Neurorestorasi Pasca-stroke: Harapan Baru Penderita Stroke

CONTINUING MEDICAL EDUCATION CONTINUING CONTINUING MEDICAL MEDICAL EDUCATION EDUCATION

Akreditasi PB IDI–3 SKP

Neurorestorasi Pasca-stroke: Harapan Baru Penderita Stroke Widjaja H, Putra IBK, Nuartha AABN Program Studi Neurologi, Fakultas Kedokteran Universitas Udayana / RSUP Sanglah, Denpasar, Bali, Indonesia

ABSTRAK Stroke merupakan penyebab kecacatan utama di dunia, baik di negara maju maupun berkembang. Biaya pengobatan dan rehabilitasi pasca-stroke diperkirakan mencapai US$ 140.000/pasien, sehingga penderita stroke dengan kecacatan merupakan beban ekonomi bagi keluarga dan sistem asuransi kesehatan. Berbagai upaya telah dilakukan untuk mengembangkan terapi stroke yang efektif, sejauh ini terbatas pada bidang neuroproteksi untuk mencegah perluasan cedera otak. Hal ini disebabkan karena paradigma lama menyatakan bahwa sistem saraf pusat sifatnya permanen, neuron yang mengalami kematian tidak dapat mengalami regenerasi. Penelitian neuroscience dewasa ini membuktikan adanya aktivitas neuroregenerasi dan neuroplastisitas pada susunan saraf pusat yang terus berlangsung sepanjang kehidupan mamalia, termasuk manusia. Neurorestorasi meliputi proses pembentukan neuron baru (neurogenesis), vaskulerisasi baru (angiogenesis), dan hubungan antar neuron yang baru (sinaptogenesis). Proses ini dapat ditingkatkan melalui terapi farmakologis dan latihan berulang. Fakta ini memberi harapan baru bagi penderita stroke di masa mendatang. Kata kunci: Terapi, stroke, neuroproteksi, neurorestorasi

ABSTRACT Stroke is the major leading cause of disability in the world, either in developed and developing country. The estimated cost for stroke treatment and rehabilitation is about US$ 140.000/patient, causing financial burden for family and also for insurance and health care system. Several efforts had been made to develop effective stroke treatment, but are still limited in neuroprotective area to prevent further brain injury. Contrary to central dogma that once the neuron died, it cannot regenerate, neuroscience research found an evidence that neuroregeneration and neuroplasticity in human central nervous system is an ongoing process during lifetime. Neurorestoration is a definition that covered process of the formation of new neuron (neurogenesis), new vascularization (angiogenesis), and the connection between new neurons (synaptogenesis). This process can be enhanced by pharmacological agent and repetitive exercise. This fact gives a new hope for stroke patient. Widjaja H, Putra IBK, Nuartha AABN. Neurorestoration after Stroke: New Hope for Stroke Patient. Keywords: Treatment, stroke, neuroprotection, neurorestoration

PENDAHULUAN Penyakit neurologis umumnya memiliki prognosis buruk. Di negara maju seperti Amerika Serikat (AS), stroke merupakan penyebab kecacatan utama dan kematian ketiga setelah penyakit jantung dan keganasan.1 Dengan peningkatan usia harapan hidup dan makin banyaknya faktor risiko stroke, jumlah penderita stroke diperkirakan meningkat menjadi lebih dari 1 juta orang pada tahun 2050.2 Penderita stroke yang bertahan hidup dengan kecacatan merupakan beban ekonomi bagi keluarga dan sistem asuransi kesehatan. Biaya pengobatan dan rehabilitasi pasca-stroke mencapai US$ Alamat korespondensi

140.000/pasien atau sekitar 1,4 millar rupiah/ pasien.3 Berbagai upaya telah dilakukan untuk mengembangkan terapi yang efektif untuk mencegah kecacatan, namun saat ini masih belum optimal, stroke masih menjadi penyebab kecacatan utama dan masalah kesehatan di dunia. Dibutuhkan pendekatan terapi lain untuk mencegah kecacatan akibat stroke. Penemuan neuroscience terbaru mendapatkan fakta bahwa proses neuroregenerasi dan neuroplastisitas susunan saraf pusat manusia terus berlangsung sepanjang kehidupan. Cedera otak, seperti stroke, akan

direspons dengan membentuk neuron baru (neurogenesis), vaskulerisasi baru (angiogenesis), dan pembentukan hubungan antar neuron baru (sinaptogenesis).4 Keseluruhan proses tersebut dinamakan neurorestorasi (NR). Fakta ini memberi harapan baru dan bagi pengembangan terapi stroke di masa mendatang. Beberapa agen farmakologis yang telah beredar dan latihan fisik berulang dapat meningkatkan aktivitas NR endogen. Neurorestorasi Secara umum pengobatan stroke iskemik

email: [email protected]

CDK-227/ vol. 42 no. 4, th. 2015

257

CONTINUING MEDICAL EDUCATION akut dibedakan menjadi pengobatan yang ditujukan pada sistem vaskuler, meliputi upaya rekanalisasi, pencegahan pembentukan trombus, dan pembentukan sistem kolateral, serta pengobatan yang ditujukan pada jaringan saraf, meliputi upaya neuroproteksi untuk membatasi ukuran infark dan neurorestorasi untuk meningkatkan aktivitas neurogenesis, angiogenesis, dan sinaptogenesis.4 Neurorestoratologi adalah sub-disiplin ilmu neuroscience yang mempelajari regenerasi neuron, perbaikan struktur saraf, dan neuroplastisitas.

neurogenesis akan meningkat secara bermakna,14 dibuktikan dengan peningkatan jumlah neuron imatur (neuroblast) pada daerah SVZ yang kemudian mengalami migrasi menuju daerah iskemi penumbra, selanjutnya akan mengalami differensiasi menjadi neuron baru menggantikan neuron lama yang telah rusak.15-16 Neuron baru yang terbentuk harus bersinaps dengan neuron

SEJARAH NEUROSCIENCE Dogma Sentral Seorang ahli neuroanatomi asal Spanyol yang memenangkan hadiah Nobel, Santiago Ramón y Cajal, mengemukakan teori Dogma Sentral yang menyatakan bahwa sistem saraf pusat manusia dewasa adalah sesuatu yang permanen dan tidak dapat diubah. Neuron yang mengalami kematian, tidak dapat beregenerasi.5 Dogma Sentral sangat mempengaruhi pengembangan terapi stroke dengan prinsip neuroproteksi untuk mencegah perluasan ukuran infark.6 Terobosan terbaik saat ini adalah terapi trombolisis menggunakan rtPA (recombinan tissue plasminogen activator)7 untuk tujuan reperfusi pada fase stroke akut, sehingga mencegah kematian neuron secara bermakna. Namun, karena jendela terapi yang sempit serta risiko cukup besar, terapi ini hanya dapat diterapkan pada sekitar 1-2% penderita stroke iskemik akut.8-9 Fakta Terbaru Penemuan bahwa jaringan otak tikus dewasa mampu menghasilkan sel progenitor neuronal, terutama pada daerah subventricular zone (SVZ) dan girus dentatus hipokampus, telah mengubah paradigma lama Dogma Sentral; proses regenerasi ternyata terus berlangsung sepanjang kehidupan hewan tersebut.10 Reynolds dan Weiss mampu mengisolasi sel jaringan striatum tikus, dan pemberian epidermal growth factor mampu menginduksi proliferasi sel tersebut menjadi neuron dan astrosit, di mana neuron yang baru mampu menghasilkan neurotransmiter sama seperti jaringan otak normal.11 Sel yang sama juga dapat ditemukan pada jaringan otak manusia dewasa.12,13 Saat terjadi cedera otak, seperti stroke, aktivitas

258

lama di sekitarnya agar dapat berfungsi baik. Aktivitas sinaptogenesis pada daerah iskemi penumbra meningkat bermakna dibuktikan dengan peningkatan ekspresi protein sinaps, sinaptophysin, dan growth associated protein-43 setelah serangan stroke iskemik akut.10 Lokasi Neuronal Stem Cell (NSC) / Sel Punca Neuron pada Susunan Saraf Pusat Daerah sistem saraf pusat yang paling aktif mengalami proses neurogenesis adalah subgranular zone girus dentatus hipokampus, SVZ, dan bulbus olfaktori. Lokasi tersebut juga turut berperan dalam proses neurogenesis selama masa embrional.17 Neurorestorasi dan Neuroplastisitas Pasca-stroke Meskipun aktivitas neurogenesis dikatakan menurun seiring dengan penambahan usia, namun peningkatan aktivitas neurogenesis penderita pasca-stroke pada usia lanjut tetap terjadi, terbukti dengan penemuan neuroblast di daerah iskemik penumbra.19 Hal ini sesuai dengan penemuan pada penelitian preklinik menggunakan hewan percobaan usia tua yang membuktikan adanya peningkatan aktivitas neurogenesis pada usia lanjut.4 Nitric Oxide (NO) dan endothelial derived relaxing factor dihasilkan oleh sel endotel pembuluh darah dan sel neuron. Peningkatan ekspresi NO sintetase neuronal di daerah SVZ penting pada proses neurogenesis baik selama fase embriogenesis maupun di luar fase tersebut.20

Neurogenesis in the adult mammalian brain. (A) Neural precursors in the epithelial lining of the anterior lateral ventricles in the forebrain (a region called the anterior subventricular zone, or SVZ) give rise to postmitotic neuroblasts that migrate to the olfactory bulb via a distinctive pathway known as the rostral migratory stream or RMS. Neuroblasts that migrate to the bulb granule cells or periglomerular cells; both cell types function as interneurons in the bulb. (B) In the mature hippocampus, a population of neural precursors is resident in the basal aspect of the granule cell layer of the dentate gyrus. These precursors give rise to postmitotic neuroblasts that translocate from the basal aspect of the granule cell layer to more apical levels. In addition, some of these neuroblasts elaborate dendrites and a local axonal process and apparently become GABAergic interneurons within the dentate gyrus. (After Gage, 2000) Gambar 1. Lokasi sel progenitor neuronal pada susunan saraf pusat18

NO merupakan aktivator kuat enzim soluble guanylate cyclase, enzim pembentuk cyclicguanosine monophosphate (cGMP). Pemberian donor NO akan meningkatkan kadar cGMP pada jaringan otak yang iskemik ataupun yang normal. cGMP merupakan second messenger untuk mengaktifkan proses neurogenesis, angiogenesis, dan sinaptogenensis.21 Kadar cGMP dapat ditingkatkan dengan cara memberikan donor NO dan meningkatkan produksi cGMP atau dengan menghambat metabolisme cGMP menjadi GMP melalui pemberian inhibitor enzim phosphodiesterase-5 (PDE-5). Meningkatkan cGMP tanpa mempengaruhi kadar NO merupakan pilihan terbaik, karena penelitian pada hewan percobaan membuktikan bahwa perubahan kadar NO

CDK-227/ vol. 42 no. 4, th. 2015

CONTINUING MEDICAL EDUCATION akan memberikan hasil perbaikan output stroke yang bervariasi. Hal ini disebabkan karena NO merupakan vasodilator poten; peningkatan mendadak akan berdampak vasodilatasi dan menurunkan perfusi ke daerah penumbra, sehingga berpengaruh pada output stroke iskemik. Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-Akt merupakan faktor regulasi penting dalam proses neurogenesis; untuk melanjutkan informasi ke sel progenitor neuronal, ekspresi PI3K-Akt dapat ditingkatkan melalui pemberian agen farmakologis.22 Aktivasi jalur tersebut juga mempengaruhi sejumlah fungsi seluler lain, seperti kemampuan neuron untuk bertahan hidup, proliferasi, migrasi, dan diferensiasi. Pembentukan sistem pembuluh darah serebri terjadi melalui proses angiogenesis, proses ini akan mengalami penurunan dan akhirnya hilang pada jaringan otak dewasa normal. Namun, proses ini dapat timbul kembali saat terdapat kondisi patologis, seperti setelah serangan stroke.23 Pembuluh darah yang baru terbentuk sifatnya sangat permeabel dan akan menjadi lebih impermeabel saat proses pematangan.21 Kondisi pembuluh darah yang impermeabel sesaat setelah pembentukan dapat di-

gunakan sebagai penanda adanya proses angiogenensis, proses tersebut dapat dideteksi dengan teknik pencitraan noninvasif, seperti magnetic resonance imaging (MRI).24 Penambahan pembuluh darah berlangsung hingga 6 minggu pasca-awitan stroke yang diikuti peningkatan CBF (cerebral blood flow) pada daerah penumbra, kondisi ini berdampak positif pada proses neurogenesis dan sinaptogenesis.10 Terdapat korelasi kuat antara jumlah pembuluh darah korteks serebri dengan harapan hidup, pasien dengan pembuluh darah lebih padat memiliki harapan hidup lebih baik, dan memiliki output fungsional yang lebih baik. Kemampuan sistem saraf untuk senantiasa berubah dinamakan neuroplastisitas, kondisi ini terlihat sangat nyata saat perkembangan sistem saraf. Otak manusia dewasa juga memiliki sebagian kemampuan tersebut untuk mempelajari ketrampilan baru, membentuk ingatan baru, dan sebagai respons terhadap cedera otak; kemampuan ini terus berlangsung sepanjang kehidupan manusia. Plastisitas sinaps dikaitkan dengan perbaikan fungsional setelah stroke.25 Dalam kondisi normal, aktivitas sinaps pada

CBF cerebral blood flow, cGMP cyclic GMP, CREB cAMP response element binding protein, GC guanylate cyclase, NO nitric oxide, PDE5i PDE5 inhibitor, Pl3K phosphotidylinositol-3-kinase, PKG phosphokinase G. Gambar 2. Skema mekanisme kerja nitric oxide dan PDE-5 inhibitor pada proses neurorestorasi1

CDK-227/ vol. 42 no. 4, th. 2015

susunan saraf pusat (SSP) dapat berupa long term potentiation (LTP) dan long term depression (LTD). Perbedaan kedua jenis aktivitas sinaps ini tergantung aktivitas. Jika aktivitas makin sering diulang maka akan terbentuk LTP pada hubungan sinaps, dapat menimbulkan remodelling sinaps bahkan pembentukan sirkuit baru; proses remodelling ini dapat bersifat sementara, dapat pula menetap. Laporan penelitian pencitraan otak dan neurofisiologi otak membuktikan bahwa latihan motorik task specific berulang pada lengan atas mampu mengubah korteks somatosensorik hemisfer bersangkutan. Fakta ini membuktikan manfaat latihan motorik berulang yang bersifat task specific.26 Berbagai aktivitas neurorestorasi endogen ini tidak pernah optimal, sehingga proses pemulihan cedera SSP juga tidak pernah sempurna. Berbagai penyebab turut berperan, antara lain ekspresi gen yang dihasilkan oleh badan sel untuk memicu proses neuroregenerasi tidak mampu menjangkau lokasi cedera yang jauh dari badan sel. Selain itu, lingkungan mikro juga harus mendukung agar proses neurorestorasi dapat berjalan baik; pada cedera SSP, kondisi ini sulit terjadi karena astrosit dan mikroglia mengalami aktivasi saat terjadi cedera SSP dan sitokin inflamasi yang dihasilkan akan menghambat proses neurorestorasi tersebut, degradasi mielin dan akson juga memicu proses inflamasi, dan pembersihan debris tersebut membutuhkan waktu lama. Oligodendrosit pada lokasi cedera juga menghasilkan protein nogo yang menghambat proses neurogenesis. Inhibitor Enzim PDE-5 Inhibitor PDE-5 yang paling banyak diteliti, baik secara klinis maupun pre-klinis, adalah sildenafil. Pada hewan percobaan tikus yang mendapat perlakuan, seperti middle cerebral artery (MCA) stroke, pemberian sildenafil 1 minggu pasca-awitan akan menstimulasi proliferasi sel progenitor neuronal di daerah SVZ dan girus dentatus, meningkatkan neovaskulerisasi dan kepadatan sinaps, serta meningkatkan output fungsional stroke.27 Manfaat sildenafil dapat terlihat pada berbagai kelompok hewan percobaan, baik usia muda maupun tua,

259

CONTINUING MEDICAL EDUCATION jantan ataupun betina.27 Fakta ini penting mengingat populasi yang paling berisiko terhadap serangan stroke adalah kelompok usia lanjut. Sildenafil dikaitkan dengan peningkatan angiogenesis, peningkatan ekspresi PI3K/Akt, dan kadar VEGF (vascular endothelial growth factor) (gambar 2), serta menghambat sekresi Nogo-A dan myelin associated glycoprotein (MAG) oleh oligodendrosit.28 Selain itu, cGMP akan mengaktivasi jalur cGMP-phosphokinase G (PKG) yang akan meningkatkan kadar cyclic-adenosine monophosphate (cAMP) response element binding protein (CREB) yang berperan untuk kemampuan hidup neuroblast. Statin Obat golongan statin seperti simvastatin dan atorvastatin, yang diperkenalkan luas untuk pengobatan dislipidemia, akhirakhir ini diketahui memiliki efek pleiotropic untuk meningkatkan kadar cGMP dan NO neuronal, serta mengaktivasi jalur PI3K/Akt dan menstimulasi sekresi sejumlah faktor angiogenesis.29 Saat ini, statin sedang dalam evaluasi uji klinis fase II untuk pengobatan stroke sebagai neuroprotektor dan agen neurorestorasi.29 Task-specific Training Latihan motorik pada pasien stroke hendaknya ditujukan pada gerakan bertujuan, terutama untuk pemulihan fungsional.30 Latihan berbasis task-specific merupakan prinsip utama rehabilitasi penderita stroke. Pendekatan ini dapat berupa latihan motorik dasar harian, latihan gerakan lengan atas, gerakan tungkai bawah, gerakan duduk-

berdiri, dan latihan jalan yang dikerjakan berulang, di mana latihan-latihan ini dapat meningkatkan pemulihan pasca-stroke secara efektif.31 Pendekatan latihan berulang yang bersifat task specific dapat memicu pembentukan sinaps baru yang lebih permanen dan dikaitkan dengan reorganisasi kortikal.32 Enriched Environment (Lingkungan Kaya Stimulasi) Lingkungan selama proses rehabilitasi berlangsung juga memegang peranan penting. Lingkungan yang dapat memberikan kesempatan lebih baik untuk aktivitas motorik dan yang memberikan motivasi dinamakan enriched environment.33 Penelitian menggunakan hewan percobaan membuktikan bahwa enriched environment memfasilitasi pemulihan motorik dan memicu neuroplastisitas dibandingkan kandang standar laboratorium. Secara klinis, kondisi tersebut dapat dicapai selama perawatan penderita di ruang rawat multidisiplin, seperti stroke unit, agar dapat memenuhi kebutuhan penderita akan enriched environment. Program rehabilitasi penderita stroke idealnya meliputi program latihan yang bermakna, berupa latihan gerak task specific, berulang, dan intensif yang dikerjakan dalam kondisi enriched environment agar neuroplastisitas dapat meningkat dan diperoleh perbaikan motorik serta fungsional.33 Constraint-induced Movement Therapy (CIMT) Penderita stroke umumnya akan meng-

gunakan anggota gerak yang sehat untuk menggantikan peran anggota gerak yang lumpuh dalam melakukan aktivitas harian, kondisi demikian akan membatasi pemulihan fungsional pasca-stroke. CIMT merupakan strategi terapi berupa latihan berulang pada lengan yang lumpuh dan membatasi penggunaan lengan yang tidak lumpuh. Hal ini penting untuk merangsang aktivitas neuroplastisitas. Hasil pencitraan MRI membuktikan bahwa ukuran representasi korteks tangan yang lumpuh meluas setelah terapi CIMT dan substansia grisea korteks sensorimotor meningkat bilateral dibandingkan kelompok kontrol.33 Non-invasive Brain Stimulation (NIBS) Repetitive transmagnetic stimulation (rTMS) dan transcranial direct current stimulation (tDCS) merupakan teknik NIBS yang dapat mengubah excitability korteks serebri dan meningkatkan neuroplastisitas, serta memperbaiki fungsional motorik.33 SIMPULAN Penelitian yang menghabiskan banyak dana dan waktu telah menghasilkan perkembangan terapi stroke yang luar biasa di bidang neuroproteksi, namun terapi yang ada saat ini belum cukup efektif untuk mencegah kecacatan akibat stroke. Dibutuhkan pendekatan terapi lain, yaitu neurorestorasi. Beberapa agen farmakologis yang telah beredar memiliki efek pleotropic sebagai agen neurorestorasi. Kombinasinya bersama agen neuroproteksi diharapkan mampu memberikan harapan baru bagi penderita stroke di masa mendatang.

DAFTAR PUSTAKA 1.

Bednar MM. The role of sildenafil in the treatment of stroke. Curr Op in Investig Drugs 2008;9(7):754-9.

2.

Stephenson J. Rising stroke rates spur efforts to identify risks, prevent disease. J Am Med Assoc. 1998;279(16):1239-40.

3.

Rosamond W, Flegal K, Friday G, Furie K, Go A, Greenlund K, et al. Heart disease and stroke statistics – 2007 update: A report from the American Heart Association statistics committee and

4.

Zhang L, Zhang RL, Wang Y, Zhang C, Zhang ZG, Meng H, et al. Functional recovery in aged and young rats after embolic stroke: Treatment with a phosphodiesterase type 5 inhibitor.

5.

Brown F. Regenerative neurology. The Future 2013;2(2):13-9.

6.

Chopp M, Yi L. Neurorestorative theraphy post stroke. Schweizer archive fur neurologie und psychiatrie 2010;161(7):276-7.

stroke statistics subcommittee. Circulation 2007;115(5):e69-e171.

Stroke 2005;36(4):847-52.

7.

Marler JR, Brott T, Broderick J, Kothari R, O’Donoghue M, Barsan, et al. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med. 1995;333(24):1581-7.

8.

NINDS. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The national institute of neurological disorders and stroke rt-PA stroke study group. N Engl J Med. 1995;333:1581-7.

9.

Quinn TJ, Dawson J, Lees KR. Past, present and future of alteplase for acute ischemic stroke. Expert Rev Neurother. 2008;8:181-92.

10. Chen J, Chopp M. Neurorestorative treatment of stroke: Cell and pharmacological approaches. NeuroRx. 2006;3:466-73. 11. Reynolds BA, Weiss S. Generation of neurons and astrocytes from isolated cells of the adult mammalian central nervous system. Science 1992;255(5052):1707-10. 12. Kukekov VG, Laywell ED, Suslov O. Multipotent stem/progenitor cells with similar properties arise from two neurogenic regions of adult human brain. Exp Neurol. 1999;156(2):333-44. 13. Moe MC, Varghese M, Danilov AI. Multipotent progenitor cells from the adult human brain: Neurophysiological differentiation to mature neurons. Brain 2005;128(Pt 9):2189-99.

260

CDK-227/ vol. 42 no. 4, th. 2015

CONTINUING MEDICAL EDUCATION 14. Vik-Mo MO, Fayzullin A, Moe MC, Olstorn H, Langmoen IA. The role of neural stem cells in neurorestoration [Internet]. 2012 [cited 2014 April 12]. Available from: http://www.intechopen. com/books/explicative-cases-ofcontroversial-issues-in-neurosurgery/neural-stem-cells-in-the-adult-human-brain. 15. Parent JM, Vexler ZS, Gong C, Derugin N, FerrieroDM. Rat forebrain neurogenesis and striatal neuron replacement after focal stroke. Ann Neurol. 2012;52:802-13. 16. Arvidsson A, Collin T, Kirik D, Kokaia Z, Lindvall O. Neuronal replacement from endogenous precursors in the adult brain after stroke. Nat Med. 2012;8:963-70. 17. Cramer SC, Chopp M. Recovery recapitulates ontogeny. Trends Neurosci. 2000;23(6):265-71. 18. Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, Hall WC, LaMantia AS, McNamara JO, et al. Neuroscience. 3rd ed. Sunderland: Sinauer; 2004. 19. Jin K, Wang X, XieL, Mao XO, Zhu W, Wang Y, et al. Evidence for stroke-induced neurogenesis in the human brain. Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103(35):13198-202. 20. Santacana M, Uttenthal LO, Bentura ML, Fernández AP, Serrano J, Martínez, et al. Expression of neuronal nitric oxide synthase during embryonic development of the rat cerebral cortex. Brain Res Dev Brain Res. 1998;111(2):205-22. 21. Zhang R, Zhang L, Zhang Z, Wang Y, Lu M, LaPointe M et al. A nitric oxide donor induces neurogenesis and reduces functional deficits after stroke in rats. Ann Neurol. 2001;50(5):60211. 22. Katakowski M, Zhang ZG, Chen J. Phosphoinositide 3-kinase promotes adult subventricular neuroblast migration after stroke. J Neurosci Res. 2003;74:494-501. [PubMed: 14598293]. 23. Zhang ZG, Zhang L, Jiang Q. VEGF enhances angiogenesis and promotes blood-brain barrier leakage in the ischemic brain. J Clin Invest. 2000;106:829-38. [PubMed: 11018070]. 24. Jiang Q, Zhang ZG, Ding GL. Investigation of neural progenitor cell induced angiogenesis after embolic stroke in rat using MRI. Neuroimage 2005;28:698-707. [PubMed: 16112879]. 25. Nudo RJ. Functional and structural plasticity in motor cortex: Implications for stroke recovery. Phys Med Rehabil Clin N Am. 2003;14:S57-76. 26. Richards LG, Stewart KC, Woodbury ML, Senesac C, Cauraugh JH. Movement-dependent stroke recovery: A systematic review and meta-analysis of TMS and fMRI evidence. Neuropsychologia 2008;46(1):3-11. 27. Zhang RL, Zhang Z, Zhang L, Wang Y, ZhangC, Chopp M. Delayed treatment with sildenafil enhances neurogenesis and improves functional recovery in aged rats after focal cerebral ischemia. J Neurosci Res. 2006a;83(7):1213-9. 28. Lee JK, Kim JE, Sivula M, Strittmatter SM. Nogo receptor antagonism promotes stroke recovery by enhancing axonal plasticity. J Neurosci. 2004;24(27):6209-17. 29. Endres M, Laufs U, Huang Z. Stroke protection by 3-hydroxy-3-methylglutaryl (hmg)-coa reductase inhibitors mediated by endothelial nitric oxide synthase. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95:8880-5. 30. Brewer L, Horgan F, Hickey A, Williams D. Stroke rehabilitation: Recent advances and future therapies. QJM. 2013;106(1):11-25. 31. Hubbard IJ, Parsons MW, Neilson C, Carey LM. Task-specific training: Evidence for and translation to clinical practice. Occupational Therapy International 2009;16(3-4):175-89. 32. Richards LG, Stewart KC, Woodbury ML, Senesac C, Cauraugh JH. Movement-dependent stroke recovery: A systematic review and meta-analysis of TMS and fMRI evidence. Neuropsychologia 2008;46(1):3-11. 33. Takeuchi N, Izumi SI. Rehabilitation with poststroke motor recovery: A review with a focus on neural plasticity. Stroke Research and Treatment 2013; 2013. Article ID 128641.

CDK-227/ vol. 42 no. 4, th. 2015

261