clarithromycin, metronidazol) • Beteg együttműködése (compliance) • Kezelés időtartama • Genetikai eltérések (gyógyszer metabolizáció)
Malfertheiner et al. Gut 2012;61: 646-664.
Primary Clarithromycin resistance
Primary Levofloxacin resistance
H. pylori resistance rates: • • •
Clarithromycin: 17.5% Levofloxacin: 14.1% Metronidazole: 34.9% Mégraud F et al. Gut 2013; 62: 34-42.
Maastricht IV - megállapítások Extraintestintalis manifesztációk • H. pylori eradikáció javasolt: • Tisztázatlan eredetű vashiányos anaemia (1a, grade A)
• Idiopathiás thrombocytopeniás purpura (ITP) (1b, grade A) • B12 vitaminhiány (3b, grade B) • Egyéb extraintestinalis kórképekkel nincs egyértelmű összefüggés.
• Egyéb lehetséges kórképek (chr. urticaria; szívérrendszer; migrén, Parkinson-kór, Demencia; Obesitas) további vizsgálatok szükségesek (különösen a cagA+ törzsek).
Maastricht IV - megállapítások Kiemelt ajánlások • Szövődménymentes DU: sikeres H. pylori eradikációt követően meghosszabbított PPI-kezelésre nincs szükség (1a, Grade: A) Tulassay et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2008; 20: 526-536.
• Gyomorfekély és szövődményes DU: meghosszabbított PPIkezelés javasolt (1b, Grade: A)
• Fekélyvérzés: H. pylori eradikációt a per os táplálással egyidejűleg kell kezdeni (1b, Grade A).
Maastricht - IV Összefoglalás •
H. pylori: fontos patogenetikai tényező (PUD, GC, Extraint.)
•
Maastricht-i ajánlások figyelembe vétele eradikáció előtt
•
Clarithromycin rezisztencia: jelentős probléma
•
PPI-alapú hármas kezelés: „aranystandard”
NSAID gastropathia • Dyspepsia
30-50%
1.5-2 x kockázat
• PUD (GU/DU)
15-30%
3-5 x kockázat
• Súlyos szövődmény
1.5%
4 x kockázat
• 10%-os halálozás a szövődmények miatt: 500-700 beteg/év (Magyarország)