INTERACTIES & GENEESMIDDELEN (PROF. DR. APR. KOEN BOUSSERY, UGENT) DEEL 2: FARMACODYNAMIEK 1. INLEIDING De verschillende soorten interacties werden samengevat in figuur 1. Een beschrijving van het verschil tussen kinetische en dynamische interacties en hun mechanismes kan teruggevonden worden in deel 1.
Figuur 1: Farmacokinetische en farmacodynamische interacties
Farmacodynamische interacties komen voor bij geneesmiddelen die beide een invloed uitoefenen op hetzelfde eindorgaan, en daarbij elkaars gewenst of ongewenst effect versterken (synergisme) of verminderen (antagonisme). In tegenstelling tot de farmacokinetische interacties worden de concentraties van het geneesmiddel hierbij niet beïnvloed. Aan de basis van farmacodynamische interacties ligt een brede waaier aan interactiemechanismen, aangezien zowel de gewenste als de ongewenste effecten van geneesmiddelen met elkaar kunnen interageren. Deze interacties zijn daardoor moeilijker te categoriseren op basis van het onderliggende mechanisme dan de farmacokinetische interacties. In deze les zullen we ons daarom 1
beperken tot de bespreking van 5 casussen, die elk een voorbeeld zijn van een belangrijk farmacodynamisch interactiemechanisme. Daarbij wordt telkens een mogelijke afhandeling besproken op basis van een alert door DelphiCare1 (APB), en een daarop volgende uitdieping met behulp van het boek ‘Commentaren medicatiebewaking2’, versie 2012/2013 (Health Base).
2. FARMACODYNAMISCHE INTERACTIES
1. Casus 1: hyperkaliëmie Een 76-jarige man met diabetes, hypertensie en hartfalen neemt Aldactone® 25mg (spironolactone), 1dd, Zestril® 5mg (lisinopril), 1dd, Glucophage® 500mg (metformine), 3dd, Uni-diamicron® 30mg (gliclazide), 2dd, Emconcor® mitis 5mg (bisoprolol), 1dd. DelphiCare meldt dat voor de combinatie van Zestril® (ACE-inhibitor) met Aldactone® (kaliumsparend diureticum) opvolging van de patiënt of een aanpassing van de therapie vereist is. Indien in DelphiCare geen filter werd ingesteld die ervoor zorgt dat enkel die interactiemeldingen met de hoogste relevantie worden weergegeven, dan zullen ook nog 3 andere alerts weergegeven worden waarbij de patiënt “voorzichtigheidshalve moet opgevolgd worden”. Deze 3 alerts kunnen in feite teruggeleid worden tot 2 interacties, namelijk ten eerste deze tussen de ACE-inhibitor (Zestril®) en beide orale antidiabetica (zowel Glucophage® als Uni-diamicron®), en ten tweede een interactie tussen de β-blokker (Emconcor®) en één van beide antidiabetica (Uni-diamicron®). We bespreken eerst deze 2 interacties die door Delphicare als minder belangrijk voorgesteld worden: •
•
1 2
Commentaren Medicatiebewaking maakt geen melding van een interactie tussen orale antidiabetica en ACE-inhibitoren. In Stockley’s staat wel vermeld dat uit klinische studies is gebleken dat deze combinatie een iets groter risico zou geven op hypoglycemie dan wanneer het antidiabeticum zonder een ACE-inhibitor gebruikt wordt. Maar deze combinatie is bij sommige patiënten ook nuttig. In verschillende richtlijnen krijgen ACE-inhibitoren een belangrijke plaats bij een antihypertensieve behandeling bij diabetici, zeker wanneer er ook sprake is van (beginnende) diabetische nefropathie. De nefroprotectieve eigenschappen van ACE-inhibitoren wegen in dergelijke gevallen meer door dan het licht verhoogde risico op hypoglycemie. Er hoeft in dit geval dus niet ingegrepen te worden. Wanneer β-blokkers gecombineerd worden met geneesmiddelen die een hypoglycemie kunnen veroorzaken, moet steeds gewezen worden op het feit dat βblokkers de symptomen die wijzen op een hypo kunnen maskeren. Bij een hypo komt namelijk meer adrenaline, de endogene stof die bindt op β-receptoren, vrij. Wanneer een aantal van deze receptoren geblokkeerd zijn door een β-blokker, zullen de effecten (vnl. verhoogde hartslag, tremor, zweten) die deze vrijstelling teweeg brengt, niet, of alleszins minder, tot uiting komen. Daarnaast zal het herstel van de hypoglycemie ook trager verlopen, aangezien adrenaline ook de glucosevrijstelling uit de lever in de hand werkt (zie verder). In de praktijk zullen bij deze interacties de baten van de combinatie meestal de bovenhand halen op de risico’s, op voorwaarde
http://delphicare.apb.be/ http://www.healthbase.nl/producten/commentaren-medicatiebewaking/
2
dat de β-blokker cardioselectief is. Indien dit niet het geval is moet geprobeerd worden de niet-selectieve β-blokker te vervangen door een cardioselectieve. Het risico op deze interactie is namelijk groter voor de niet-cardioselectieve β-blokkers dan voor de cardioselectieve. In deze casus neemt de patiënt bisoprolol, een cardioselectieve β-blokker. In dergelijk geval zijn de baten van de combinatie waarschijnlijk groter dan de risico’s, en kan het volstaan de patiënt te verwittigen voor de veranderende voortekenen van een hypoglycemie bij het opstarten van de βblokker (zie hiervoor ook de uitgebreidere bespreking van deze interactie in Commentaren Medicatiebewaking). Belangrijker in deze casus is echter de interactie die zich kan voordoen bij de associatie van Zestril® en Aldactone®. De combinatie van een ACE-inhibitor met een kaliumsparend diureticum kan bij voorbeschikte personen leiden tot hyperkaliëmie door een additief kaliumsparend effect. De gevolgen van hyperkaliëmie kunnen mild zijn, zoals spierzwakte of paresthesiën, maar het kan ook leiden tot bradycardie, veranderingen in het EKG en in ernstige gevallen zelfs tot een hartstilstand. Klinisch relevante hyperkaliëmie is meestal het gevolg van een combinatie van factoren, met als belangrijkste nierinsufficiëntie. Gezonde nieren zijn over het algemeen in staat de kaliumhomeostase in stand houden, zelfs indien (een combinatie van) kaliumsparende geneesmiddelen toegediend worden. Bij patiënten met nierinsufficiëntie vergroot echter het risico op hyperkaliëmie wanneer ze meerdere kaliumsparende geneesmiddelen combineren. Een goede medicatiebewaking in de apotheek is echter moeilijk zonder dat de apotheker zicht heeft op de nierfunctie (in de apotheek zou men idealiter zicht moeten hebben op de nierfunctieparameters van de patiënt). Combinaties van geneesmiddelen die de kaliëmie kunnen beïnvloeden moeten in het oog gehouden worden bij patiënten die mogelijk nierinsufficiëntie hebben (let dus zeker op met ouderen en diabetici). In de praktijk letten we vooral op met de klasse van de ACE-inhibitoren, de sartanen en de renineinhibitoren (de RAS-remmers), met de kaliumsparende diuretica (amiloride (in Frusamil® en Moduretic®), canrenoaat (Soldactone®), eplerenon (Inspra®), spironolacton (Aldactone®) en triamtereen (Dytac®)), met kaliumsupplementen , met NSAIDs en met trimethoprim. Kaliumsupplementen worden in de praktijk zelden gegeven, de grootste boosdoeners zijn die supplementen die ‘verborgen’ kalium bevatten. Zo bevat natriumarm zout, dat gebruikt wordt in het kader van een zoutarm dieet, kalium ter vervanging (bv. Cosalt). Glucosamine komt in sommige preparaten ook voor als kaliumzout, gezien de hoge dosis die dagelijks ingenomen moet worden, kan dit tellen als verborgen kaliumsupplement. Bij patiënten die bijvoorbeeld ACE-inhibitoren gebruiken en aan nierinsufficiëntie lijden, kan dus beter de voorkeur gegeven worden aan een kaliumvrije zoutvorm indien de patiënt glucosamine wenst te gebruiken. Daarnaast is het nuttig om ook dit soort producten op naam te registreren in de apotheeksoftware. Niet alle combinaties zijn echter even problematisch, dit dient geval per geval bekeken te worden met behulp van bv. Commentaren Medicatiebewaking. De combinatie van een kaliumsparend diureticum en een ACE-inhibitor moet volgens DelphiCare zoveel mogelijk vermeden worden. Tenzij bij ernstig hartfalen, waarbij deze associatie nuttig kan zijn. In dat geval mag de dosis van 25mg spironolactone niet overschreden worden en mag de patiënt geen nierinsufficiëntie hebben. Aangezien de patiënt uit de casus aan diabetes lijdt, is de kans echter reëel dat dit het geval is. In alle gevallen zal de patiënt goed opgevolgd moeten worden (kaliumspiegel en nierfunctie). 3
De Commentaren Medicatiebewaking raadt aan om het kaliumsparende diureticum zo mogelijk te vervangen door een niet-kaliumsparend diureticum indien er nog andere risicofactoren aanwezig zijn. Indien dit niet mogelijk zou zijn, wordt aangeraden de kaliumspiegel in het bloed regelmatig te controleren, 2 weken na de start (of na het veranderen van de dosering), na 3 maanden en na 6 maanden. Indien de kaliumspiegel binnen de normen blijft, volstaat verder een jaarlijkse controle. Beide mogelijkheden kunnen aan de arts voorgelegd worden. De arts kan echter gegronde redenen hebben om deze combinatie te behouden. Uit de RALES studie bleek dat patiënten met ernstig hartfalen baat kunnen hebben bij deze associatie, zolang ze niet meer dan 25mg spironolactone innemen, een normale nierfunctie hebben en hun kaliumspiegel in het oog gehouden wordt. In de praktijk kan bij deze casus gepolst worden bij de patiënt of hij/zij enkele weken na de opstart van deze combinatie terug moet naar de arts voor een controle van het bloed. Indien dit niet kan opgemaakt worden uit het verhaal van de patiënt stellen we voor de arts te contacteren en bevestiging te vragen of deze combinatie voor deze patiënt veilig kan afgeleverd worden, rekening houdende met het additief kaliumsparend effect van beide geneesmiddelen.
2. Casus 2: hemorragie Een man, 70 jaar, komt langs in de apotheek met een voorschrift voor Amoxicilline Apotex, Medrol® 32mg (methylprednisolone), Duovent® (fenoterol + ipratropium). Uit zijn medicatiehistoriek blijkt dat de voorbije weken ook nog Seretide® (salmeterol + fluticason), Voltaren® (diclofenac) tabletten en Cymbalta® (duloxetine) aan hem afgeleverd werden. DelphiCare geeft als interacties diclofenac (NSAID) met duloxetine (een serotonine en noradrenaline re-uptake inhibitor of SNRI) en diclofenac met methylprednisolone (corticosteroïd). In beide gevallen gaat het om hetzelfde farmacodynamisch effect: een verhoogd risico op gastrointestinale bloedingen. Het risico op andere bloedingen is mogelijk ook verhoogd. Maagbloedingen, meestal door de combinatie van geneesmiddelen die het bloedingsrisico verhogen worden in het ziekenhuis vaak gezien. De associatie van een SNRI of een SSRI (een selectieve serotonine re-uptake inhibitor) met een NSAID wordt vaak over het hoofd gezien als interactie. Het is dus van belang geen Nurofen® af te leveren aan mensen die een SSRI of een SNRI nemen. Een typisch alarmsignaal voor een maagbloeding is zwarte verkleuring van de stoelgang. Dit wijst op de aanwezigheid van verteerd bloed (rood, vers bloed wijst meestal op anaal bloedverlies, bijvoorbeeld door een aambei, en is meestal banaal hoewel patiënten dit vaker als ernstig inschatten). Bij zwarte stoelgang zal het dus meestal gaan om een bloeding van de maag of slokdarm. Patiënten zien dit vaak niet als problematisch. Het gebruik van ijzersupplementen kan ook aanleiding geven tot zwarte stoelgang, dit kan dus best nagegaan worden. Andere signalen zijn ongewenst gewichtsverlies of hematomen, veelal gaan aan een dergelijke bloeding echter geen alarmsymptomen vooraf. Een bloeding kan ook gepaard gaan met vage klachten, duizeligheid, zich niet goed voelen, bleek zien… Patiënten blijven hier soms enkele dagen mee rondlopen. Risicofactoren zijn een hogere leeftijd, roken, alcohol, antecedenten en het nemen van geneesmiddelen met een verhoogde kans op bloedingen.
4
Uit studies blijkt dat hemorragie voornamelijk voorkomt bij associaties van een NSAID, een antiaggregans of een anticoagulans met: • Ofwel een 2e NSAID/anti-aggregans/anticoagulans • Ofwel een SSRI of venlafaxine of duloxetine • Ofwel een glucocorticoïd In alle gevallen moet, zo mogelijk, de dosis en de duur van de associatie beperkt worden. Piroxicam blijkt een hoger risico op deze interactie te geven dan andere NSAID’s, daarom wordt zeker deze molecule beter vermeden in combinatie met andere geneesmiddelen die het bloedingsrisico verhogen of indien risicofactoren aanwezig zijn. NSAID’s verhogen de kans op maagbloedingen daar ze de vorming van prostaglandines met een beschermende werking t.h.v. de maagwand, inhiberen. Wanneer er geen andere risicofactoren zijn, moet de patiënt geïnformeerd worden over mogelijke alarmsymptomen, anders moet de arts gecontacteerd worden. Ook het antidepressivum kan eventueel veranderd worden, bij voorkeur geen SSRI of SNRI. Serotonine speelt namelijk een rol in de aggregatie van de bloedplaatjes, wanneer de serotonineopname in de bloedplaatjes geblokkeerd wordt, kan dit de bloedstolling verstoren. Met de tricyclische antidepressiva komt dit probleem niet voor. Wanneer de combinatie niet te omzeilen valt, kan een protonpompinhibitor gegeven worden ter bescherming van de maag. Het risico wordt hiermee sterk verminderd. Het toedienen van preparaten die enterisch omhuld zijn, heeft geen meerwaarde, het effect is namelijk systemisch. DelphiCare raadt aan om een lage dosering te gebruiken, de stoelgang te controleren op verteerd bloed en naargelang de indicatie van het NSAID, als ontstekingsremmer of als pijnstiller, respectievelijk een cox-2-remmer of paracetamol te gebruiken. Cox-2-remmers zijn echter geen goed alternatief. Vanuit farmacologisch standpunt lijkt dit nochtans logisch, gezien het de vorming van maagbeschermende prostaglandines minder zou remmen, uit grootschalige studies blijkt echter dat het risico op maagbloedingen niet veel kleiner is dan met de andere NSAID’s. Paracetamol is wel veilig. Eventueel kan preventief een protonpompinhibitor opgestart worden. Voor de interactie met een SNRI wordt een vergelijkbare afhandeling voorgesteld. Commentaren Medicatiebewaking geeft aan dat het risico op hemorragie stijgt bij een hogere leeftijd, antecedenten, rheumatoïde artritis, diabetes en geneesmiddelen als coumarines of clopidogrel, corticosteroïden, SNRI’s of SSRI’s en hoge dosissen NSAID’s. Er wordt voorgesteld om het NSAID indien mogelijk te vervangen door paracetamol en anders een protonpompinhibitor of misoprostol bij te geven. Misoprostol is een beschermend prostaglandine analoog, dit wordt echter niet frequent meer gebruikt. Voor het SNRI wordt opnieuw een vergelijkbare afhandeling voorgesteld. Wat deze casus betreft, zou er nagegaan moeten worden waarvoor het NSAID voorgeschreven werd en of het nog gebruikt wordt. Diclofenac kan eventueel door de apotheker door paracetamol vervangen worden (indien gebruikt als pijnstiller), anders moet de arts gecontacteerd worden met de vraag of een protonpompinhibitor meegegeven mag worden. Protonpompinhibitoren mogen vrij afgeleverd worden voor maximum 14 dagen (bv. Pantogastrix®, 14 tabletten pantoprazol van 20mg). Naar aanleiding van de interactie die vorig jaar door Test-Aankoop aan enkele apothekers voorgelegd werd, wordt de combinatie acetylsalicylzuur (Aspirine®) en coumarinederivaten (Marevan®) nader bekeken. Deze combinatie wordt namelijk af en toe ook voorgeschreven, maar dan met 5
acetylsalicylzuur in lage dosering als anti-aggregans (bv. Asaflow®). Of dit een probleem is, hangt grotendeels af van de voorschrijver, zo blijkt. Commentaren Medicatiebewaking stelt voor om in dergelijk geval eerst en vooral na te gaan of acetylsalicylzuur al dan niet als analgeticum voorgeschreven werd, indien het gaat om een dosis van meer dan 100mg wordt het vervangen door paracetamol. Als alternatief wordt ook een NSAID voorgesteld, maar dit lijkt geen goede keuze gezien de risicofactoren. Eventueel kan de INR-waarde nagegaan worden, doch is dit niet steeds een goede indicatie voor het bloedingsgevaar, aangezien niet kan uitgesloten worden dat ook bij een normale INR-waarde het risico op een bloeding kan verhoogd zijn. Als acetylsalicylzuur als aggregatieremmer dient, wordt best nagegaan of de combinatie opgestart werd door een cardioloog. De combinatie van een coumarine en laaggedoseerd aspirine kan namelijk nuttig zijn bij patiënten met hartkleppen, of kortdurend na het plaatsen van een stent of een bypass. In dit geval is het uiteraard weinig zinvol om de cardioloog te contacteren. Wanneer het voorschrift door een huisarts afgeleverd werd, wordt best nagegaan of de combinatie niet per vergissing werd voorgeschreven. Bij patiënten met meerdere risicofactoren lijkt een protonpompinhibitor toch steeds aangewezen3.
3. Casus 3: serotonine syndroom Een jonge vrouw komt in de apotheek met een voorschrift voor Sumatriptan EG. Uit haar medicatiehistoriek blijkt dat ze ook Sertraline Mylan gebruikt. DelphiCare geeft aan dat er een interactie aanwezig is tussen beide geneesmiddelen, namelijk een verhoogd risico op het serotonine syndroom. Dergelijke interactie wordt vaak gemeld door de software, het is echter zeer moeilijk in te schatten of de interactie relevant is, het effect kan zeer banaal zijn, maar ook zeer ernstig. Het serotonine syndroom ontstaat doordat er een te hoge concentratie aan serotonine ontstaat ter hoogte van de hersenen. De symptomen verschillen sterk qua type en ernst. Het serotonine syndroom kan zich manifesteren door ten eerste mentale veranderingen, psychische stoornissen, zoals agitatie, verwardheid, manisch gedrag,… Ten tweede kan er een disregulatie van het autonome zenuwstelsel ontstaan: een ontregelde bloeddruk, tachycardie, tremor, hyperthermie, zweten, digestieve stoornissen,… Ten slotte zijn ook motorische stoornissen mogelijk: myoclonie (onwillekeurige samentrekkingen van de spieren), hypertonie, beven, hyperreflexie,… Door die sterke variabiliteit, en doordat de symptomen niet specifiek zijn, wordt het serotonine syndroom waarschijnlijk vaak niet gedetecteerd op bv de dienst spoedgevallen. Volgens Folia Farmacotherapeutica treedt het serotonine syndroom meestal pas op wanneer meerdere serotonerge geneesmiddelen worden gecombineerd. De meeste patiënten die een serotonine-syndroom doormaakten hadden hetzij een antidepressivum van de groep van de MAOinhibitoren, hetzij een antidepressivum van de groep van de SSRI’s genomen, en dit samen met nog minstens één ander serotonerg geneesmiddel. Onder serotonerge geneesmiddelen verstaan we de meeste antidepressiva, de MAO-B-inhibitoren, de narcotische analgetica, anti-migrainemiddelen 3
Op de website van de Federatie van Nederlandse Trombosediensten worden alle interacties met coumarine beschreven, het is een goede bron om een afhandeling op te zoeken (http://www.fnt.nl/behandeling/cumarine-interacties.html).
6
zoals de ergotamines en de triptanen, en enkele varia zoals Sint-Janskruid, dextromethorphan, bupropion en harddrugs als amfetamines, cocaïne en LSD. Opnieuw blijkt hieruit dat het registreren van OTC geneesmiddelen (hoestsiropen, Zibrine®,…) van groot belang is. Volgens DelphiCare mogen triptanen met sertraline gecombineerd worden indien gelet wordt op de symptomen van het serotonine syndroom. De maximale dosis mag echter niet overschreden worden en de patiënt moet geïnformeerd worden over symptomen die kunnen wijzen op het syndroom. In dat geval moeten ze de arts contacteren. In de Commentaren Medicatiebewaking wordt de combinatie niet afgeraden, de interactie werd niet opgenomen in de lijst met monografieën. Er wordt wel een apart hoofdstuk aan het serotoninesyndroom gewijd, de lijst met geneesmiddelen die kunnen leiden tot ernstige serotonerge toxiciteit komt niet helemaal overeen met die uit de Folia. Het gaat om 2 klassen geneesmiddelen die de heropname van serotonine remmen, de psychofarmaca en de opoïden en de klasse die de afbraak remt: de MAO-inhibitoren (zie tabel 1). Tabel 1: Geneesmiddelen die kunnen leiden tot serotonerge toxiciteit
heropnameremming Psychofarmaca clomipramine imipramine Sint-Janskruid SNRI's SSRI's
Opoïden dextromethorphan fentanyl methadon pethidine tramadol
afbraakremming MAO-remmers fenelzine linezolid moclobemide methyleenblauw tranylcypromine
OTC geneesmiddelen kunnen dus een probleem vormen, de bewijslast is echter vrij laag, er zijn niet veel studies over. Gezien de meeste producten, zoals hoestsiropen op basis van dextromethorphan, gemakkelijk te vervangen zijn door andere, worden serotonerge OTC geneesmiddelen beter vermeden, het kan namelijk net de druppel zijn. De interactie met de triptanen werd niet in de Commentaren Medicatiebewaking opgenomen, ondanks de waarschuwingen van het FDA, omdat de recentste review over de combinatie, waarbij alle evidentie vergeleken werd, geen reden tot bezorgdheid naar boven bracht. Er moet in deze casus dus niet ingegrepen worden.
4. Casus 4: QT-interval Een man van 70 jaar neemt Simvastatine EG 20mg, Coversyl® 5mg (perindopril), Sotalex® 160mg (sotalol), Asaflow® 80mg (acetylsalicylzuur) en Prothiaden® 25mg (dosulepine). Dosulepine, een tricyclisch antidepressivum geeft in combinatie met sotalol, een niet-selectieve βblokker die gebruikt wordt als anti-aritmicum, volgens DelphiCare een verhoogde kans op een QTverlenging. Dit is een interactie die frequent opduikt als alert. Er bestaat niet echt een consensus over welke geneesmiddelen aanleiding geven tot QT-verlengingen met relevante klinische problemen tot gevolg.
7
Het QT-interval is het deel uit het EKG (elektrocardiogram, zie figuur 2) dat de ventriculaire depolarisatie en de daaropvolgende repolarisatie weergeeft. Wanneer het QT-interval verlengd wordt, gebeurt dit vaak niet in alle hartspiercellen op een homogene manier. Dit kan leiden tot mogelijks ernstige aritmieën, torsades de pointes, die zich initieel kunnen presenteren als palpitaties, duizeligheid en syncope.
Figuur 2: Een normaal EKG versus een EKG met een verlengd QT-interval
In ernstige gevallen kunnen ventriculaire fibrillaties en plotse dood ontstaan doordat hartspiercellen ongecontroleerd contraheren en de pompfunctie van het hart wegvalt. Een verlenging van het QTinterval leidt niet per se tot torsade de pointes, maar het risico stijgt met een aantal factoren: bradycardie, dit vertraagt namelijk de repolarisatie, geslacht (vrouwen lopen een hoger risico), een elektrolietenstoornis, combinaties van geneesmiddelen die het QT-interval kunnen verlengen, combinatie van een geneesmiddel dat het QT-interval verlengt met een inhibitor van de afbraak van dat geneesmiddel, 65-plussers, en bepaalde genetische mutaties (een congenitaal syndroom). Daarnaast wordt het hebben van een 1e graad familielid dat op jonge leeftijd plots gestorven is aan een cardiovasculair accident, ook als risicofactor beschouwd. Afhankelijk van de geraadpleegde bron, kunnen de lijsten met geneesmiddelen die potentieel kunnen leiden tot torsades, sterk uiteen lopen. DelphiCare is bijvoorbeeld zeer voorzichtig en meldt dit probleem voor zeer veel geneesmiddelen. Een meer genuanceerde bron is de website van CERT4, hierop kunnen lijsten teruggevonden worden met geneesmiddelen met een gekend, een mogelijks en een conditioneel risico op torsades de pointes. Bij een melding van een interactie betreffende het risico op torsades, raden wij aan na te gaan of de geneesmiddelen op 1 van de 2 bovenste lijsten (gekend + mogelijk risico) voorkomen. Enkel indien de gecombineerde geneesmiddelen op deze lijsten voorkomen raden we aan de arts te contacteren en een alternatief voor één van beiden te zoeken.
4
Center for Education en Research on Therapeutics (lijst: http://www.azcert.org/medical-pros/druglists/drug-lists.cfm)
8
Andere factoren die een rol spelen bij de beslissing of er al dan niet ingegrepen moet worden, zijn de vraag of een EKG wordt/werd afgenomen en of er reeds een afspraak vastligt voor bloedafname. Dit geeft aan dat de voorschrijver zich bewust is van het risico. DelphiCare raadt aan om de combinatie van sotalol en dosulepine te vermijden of, als het niet anders kan, een EKG af te nemen ter controle. De interactie wordt echter niet vermeld in de Commentaren Medicatiebewaking (in het hoofdstuk over QT-verlengende geneesmiddelen geven ze wel aan dat er geen consensus is, maar dat Commentaren Medicatiebewaking zich baseert op de richtlijnen van de CredibleMeds™5). Wanneer we de lijst van CERT online consulteren, dan stellen we vast dat sotalol wel voorkomt op de lijsten (in de lijst van de hoogste categorie: gekend risico), maar dosulepine niet. We raden dus aan voor deze interactie niet in te grijpen.
5. Casus 5: farmacologische antagonismen Een man van 70 jaar, een roker, lijdt al meer dan 10 jaar aan arteriële hypertensie, COPD en glaucoom. Daarvoor neemt hij respectievelijk Kredex® 12,5mg (carvedilol), Asaflow® 80mg (acetylsalicylzuur), Seretide® 50/250 (salmeterol + fluticason), Spiriva® (tiotropium), Lysomucil® 600mg (acetylcysteïne) en Betoptic® S oogdruppels (betaxolol). Daarnaast neemt hij ook nog Omeprazol Sandoz 20mg. DelphiCare geeft een melding van een interactie tussen Seretide® en Kredex® en tussen Seretide® en Betoptic®. In beide gevallen gaat het om een β-mimeticum (salmeterol) enerzijds en een β-blokker (respectievelijk carvedilol en betaxolol) anderzijds. Doordat ze farmacologisch antagonistisch werken, kunnen ze elkaars effect afzwakken of zelfs teniet doen. Bij astma kan dit kortademigheid uitlokken of verergeren. Alhoewel betaxolol via het oog toegediend wordt, kan toch via het oogbindvlies en neusslijmvlies een resorptie van 80% optreden. Betaxolol komt zo, zonder first pass effect, onmiddellijk in de systemische circulatie terecht in werkzame concentraties. Om de resorptie via het neusslijmvlies te beperken, kan aan de patiënt aangeraden worden om de ooghoek na de toediening enkele minuten dicht te duwen. Analoog aan casus 1 moet ook hier terug nagegaan worden of de β-blokker al dan niet cardioselectief is, wat gemakkelijk in onder andere het gecommentarieerd geneesmiddelenrepertorium van het BCFI terug te vinden is. De niet-selectieve (carvedilol, pindolol, propranolol en sotalol) blokkeren namelijk zowel de β1- als de β2-receptoren en zullen daardoor niet alleen de gekende effecten op het hart veroorzaken (via β1 receptoren), maar ook een effect hebben op de ademhalingswegen (bronchoconstrictie) en op de regeling van de glucosespiegel in het bloed (remming van de glycogenolyse, zodat hypoglycemie minder snel wordt gecorrigeerd). De selectieve β-blokkers (acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, celiprolol, esmolol, metorpolol en enbivolol) oefenen hun werking daarentegen voornamelijk uit op de β1-receptoren. Bij verhoging van de dosering verdwijnt de ‘selectiviteit’ echter geleidelijk en gedragen zij zich meer en meer als niet-selectieve β-blokkers. Betaxolol is een cardioselectieve β-blokker, carvedilol niet. 5
CredibleMeds™ is de nieuwe naam voor CERT (www.azcert.org, vroeger: www.torsades.org)
9
Volgens DelphiCare zijn alle β-blokkers gecontra-indiceerd bij astmapatiënten, bij COPD patiënten mogen selectieve β-blokkers in lagere dosissen wel toegediend worden. Deze raadgeving wordt echter tegengesproken door recente wetenschappelijke literatuur, oa door enkele Cochrane reviews. Daaruit blijkt dat wanneer een indicatie aanwezig is voor het gebruik van een cardioselectieve βblokker bij een COPD-patiënt, de baten duidelijk opwegen tegenover de risico’s. Voor astmapatiënten ligt de zaak iets genuanceerder omwille van de grotere vrees voor ongewenste respiratoire effecten van β-blokkers (bv. het uitlokken van een astma-aanval). Desalniettemin hebben β-blokkers een duidelijk nut bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen zoals hypertensie, hartfalen en coronair lijden, en blijken ze bij de behandeling van deze aandoeningen vaak moeilijk te vermijden (ook al heeft de patiënt ook astma). Bijvoorbeeld indien de β-blokker voorgeschreven werd voor de behandeling van angina pectoris, of als secundaire preventie na een myocardinfarct, dan zijn er vaak weinig volwaardige alternatieven voor handen. In dergelijke gevallen wegen de voordelen van een β-blokker voor de patiënt op tegen de nadelen (zoals de mogelijke interactie met β2-agonisten en de ongewenste respiratoire effecten). De arts zal er dan meestal voor opteren toch een β-blokker voor te schrijven. Uiteraard moet er dan wel goed over gewaakt worden dat voor een cardioselectieve β-blokker gekozen wordt! Wordt de β-blokker daarentegen gebruikt om een medicamenteuze behandeling van hypertensie in te stellen, dan zijn er wel veiliger alternatieven voorhanden (bv. een diureticum). Dat β-blokkers altijd gecontra-indiceerd zouden zijn bij astma-patiënten moet dus enigszins genuanceerd worden. De arts contacteren met deze mededeling is dus geen gepaste afhandeling van deze casus. Hoe kunnen we dan in de praktijk wel omgaan met deze interactiemelding? Ten eerste moeten we nagaan of de gebruikte β-blokkers wel cardioselectief zijn. Indien dit het geval is kan het volstaan de patiënt te informeren over een mogelijke verergering van zijn astma, en hem aan te raden de arts te contacteren indien dit zich zou voordoen. Indien een niet-cardioselectieve β-blokker werd voorgeschreven kan deze in overleg met de voorschrijver best vervangen worden door een cardioselectieve. Let hierbij dus ook op β-blokkers in de vorm van oogdruppels: betaxolol is de enige cardioselectieve β-blokker op de markt onder de vorm van een oogdruppel, timolol daarentegen is niet cardioselectief en moet vermeden worden bij astmapatiënten. Commentaren Medicatiebewaking bevestigt deze redenering. De interactie tussen bèta-2sympathomimetica en bèta-blokkers wordt in de versie 2012/2013 namelijk enkel beschreven voor de niet-selectieve β-blokkers. Als afhandeling wordt voorgesteld de niet-selectieve β-blokker te vervangen door een alternatief, dat eventueel een cardioselectieve β-blokker kan zijn indien een βblokker de enige of eerste keuze is. Commentaren Medicatiebewaking voegt daaraan toe dat sotalol (Sotalex®) niet zomaar door een andere β-blokker vervangen mag worden gezien deze molecule vooral als anti-aritmicum gebruikt wordt. Ter vervanging zou amiodaron (Cordarone®) voorgesteld kunnen worden, hoewel dit geneesmiddel ook een vrij ongunstig bijwerkingenprofiel heeft. Bij βblokkers in oogdruppels raadt Commentaren Medicatiebewaking aan de voorkeur te geven aan betaxolol. Concreet moet in deze casus de arts gecontacteerd worden om Kredex® te vervangen door een andere, cardioselectieve β-blokker. Betoptic® daarentegen kan zonder problemen afgeleverd
10
worden, mits de patiënt geïnformeerd wordt over het correct gebruik van oogdruppels (ooghoek na het indruppelen gedurende enkele minuten dichtdrukken). Deze casus was een voorbeeld van farmacodynamische interacties door farmacologische antagonismen. Andere voorbeelden van dit type interactie zijn: • Cholinomimeticum + anticholinergicum: pilocarpine, een cholinomimeticum, wordt als eerste keuze toegediend bij het syndroom van Sjögren. Pilocarpine is enkel nog beschikbaar als magistrale bereiding, waardoor DelphiCare geen alert geeft in combinatie met anticholinergica. Anticholinergica worden vaak afgeleverd, onder andere bij de ziekte van Parkinson, astma, COPD en blaasdysfunctie, daarnaast hebben andere geneesmiddelen, zoals antidepressiva, antipsychotica en antihistaminica anticholinerge effecten als bijwerking. Dit kan de werking van pilocarpine doen afnemen. In dergelijk geval kan de dosis pilocarpine verhoogd worden maar dit kan leiden tot een overdosering wanneer de geneesmiddelen met anticholinerge werking gestopt of afgebouwd worden. Afhandeling van deze interactie bestaat uit het vermijden van geneesmiddelen met anticholinerge werking. Indien dit onmogelijk blijkt, wordt aangeraden het klinisch effect van pilocarpine te controleren, en aan de patiënt te instrueren om bij dosisaanpassing of stoppen van het anticholinerg middel ook de voorschrijver van pilocarpine te raadplegen. • Dopamine agonist + dopamine antagonist: bij de ziekte van Parkinson wordt vaak levodopa (o.a. in Prolopa®) toegediend, een dopamineagonist. Als bijwerking hiervan kunnen psychotische symptomen optreden. Indien hiervoor een antipsychoticum wordt toegediend, moet er rekening mee gehouden worden dat sommige antipsychotica (zoals haloperidol (Haldol®)) dopamine-antagonisten zijn die de effectiviteit van de dopamine-agonisten gebruikt bij Parkinson kunnen verminderen. Hierdoor kunnen bijvoorbeeld extrapiramidale stoornissen heroptreden of verergeren, zodanig dat levodopa verder opgedreven wordt. Dit geeft mogelijks aanleiding tot een verergering van de psychotische verschijnselen, waardoor haloperidol weer opgedreven wordt, enzovoort. Als afhandeling van deze interactie kan, wanneer het gebruik van een dopamine-agonist aanleiding geeft tot psychotische effecten, best eerst overwogen worden of een vermindering van de dosering van het antiparkinsonmiddel levodopa niet kan volstaan. Indien dit niet mogelijk is, kan beter gekozen worden voor behandeling met clozapine (Leponex®) of quetiapine (Seroquel®) in plaats van haloperidol (zie Commentaren Medicatiebewaking, versie 2012/2013). Domperidone (Motilium®) is ook een dopamineantagonist, de combinatie met levodopa geeft meestal echter geen klinische gevolgen. Domperidone wordt meestal verkozen boven metoclopramide (Primperan®) aangezien deze laatste door de bloedhersenbarrière kan en dit aanleiding zou kunnen geven tot meer extrapiramidale klachten.
3. BELANGRIJKE INTERACTIES BIJ OUDEREN Onderstaande tabel 2 geeft de interacties weer die volgens een studie uit 2011 de meeste problemen veroorzaken bij ouderen. De meesten werden reeds besproken in de loop van beide lessen. De twee eerst vermelde interacties hebben betrekking op hospitalisaties door hyperkaliëmie (zie casus 1). Daarnaast zien we hospitalisaties veroorzaakt door de inhibitie van de afbraak van een geneesmiddel met een nauwe therapeutische marge, zoals bijvoorbeeld digoxine (Lanoxin®). Een 11
ander frequent voorkomend probleem is de interactie tussen CYP3A4 inhibitoren en benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, met breuken veroorzaakt door valaccidenten tot gevolg. Ook de interactie tussen tamoxifen (Nolvadex®) en paroxetine (Seroxat®) (zie vorige les) komt voor in deze lijst, net zoals de interactie tussen geneesmiddelen die het bloedingsrisico verhogen, zoals warfarine en NSAIDs (zie casus 2). Deze tabel toont aan dat dergelijke interacties met bv. NSAIDs frequent zijn bij ouderen en leiden tot hospitalisaties. Het is mede omwille van dit veiligheidsrisico geassocieerd aan het gebruik van NSAIDs in de algemene populatie (inclusief ouderen en patiënten die meerdere andere geneesmiddelen nemen) dat voor banale pijnstilling door internationale richtlijnen de voorkeur gegeven wordt aan paracetamol. Tabel 2: Belangrijke interacties bij ouderen
Belangrijke interacties bij ouderen6 Interactie ACE inhibitor + K-sparend diureticum ACE inhibitor + co-trimoxazole Benzodiazepines + CYP3A4 inhibitoren Ca-kanaal blokkers + macroliden Digoxine + macroliden Lithium + ACE inhibitoren, lisdiuretica Fenytoïne + co-trimoxazole Glipizide + CYP2C9 inhibitoren Tamoxifen + paroxetine Theofylline + ciprofloxacine Warfarine + co-trimoxazole of fluconazole Warfarine + NSAID's
Geobserveerde ongewenste uitkomst Hospitalisatie voor hyperkaliëmie Hospitalisatie voor hyperkaliëmie Hospitalisatie voor heupfractuur Hospitalisatie voor hypotensie of shock Hospitalisatie voor digoxine toxiciteit Hospitalisatie voor lithium toxiciteit Hospitalisatie voor fenytoïne toxiciteit Hospitalisatie voor hypoglycemie Overlijden door borstkanker Hospitalisatie voor theofylline toxiciteit Hospitalisatie voor GI bloeding Hospitalisatie voor GI bloeding
In deze 2 lessen over interacties werden dus een aantal klinisch relevante interacties die in de praktijk regelmatig tot hospitalisaties leiden besproken. Er moet echter benadrukt worden dat volledigheid in deze lessen uiteraard niet haalbaar was. Sowieso is continue bijscholing een absolute must om de kennis met betrekking tot interacties op peil te houden. Daarnaast is het belangrijk om in de apotheek waakzaam te blijven en gevolg te geven aan de alerts die de software weergeeft. Een goede strategie hierbij is om op basis van de alert bijkomende informatie op te zoeken in de juiste bronnen. Met de nodige oefening, een goede strategie en een basiskennis die up-to-date is, kan dit ook in de drukke dagelijkse werking van de apotheek haalbaar zijn. 4. TAKE HOME MESSAGES •
6
PK interacties: meestal geen klasse-effect: - Absorptie (vnl. complexvorming en wijzigingen van de GI pH) - Metabolisatie (vnl. CYP’s) , opletten bij: - substraten met een nauwe therapeutische-toxische index - sterke inhibitoren en induceerders
Uit Am. J Geriatr Pharmacother. 2011;9:364-377
12
•
PD interacties: vaak wel een klasse afhankelijk effect
•
Gebruik de apotheeksoftware als screeningmethode en consulteer bij voorkeur een 2de bron voor afhandeling (Commentaren Medicatiebewaking van de stichting HealthBase lijkt hierbij het handigst in de praktijk)
•
OTC-geneesmiddelen altijd afleveren op naam, anders worden ze niet meegenomen in de interactie-analyse (Sint-Janskruid, Aspirine/NSAID’s, antacida,…)
•
Bij het vervangen van een interagerend GM door een ander GM, moet altijd een nieuwe interactie-analyse uitgevoerd worden met alle andere medicatie van de patiënt
•
Interventie steeds registreren in het patiëntendossier
•
Maak werkafspraken met de andere apotheekmedewerkers over de afhandeling van interacties (bv. over OTC-registratie, registratie van een interventie, protocollen uitwerken voor de afhandeling van vaak voorkomende interacties, …)
•
Aandachtspunten bij het contacteren van de voorschrijvende arts: Vooraf • Voldoende (patiënten)informatie verzamelen • Voorbereiding: feiten samenvatten, een afhandeling opzoeken met een duidelijke verklaring en een alternatief voorstel voor het geval het eerste geweigerd wordt • Noties hebben van de referenties uit wetenschappelijke literatuur (--> bekijk de referentielijst op het einde van de monografie in Commentaren Medicatiebewaking) Aan de telefoon • Beknopt toelichten over welke patiënt het gaat, wat het probleem is en wat een mogelijke oplossing is • Spreek van een probleem met de patiënt, niet van een probleem met het voorschrift • Stel vragen en toon interesse voor de patiënt • Luister / toon begrip – blijf gefocust op het probleem • Respecteer de beperkingen van de rol als apotheker Registreer de interventie
13
