PATOGENEZE ATEROSKLERÓZY Jaroslav Masopust Ateroskleróza je systémové onemocnění postihující cévy tepenného řečiště (velké a střední); z klinického hlediska mají největší význam léze srdečních věnčitých tepen, extrakraniálních tepen zásobujících mozek, ev. dalších orgánů (ledviny). Na patogenezi aterosklerózy se podílí komplex po sobě jdoucích událostí, zahrnujících rozvoj chronického zánětlivého procesu stěny arterií jako odpověď na hemodynamické poškozování cévní stěny v nejvíce namáhaných místech, jejíž příčina nebyla odstraněna a proces nebyl neutralizován. To způsobuje nejprve dysfunkci cévního endotelu s tvorbou cytokinů, adhezních molekul, růstových faktorů.. Aktivované endotelové buňky přitahují do místa léze monocyty/makrofágy a T-lymfocyty z krevní cirkulace, buňky vaskulární hladké svaloviny z medie; subendotelový prostor se postupně zvětšuje; současné zvýšení permeability endotelové výstelky umožňuje pronikání lipoproteinových částic do tohoto prostoru, dochází v nich k lipoperoxidaci působením reaktivních forem kyslíku a dusíku, které nebyly zneškodněny antioxidačním mechanismem; uvolněný cholesterol je pohlcován makrofágy za vzniku pěnových buněk; stěna cévy se v místě poškození ztlušťuje (migrací a proliferací buněk hladké svaloviny, tvorbou extracelulární matrix, nekrotickými depozity z rozpadlých pěnových buněk), a dostává prokoagulační vlastnosti; celý proces vyúsťuje do tvorby aterómu (aterómového plátu). Klinické příznaky se projeví, až když pokročilé léze stěny cévní se komplikují rupturou obalu ateromového plátu, krvácením do plátu, vznikem trombózy nebo embolu. Obr. Schéma ztlušťování stěny artérie v průběhu aterogeneze Extracelulární matrix endotel lamina interna
buňka muscularis v mitóze
Pěnová buňka
Monocyt T-lymfocyt
buňky hladké svaloviny
Příčiny endotelové dysfunkce vedoucí k ateroskleróze zahrnují hemodynamickou zátěž, zvýšení a modifikaci LDL-částic, tvorbu reaktivních forem kyslíku a dusíku, zvýšený arteriální tlak, diabetes mellitus, genové alterace kódující progresi zánětlivé a reparační odpovědi, zvýšenou hladinu homocysteinu a také přítomnost infekčních agens jako jsou herpetické viry, cytomegalovirus, virus Epsteina a Barrové, Hemophilus influezae, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae nebo Helicobacter pylori. Dysfunkce endotelu, způsobená těmito vlivy, vede ke kompenzační odpovědi, která mění normální homeostatické vlastnosti cévního 1
endotelu. Zvyšuje se adhezivita endotelových buněk vzhledem k leukocytům nebo krevním destičkám, roste permeabilita cévní stěny; endotelie získávají prokoagulační vlastnosti namísto antikoagulačních, zvyšuje se produkce vazoaktivních molekul, cytokinů, chemokinů a růstových faktorů. Obr.: Schéma počáteční fáze dysfunkce endotelu monocyt
cirkulace
T-lymfocyt
LDL endotelie MCP-1
buňka hladké svaloviny Volné radikály
oxLDL makrofág
pěnová buňka
Když tato zánětlivá odpověď nedokáže vyvolávající příčiny odstranit a když není účinně neutralizována nebo potlačena obranými mechanismy, postupuje ve svých účincích dále. Migrace a proliferace buněk hladké svaloviny pokračuje; myocyty pronikají do oblastí zánětu, dochází k jejich aktivaci, tvorbě extracelulární matrix; dochází k nakupení makrofágů a T-lymfocytů v subendotelovém prostoru ve stěně cévy, která se takto ztlušťuje. Toto ztluštění je nejprve kompenzováno dilatací a lumen cévy zůstává zpočátku nezměněno (fenomén remodelace). Pokračující zánět zvyšuje počet makrofágů a lymfocytů, které se sem dostávají z krevního oběhu nebo vznikají na místě léze proliferací. Makrofágy fagocytují oxidovavané LDL-částice, které pronikly do intimy; vznikají z nich pěnové buňky. Aktivace makrofágů a T-lymfocytů vede k dalšímu uvolňování cytokinů, chemokinů (monocytový chemoatraktant-protein 1 = MCP-1) hydrolytických enzymů, a růstových faktorů, které navozují další poškození, eventuelně způsobují ložiskovou nekrózu. A tak postupující akumulace monocyto/makrofágů, migrace a proliferace buněk hladké svaloviny a tvorba fibrózní tkáně vede k dalšímu rozšiřování a restrukturalizaci léze, která se pokrývá vazivovou čepičkou, zakrývající lipidové jádro s nekrotickými hmotami (ateromový plát); to je stádium pokročilé komplikující léze arteriální stěny. Od určité doby arterie nemůže kompenzovat lézi pronikající do lumen cévy dilatací; to se zmenšuje, což vede ke snížení průtoku cirkulující krve. Na zhrubělém povrchu léze (ateromového plátu) adherují trombocyty. Jejich aktivací se uvolňují granula obsahující cytokiny a růstové faktory, které spolu s thrombinem přispívají k další migraci a proliferaci buněk hladké svaloviny a monocytů. Aktivací destiček také vzniká arachidonová kyselina, která se přeměňuje (působením cyklooxygenasy) na prostaglandiny jako je thromboxan A2, který je velice potentním vazokonstriktorem a látkou agregující trombocyty; z arachidonové kyseliny také vznikají (působením lipoxygenasy) leukotrieny, amplifikující zánětlivou reakci.
2
Pokud fibrózní čepička pohrývající ateromový plát zůstává dostatečně tlustá, nehrozí takové nebezpečí z obturace lumen arterie. Jakmile však dojde k jejímu ztenčování působením metaloproteinas (kolagenas, elastas, stromelysinu) uvolňovaných z makrofágů po aktivaci T-lymfocyty, vzniká tak stádium nestabilního plátu, kdy hrozí ruptura plátu, průnik krve do jeho nitra a vznik obturujícího thrombu.. Uzávěr lumen cévy vede k akutní hypoxii, se všemi jejími důsledky pro zásobenou tkáň. Obr.: Schéma ateromového plátu
MEDIA (buňky hladké svaloviny) NEKROTICKÉ JÁDRO (buněčné zbytky, pěnové buňky, cholesterol, krystaly, kalcium)
FIBRÓZNÍ KRYT (kolagen, elastin bb.hladké sval., makrofágy, pěnové buňky. proteoglykany
Faktory atherogeneze • LDL-částice, které mohou být modifikovány oxidací, glykací (u diabetu), agregací, asociací s proteoglykany nebo inkorporací do imunních komplexů, jsou hlavní příčinou poškození stěny arterií. Když jsou LDL částice proniknou do subendotelového prostoru intimy, podléhají zde progresivní lipoperoxidaci a jsou fagocytovány makrofágy; uvolněné cholesterolestery se akumulují a makrofágy se mění nakonec na pěnové buňky. Odstranění nebo sekvestrace oxidovaných LDL-částic v počáteční fázi má protektivní účinek a minimalizuje škodlivý účinek na endotelie a hladkou svalovinu. Aplikace antioxidant jako vitaminu E snižuje tvorbu reaktivních forem kyslíku a dusíku modifikovanými LDL-částicemi. Modifikované LDL-částice mají chemotaktický účinek na další monocyty, podporují expresi genů pro faktor stimulující kolonie makrofágů (MCSF) a pro monocytový chemotaktický protein (MCP-1) z endotelií. Znamená to, že rozšiřují zánětlivou reakci stimulací replikace monocyto/makrofágů a přívod nových monocytů do místa poškození stěny. Zánětlivá odpověď sama má značný vliv na inkorporaci LDL do stěny arterie. Prozánětlivé cytokiny jako TNFα, IL-1 a M-CSF zvyšují vazbu LDL na endotelie a hladkou svalovinu. Protiaterogenně působí revrzní transport cholesterolu do jater, který umožňují HDL-částice, akceptorem choklesterolu jsou částice chudé na cholesterol (nascentní HDL). Pohyb cholesterolu v organismu je schematicky znázorněn na dalším obrázku:
3
Obr.: Pohyb cholesterolu v organismu
ChE Donor Ch
Akceptor 5
1a
Ch
3 Lyzosom 6
2
4 ChEH
Interní membrána Ch
8 ChE
7
přísun cholesterolu receptorem nebo non-receptorem do interní membrány n. lyzosomu
2
ChEH ChE Ch
1b
1a, 1b
ACAT
Ch – cholesterol ChE -cholesterolester
Hydrolýza cholesterolesteru kyselou cholesterolester-hydrolasou v lyzosomech 3 transport cholesterolu Z lyzosomu 4 transport cholesterolu z lyzosomu do endoplasm. retikula 5 Odnětí cholesterolu z plasm.. membrány extracelulárním akceptorem 6 přesuny cholesterolu mezi plasm.mem. a ER 7 esterifikace cholesterolu 8 hydrolýza ChE neutrální ChE-hydrolasou
Pro přenos cholesterolu přes buněčné membrány je velmi důležitý kazetový transportér spojený s ATP (ABCA1). Je členem nadrodiny velmi důležitých transportérů řady látek; patří sem kupř. CFTR, který chloridovým kanálem, mutovaným u cystické fibrózy; rovněž P-glykoprotein, vypuzující cytostatika z nádorové buňky je členem této nadrodiny. Obr.: Schéma mechanismu transportu cholesterolu přes membrány Translokace lipidů
Retroendocytóza
membrána
Ch PL
Ch Ch PL
Golgi
4
ABCA 1
•
Homocystein - jeho zvýšená koncentrace v plasmě (> 14 µmol/l resp. 10,2 µmol/l) navozuje dysfunkci endotelu (zvyšuje oxidační stres alterací redox-thiolové stavu buňky, aktivuje proteinkinasu navozovanou stresem, zvyšuje interakci mezi leukocyty a endotelem zvýšením adhezních molekul), ovlivňuje tlouštku intimy a medie arterií (stimuluje proliferaci vaskulární svaloviny, syntézu kolagenu, pravděpodobně ovlivněním cyklinu A, který navozuje vstup buňky z klidového stádia do cyklu dělení, podporuje PDFG, produkci fosfolipidových signálních molekul, aktivaci proteinkinasy C a indukci protoonkogenů c-fos a c-myc v buňkách hladké svaloviny cév), pružnost stěny arterií (snižuje dostupnost NO, zvyšuje produkci kolagenu) a má prothrombotický účinek (inhibuje expresi a aktivitu thrombomodulinu, vazebnou aktivitu antithrombinu III vůči heparansulfát-proteoglykanu endotélií). Podávání folátu, vitaminu B12 a B6 může hladinu homocysteinu normalizovat. • Diabetes (hyperglykemie, AGE) Hyperglykemie sdružená s diabetem přispívá ke vzniku oxidačního stresu, a tím k endotelové dysfunkci. Konečné produkty pokročilé glykace (AGE) mohou měnit buněčný metabolismus vazbou na specifický receptor (RAGE), který navozuje aktivaci NF-κB a intracelulární oxidační stres. Hyperglykemie podporuje adhezi leukocytů k endotelu zvýšením exprese VCAM-1 a dalších adhezních molekul na povrchu buněk; stejně tak navozuje aktivaci vaskulární hladké svaloviny. To vede ke zvýšení tonu stěny arterií, k větší proliferaci buněk hladké svaloviny a tím ke ztluštění intimy už v časné fázi atherogeneze. • Hypertenze Angiotensin II (hlavní produkt renin-angiotensinového systému), který je silným vazokonstriktorem a způsobuje hypertenzi, přispívá k rozvoji aterogeneze stimulací proliferace buněk cévní hladké svaloviny. Váže se totiž na specifický receptor (AT-1), což má za následek uvolnění reaktivních forem kyslíku a dusíku v různých buňkách stěny arterií. Oxidační stres navozuje atrakci a aktivaci monocytů, což vede k produkci MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1). Cestou superoxidového aniontu nabuzeného AT-1 receptorem je stimulována tvorba ICAM-1 a VCAM-1 v endotelových buňkách; aktivaci fosfolipasy C (PLC) → zvýšení koncentrace intracelulárního Ca2+ → a kontrakci hladké svaloviny; zvyšuje se dále proteosyntéza a hypertrofie hladké svaloviny stěny cévní. Receptor angiotensinu II (AT-1) také zvyšuje aktivitu lipoxygenasy v buňkách hladké svaloviny, což podporuje zánětlivou reakci a lipoperoxidaci LDL; exprimuje se receptor pro oxLDL – LOX-receptor. Angiotensin II prostřednictvím aktivace svého receptoru AT-1 podporuje atherogenezi ve všech stádiích vývoje. Selektivní inhibitory receptoru AT-1, stejně jako inhibitory IκB-proteolýzy blokují tyto odpovědi a zpomalují rozvoj atherogeneze, zlepšují funkci vaskulárního endotelu a snižují podíl smrtelných případů u kardiovaskulárních onemocnění.
5
Obr.: Mechanismus účinku angiotensin-konvertujícího enzymu na aterosklerózu Infekce
hyperlipemie
hypertenze
diabetes
homocystein Poškození endotelu zánět
kouření
syntézy NO O 2-
Oxidační stres
ACE bradykinin
Angiotensin II
oxidační stres NFκB MCP-1
TGFβ
IL-6
Zánět a disrupce plátu
Fibróza
PAI-1
Thrombóza
ATEROSKLERÓZA a AKUTNÍ KORONÁRNÍ SYNDROM
•
•
V poslední době byl identifikován další enzym - ACE2, který podobně jako ACE (enzym konvertující angiotensin-I), je karboxypeptidasa, katalyzující odštěpování C-terminálního konce angiotensinu I. Na rozdíl od ACE, který odštěpuje z dekapeptidu 2 aminokyseliny, dávajíc vzniknout oktopeptidu (=angiotensin II), ACE2 odštěpuje pouze 1 koncovou aminokyselinu za vzniku nonapeptidu, který se po další peptidolýze mění na heptapeptid; ten má pravděpodobně jiné vlastnosti vzhledem k účinku na krevní tlak; nepůsobí vazokonstrikci, ale vazodilataci, a tedy nezvyšuje krevní tlak. Uvažuje se, že by to mohl být ochranný účinek na kardiovaskulární systém proti patologicky přehnanému efektu angiotensinu II. Infekce Je stále více důkazů, že chronická infekce má souvislost s rozvojem aterogeneze. Byla nalezena přítomnost herpetických virů a Chlamydia pneumoniae v ateromových plátech a zvýšený titr protilátek proti různým infekčním agens (Helicobacter pylori, cytomegalovirus, virus Epsteina a Barrové, Hemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae) u pacientů s akutním koronárním syndromem. Rovněž chronický zánět periodontia je považován za přispívající faktor rozvoje aterosklerózy. Infekce cévní stěny indukuje tvorbu látek, které napomáhají rozvinout dysfunkci endotelu i cévních svalových buněk. Zánětlivá reakce Zánět je fylogeneticky nejstarším typem obranné reakce organismu na různá poškození, který má za cíl odstranit příčinu, lokalizovat poškození, odstranit poškozenou tkáň s následnou regenerací či reparací tkání, které provázejí obnovení jejich funkcí. Na rozvoji zánětu se podílí endotel, trombocyty, leukocyty, koagulační systém a komplement a všechny prozánětlivé mediátory. Existují predilekční místa v arteriálním řečišti (bifurkace, kurvatury, větvení), kde dochází k poškození stěny cévní změnami v proudu krve, zvýšenou turbulencí a pod. Endotel v těchto místech na to odpovídá tvorbou specifických molekul, odpovědných za adherenci, migraci a akumulaci monocytů a T-lymfocytů. Tyto adhezní molekuly (selektiny, ICAM, VCAM) působí jako receptory pro glykokonjugáty a intergriny na monocytech a T-buňkách. Interakce leukocytů 6
•
•
pronikajících stěnou cévy a krevních destiček s endotelovýmí buňkami nebo buňkami hladké svaloviny se děje za pomocí chemoatrakčnch molekul, trombocyto-endotelových adhezních molekul, monocytového chemotaktického proteinu 1, osteopontinu. Změny způsobené krevním proudem mění expresi genů pro tyto molekuly ovlivněním jejich promotorů. (kupř. geny pro ICAM 1, B-řetězec růstového faktoru krevních destiček nebo tkáňového faktoru). Na poškozených místech stěny arterií dochází nejprve k rolování a adherenci monocytů a T-lymfocytů. Kouření cigaret Cigaretový kouř odbsahuje více než 4 500 různých sloučenin. Kromě známých kancerogenů řadu toxických látek jako CO, NH3, akrolein, aceton, nikotin, benzpyreny, hydrochinon, oxidy dusíku. Mnohé tyto loučeniny modulují funkci imunokompetentních buněk. Kupř. akrolein působí na funkci leukocytů, snižuje reistenci vůči infekci. Chronická exposice vůči benzpyrenům snižuje množství lymfoidní tkáně. Hydrochinon brzdí rozvoj T-lymfoblastů, znesnadňuje buněčný cyklus dělení. Nikotin má na imunitní systém řadu účinků. Nejdůležitější je účinek imunosupresivní; ovlivňuje jak přirozenou tak získanou imunitu. Obr.: Schéma mechanismu rozvoje aterogeneze Hyperlipidemie
Poškození stěny
oxLDL
(imunitní a hemodynamické faktory, kouření) DYSFUNKCE ENDOTELU
LDL
adheze monocytů a migrace do intimy
adheze destiček mutageny ztráta kontroly růstu poškození hladké svaloviny
PDGF růstové faktory Extracelulární lipidy
Pěnové buňky makrofágy, hlad.sval.
Proliferace svalových buněk
Kolagen, elastin, proteoglykany Ateromový plát
7
HDL
cholesterol eflux
Odpověď buněk na podněty způsobujíci aterogenezi se děje prostřednictvín signálních drah. Mezi nejznámější signalizaci zánětlivé a proliferační odpovědi patří dráha MAPK (mitogeny a stresem aktivovavá proteinkinasa). Její velmi zjednodušené schéma je na následujícím obrázku. Obr.: Signální dráha MAPK
Stimulus
MAPKKK
MAPKK
MAPK
Odpověď buňky
Růstové faktory, Mitogeny
STRES Prozánětlivé cytokiny Růstové faktory
A-Raf, B-Raf c-Raf
MLK, TAK ASK1
MEKK1,4 MLK, ASK1
MEK1/2
MKK3/6
MKK34,7
ERK1/2
P38 MAPKα,β
SAPK/ JNK1,2,3
Růst, Diferenciace Vývoj
Zánět Apoptóza Růst Diferenciace
Centrální úlohu při buněčné transdukci signálů odpovídajících na aterogenní stimuly hrají tzv. transkripční faktory jako je nukleární faktor kappa B (NFκB), dále receptory aktivovaného proliferátoru peroxisomů (PPAR) a aktivátorového proteinu 1(AP-1) • Schéma účinku NFκB při aterogeneze je znázorněn na dalším obrázku. Tento cytoplasmatický transkripční faktor je v inaktivním stavu, vázán v komplexu s inhibitorovými molekulami IKK-α,β,γ. Řada různých stimulů prostřednictvím signálních drah aktivuje NFκB, tímže fosforyluje jeho inhibitor, který je pak rychle degradován v proteosomech. Uvolněné diméry NFκB jsou translokovány do jádra k příslušným genům, kde navodí transkripci, vedoucí k tvorbě různých cytokinů, chemokinů, leukocytových adhezních molekul; aktivují dále geny podporující proliferaci, ale i apoptózu buněk podílejících se na patologii stěny cévní. NFκB ale také aktivuje geny pro expresi svého vlastního inhibitoru (IKK), což zpětně inhibuje jeho aktivaci (autoregulační systém). Tedy jeho úloha v rozvoji aterosklerózy je velmi komplexní a integrační.
8
Obr. : Schéma účinku NFκB při rozvoji aterosklerózy Schema mechanismu integračního účinku NF-κB při aterogeneze Hemodynamika Matrix Cytokiny LPS/LBP oxLipidy AngII CD14
integrin
Cytokinreceptor
AGE
TLR SR AT1 IKK
CYTOPLASMA
komplexy
IPK Chlamydie, viry
IKKα
IKKβ
PP
NF-κB komplex
JÁDRO
RAGE
IκB
IκB p65 p50
(Ub)n
Degradace v proteasomu
p65 p50
Chemokiny jsou odpovědné za chemotaxi a nahromadění makrofágů v tukových proužcích. Aktivace monocytů a T-buněk vede ke zvýšené tvorbě receptorů na jejich povrchu, stejně jako k produkci glykoproteinových molekul vážících selektiny, k tvorbě integrinů, které se napojují na adhezní molekuly superrodiny imunoglobulinů (VCAM-1, ICAM-1), a k tvorbě receptorů vázajících chemoatraktanty (kupř. MPC-1, monocytový chemoatrakční protein-1). Tato interakce ligand-receptor aktivuje dále monocyty, navozuje jejich proliferaci a ohraničuje zánětlivý proces v místě léze. Byla také identifikována nová skupina transmembránových proteinů nazvaná disintegriny (též metalloproteinase-like cystein-rich proteins , MDC), které se podílejí na interakci buňka-buňka. Jejich extracelulární segment má sekvenci podobnou určitému úseku metaloproteinas, který umožňuje aktivaci kupř. TNFα. Nebyly prokázány v normálních arteriích, ale jeden člen – MDC15 - byl nalezen v atherosklerotických lezích. Soudí se, že jejich metaloproteinasová aktivita by mohla odštěpovat z povrchu leukocytů adhezní molekuly jako jsou L-selektiny, které se tak dostanou do plasmy, kde mohou být stanoveny (možný test na přítomnost chronického zánětu). K potlačení projevů chronického zánětlivého procesu a ke snížení agregace krevních destiček je doporučováno preventivní podávání aspirinu (75 mg/den), s upozorněním na možné komplikace jako je poškození žAludeční sliznice nebo krvácení do mozku (hemoragické mozková mrtvice). ) * PPARα,β,γ (peroxisome proliferator activated receptors) Tvoří skupinu jaderných hormonálních receptorů. Přirozeným ligandem jsou mastné kyseliny, leukotrien LTB4, prostaglandiny (A, D, J, 15-PGJ2). Mezi farmakologické přípravky s afinitou k PPAR patří fibráty a thiazolidondiony (TZD). PPARα zvyšuje transkripci genů pro apolipoprotein AI a AII.(Apo AI a Apo AII) a zlepšuje tím reverzní transport cholesterolu; negativně reguluje syntézu prozánětlivého enzymu cyklooxygenasy 2 (COX-2). Je hlavně exprimován v játrech, svalstvu, ledvině a v srdci, kde především stimuluje β−oxidaci mastných kyselin. Kontroluje plasmatický transport lipidů působením na metabolismus triacylglycerolů a cholesterolu, modulací syntézy a katabolismu žlučových kyselin v játrech.
9
PPARγ podporuje buněčnou diferenciaci, především reguluje diferenciaci adipocytů a podporuje ukládání tukových zásob. V makrofázích inhibuje sekreci iNOS, gelatinasy B a odklízecího receptoru A; u monocytů je jim inhibována sekrece IL-1, IL-6 a TNFα Protizánětlivý účinek konjugované linolové kyseliny v dietě se děje prostřednictvím PPARγ (Dochází ke snížení transkripční aktivity pro IFNγ, iNOS, COX-2 a TNFα). PPARγ α PPARα inhibují výrazně migraci endotelových buněk navozenou VEGF. Vazba ligandu (mastné kyseliny) navodí tvorbu heterodimerního komplexu s X-receptorem retinoidů (RXR), který reguluje transkripci. PPARβ/δ jsou exprimovány v řadě tkání; fyziologický význam zatím není objasněn, pravděpodobně kontrolují adipogenezi. Obr.: Signální dráha PPAR COX-1, COx2
Metabolismus
Lipooxygenasy (5-, 15-)
?
Mastné kyseliny
Prostaglandiny Leukotrieny
PPARα
PPARγ PPARγ
α
β
γ
RXR
RXR
RXR
Metabolismus mastných kys.
Proliferace Diferenciace adipocytů peroxisomů Β−oxidace Homeostáza glukosy a insulinu
Relativní riziko vzniku kardiovaskulárního onemocnění je možno určit vyšetřením hsCRP a poměru celkového cholesterolu a HDL-cholesterolu. Tab.: Relativní riziko koronární příhody určené dle poměru celkový choledterol/HDLC a koncentrace bazální hodnoty CRP Kvinti ly TC/HDL Kvintily hs-CRP (mg/l) Muži Ženy 1 2 3 4 5 (<0,7) (0,7-1,1) (1,3-1,9) (2,0-3,8) (3,915) 1 2 3 4 5
< 3,4 3,4 – 4,0 4,1 – 4,7 4,8 – 5,5 > 5,5
< 3,4 3,4 –4,1 4,2 – 4,7 4,8 – 5,8 > 5,8
1 1,4 2 2,9 4,2
10
1,2 1,7 2,5 3,5 5
1,4 2,1 2,9 4,2 6
1,7 2,5 3,5 5,1 7,2
2,2 3 4,2 6 8,7
Farmakoterapie kardiovaskulárních chorob a aterosklerózy • V oblasti léčby hypertenze přineslo poslední desetiletí řadu poznatků: Byla potvrzena důležitost terapie systolické hypertenze u starších osob.; byla potvrzena rovnocennost „klasických“ antihypertenziv – diuretik a β-blokátorů – s novějšími léky – inhibitory angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE) a blokátory kalciového kanálu druhé generace. Z perspektivních antihypertenziv je možno jmenovat inhibitory vasopeptidas; jsou to tzv. duální inhibitory; blokují nejen účinek ACE, ale i účinek neutrálních endopeptidas (NEP). Inhibují tak nejen přeměnu angiotensinu I na angiotensin II a degradaci bradykininu, ale též zpomalují inaktivaci natriuretických vasopeptidů jako ANP, BNP, CNP i adrenomedulinu. Vedle mohutného vasodilatičníhi účinku je zde i účinek natriuretický. Nový preparát má název omapatrilát. Nevýdou je však mírné zvýšení výskytu angioedému. Další zástupci této skupiny antihypertenziv je sampatrilát a gemopatrilát. Zkouší se léčiva selektivně blokující neutrální peptidasy, tzv. inhibitory neutrálních peptidas (candoxatril). Novinkou je blokátor aldosteronových receptorů – eplerenon - , který na rozdíl od spironolaktonu má minimální efekt k androgenním a gestagenním receptorům. • V terapii dyslipidemií zůstávají „zlatým standardem“ statiny při léčbě hypercholesterolemie. Na obzoru je nový preparát - rosuvastatin - jehož předností je výraznější vliv na aterogenní LDL a velká terapeutická šíře (snížení o 35% při dávce 1 mg až 67% s dávkou 80 mg). Statiny však mají též účinek protizánětlivý, který je nezávislý na účinku hypolipidemickém. Byla objasněna úloha fibrátů: Zasahují do regulačních proteinů (PPAR) řídících syntézu lipoproteinové lipasy a některých apolipoproteinů. Velké naděje se vkládají do inhibitorů enterohepatálního cyklu žlučových kyselin. Známý cholestyramin (pryskyřice vážící sterolové jádro) byl doplněn o nové specifické neabsorbovatelné inhibitory resorpce žlučových kyselin v ileu (Na+/bile acids cotransporter inhibitors - IBAT). Na rozdíl od dříve používaných pryskyřic mají tyto polymery, díky rozvětvené struktuře, větší vazebnou plochu, jsou i lépe snášeny a neinterferují s absorpcí jiných léčiv. Preparát colesevelam vede ke snížení LDLcholesterolu o 40%. Podobnou skupinou léků jsou preparáty zabraňující vstřebávání cholesterolu v tenkém střevě; příkladem je ezetimib. Další novinkou v léčbě dyslipidemií jsou inhibitory acyl-CoA:cholesterol-acyltransferasy, které blokují reesterifikaci cholesterolu zejména v játrech, i v jiných tkáních. Tím také blokují nahromadění cholesterolu v makrofázích a snižují tak jejich přeměnu v pěnové buňky; příkladem je avasimib.
11
Obr.: Lokalizace účinku hypolipidemik 1 - inhibice transportu žlučových kyselin (colesevelam) 2 - inhibice absorpce cholesterolu: (pryskyřice, ezetimib) 3 - fibráty 4 - statiny, nový: rosuvastatin 5 - inhibice acyl-CoA:cholesterol-acyltransferasy (avasimib) 6 - inhibice lipolýzy (kyselina nikotinová a deriváty) TG - triacylglyceroly, CH - cholesterol
6 játra střevo 1
TG 3
2
adipocyt 5
4 VLDL
CH
LDL
5
makrofág
endotel Obr.: Sekundární prevence rozvoje aterosklerózy
LÉKOVÁ TERAPIE RIZIKA Inhibice COX ASPIRIN
( CD40, P-selektin)
Clopidigrel Ticlopidin
inhibice HMG-CoAreduktasy ( syntéza
Simvastatin Rosuvastatin
anti - receptor ADP Thienopyridiny STATINY
Inhibitory ACE agonisti PPAR
Aspirin
(antitrombóza, proti zánětu)
cholesterolu)
proti zánětu proti hypertenzi proti zánětu proti oxid. stresu
Ramipril Quinapril
regulace lipidů a glukosy Fibráty Thiazolidin( HDL, eflux žluč. kys., TG, β−oxid.m.k., rez.insulin) diony (Rosiproti zánětu glitazon)
12
•
•
Antiagregační, antitrombotická a protizánětlivá terapie Je už déle známý antiagregační a protizánětlivý účinek malých dávek (70 mg/den) kyseliny acetylosalicylové (aspirin). Inhibuje aktivitu cyklooxygenasy, která katalyzuje přeměnu kyseliny arachidonové na prostaglandin H2 (prekursor prostaglandinů, thromboxanu prostacylinu). COX má dvě formy: isoenzym COX-1, který má konstituční charakter, a isoenzym COX-2, který je inducibilní. . Za antitrombotický (antiagregační) účinek aspirinu je odpovědný útlum syntézy .thromboxanu (TXA3 ) v destičkách.. Současná inhibice tvorby prostaglandinu (PGE2) je však nežádoucí efekt – odstraňuje se jeho příznivý vliv na ochranu žaludeční sliznice. Ten by neměly mít selektivní inhibitory COX-2 tzv. coxiby (Celecoxib, Etodolac, Meloxican, Rofecoxib). Do jaké míry jsou skutečně výhodnější při sekundární prevenci aterosklerózy, zůstává zatím otázkou. Nejnověji se zkoumá aplikace tzv. duálních inhibitorů metabolitů arachidonové kyseliny jako je licofelon, který kromě COX inhibuje též další enzym – 5-lipooxygenasu, která katalyzuje tvorbu prozánětlivého leukotrienu B4 (LTB4). Terapie ischemie kardiomyocytů Vedle standardní antianginózní léčby, vedoucí k zlepšení koronární perfúze a snížení nároků myokardu, se začíná používat nová skupina metabolicky aktivních léků, které zlepšují energetické hospodářství myokardu a snižují tkáňovou acidózu.. V principu jde při získávání zdroje energie o převedení pro situaci hypoxie méně výhodné β-oxidace mastných kyselin na glykolýzu. Podává se inhibitor ketoacyl-CoA-thiolasy - trimetazidin nebo nověji ranolazin. Podpora glykolýzy na úkor oxidace mastných kyselin může být navozena též blokádou přenosu mastných kyselin do mitochondrií inhibicí karnitinpamotoyltransferasy (etomoxir).
Poznámka: Evoluční hypotéza o společném základu příčin aterosklerózy a insulinové rezistence (diabetu) V prehistorii člověka byly hlavní příčinou smrti infekce a dlouhodobý nedostatek potravy. Lidský genom byl proto zaměřen na podporu zvládnutí infekcí (podpora imunity a odpověď na zánět) a na zvládnutí metabolické situace v době krize (udržení glukoneogeneze po dlouhou dobu za stavu malnutrice). Znamená to, že přežívali jedinci, kteří byli na tuto situaci lépe adaptováni, tj. u nichž byla podporována zánětlivá a imunitní odpověď a kteří měli mírnou insulinovou rezistenci. Je třeba si uvědomit, že naši prehistoričtí předci měli jiný životní styl než současný moderní člověk; měli stálou vysokou fyzickou aktivitu a byli na bohaté proteinové výživě bez čistých cukrů; neměli aterosklerózu ani diabetes. Je proto možné, že adaptace na podmínky života našich předků se změnila v maladaptaci u člověka při dnešním sedavém způsobem života s přebytkem sacharidů v nadměrné kalorické výživě a kdy obvyklé infekce nejsou závažným nebezpečím. Ukazuje se, že rizikové faktory aterosklerózy a diabetu se překrývají a že obě choroby mají společného (podobného) předchůdce, spočívající na zánětlivé a pravděpodobně i genetické bazi. Podporují to nálezy ukazující, že insulinová rezistence a diabetes mají úzký vztah k mírnému zánětu a k alteraci v imunitním systému. Bylo též prokázáno, že adipocyty produkují prozánětlivé cytokiny, tedy že centrální obezita je svázána s aterogenezí a diabetem. Zvýšení CRP a IL-6 predikuje aterotrombózu. Tyto úvahy jsou důležité pro prevenci a terapii aterosklerózy i diabetu.
13
