Karcinom žaludku onkologická léþba MasarykĤv onkologický ústav, Brno B.Bencsiková IX.Setkání mladých onkologĤ, Mendlov, 16.-17.6.2006
Karcinom žaludku z
4.nejþastČjší malignita ve svČtČ, 875tis. nových pĜípadĤ roþnČ ( zvýšená incidence- Asie, Jižní Amerika, Východní Evropa)
ýeská Republika incidence 2003: muži 21,2/ 100 000 ( 1055) ženy 13,8/ 100 000 ( 723) z
2.nejþastČjší pĜíþina úmrtí na nádorové onemocnČní ve svČtČ
Karcinom žaludku obecnČ z 95%
adenokarcinom z Špatná prognóza, záchyt v þasném stádiu pouze 10-20% (USA) z Cca 50% pacientĤ s lokoregionálním onemocnČním mĤže podstoupit kurativní R0 resekci, pČtileté pĜežití v 5-15% z Mírný pokles incidence tumorĤ distální þásti žaludku
Karcinom gastroezofageální junkce z
CelkovČ Ļ incidence x Ĺ incidence Ca kardie a GE junkce ( Západní Evropa, USA)
adenokarcinom z Siewertova klasifikace adenoca GE-J ( 5cm od junkce): typ I: adenoca dist. ezofagu- intestin. metaplazie (Barrett.ezofagus) typ II.: adenoca kardie typ III.: adenoca subkardiální þásti žaludku z
z
Charakteristika: - mladší vČková populace - biologicky agresivnČjší - horší prognóza
Incidence dle klinických stadií z Evropa
st.I-II st. III-IV
30-35% 65-70%
z Japonsko
st.I-II st.III-IV
65-70% 30-35%
Rizikové faktory z z z z z
z z
Infekce Helicobacter pylori KouĜení Gastroezofageální reflux, BarretĤv jícen Dietní faktory: nitrosaminy…,obezita DČdiþné syndromy 1-3%: mutace E-cadherinu (u 25% rodin s predispozicí k difuznímu typu karcinomu žaludku, AD)- „hereditární difuzní karcinom žaludku“, genetické poradenství a event. profylaktická gastrektomie u asymptomat. nositelĤ zárodeþných CDH1 mutací…?? KS A, chron. atrof. gastritida, po resekci BII… Nebyl prokázán vliv alkoholu ani vliv radiace
Laurenova klasifikace histologických typĤ adenokarcinomu z
1) Intestinální typ: prekancerózní léze,
intestinální metaplazie, þastČji muži, vyšší vČk, infekce HP (tČlo+antrum), dietní zvyklosti
z 2)
Difuzní typ: bez souvislosti s prekancerozou, mladší vČk, ženy, genetický vliv, horší prognóza
Prognostické faktory z 1)
rozsah onemocnČní dle pTNM ( jednoznaþný vztah T a poþtu postižených uzlin k pĜežití) z 2) reziduální nemoc po chirurgickém Ĝešení z 3) histologický typ: horší prognóza pro difuzní typ, mucinózní a anaplastický karcinom z 4) vČk a celkový stav nemocného
Terapie a pĜežívání dle stádií Stadium Terapie 5-leté pĜežívání (%) 0 TisN0M0 CHIR >90 % IA T1N0M0 CHIR 60-80% IB T1N1M0 CHIR+/- CHT-RT 50- 60 % T2a/bN0M0_________________________________________ II T1N2M0 CHIR+CHT-RT 30- 50 % T2a/bN1M0 T3N0M0______________________________________________ IIIA T2a/bN2M0 CHIR+CHT-RT ~ 20% (distálni tumory) T3N1M0 T4N0M0______________________________________________ IIIB T3N2M0 CHIR+CHT-RT, pĜedoperaþní CHT-RT ~ 10% IV T4N1-2M0 paliat. CHT, RT, a/nebo CHIR, < 5% každéT N3M0 neoadjuvantní CHT-RT každéT každéN M1_____________________________________ American College of Surgeons Commision on Cancer and American Cancer Society
Chirurgická terapie z z z
z z
Jediná kurativní metoda Možná jenom u 30% pacientĤ 50% pac. s lokoregionálnČ pokroþilým onemocnČním /= potenciálnČ resekabilní T3 nebo T4, bez radiologicky nebo laparoskopicky definovatelných distantních metastáz /– bez možnosti kurativní resekce (R0) 70-80% resekovaných karcinomĤ-mts v RLU Rekurence po kurativní resekci: 40-80% pacientĤ
Rekurence pooperaþnČ Autor (Y)
Analýza
Lokoregionální
Perit oneal
Distant
Landry et al.(1990)
130 pac.— klinická
38% (49/130)
—
—
Gunderson and Sosin (1982)
105 pac— chirurg.
69% (74/105)
42% (44/ 105)
—
Wisbeck 145 pac— (1986)pts, patients. pitva
94% (15/16)
50% (8/1 6)
44% hepar, 13% PUL
Roviello et al. (2003)
441 pac— 1.lokalita recidivy
22%—lymfatické uzliny, 11%; lĤžko žaludku/pĜilehlé orgány, 8%; pahýl žaludku, 3%
17%
17%
Allum et al. (1989)
145 pac— klinická
27%
—
22%
Chirurgie D1 vs D2 disekce (+/splenektomie/dist.pankreatektomie)
5-leté pĜežívání Morbidita Mortalita
UK (n=400)
Holandsko (n=711)
D1 D2 35 vs 33% 28 vs 46% 6,5 vs 13%
D1 45 25 4
vs vs vs
D2 43% * 43 % 10%
* (f/up 11let- benefit pro D2 u N2-pozit pac- 20% z pac. pĜežívá) (Cuschieri, Bonenkamp, 1999) Itálie (n=153), fáze II Morbidita 9,4 vs 16,3% Mortalita 1,3 vs 3 % ( DeGiuli, 2002)
Pooperaþní terapie R0
R1 R2
M1
T1N0 sledování T2N0 sledování, adjuv.CHT/RT T3,T4, anyT N+ adjuv. CHT/RT konkomit. CHT/RT 45-50Gy s 5-FU M0 konkomit. CHT/RT 45-50Gy s 5-FU CHT na bazi 5-FU, DDP, CPT, taxany léþba v rámci klinických studií BSC u PS nad 2 „salvage“ terapie
Adjuvantní léþba po gastrektomii z Samostatná
adjuvantní chemoterapie ani samostatná adjuvantní radioterapie není standardnČ indikována z Adjuvantní konkomitantní CHT/RTindikována u nádorĤ s prokázaným postižením regionálních uzlin a u nádorĤ T2,T3,T4+/- N+
Adjuvantní chemoterapie z z
Meta-analýza 10 trialĤ -Japonsko- signif. benefit v pĜežívání (Nakajima, Soul 1999) Meta-analýza 11trialĤ- nezlepšuje pĜežívání, odds ratio 0,88 (95% CI 0,78-+,08)
z
Meta-analýza 13 trialĤ- malý benefit v pĜežívání – na hranici statistické signifikance, odds ratio 0,80 (95% CI 0,66-0,97)
z
( Hermans, JCO 1993)
( Earle+Maroun, EJC 1999)
Meta- analýza 20 trialĤ (n=3658)- malý benefit v pĜežívání hazard ratio 0,82 (95% CI 0,75-0,89, p<0,001) ( Mari, Ann Oncol 2000)
Adjuvantní chemo- radioterapie (INT-0116/SWOG 9008) N=556, st. IB-IV (M0), riziko recidivy (T3 64%, +/- N+ 85% ), R0
terapie 3yrs DFS 48% 3yrs OS 50% Median pĜežívání 35 m Median pĜežívání bez relapsu 30 m Lokální recidiva 19%
observace 31% 41% , P= 0,005 28 m 19 m 29%
Terapie: 5 cyklĤ CHT bolus 5-FU+ RAT 45Gy konkomit. s 2.+3. cyklem Standard terapie po potenciálnČ kurativní operaci (IB-IV st)! Akceptace v Americe !!! Odmítnutí v EvropČ !!! (jenom 10% D2, 36% D1, 54% D0 disekce, Ĺ relapsĤ 64% chirurgie vs 43% terapie)
( Macdonald, ASCO 2000)
INT 0116
INT 0116/SWOG 9008: celkové pĜežívání
US Intergroup studie postoperativní adjuvantní terapie
Perioperaþní chemoterapie z UK:
MAGIC trial, f.III
N=503 randomizace
z
Resekabilní karcinom žaludku
z
Epirubicin 50mg/m2+cDDP 60mg/m2+kont. 5-FU 200mg/m2/den, á 21d Signifikantní Ĺ PFS a Ĺ kurativních resekcí (79 vs 69%, P= 0,02) OS- trend k zlepšování ( 24 vs 20 M, P=0,009) Perioperaþní chemoterapie- Ĺ resekabilitu +downstaging
z z z
ECFx3 CHIR ECFx3
CHIR
( Cunningham, ASCO 2005)
Plánované fáze III -adjuvantní studie- kombinace s Xelodou Trial
Test arm Control arm Endpoints
Asian XELOX post-operative MAGIC 2 peri-operative
ECX + Avastin
1º: DFS Observace 2º: OS, toxicita ECX
1º: DFS 2º: OS, toxicita
Lokoregionální resekabilní onemocnČní, inoperabilní nemocný (PS, interkurence) z Konkomitantní
chemoradioterapie 45-50
Gy s 5-FU z Kombinovaná chemoterapie na bazi 5-FU, cDDP, v. CPT, taxany z Klinické studie z Best supportive care
Lokoregionální neresekabilní onemocnČní z z z z
Moertel et al: 5-FU + RAT 35-40 Gy vs RAT - konkomitancevliv na pĜežívání ( +6M), restaging zhodnocení operability Nutnost dalších trialĤ- nové radioenhansery? Kombinace: taxány, irinotecan..??? Možnosti: paliativní chirurgický výkon konkomitantní CHT/RT s 5-FU kombinovaná chemoterapie na bazi 5-FU,cDDP, CPT, taxany klinická studie paliativní radioterapie (krvácení, antalgická) BSC
IV.klinické stadium metastatické z z z z
Median pĜežití: 3-5 mČsícĤ Léþba volby: CHEMOTERAPIE 5 leté pĜežívání: 3-18% CHEMOTERAPIE vs BSC ( 4 randomizované klinické studie) 7,5-12 vs 3-5 mČsícĤ signifikantnČ Ĺ pĜežívání zlepšení kvality života
Chemoterapie zlepšuje pĜežívání u MGC Median OS (mes) 12
Chemoterapie Best supportive care (BSC)
10 8 6 4 2 0 FAMTX1 BSC1 (n=30) (n=10) 1Murad
FEMTX2 BSC2 (n=21) (n=20)
ELF3 BSC3 (n=31) (n=30)
ELF4 BSC4 (n=18) (n=19)
AM et al. Cancer 1993;72:37–41; 2Pyrhonen S et al. Br J Cancer 1995;71:587–91 3Glimelius B et al. Ann Oncol 1997;8:163–8; 4Scheithauer W et al. Second International Conference on Biology, Prevention and Treatment of GI Malignancy, Koln, Germany, 1995;68 (Abst)
Není globální ‘standard léþby’metastatického karcinomu žaludku (MGC) z Chemoterapie
– režimy - fluoropyrimidiny/platina - antracykliny –nepoužívané obecnČ (UK) - pĜidání docetaxelu zlepšuje pĜežívání – limitující toxicita DCF režimu – nedostateþnČ splnČná oþekávání
léþebného efektu u MGC
Chemoterapie- monoterapie z Starší
etablované preparáty Preparát poþet pacientĤ MMC 227 ADR 188 5-FU 540 cDDP 162 VP-16 33
RR(%) 31 23 23 17 6
Chemoterapie- monoterapienové preparáty z Paclitaxel
15-32 % RR z Docetaxel 19-28,6 z Irinotecan 17-25 z S1 34-52 z Capecitabine 24 z Oxaliplatina, raltitrexed,…
Chemoterapie- kombinace Kombinace (FAM, FAMTX, EAP, FUP, FLP, PELF, ELF, ECF,…) z Problém: RR: 30-70% malý poþet Ļ CR krátké trvání odpovČdi (4-7m) toxicita!! Nové preparáty: -taxány - irinotecan - oxaliplatina - p.o. fluoropyrimidiny (S1, capecitabine,UFT…) - targetová terapie ( inhibitory EGFR, VEGF, CDKs…) Cíl: Ĺ efektivita Ļ toxicita Ĺcompliance z
Chemoterapie- kombinace 1970 FAM = 5-FU,ADR,MMC, median OS 5-9m z 1980 FAMTX= 5-FU, ADR, MTX, LV median OS 6-10m EAP= VP-16, ADR, cDDP- toxicita!!! z
EAP vs FAMTX- ukonþeno pro toxická úmrtí na EAP, ELF= VP-16, 5-FU, LV- Ļtoxicita,
med.OS 7-11m,
RR 30-40% RR 30-40% RR 64% RR 20 vs 33% RR 27-53%
Wils, 1991 FAMTX> FAM
( 41 vs 9% RR, med. pĜežívání 10 vs 7m)
Webb, 1997 ECF > FAMTX
( 45 vs 21 %RR, med.pĜežívání 8,9 vs 5,7m)
ECF- nový standard chemoterapie ( Evropa)
Chemoterapie z z z z
RR % Paclitaxel+5-FU/platina (cis/carbo) 22-65 Docetaxel+cDDP 28-56 Docetaxel+ 5-FU 28-33 Docetaxel+capecitabine 40
Irinotecan+ 5-FU/platina z Irinotecan+ 5-FU/LV 2.linie n=40 ( 5FU/platina rezist.) z Irinotecan +MMC 2.linie (Giuliani, ASCO 2004) z
Oxaliplatina+5FU/LV z Gemcitabine+cDDP z Capecitabine+ cDDP
pĜežívání (mČs) 10 (6-14) 9-10 8-9 12
35-40 11 29 (SD 34) 6,4 ( FFS 3,7) ( Assersohn, Ann Oncol 2004) 41 ( SD 17) 10+ mes. (TTP 5)
43-45 8,6-9,6 mes. 30 11 54,8 10,1 mes. ( TTP 6,3) n=40 ( Kim, Ann Oncol 2002) z Capecitabine+cDDP+docetaxel 67,5 nedosažen ( TTP 7,7) ( Kang ASCO 2004) z
Infuzní 5-FU plus chemoterapie cisplatina based- standard n 5-FU1 FAM1 FP1
102 110 112 p<0.01
n FAMTX2 ECF2
130 126
Response (%)
Median TTP (months)
Median OS (months)
26 25 51
2.1 2.8 5.0 p<0.005
7.0 6.7 8.5 p>0.05
Response (%)
Median PFS (months)
Median OS (months)
21 45 p=0.0002
3.4 7.4 p=0.00006
5.7 8.9 p=0.0009
1Kim
N et al. Cancer 1993;71:3813–18 2Webb A et al. J Clin Oncol 1997;15:261–7
TAX-325 fáze III. DCF vs CF dizajn studie z -
Stratifikaþní faktory: postižení jater PĜedcházející gastrektomie MČĜitelná vs hodnotitelná léze Váhový úbytek/3mes. centra
Docetaxel 75 mg/m2 iv 1h d1 CDDP 75 mg/m2 iv 1-3 h D1 5-FU 750mg/m2 civ D+-5 q 21d
CDDP 100mg/m2 iv 1-3 h D1 5-FU 100mg/m2/d civ D1-5 q28d -nutnost adekvatní hydratace+antiemetika - mČĜení odpovČdČ á 8 týdnĤ
Ajani, ASCO 2003
TAX-325 fáze III výsledkypĜedbČžné výsledky DCF CF P CR+PR 38,7 % 23,3% 0,012 CR 2,7 % 2,7% PR 36 % 20,5% Median TTP(mes.) 5,2 3,7 0,0008 * OS (mes.) 10,2 8,5 0,0064 # _____________________________________________________________ Toxicita: Neutropenie G3/4 84% 60% Febrilní neutropenie 16% 6% Diarrhoe 20% 8% Stomtitida 23% 30% * p< pĜedpoklad pro superioritu (p=0,0036) #p > pĜedpoklad pro superioritu( p=0053)
(Ajani, ASCO 2003)
TAX-325 fáze III- závČry z
z z z
DCF median pĜežívání > 10 mČsícĤ, není statisticky signifikantní - signifik. Ĺ RR+ Ĺ TTP Celková toxicita srovnatelná - vyšší myelosuprese (+/- G-CSF) Agresivní režim- nutnost intenzivní podpĤrné léþby Nový standard??? ( Ajani, ASCO 2003)
Postavení docetaxelu- z pohledu toxicity v terapii MGC z
Docetaxel zvyšuje efektivitu 5-FU/cisplatin, vyšší toxicita!1
z
Selekce patientĤ na báze individuálního rizika– “benefit assessment“
z
Nové kombinace s nižší toxicitou – Xeloda x 5-FU – Oxaliplatina x cisplatina 1Moiseyenko
V et al. Proc ASCO 2005; (Abst 4002)
Chemoterapie- kombinace, randomizované studie fáze III Webb režim
Ohtsu
Chirurgie
Ajani Van Cutsem
ECF FAMTX
FP F Mito/UFT
FUP ELF FAMTX
274
280
399
463
Ne 64% 18/22%
Ano (2) 86% 0
Ano (3) 84% 0/NR
Ano (5) 97% 0/33%
25% (12/47 ECF)
0
NS
1%
Poþet pacientĤ Stratifikace Metastat. St. Ezofageální/ GEJ
Vanhoefer
CF
DCF
OdpovČdČ%
45*
21
34* 11 9
20
9
12
23
39#
Median TTP mes
7,4*
3,4
3,9* 1,9 2,4
4,1
3,3 3,3
3,7
5,2*
7,3
7,2
7,2 6,7
8,5
10,2
Median OS mes. 8,9* 5,7 z * p< 0,001 # p=0,012
7,1 6,0
REAL-2: 1.linie fáze III esofagogastrických nádorĤ LokálnČ pokroþilý nebo metastatický tumor gatro-ezofageální (n=1 002)
R A N D O M I Z A CE
Epirubicin Cisplatin 5-FU
Epirubicin Oxaliplatin 5-FU
Epirubicin Cisplatin Xeloda
Epirubicin Oxaliplatin Xeloda
Epirubicin 50mg/m2 den 1 Cisplatin 60mg/m2 vs oxaliplatin 130mg/m2 den 1 5-FU 200mg/m2/day kont. IV inf. vs
Xeloda 500–625mg/m2 2xdennČ kont. 24 týdnĤ: 8 cyklĤ á 3 týdny Sumpter K et al. Br J Cancer 2005;92:1976–83
REAL-2 interim analysis 5-FU ECF/EOF (n=102)
vs
Xeloda ECX/EOX (n=94)
Response rate (%)
36
41
Stable disease (%)
32
30
Progressive disease (%)
24
19
z
Sample expanded to 1000 patients should clearly demonstrate non-inferiority Sumpter K et al. Br J Cancer 2005;92:1976–83
REAL-2 závČry Non-inferiorita capecitabinu vs 5-FU z Non-inferiorita oxaliplatiny vs cDDP v 1.linii terapie gastro-ezofageálních nádorĤ z Median OS: ECF EOF ECX EOX mČsícĤ 9,9 9,3 9,9 11,2 EOX > ECF (p=0,02) 51 28 Toxicita: 3/4 neutropenie % 42 30 periferní neuropatie % 8,4 4,4 z
Korean faze II studie 1.linie MGC Nový cyklus den 22 1
8
15
21
Cisplatin 60mg/m as a 1-hour i.v. infusion 2
Xeloda 1 250mg/m twice daily 2
z
Days 1–14
Rest
Response rate: 55% (95% CI: 40–70)
complete, 22 partial responses (42pts) z
Median PFS: 6.3 months
z
Median OS: 10.1 months Kim TW et al. Ann Oncol 2002;13:18938
Xeloda plus cisplatina: výhodnČjší bezpeþnostní profil v léþbČ MGC Grade 3/4 NÚL (5%)
Patients (%) 50 40
z
No treatment-related deaths
30 20 10 0
Neutropenia*
Thrombocytopenia†
*No febrile neutropenia †No platelet transfusions required
Nausea
HFS
Diarrhea
Kim TW et al. Ann Oncol 2002;13:1893–8
Mezinárodní fáze III XP versus FP studie MGC n=223/315 Histologicky potvrzený mČĜitelný MGC 18–75 let Karnofsky PS 70% Žádná pĜedcházející chemoterapie nebo radioterapie MGC
z
R A N D O M I Z A C E
FP 5-FU + cisplatin (n=109)
XP Xeloda + cisplatin (n=114)
Primary endpoint: TTP (non-inferiorita) Kang YK et al. ASCO GI 2006 (Abst 77)
Toxicita srovnatelná: XP versus FP v l.linii MGC pacienti(%) 80
XP (n=108) FP (n=102)
60
40
20
0 N
ea s au
Vo
t us i m
tid a om St
a
rex o An
ia Ne
nia e op r t u
S HF
Kang YK et al. ASCO GI 2006 (Abst 77)
Grade 3/4 toxicita: XP versus FP Pacienti (%) 50
XP (n=108) FP (n=102)
40
z
Grade 3/4 u t3% pacientĤ
z
0 grade 3/4 HFS
30 20 10 0 Vomitus
Stomatitida
Diarrhea
Neutropenia Thrombocytopenia Kang YK et al. ASCO GI 2006 (Abst 77)
Xeloda/docetaxel/cisplatin (DXP): efektivni v terapii MGC (n=40) Patients (%) Response rate 95% CI CR
68 52–83 10
PR
58
SD
20
z
4 z 10 pacientĤ po resekci- minimal residual disease po DXP
z
Median PFS: 7.8 months
z
Median OS: 16.9 months Kang YK et al. J Clin Oncol 2004;22:329s (Abst 4066) poster update
Plánovaný dizajn globálního trialu: Xeloda/platina ± Avastin v 1.linii MGC
Metastatický karcinom žaludku
z 1º
endpoint: OS
Xeloda or 5-FU + cisplatina nebo oxaliplatina
Xeloda or 5-FU + cisplatina nebo oxaliplatina + Avastin
Xeloda je efektivní a dobĜe tolerovaná v léþbČ pacientĤ s MGC z
Aktivní a dobĜe tolerován v monoterapii
z
Efektivní jako doublet/triplet – Bezpeþnost srovnatelná s 5-FU- CHT – Xeloda- náhrada 5-FU v souþasných režimech MGC
Xeloda nahrazuje 5-FU v terapii nádorĤ žaludku Docetaxel
Oxaliplatin
5-FU Xeloda Epirubicin
Cisplatin
Oxaliplatina a perorální fluoropyrimidiny v terapii nádorĤ horní þásti GIT
Docetaxel–oxaliplatina: plánovaná fáze II „GATE study“
Pokroþilý adenokarcinom žaludku a GEJ (n=270)
R A N D O M I Z A C E
TE Docetaxel plus oxaliplatina
TEF Docetaxel plus oxaliplatina plus 5-FU/LV
TEX Docetaxel plus oxaliplatina plus Xeloda
2.linie chemoterapie MGC z Neexistuje z Irinotecan/
standard
5-FU RR 29% v druhé linii u pacientĤ refrakterních na cDDP/FU
Nové molekuly z
z -
Experimentální rameno vs aktivní adjuvantní/ neoadjuvantní CHT režim v kombinaci s optimalizovanou radioterapií a cílenou léþbou… Nové molekuly: Matrix metaloproteinázové inhibitory:Marimastat Inhibitory EGFR:matuzumab, gefitinib, erlotinib Inhibitory angiogenezy: bevacizumab, malé molekuly- PTK/ZK, SU5416… Inhibitory bunČþného cyklu ,inhibitory CDK: flavopiridol Promotory apoptozy: bortezomid (proteazomový inhibitor)
ZávČr Chirurgie- centralizace, rozsah lymfadenektomie D+,D1+ … D2…, +/- splenektomie, pankreatektomie….?? Adjuvance-chemoterapie-meta-analýzy:hraniþnČ signifikantní- efektivnČjší režimy?? - Benefit ĹOS - chemo-radioterapie !! LokoregionálnČ pokroþilé onemocnČní- multimodální léþba- prodloužení OS: chirurgická technika, adjuvantní/neoadjuvantní radioterapie a chemoterapie (nové režimy…??)
ZávČr 2 Metastatické onemocnČní - otázka standardu CHT FUP (USA), ECF (Evropa) DCF ….. LokálnČ pokroþ. a metastat. onem. - paliat. CHT zlepšuje OS a QoL , u pac s adekvátním PS Nové léky: irinotecan, taxány- vyšší RR 40-50%, median survival 10mes.- rychlý nástup farmakologické rezistence cestou signálních kaskád..??? Nové strategie léþby: inkorporace biologické terapie…!!!
M.D.Anderson cancer center pĜístup: neoadjuvantní a adjuvantní chemoradioterapie+ resekce žaludku Indukþní CHT ( 5-FU,LV,cDDP á 4tý) Chemoradioterapie 5-FU 300mg/m2/d d1-2+ RAT 45 Gy/ 25dní D2 lymfadenektomie- 5-6 tý po CHT/RAT -pĜedbČžné výsledky slibné, hl. prognost. faktor: pCR po pĜedop. ter. Ajani, JCO 22:2774-2780,2004
Fáze II: neoadjuvantní CHT+operace+adjuvantní intraperitoneální CHT u pacientĤ s lokálnČ pokroþilým karcinomem žaludku a GEJ
Kumulativní celkové pĜežívání
Supra-additive activity of XELOX in human gastric cancer GXF97 xenografts Tumor volume (cm3) 1.0 Control Xeloda Oxaliplatin Combination
0.1
p<0.05 vs both single agents
0.001 1
11 21 31 41 Days after drug treatment
51
Sawada N et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 303)
1.linie HER2-pozitivní karcinom žaludku: TOGA fáze III studie
HER2-pozit. adenocarcinom žaludku st. IIIb–IV
R A N D O M I Z A C E
XP or FP
XP nebo FP + Herceptin
z
Recruitment 374 pacientĤ 07/ 2007 >100 center
z
Primární endpoint: overall survival
z
Risio M et al. Int J Oncol 2003;23:1381–7.
Manageable grade 3/4 adverse Patients (%) 80 events with DXP (n=40) 60
z
Neutropenic fever: 10%
40 20 0
y g n ia ia ia ia ia in h n o n n n a n i t i e e e e a p it em at p h p p l p n t m p o s to o A ti ro co na tr i y s A u V u u n e m e oc o Le N o N b C d b om A r Th
S HF
Kang YK et al. J Clin Oncol 2004;22:329s (Abst 4066) poster update
MAGIC Trial
Paliativní CHT vs BSC, fáze III.studie
Souþasné studie fáze III.
Klinické studie fáze II- nové léky
Adjuvantní CHT vs Chirurgie – meta-analýza randomizovaných klinických trialĤ
Chemoterapie- perspektivy V 306 fáze II/III dizajn-metastatické stadium R A N D O M I Z A C E
ĺ
ĺ
CPT-11+ 5-FU/LV
CPT-11+cDDP
fáze II cíl: RR n=148
R A N ĺ CPT+5FU/LV 80mg/m 2+weekly 5-FU/LV D AIO O M ĺ 5FU+cDDP I 1000mg/m2 d1-5+100mg/m2 Z q28d A C fáze III cíl: TTP E n=337
Chemoterapie-perspektivy V 306 fáze II-efektivita CPT-11 +cDDP N=56
CPT11+5FU/LV N=59
RR(CR)
32%(2%)
42%(5%)
SD
45%
42%
PD
23%
15%
TTP(median)
4,2m
6,5m
P=0,0001
OS (median)
6,9m
10,7m
P=0,0001
1year survival
25%
45%
