Onkoterápiás Klinika, Szegedi Tudományegyetem
Központi idegrendszeri daganatok Hideghéty Katalin
Központi idegrendszeri daganatok 2%-a a daganatos halálozásnak
PVC, ionizáló sugárzás, mobil telefon?, számítógép? herediter: NF1, Hippel-Lindau, Li-Fraumeni, Rb
Primér agytumorok Magyarország:1500/év – Gliomák (felnőtt agydaganatok ca. 50% gyermekkori agydaganatok 45% ca. 500/év) • • • •
Astrocytoma (11%) Oligodendrocytoma (4%) Ependymoma (1%) kevert tumorok (1%)
– Egyéb agytumorok • Meningioma (27% jórészt jóindulatú) • Medulloblastoma/PNET • Hypophysis adenoma (7%)
Epedyma sejtek
• KIR belső folyadékterek belső falát alkotják (agykamrák, gerinccsatorna)
UNIVERSITÄT KÖLN
Oligodendroglia
Az idegsejtek axonjait borító hüvelyt képeznek (myelinhüvely)
UNIVERSITÄT KÖLN
Astrocyták
• Neuronok és vérerek közötti kapcsolat • a KIR metabolikus és strukturális védeleme Blutkapillare
• Ionmilliő fenntartása (az agyban a víz-, és kálium háztartás szabályozása) •Részt vesznek az információ feldolgozásban •Számuk 10-50-szerese a neuronokénak
Astrozyt
Onkogének, károsító hatások (vegyi, sugárzás)
Jelátadók (ligandok) RECEPTOROK Tirozin kinázok
JELÁTVITEL
SEJTMAG G2
M
S
G1
DNS károsodás/ repair
apoptozis gátlás
Sejtszaporodás, növekedés
angiogenezis
Ligandok
Ligandok
JELÁTVITEL
APOPTOSIS
GÉN REGULÁCIÓ PROLIFERÁCIÓ
Proliferáció
EGF EGFR
sejtmembrán
növekedési faktor receptor
sejtmembrán
aktivált jelátvivő (pl. bcr/abl, p21ras )
MAPK kaszkád
PI3K (lipid kináz) PI(3,4,5)P3
PI(4,5) P2
inaktivPKCz aktivPKCz eNOS
PI(4,5)P2
PTEN (lipidfoszfatáz) inaktivPDK1/2 aktivPDK1/2
AKTp/PKBp citokróm-c felszabadulás BAD kaszpáz 8 FKHR GSK-3b
AKT/PKB
APOPTÓZIS
p27KIP
1
UNIVERSITÄT KÖLN
Angiogenesis
UNIVERSITÄT KÖLN
Invázió
• Receptor vezérelt adhézió az extracelluláris mátrix (ECM) proteinjeihez • proteázok szekréciója • a kialakított területre vándorlás (migráció)
Integrinektransmembrán receptorok, amelyek extracellulárisan az ECM proteinhez intracellulárisan a citoszkelethez kötődve vesznek részt a sejtadhézióban, migrációban és angiogenezisben.
Citogenetikai és molekuláris hibák agydaganatokban Diffúzan infiltráló astrocytomák 10-es kromoszóma ( PTEN, DMBT1, MXI1) 19q kromoszóma ( D19S412, STD) 22-es kromoszóma (NF2) p53 / MDM2 / p21 út glioblastoma – p53 inaktíválással és anélkül p16-15 /CDK4 /RB EGFR / RAS – PI3K út EGFRVIII (2-es exon hiányzik, gliomák 50%) PDGFR DCC (része a netrin-1 receptornak) integrinek, MMP / TIMP, kadherin, laminin, fibronectin Oligodendrogliomák 1p / 19q deléció Ki67 p16 CDKN2A Medulloblastoma 1q, 10q, 17p, 17q kromoszóma(részek) MYC APC / WNT út HH út neurális transzkripciós faktorok (PAX 5,6, ZIC, NEUROD)
UNIVERSITÄT KÖLN
Astrocytomák histopathologiai felosztása alacsony malignitású • juvenilis pilocystás A. • fibrilláris A. • grade II. astrocytoma magas malignitású • Pleomorph xanthoastrocytoma • Anaplastikus astrocytoma AA • Glioblastoma multiforme GBM • Gliosarcoma • kissejtes glioblastoma
Grade III anaplasticus astrocytoma
Glioblastoma multiforme; grade IV (necrosis és/vagy vascularis proliferáció)
RPA kategóriák Curran szerint
A kezelés nehézségei • Műtéti korlátok – beszéd, mozgás, vitális kp.közelsége • Alacsony radioszenzitivitás (kivéve PNET) necroticus, hypoxiás, nagy tu. - agyszövet sugárérzékenysége • Nagy térfogatú mikroszkópos tumorterjedés (GBM) • Terjedés a liquor utakon (PNET/medulloblastoma/, ependymoblastoma, pinealoblastoma) • Vér-agy gát (Kemorezisztencia) • Gyermekkor
Extraduralis Csigolya metastasis Sarcoma (osteo-chondrofibrosc,MFH, Ewing)
Myeloma multiplex
Intraduralis, extramedullaris
Intramedullaris
Meningioma
Glialis tumorok
Neurinoma.
Lymphoma
Neurofibromatosis
Metastasis
Chordoma
Neurocytoma
Óriássejtes tu.
Myeloma multiplex
Neurinoma
Melanoycytoma
Meningioma
Haemangioblastoma
Primer glialis tumorok Gyermekkori 90% low grade fibrillaris astrocytoma/ ganglioglioma
Felnőttkori Ependymomák Astrocytomák Ganglioglioma Oligodendroglioma
10% high grade astrocytoma/ GBM
Subependymoma 21
Gerinc daganatok speciális onkológiai aspektusai • Alacsony radioszenzitivitás • A gerincvelő sugárérzékenysége • Kezelési sűrgősség – gerincvelő kompresszió-irreversibilis károsodás • Multifokalitás • Terjedés a liquor utakon • Vér-agy gát (kemorezisztencia) • Gyermekkor (növekedés)
Gerincvelői kompresszió Thoracalis 70%
Lumbális 20%
Cervicalis 10%
Primer tumor: emlő, tüdő, prostata,vese, melanoma, lymphoma, sarcoma, myeloma Gyermek::neuroblastoma, Ewingsc, osteosc, rhabdomyosc
Komplex tumorkezelés Műtét
Sugárterápia Kemoterápia
Fejlett diagnosztika interdisciplináris döntés
Molekulárisan célzott specifikus terápia
Minőségi élettartam meghosszabbítás
Terápiás döntés Tumor specifikus faktorok (tumor méret, lokalizáció, hist. G, R, mol. biol.)
Betegfüggő faktorok: ált állapot, kor, neurológiai tünetek, korábbi és társbetegségek, psycho-szociális állapot Várható eredmények-mellékhatások, szövődmények mérlegelése (kuratív- palliatív ár(érték)-haszon??)
MR-spektroszkópia
Astrocytoma • • • • •
NAA Cr Cho Lactat – hypoxia estén malignitás - Cho és Lipid
Diffúziós tensor traktográfia Three crossing fiber tracts
Provided by Westin, Meier
Motor FMRI
fMRI
Stimulation
Funkcionális MRI és diffúziós tenzor tractographia Finger/foot tapping; lip pouting
seeding foot
fMRI
conv. hand
hand
lip
AJNR 28 Aug 2007.
Gliomák sebészete • Infiltratív daganatok, tumor határ nehezen definiálható (intraop. MR, fluoreszcens mikroszkópos technika, tractográfia, navigatio, éber sebészet) • A rezekció mértékének az érintett funkciók határt szabnak • A cél a diagnózis, az életminőség javítása, és idő nyerése az onkoterápiához • Nem kuratív a beavatkozás
Sugárkezelés A kezelés eredménye
Nem kívánt hatás
Helyi daganatmentesség
Agyoedema, intracraniális nyomásfokozódás
KIR relapsus megelőzése
Demyelinisatio, necrosis, az ép szövetek tartós, progressiv károsodása
Az élet meghosszabbítása Az életminőség javítása
Tumorindukció
Frakcionálás Hypofrakcionálás Hyperfrakcionált kezelés Akcelerált hiperfrakcionált (CHART,CHARTWELL)
Protectorok
Sugárérzékenyítők Kombinációk Kemo-, biologiai válaszm. Hypoxiás érzékenyítők
Technikai fejlesztés Térbeli szelektivitásnövekedés
Fizikai szelektivitás növekedés Céltérfogat Szelektív, homogén, ill. tervezett inhomogén besugárzás
TCP
Ép szövetek Besugárzott térfogat és normál szöveti dózisterhelés csökkenése
NTCP
Terápiás index növekszik
3D konformális besugárzás 20x2 Gy – PTV (tumor/ágy+oedema+3cm) + 10x2Gy - PTV1 (tumor+oedema+1cm)
Képvezérelt sugárkezelés IGRT Minden kezelés előtt target pozícionálás automatikus képfúzióval a kezelési helyzetben Képalkotás UH (BAT), több irányú/forgó rtg, CT, KV, MV foton, cone beam CT
Automatikus korrekció -asztalmozgás -tervmódosítás
Légzés-kapuzás
Dinamikus, rotációs Helikális tomoterápia ívterápia VMAT, rapid-arc
IMRT
Proton terápia
Atommag részecskék
Nagy fizikai szelektivitás
Magas LET, nagy RBE
Proton
Neutron
Nehéz ionok: Szén, Oxigén, Neon
>80.000 beteg
3D besugárzás folyamatai Betegelhelyezés rögzítés
Képalkotás CT MR-PET-CT
3D tervezés Terv-értékelés
Tervbeállítás ellenőrzés
Termoplasztikus maszkrögzítés
Kemoterápia PNET/medulloblastoma/,
NHL
met.
high grade gliomák
Szekvenciális szimultán(konkomittáns) BCNU
Vincristin, Ifoszfamid Carboplatin Methotrexat
MTX
Fotemustin
Temozolomid Procarbasin, nitrozoureák, irinotecan, platina,
High grade daganatok esetén csak sebészeti ellátás után az 1 éves túlélési arány 3 %, postoperatív BCNU alkalmazásával ez 12 %ra növekszik, és postoperatív irradiáció esetén ez az arány 24 %ra nő. (Walker MD és mtsi: Evaluation of BCNU and/or radiotherapy in the treatment of anaplastic gliomas. A cooperative clinical trial. Neurosurg. 1978 Sep;49(3):333-43.).
J
GMT Group 12 vizsgálaton alapuló, közel 3000 beteg adatainak feldolgozásával készített metaanalizise igazolta, hogy a postoperatív sugárkezelés mellett alkalmazott kemoterápia az 1 éves túlélést 40%-ról 46 %-ra növeli, és a medián túléléshez 2 hónapot ad.
Oligodendroglioma kemoterápia • Szekvenciális kemoterápia • PCV (procarbazin, CCNU, vincristin) • Temodal
NOA vizsgálat: temozolomide kezelésre a korábban PCV terápiában részesült recidív oligodendrogliomás és az anaplasticus oligodendrogliomás betegek 44 %-a mutatott terápiás választ, és progrediáló low grade oligodendrogliomás betegek 51 %-nál volt hatékony ez a terápia. azok a daganatok, jellemzően az oligodendrogliomák között találhatók, melyekben kimutatható1p19q LOH genetikai mutáció, a többinél jobban reagálnak a kemoterápiás és a sugárkezelésre, és az az előny leginkább az alkiláló szereknél mutatható ki, vagyis a temozolomide vagy nitrosourea származékok esetén.
(van den Bent MJ, et al.:A, Gorlia T; Phase II study of first-line chemotherapy with temozolomide in recurrent oligodendroglial tumors: the European Organization for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor Group Study 26971. J Clin Oncol. 2003 Jul 1;21(13):2525-8.).
Glioblastoma multiforme EORTC study (2004) alapján
Kemoradioterápia Szimultán Temozolomid – besugárzás majd Temozolomid mono-kemoterápia
Stupp protokoll: újonnan felfedezett grade 4es gliomák standard kezelése: radikális műtét, konkomittáns radiokemoterápa és temozolomide monoterápia Az 1 és 2 éves túlélési arány 61,1 % ill. 26,5 %. (Stupp R, és mtsai: Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005 Mar 10;352(10):987-96.).
Glioblastoma szimultán kemo-radioterápia
75mg/m2 /nap temozolomid 42 napon át
besugárzás 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
Temozolomid (Temodal) • II. generációs alkilező szer. • Gyorsan átjut a vér-agy gáton, a tumor helyére. • Fiziológiás pH-án átalakul aktív vegyületté, MTIC-vé. (Monometil-triazénimidazol-karboxamid)
• Az osztódó sejtek DNS-éhez kötődik és leállítja a sejtek osztódását.
MGMT (O6-metilguanin-metiltranszferáz) • Szerepe: eltávolítja a metil csoportot a DNS- ről. • MGMT szintje a különböző tumorokban széles határok között mozog. • A gliomák egy részében hiányzik, ezzel a daganat alkiláló szerekkel szembeni érzékenységét növeli. • Az MGMT aktivitását egy promoter szabályozza, melynek metilálása megszünteti a gén átírását, így nem tudja helyreállítani az metilguaninin alkilálását. • Temodal képes metilálni az MGMT promoter régióját, ezzel inaktiválja, és gyógyszer hatékonyságát növeli. DNS-repair MGMT inaktiválása és a gliomák válaszreakciója alkiláló szerekre Esteller, M., Garcia-Foncillas, J., Andion, E. és mtsai (Division of Cancer Biology and Biostatistics, Johns Hopkins Oncology Center, Baltimore, USA): N. Engl. J. Med., 2000, 343, 1350–1354.
Hegi, M.E et al MGMT gene silencing and benefit from Temozolomide in glioblastoma (for EORTC), NEJM, 2005
Methylation status v survival
methylated
unmethylated
MGMT immunocytochemistry v survival
p= 0.019
ICC group 1
ICC group 3
ICC group 2
Integrin gátló cilangitide
Növekedési faktorok (pl. EGF, PDGF, VEGF, IGF, HGF?)
VEGF gátló Bevacizumab
Növekedési faktor receptorok (pl. EGFR -1-4, PDGFR –A,B, VEGFR –A-C, IGFR -1,2, MET?) TKR gátlók Farneziltranszferáz gátlók EGFR Tipifarnib RAS PI3K Erlotinib, Gefitinib Lonafarnib Lapatinib, Cetuximab PTEN PDGFR Imatinib, Sorafenib RAF gátló RAF AKT VEGFR Sorafenib Cediranib, Sorafenib Sunitinib MEK1/2 mTOR mTOR gátlók Temsirolimus, Everolimus, ERK1/2 EF Sirolimus DNS TÚLÉLÉS vs SEJTHALÁL PROLIFERÁCIÓ vs G0 ANGIOGENEZIS
Nitrozoureák BCNU, CCNU Alkilálók Temozolomid Topozimeráz gátló Irinotecan
Új szerek fázis II-III vizsgálatokban cilengitide (EMD 121974), alpha v beta 3,5 integrin antagonista. A cilengitide fázis II dózisát refrakter agytumoros gyermekekben 1800 mg/m2nek javasolták. Tobey J. et al.: Phase I Clinical Trial of Cilengitide in Children With Refractory Brain Tumors: Pediatric Brain Tumor Consortium Study PBTC-012 Journal of Clinical Oncology, Vol 26, No 6 (February 20), 2008: pp. 919-924
erlotinib epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) gátló monoterápiában illetve kombinációban (temozolomide) vizsgálták refrakter gyermekkori szolid tumorokban A fázis II vizsgálatokra javasolható erlotinib dózis mind monoterápiában, mind kombinációban gyermekkori szolid tumorokban 85 mg/m(2)/d. Jakacki R.I. et al. : Pediatric phase I and pharmacokinetic study of erlotinib followed by the combination of erlotinib and temozolomide: a Children's Oncology Group Phase I Consortium Study.J Clin Oncol. 2008 Oct 20;26(30):4921-7.
tipifarnib, farnesyltransferase (FTase) inhibitor , újonnan diagnosztizált intrinsic diffúz agytörzsi gliomás (BSG) betegekben, irradiációval együtt vizsgáltak.
A tipifarnib maximálisan-tolerálható dózisa újonnan diagnosztizált intrinsic diffus agytörzsi gliómás betegekben sugárterápiával együtt alkalmazva 125 mg/m2, naponta kétszer. Az egy éves túlélés és a becsült progressziómentes túlélés 36,4% (SE 16,7) 9,4% (SE 6,3%) volt. Haas-Kogan. Et al.: Phase I trial of tipifarnib in children with newly diagnosed intrinsic diffuse brainstem glioma . Neuro Oncol. 2008 Jun;10(3):341-7.
Neovascularisatio-gátlás a daganatnövekedéshez megfelelő érképződés gátlása (bevacizumab, thalidomid)
Bevacizumab humanizált rekombináns monoklonális antitest
167 recurrens GBM, A kar: BV, B kar: BV+ CPT, .
mOS (hónap) PFS 6 (%) ORR (%)
Bevacizumab humanizált rekombináns monoklonális antitest
Gr. >= 3 toxicitás (%)
Gr. 5 AE, % AE miatt BV megszakítás (%)
BV BV+CPT (n=85) (n=82) 8,9 9,7 35,1
50,2
20 32,9 BV BV+CP (n=85) T (n=82) 47,6 67,1 2,4 3,5
1,3 13,9
Cloughesy TF. et al.: A phase II. randomized, non-comparative clinical trial of the effect of bevacizumab (BV) alone or combination with irinotecan (CPT) on 6-month progression free survival (PFS6) in recurrent, treatment-refractory glioblastoma (ASCO 2009)
Neuroaxis-Besugárzás (36-24 Gy) Liquor-úton terjedő tumorok esetén •Medulloblastoma /PNET •Pinealoblastoma •Ependymoma, gv-i manifesztációval •Dysgerminoma •Meningeális dissem.ALL,AML
Neuroaxis háton
Gerinc tumorok kezelése Műtét
Sugár-
Kemo-terápia
Fontos: a beteg állapotának megőrzése, hogy ismét lábra álljon - decubitus – nehezen gyógyul, jelentős állapot -romlást okoz - incontinencia: hólyag katéter, nadrágpelenka székletrendezés - dehydratio és tüneti kezelés - pszichoterápia - korai mozgásrehabilitáció
Extraduralis tumorok Csigolya metastasis Sarcoma (osteo-chondrofibrosc,MFH, Ewing)
Myeloma multiplex Chordoma Óriássejtes tu. Neurinoma Meningioma
Ewing sc.
Ewing sc.
4 hónap múlva
Myeloma multiplex
Myeloma multiplex 1 év múlva
Gerincvelő kompresszió - kezdés: minél korábban de 3-4 hét után is van esély!! (lassúbb a funkció visszatérése)
- 3DCRT, prognózistól, szövettantól és kiterjedéstől függően standard: 10x3 Gy , de 40-55 Gy, 1,8-2 Gy/fr - képfúzió használható (CT, MR, PET) - Céltérfogatba közeli tu. manifeszt bevonása
Agyi áttét Limitált túlélés < 6 hónap Klinikai vizsgálatok nagyrészében kizáró kritérium Extrakraniálisan hatásos szisztémás kezelés leállítása Inkurábilitás - palliáció
2003: 62 éves nőbeteg j.o FV túlsúlyú hemiparesis, dysphasia, fejfájás, hányás Karnovszky: 60% - 50% Anamnézisében 4 évvel korábban emlőtumor szerepelt Koponya CT: b.o. soliter metasztázis
Dehydrálás
Palliatív besugárzás 10 x 3 Gy – 2 laterális opponáló kobalt mező
MR spektroszkópia • • • • •
NAA Cr Cho Lactat - ha hypoxia malignitás- Cho and lipid
Astrocytoma
Szoliter agyi áttét RPA: I Általános állapot, neurológiai tünetek Életkor Extrakraniális tu: SD (áttétek és primer tumor kontrol)
Műtéti eltávolítás/stereotatikus sugársebészeti kezelés Teljes agy besugárzás Dóziskiegészítés a tumorágyra (boost)
Stereotaxia
-Gamma knife -Mozgó ívbesugárzás-gyorsítóval, micro-multileaf - VMAT, Rapid arc -flexibilis ceruzanyakáb (cyber knife)
Immobilizáció Invasive -Fix -Eltávolítható Gill-Thomas- Cosman Talon, HALO Systeme
Nem- invasive
Gamma Knife
LINAC-alapú rendszer
http://www.radionics.com/resources/patient/xknife_description.shtml
CyberKnife
Késleltetett boost N=25 18x2 (WBRT) + 10x2 (boost) Gy; 10x3 (WBRT) + 10x2 (boost) Gy
PRIMER TUMOR KUTATÁS VAGY SZISZTÉMÁS KEZELÉS
Konkomittáns boost N=45 13x2 + 13x1 Gy 15x2,2 + 15x0,7 Gy 20x1,8 + 20x0,5 Gy
