Chem Listy 94, 15 - 20 (2000)
Referáty
NOVĚJŠÍ POZNATKY O SANGUINARINU A PŘÍBUZNÝCH ALKALOIDECH* JIŘÍ DOSTÁL a JIŘÍ SLAVÍK
v oddencích dosahuje až 6 % sušiny Jediným našim (a evropským) druhem produkujícím sanguinann ve větším množ-
Biochemicky ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita, Komenského nam 2, 662 43 Brno e-mail
[email protected] muni cz Došlo dne 28 I 1999 Klíčová slova sanguinann, alkaloidy
Obsah 1 2 3 4 5 6. 7
1.
Úvod Výskyt Objev alkaloidů Izolace Chemické přeměny Struktura volných bázi Biologická aktivita
Úvod
Kvartérni benzo[c]fenanthndinove alkaloidy (KBA)jsou poměrně malou skupinou porodních látek, které jsou na první pohled nápadné svým výrazným zbarvením Dosud je jich známo 15 kromě artefaktů a syntetických derivátů Na základním tetracyklickem skeletu se nalézají různé kombinace methoxylove, methylendioxidové nebo hydroxylové skupiny Podle typu substituce rozlišujeme čtyři podskupiny KBA 1) 2,3,7,8-tetrasubstituované alkaloidy jsou sanguinarm (I), chelerythnn (II), fagandin (III) a isofagandin (IV), 2) 2,3,8,9-tetrasubstituovane mtidin (V), avicin (VI) a fagaronin (VII); 3) pentasubstituované sanguilutin (VIII), sanguirubin (IX), chehrubm (X), chehlutin (XI), 10-hydroxysanguinann (XII) a 10-hydroxychelerythnn (XIII), 4) hexasubstituované makarpin (XIV) a 12-hydroxychehrubin (XV).
2.
Výskyt
Kvarterní benzofenathndinové alkaloidy se vyskytují v řadě rostlinných druhů čeledi makovitych (Papaveraceae), zemědýmovitých (Fumanaceae) a routovitých (Rutaceae)12 Jejich zastoupení v rostlinách kolísá od dominantních alkaloidů až po minoritní. Pravděpodobně nejbohatším zdrojem sanguinannu (I) je severoamerická bylina Sanguinana canadensis L Při poranění roní intenzivně červený latex a proto je lidově nazývaná krvavý kořen (bloodroot). Obsah KBA Předneseno na konferenci Pokroky v organické, biorgamcké a farmaceutické chemii, Libhce (16 -18 11 1998)
15
Chem. Listy 94, 15 - 20 (2000)
Referáty
ství je známá bylina vlaštovičník větší (Chehdomum majus 5 L.) ' • Celá rostlina je bohatě prostoupena mléčnicemi a při poranění roní hustý oranžový latex. Barva latexu je výsledkem kompozice červeného sangumannu, žlutého chelerythnnu a dvou protoberbennových alkaloidů, oranžového koptisinu a žlutého berbennu. Obsah KBA v kořeni vlaštovičníku je kolem 0,6 % sušiny 7,8 latexu je až lOx vyšší Dalším významným zdrojem KBA je himalájská bylma Dicranostigma lactucoides Hook f et Thoms obsahující až 4 % KBA 10 12 v suchém kořeni " , oba druhy rodu Macleaya, tj M. microcarpa (Maxim.) Fedde a M cordata (Willd.) R Br rostoucí 13 14 na Dálném Východě ' a u nás často pěstovanéjako dekorativní rostliny, a některé druhy rodu Boccoma ze Střední a Jižní Ameriky. Obecně platí, že obsah KBA v kořenech je podstatně vyšší (až o několik řádů) než v nadzemních částech rostliny Alkaloidy typu mtidinu (V-VII) se nalézají pouze v čeledi 1 Rutaceae .
3.
hashi a Zenk z buněčných kultur Eschscholtzia califormca po 21 aplikaci kvasinkového ehcitoru , patogenního faktoru, který vyvolává obrannou reakci rostlinných buněk spojenou se zvýšenou biosyntézou KBA Zcela nedávno zjistili Nakanishi 22 a Suzuki na základě důkladných studií UV a NMR, že faga23 24 ridm (III) má ve skutečnosti strukturu ísofagandmu (IV). Látka III není považována za přírodní produkt.
4.
Obecný izolační postup k získání frakce KBA může být popsán následujícím způsobem Je typicky platný pro druhy s dominantním zastoupením KBA (např D lactucoides, 5. canadensis). Rostlinný materiál je extrahován methanolem za horka, surový extrakt je po zahuštění rozpuštěn ve zředěné sírové kyselině. Kyselý filtrát je alkalizován roztokem N a ^ O j . Nelze použít NaOH, protože by došlo ke kontaminaci podílu bázemi kvartérních protoberbennů Vzniklá sražemna volných bází alkaloidů je extrahována etherem Organická fáze je oddělena, odpařena a krystalována ze zředěné HC1. Chloridy KBA jsou v kyselem prostředí méně rozpustné než hydrochlondy ostatních, hlavně protopmových alkaloidů. Oddělená směs kvartérních chloridů je dále dělena kolonovou chromatografií na kyselém A12O3 bud jako směs acetátů nebo chloridů Alternativním způsobem dělení KBA je preparativní chromatografie s nepolárním sorbentem a vodnou mobilní fází21. Tento postup nelze použít tam, kde jsou ve značné převaze alkaloidy tvořící téměř nerozpustný hydrochlond, např chehdomn v Ch majus Tam, i všude jinde kdejsou KBA v malém množství, je nezbytné k jejich oddělení použít např selektivní vysrážení kyanidovým amontem 3 1 7
Objev alkaloidů
Sangumann (I) a chelerythnn {II), jediné dva komerčně dostupné KBA, byly objeveny v minulém století (tabulka I). Sangumann poprvé popsal James Dana roku 1827 jako hlavní barevnou složku 5. canadensis^ Čistý sanguinann připravil poprvé Gadamer 17 . Strukturu obou alkaloidů objasnili v roce 1931 rakouští chemici Ernst Spath a Fntz Kuffner na základě chemické degradace 18 ' 19 . V letech 1954-1960 izolovali Slavík a Slavíková několik minoritních KBA: chehrubm (X) a chelilutin (XI) z Chehdomum majus20 a ze Sanguinana canadensis3 a kromě nich sanguilutm (VIII) a sanguirubin (IX) ze S. canadensis3 První polovina názvu odkazuje na rostlinný druh, druhá polovina je odvozena z latinského výrazu pro příslušnou barvu (luteus žlutý, ruber červený) Tři nové hydroxylované deriváty XII, XIII a XV získali Tana-
5.
Objev
Sanguinann Chelerythnn Chelirubm Chehlutm Makarpm Avicin Nitidm Sanguirubin Sanguilutm Fagaromn Fagandin 10(12)-Hydroxysangumann chelerythnn chehrubin Isofagandin
1827 1839 1954 1954 1955 1959 1959 1960 1960 1972 1973
1
Rostlinný druh Dana Probst Slavík Slavík Slavík Arthur Arthur Slavík Slavík Messmer et al Tortoetal
1990 Tanahashi, Zenk , 24
1993 Fang et al
Chemické přeměny
Základním chemickým rysem KBA je citlivost k nukleofilnímu ataku na ímimovou vazbu C=N + (schéma 1, Nu = nukleofil). Tento proces je spojen s řadou nápadných změn. Kvartérní kation alkaloidu je barevný a ve vodě rozpustný, vzniklý adukt s trojvazným atomem dusíku je bezbarvý a ve vodě nerozpustný V případě derivátů s charakterem aminoacetalů a aminalů (schéma 1, Nu = OR, NHR) je reakce v zásadě reverzibilní, tzn působením kyseliny na adukt vzmka opět barevná kvartérní sůl Jiné deriváty, např. 6-kyandihydrobenzofenanthndiny (schéma 1, Nu = CN), jsou naopak značně odolné vůči kyselinám. V literatuře je řada informací o těchto derivátech a okolnostech jejich vzniku, zejména o přeměnách s C-nukleofily (CN , Gngnardova činidla, nitromethan, aceton, butanon, acetaldehyd)15. Naproti tomu jsou minimální údaje o reakcích s kyslíkatými, sirnými a dusíkatými nukleofily Některé C-adukty byly izolovány z rostlin a představují zajímavé přírodní produkty Alkaloid mtrotyrasangumarm (XVI) izolovaný z Hypecoum imberbe je jednou z malá přírodních mtrosloučemn 25 Předpokládá se, že vzniká oxygenací tyrammu a následnou adicí a-mtrokarbaniontu na ímimovou vazbu sanguinannu (I) Z druhů Zanthoxylum bylo izolováno několik neobvyklých derivátů chelerythnnu s různou uhlíkatou funkcí v poloze 6 Alkaloidy 6-methyldihydrochelerythnn (XVII) a simulanochinohn
Tabulka I Chronologický přehled objevů KBAd Alkaloid
Izolace
Sanguinana canadensis Chehdomum majus Chehdomum majus Chehdomum majus Macleaya microcarpa Zanthoxylum avicennae Zanthoxylum nitidum Sanguinana canadensis Sanguinana canadensis Fagara zanthoxyloides Fagara zanthoxyloides Eschscholtzia califormca Zanthoxylum nitidum
Původní literatura do roku 1989 je uvedena v práci1 16
Chem Listy 94, 15 - 20 (2000)
Referáty
(XVIII) obsahující 2-chmohnon byly nalezeny v Z /ani 2 2 Tridekanonchelerythnn (XIX) byl izolován ze Z inte grifohum211 Ailanthoidm (XX) ze Z adanthoides obsahuje 4-kyanpyndin 29 Zpracováním kůry Z spinosum byly objeveny 6-karboxymethyldihydrochelerythnn (XXI), 6-(4 methyl-2-oxopentyl)dihydrochelerythnn (XX//) a chelelaktam (XXIII) s navázaným 2-pyrrohdonem 30 Kromě toho byl získán dimer m alkaloid kajmandimenn, v němž jsou dve jednotky di hydrochelerythnnu spojeny formylmethylenovou skupinou 30
ze alkaloidm struktury Volné baze alkaloidů se nemohou vyskytovat v rostlinných tkaních pro jejich více či méně kyselou reakci a proto je můžeme považovat za svého druhu artefakty Existuji dva způsoby jak připravit volné baze KBA 1) Sůl KBA je rozpuštěna ve vodě a roztok je zalkahzovan Na 2 CO 3 Bila srazemna baze je oddělena, promyta vodou a sušena Tato metoda zaručuje velmi dobry výtěžek s minimálními ztrátami, poskytuje však amorfní produkt Předpokladem je vysoce čistá kvarterni sůl alkaloidu 2) Elegantnější alternativou je extrakce sražemny baze do nepolárního rozpouštědla Používali jsme přednostně diethylether, možno použit 1 benzen ci jiná uhlovodíková rozpouštědla Nevhodný je chloroform (zbytky kyselin rozkládají bázi) či vyšší alkoholy (riziko chemických přeměn) Organická fáze je oddělena a zahuštěna ke krystalizaci V tomto případě jsou baze KBA získaný jako bezbarvé krystaly s vyšší a ostřejši teplotou tam, ale vytěžekje zpravidla nižší než v první metodě V některých případech jsme pózo rovali vznik vedlejších produktů dosud nezjištěné konstituce
6. Struktura volných bází Specifickou kapitolou v chemii KBA je tvorba volných bázi Pojem volna baze (free base) je v chemii alkaloidů univerzálně používán na označeni produktu bazického cha rakteru, který vznikl alkalizaci soli alkaloidu a v kyselem prostředí poskytuje opět sůl Citlivost na míru alkahzace je daná hodnotou p/fA amoniove soli a závisí na chemické pova 17
Chem. Listy 94, 15 - 20 (2000)
Referáty
6-Hydroxydihydrosanguinarin (XXV) byl nedávno popsán jako nový alkaloid z Dactylicapnos torulosa35. Autoři látku popisují jako amorfní prášek žluté barvy a uvádějí spektrální charakteristiky. Srovnání 'H a 13 C NMR spekter s našimi údaji 31 ' 3 ukazuje zřetelnou diskrepanci. Navíc se zdá nepravděpodobné, že by semiaminoacetal XXV mohl být izolován v intaktním stavu, když byla při izolaci použita 5 % HC1 (cit. 35 ' 37 ). Podobná konstituce volné báze jako u sanguinarinu byla zjištěna také u chelerythrinu38, chelirubinu a chelilutinu39. V případě sanguilutinu (VIII), pentamethoxysubstituovaného alkaloidu, byla jako báze prokázána skutečná heterocyklická pseudobáze. Hydroxylová skupina byla potvrzena v IČ a 'H NMR spektru40. Krystalizací této pseudobáze z benzenu byl získán monokrystal vhodný pro rentgenostrukturní analýzu. Po provedené analýze bylo zjištěno, že krystal byl racemický bis(dihydrosanguilutinyl)ether40. Nepolární prostředí tedy podporuje vznik méně polárního derivátu. Studovali jsme také reakci sanguinarinu s koncentrovaným vodným amoniakem 31 . Vzniklá sraženina obsahuje směs dimerní báze XXIV a jejího dusíkatého analogu, bis(dihydrosanguinarinyl)aminu (XXVIII) v poměru cca 1:3 jako výsledek kompetice obou nukleofilů přítomných ve vodném NH 3 . Krystalizace reakční směsi z etheru poskytla dimerní amin XXVIII. Elementární analýza potvrdila přítomnost tří atomů dusíku a skupina NH vykazovala diagnostický pás při 3372 cm"1 v IČ spektru31. Podobně reagovaly s vodným NH 3 i další studované KBA. Dimerní aminy (aminaly), stejně jako dimerní báze (aminoacetaly), poskytují se zředěnými
Předpokládalo se, že volné báze KBA mají hydroxylovou skupinu kovalentně vázanou na atom 6 (schéma 1, Nu = OH), přestože experimentálně její přítomnost nebyla prokázána. Jde 0 cyklický semiaminoacetal, často nazývaný historickým termínem pseudobáze. Zjistili jsme, že báze sanguinarinu má konstituci bis(dihydrosanguinarinyl)etheru (XXIV) (schéma 2) 3 1 . V alkalickém prostředí dochází ke kondenzaci dvou molekul pseudobáze za uvolnění molekuly vody. Konstituce báze byla určena na základě hmotnostních spekter, elementární analýzy a NMR spektroskopie. NMR spektrum báze sanguinarinu ale poskytlo mnohem komplexnější obraz, neboť ve spektru bylo identifikováno 5 sloučenin: 7) majoritní stereoizomer dimerní báze XXIV, pravděpodobně racemát 6R,6'R + 6S,6'S, který je podle výpočtů AM1 termodynamicky preferován32 a 2) minoritní izomer báze XXIV, meso-forma 6R,6'S vzhledem k symetrické struktuře identická s 65,6'/?-izomerem (schéma 3). Další tři deriváty byly vedlejší produkty vzniklé v roztoku CDC13: 3) 6-hydroxydihydrosanguinarin (XXV) jako důsledek hydrolýzy dimerního aminoacetalu XXIV vlivem zbytkové vody v CDC13. 4) Oxosanguinarin (XXVI) a 5) dihydrosanguinarin (XXVII) byly produkty částečné disproporcionace pseudobáze XXV (schéma 4). Tvorba oxosanguinarinu a dihydrosanguinarinu byla prokázána v nezávislém experimentu31, při kterém bylo složení alkalické reakční směsi monitorováno pomocí HPLC. Protože deriváty XXVI (laktam) a XXVII (substituovaný naftylamin) jsou nebazické alkaloidy, jsou snadno detegovatelné v silně kyselé mobilní fázi31. Disproporcionace heterocyklických pseudobází je jev obecně známý, popsaný 1 u jiných systémů 3 ' 3 4 18
Referáty
Chem Listy 94, 15 - 20 (2000) 17 18
kyselinami okamžitě barevnou kvarterni sůl ve smyslu sche matu 2
19
7.
Biologická aktivita
20 21 22 23
Biologická aktivita KBA je velmi různorodá Je třeba rozlišit skupinu sangumannu a skupinu nitidinu Sangumann (7) a chelerythnn (77) vykazuji zřetelný antimikrobialm, anti 41 4 3 mykoticky, antiplakovy a protizanetlivy ucinek Kombinace těchto aktivit je výhodná zejména pro stomatologické aplikace v lecbe a prevenci zaněthvych onemocněni parodon44 4 5 tu Originální česky výrobek SANTOIN (zubní pasta, ustm voda) obsahuje směs sangmnarmu a chelerythnnu zMacleaya 46 cordata a je patentové chráněny V Rusku je podobna směs pod názvem SANGUIRITRIN užívaná zevně jako antimikrobialni přípravek a vnitrné pn myopatuch a následcích obrny (inhibice acetylchohnesterasy) 47 Vhodnost peroralm aplikace těchto alkaloidů je problematická vzhledem k proka zane hepatotoxicitě sangumannu Podrobný přehled o mter akcích sangumannu s enzymy a různými typy buněk pubhko valy Vavreckova a Ulnchova 4 9 Chelerythrin je v současné době studován jako selektivní inhibitor protein kmasy C (cit 5 0 52 ) Alkaloidy mtidm (V) a fagaromn (VII) vykazuji naproti tomu určíte antileukemicke aktivity a neman účinky sangumannu
24 25 26 27 28 29 30 31
41 51 Í4
32
LITERATURA 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
13 14 15 16
33 34
Krane B D , Fagbule M O , Shamma M , Gozler B J Nat Prod 47, 1 (1984) Simanek V , v knize The Alkaloids (Brossi A , ed), sv 26, str 185 Academie Press, New York 1985 Slavík J , Slavíkova L Collect Czech Chem Commun 25, 1667 (1960) Thorne E M , Boulware R T , Harkrader R J , Southard G L J Soc Cosmet Chem 57,279(1986) Táborská E , Bochořakova H , Paulova H , Dostal J Planta Med 60,380(1994) Táborská E , Bochořakova H , Dostal J , Paulova H Cesk Farm 44,1\ (1995) Slavík J Cesk Farm 4, 15 (1955) Bugatti C , Colombo M L , Tome F J Chromatogr 393, 312(1987) Tome F , Colombo M L Phytochemistry 40, 37 (1995) Slavík J , Slavíkova L Collect Czech Chem Commun 26, 1839(1961) Dostal J , Táborská E , Slavík J Fitoterapia 63, 61 (1992) Bochořakova H , Paulova H , Dostal J , Musil P , Tábor ska E Poster na 46th Annual Congress ofthe Society for Medicinal Plant Research Viděn 31 srpen - 4 zari 1998 Slavík J , Slavíkova L Chem Listy 49, 106 (1955) Slavík J , Slavíkova L , Appelt J Collect Czech Chem Commun 30, 887 (1965) Dostal J , Potáček M Collect Czech Chem Commun 55, 2840 (1990) DanaJ F NY Med Phys J 6,218(1827)
35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45
46
19
Gadamer J , Stichel A Arch Pharm 262, 488 (1924) Spath E , Kuffner F Ber Dtsch Chem Ges 64, 370 (1931) Spath E , Kuffner F Ber Dtsch Chem Ges 64, 1123 (1931) Slavík J , Slavíkova L Chem Listy 48, 1382 (1954) Tanahashi T , Zenk M H J Nat Prod 53, 579 (1990) Nakamshi T , Suzuki M J Nat Prod 61, 1263 (1998) Torto F G , Mensah I A , Baxter I Phytochemistry 12, 2315(1973) Fang S D , Wang L K , Hecht S M J Org Chem 58, 5025 (1993) Pabuccuoglu V Arar G , Gozler T Freyer A J , Shamma M J Nat Prod 52,716(1989) Chen I S , Wu S J , Tsai I L , Wu T S , Pezzuto J M , Lu M C , Chai H , Suh N , Teng C M J Nat Prod 57, 1206(1994) W u S J , Chen I S Phytochemistry 34, 1659 (1993) Jen C M , Tsai I L , Horng D J , Chen I S J Nat Prod 56,2019(1993) Ishu H , Ishikawa T , Takeda S , Mihara M , Koyama K , Ogata K , Harayama T Chem Pharm Bull 39, 1340 (1991) Ng K M , Gray A I , Waterman P G Phytochemistry 26,3251 (1987) Dostal J , Bochořakova H , Táborská E , Slavík J , Potáček M , Budešmsky M , de Hoffmann E J Nat Prod 59, 599 (1996) Marek R , Tousek J , Králík L , Dostal J , Sklenař V Chem Lett 7997, 369 Bunting J W Adv Heterocycl Chem 25, 1 (1979) Dostal J , Potáček M , Nechvátal M Collect Czech Chem Commun 58, 395 (1993) Zhang G L , Rucker G , Breitmaier E , Nieger M , Mayer R , Steinbeck Ch Phytochemistry 40, 299 (1995) Dostal J , Marek R , Slavík J , Táborská E , Potáček M , Sklenař V Magn Reson Chem 36, 869 (1998) Rucker G , Breitmaier E , Zhang G L , Mayer R Phytochemistry 36, 519 (1994) Dostal J , Táborská E , Slavík J , Potáček M , de Hoff mannE J Nat Prod 58,723(1995) Dostal J , Slavík J , Potáček M , Marek R , Humpa O , Sklenař V , Tousek J , de Hoffmann E , Rozenberg R Collect Czech Chem Commun 63, 1045 (1998) Dostal J , Slavík J , Potáček M , Marek R , Sklenař V , de Hoffmann E , Rozenberg R , Tinant B , Declercq J P Phytochemistry 47, 879 (1998) Simeon S, Rios J L, Villar A Pharmazie 44, 593 (1989) Lenfeld J , Kroutil M , Maršálek E , Slavík J , Preimngei V , Šimanek V Planta Med 43, 161 (1981) Sangumana Research New Perspectives (Symposium Report )J Can Dent Assoc 56(7), 1990, Supplement Černá H , Vičar J , Eber M , Šimanek V LKS Cas Ces Stom Kom č 3, 24 (1994) Walterova D , Ulnchova J , Válka I , Vičar J , Vavrečkova C , Táborská E , Harkrader R J , Meyer D L , Černá H , Šimanek V Acta Umv Palacki Olomuc , Fac Med 759,7(1995) Šimanek V , Černá H , Vičar J , Jezdmsky J , Válka I CZ 279327
Chem. Listy 94, 15 - 20 (2000)
Referáty
47. Maškovskij M. D., v knize: Lekarstvennyje sredstva, sv. 2, str. 420. Medicína, Moskva 1988. 48. Ulrichová J., Walterová D., Vavrečková C, Kamarád V., Šimánek V.: Phytother. Res. 10, 220 (1996). 49. VavrečkováC., Ulrichová J.: Chem. Listy 88,238 (1994). 50. Reshef A., Sperling O., Zorefshani E.: Neurosci. Lett. 238,37(1997). 51. Lasley R. D., Noble M. A., Mentzer R. M.: J. Mol. Cell. Cardiol. 29, 3345 (1997). 52. Qiu Y. M., Ping P. R, Tang X. L., Manchikalapudi S., Rizvi A., Zhang J., Takáno H., Wu W. J., Teschner S., Bolli R.: J. Clin. Invest. 101, 2182 (1998).
53. Barret Y., Sauvaire Y.: Phytother. Res. 6, 59 (1992). 54. Olugbade T. A., Waigh R. D.: Pharm. Sci. 2, 259 (1996). J. Dostál and J. Slavík (Department of Biochemistry, Faculty of Medicíně, Masaryk University, Brno): Recent Knowledge on Sanguinarine and Related Alkaloids Sanguinarine is a red quaternary benzo[c]phenanthridine alkaloid. The review covers basic information and recent facts on occurrence, isolation, chemical transformations, free base formation, and biological activities of sanguinarine and related alkaloids.
Rektor Vysoké školy chemicko-technologické v Praze vyhlašuje přijímací řízení pro školní rok 2000-2001 do následujících oborů doktorských studijních programů ve smyslu § 49 odst. 5 a § 98 odst. lc) Zákona 111/1998 Sb., uskutečňovaných na fakultách VŠCHT Praha: Fakulta chemické technologie
Fakulta potravinářské a biochemické technologie
Studijní program: Chemie
Studijní program: Chemie Studijní obor: Organická chemie Biochemie
Studijní obor: Anorganická chemie Organická chemie Makromolekulami chemie
Studijníprogram: Mikrobiologie Studijní obor: Mikrobiologie
Studijní program: Chemie a chemická technologie Studijní obor: Anorganická technologie Organická technologie
Studijní program: Biochemie a biotechnologie Studijní obor: Biotechnologie
Studijní program: Chemie a technologie materiálů Studijní obor: Technologie makromolekulárních látek Fyzikální metalurgie a mezní stavy materiálů Chemická metalurgie Chemie a technologie anorganických materiálů Materiálové inženýrství
Studijní program: Chemie a technologie potravin Studijní obor: Chemie a analýza potravin Technologie potravin Fakulta chemicko-inženýrská
Fakulta technologie ochrany prostředí
Studijní program: Chemie
Studijní obor: Analytická chemie Fyzikální chemie
Studijní program: Chemie a technologie ochrany životního prostředí Studijní obor: Aplikovaná a krajinná ekologie
Studijní program: Chemické a procesní inženýrství Studijní obor: Chemické inženýrství Měřicí technika Technická kybernetika Řízení a ekonomika podniku
Studijní program: Chemie a technologie paliv a prostředí Studijní obor: Energetika v chemicko-technologických procesech Chemické a energetické zpracování paliv
Všechny doktorské studijní programy jsou uskutečňovány formou presenční, distanční nebo kombinací presenční a distanční formy. Standardní doba studia u všech doktorských studijních programuje tři roky. Žádosti doložené životopisem, doklady o dosaženém vzdělání a dosavadní praxi, soupisem publikovaných prací a ostatních výsledků odborné činnosti, podávejte nejpozději do 31.3.2000 na děkanáty příslušných fakult, Technická 5, 166 28 Praha 6.
20
