Kofein v současné neonatologii Richard Plavka
Co již víme o kofeinu? Caffeine citrate- dávkování a efekt: •
10-3 mg/kg eliminuje AP o 50%. Erenberg et al 2000
•
20-5 mg/kg snižuje postextubační selhání a trvání UPV. Steer et all 2004
•
Cochrane Review 2009. Snižuje pooperační apnoe u Ex nezralých Hendersonn-Smart Dj, Steer PA 2009
Morbidita do propuštění Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity; CAP Trial. Schmidt B et al NEJM 2006
Caffeine Placebo Odds Ratio N=1006 N=1000 95%CI
P value
BPD (%)
36
47
0.63 (0.52-0.76)
<.001
ROP (%)
39
43
0.84 (0.68-1.03)
<.09
PDA treatment (%)
29
38
0.67 (0.55-0.81)
<.001
PDA ligation (%)
5
13
0.32 (0.22-0.45)
<.001
Výsledky ve 2 letech Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity; CAP Trial. Schmidt B at al NEJM 2007
Caffeine Placebo Odds Ratio N=1006 N=1000 95%CI
P value
Smrt či postižení(%) 40.2
46.2
0.77 (0.640.93)
<.008
DMO (%)
4.4
6.5
0.59 (0.390.89)
<.009
Poškození kognitivních funkcí (%) MDI < 85 Závažná ROP(%)
33.8
38.3
0.83 (0.671.02)
<.04
5.1
7.9
0.32 (0.420.89)
<.01
Výsledky v 5 letech 85% available data, Schmidt B et al, ESPR 2011 N=1641 (85%) Outcome
Caffeine
Placebo
Odds Ratio 95%CI
Smrt nebo poškození (%)
22
25
0.8 (0.7-1.0)
Smrt (%)
6.4
6.5
1.0 (0.7-1.4)
Hrubá motorika
2.4
3.8
0.6 (0.4-1.1)
Full Scale IQ <70(%)
4.9
5.1
1.0 (0.6-1.6)
Porucha chování (%)
5.4
7.1
0.8 (0.5-1.2)
GMFCS level >1 (%)
Používané léky v neonatologii, US Long Beach NICU-Behary, Aranda, PAS 2008
• Počet používaných léků: 167 • Počet léků na pacienta: 39 ( 7-71) • Běžně užívané: Amp 96%, Genta 96%, Kofein 93%, Furosemid 91%, Chlorothiazid 89%, NaHCO3 85%,Vanco 79% • Délka léčby: Kofein 83 days, Chlorothiazid 74 dní,Metaclopramide 73 dní, Furosemide 40 dní
Kofein v neonatologii Léčebné indikace: • Usnadnění využití méně invazivních metod ventilační podpory (apnoe, CPAP, NIPPV atd.) • Postextubační období • Post-operační prevence apnoe • RDS ?
Prophylaktické indikace: • • • •
BPD ? PDA ? ROP ? Prevence DMO a postižení kognitivních funkcí?
Kofein u RDS Je čas pro profylaxi? • Kofein zlepšuje plicní funkce u nezralých paviánů s RDS (125-d) Yoder et all 2005
• Kofein zvyšuje činost dýchacích svalů u nezralých (⇑FRC,Crs, Rrs) Kassim Z, Greenough A 2009
• Kofein zkracuje UPV + snižuje potřebu přetlaku do plic(PAwP). Schmidt B, CAP trial 2006
Jak kofein působí? • Zvyšuje centrální dechovou aktivitu • Zvyšuje citlivost CO2 receptorů • Posiluje svalovou kontraktilitu a potencuje účinek katecholamínů, a tím zlepšuje oxygenaci a ventilaci. • • Snižuje svalovou únavu
Respirační stimulancia používané při neonatální apnoe.(aktivní baze) Theophyline
Caffeine
Doxapram
Plasma t1/2 (h)
30
100
7
Loading dose (mg/kg)
5-6
10
2.5
Maintenance dose (mg/kg/d)
2-4
2.5
1.0
Therapeutic blood level (mg/l)
5-15
5-20
1.5-3 Aranda ESPR 2011
Monitorace hladin kofeinu u nezralých novorozenců • 101 nezralých novor., median GA 28 t. (23-32 t.); 231 plasmatických koncentrací • Dávkování Caffeine citrate:2.5-10.9 mg/kg (median 5 mg/kg) • Plasmatické koncentrace: Median (IQR) mg/l: 10.7 (8.7,14.0), range 3-23 mg/l Natarajan G et al 2007
Neonatální tolerance k vyšším dávkám kofeinu • Prospektivní, slepá studie PK: 119 nezralých(2431 t.) randomizováno do 3, 15, 30 mg/kg kofeinu: plasmatické koncentrace kofeinu byly dobře tolerovány až do 93 mg/l. Lee et al 1997
• Plasmatické koncentrace kofeinu až 68 mg/l neměly adverzní účinky. Scanlon et al 1992
Předávkování kofeinu u nezralých • 160mg/kg kofeinu bylo podáno nezralému novorozenci v 31.týdnu o hmotnosti 1860g • Plasmatická koncentrace: 217 mg/l v 36h po podání • Poločas: 81 hodin • Klinické příznaky: hypertonie, pocení, tachykardie, srdeční selhání,plicní edém (metabolická acodóza, hyperglykemie • Příznaky ustoupily po 7 dnech při sérové hladině 60-70 mg/l Anderson BJ et al 1999
Intoxikace kofeinem u nezralého novorozence- 300mg/kg • 300 mg/kg bylo podáno 30 dní starému nezralému novorozenci z 28.t.t. • Klinické příznaky: agitace,dráždivost, tachykardie,tachypnoe, metabolická acidóza,hyperglycemie, porucha elektrytového hosp. • Po 96 hod. kompletní odeznění nežádoucích příznaků Ergenecon E et al 2001
Monitorace plasmatických hladin kofeinu v klinické praxi Doporučení Arandy J, ESPR 2011
NE ! rutinně ANO když: • Podezření na nežádoucí účinky: nevysvětlitelná tachykardie,CNS excitace apod. • Nedosahujeme terapeutického efektu • Při větších změnách v dávkování.
Mechanismus účinku kofeinu v závislosti na plasmatických koncentracích
2 mg/l
20 mg/l
200 mg/l
Mechanismus působení kofeinu na celulární úrovni • Antagonista adenosinových receptorů: A1 (inhibice adenyl cyklázy) A2A,B (indukce adenyl cyklázy, zvýšení cAMP)
• Inhibice fosfodiesterázy (zvýšení cAMP) • Blokace GABAA receptorů • Přímý a nepřímý efekt na intracelulární Ca++
Caffeine protects against PWMI. A nonselective adenosine antagonist
Effect of caffeine on prostaglandin E2 synthesis in rat microglial cells Fiebich BL et al 2000
Astrogial cell cultures of neonatal Wistar rats LPS induced COX →PGE synthesis Caffeine Paracetamol Acetylsalycic acid
Positivní efekt na BPD KOFEIN
NÍŽŠÍ koncentrace
VYŠŠÍ koncentrace
Blok adenosinových receptorů A1, A2A, A2B, A3
ZVÝŠENÍ DECHOVÉHO ÚSILÍ
⇑cAMP (inhibice fosfodiesterasy)
MODULACE ZÁNĚTLIVÉ ODPOVĚDI
BRONCHODILATACE
Positivní efekt na vývoj mozku KOFEIN
Ovlivňuje transmitery v mozku
Méně hypoxických událostí
Downregulace cytokínů
ZLEPŠENÍ VÝVOJE MOZKU
Nežádoucí účinky kofeinu u nezralých novorozenců • Zvýšení metabolického obratu→ zpomalení růstu • Snížení mozkového průtoku → neg. vliv na vývoj mozku? • Inhibice adenosinových receptorů→ snížená ochrana energetického selhání buněk po hypoxii • Snížení průtoku střevem → morbidita střeva?
Závěry •
Kofein se jeví jako bezpečná a účinná léčba AP u nezralých novorozenců (10-20 mg/kg a udržovací 2.5-5 mg/kg). Facilitace méně invazivních metod ventilační podpory a zkracování doby UPV.
•
Neindikované prodlužování podávání kofeinu není t.č. opodstatněné.
•
I přes positivní efekt na závažné morbidity nezralých novorozenců BPD,PDA,ROP,DMO, není kofein indikován k primární léčbě těchto patologií.
•
V novorozeneckém věku se jeví dobrá snášenlivost i vyššího dávkování. Individuální snášenlivost?
Aktuální otázky • Jaká je optimální dávka pro terapeutické a profylaktické požití? • Má se kofein používat profylakticky a u jaké skupiny pacientů? Jestli ANO, JAKÁ DÁVKA? JAK DLOUHO? • Kde je optimální rovnováha mezi potencionálním efektem a aktuálními nežádoucími účinky? • Individualizované dávkování na podkladě genetického pozadí? • Je nějaký důvod pro peripartální použití kofeinu?
Back up
Lung function in immature baboons with RDS receiving caffeine: a pilot study Yoder at al Acta Peadiatr 2005
Baboons 125-d, surfactant+ MV to extubate at 24 h Caffeine citrate at 1 and 12 h vs controls Lung mechanics: Cdyn, Rresp
Conclusion: Early caffeine treatment was associated With better lung function
Pezzati M et al J Pediatr. 1999
Soraisham AS J Paediatr Child Health 2008
