Imunodeficience primární a sekundární
Dělení imunodeficience • Dle fenotypu – typ poruchy imunity – Protilátková, kombinovaná, fagocytární, komplementová
• Typ onemocnění – Vnímavost k infekci – Porucha regulace - autoimunita – Porucha kontroly abnormálních buněk (nádory)
• Příčina ID – Mutace genu – primární ID – Vnější faktor – sekundární ID
Příčiny defektní imunity Primární
Sekundární
chybějící enzym, buněčný typ, nefunkční složka dědičné, nebo spontánní mutace dělené na typy ID, kde je zablokována maturace buněk (obvykle v dětství, závažný průběh) způsobeno základní chorobou – lymfoidní malignita infekce ( HIV) malnutrice, glomerulopatie, ztráty proteinů GIT, popáleniny imunosupresívní léčba
Typy molekulárního defektu spojené s primární ID (1) Nemoc/syndrom
•
Defekt TCR gen pro CD3 nebo řetězec Nepřítomnost B ly geny pro řetězec14q32.3 Absence Ig izotypů def genu pro HC 14q 32.3 deficience řet. Def. Genu pro řet. 2p11
Deficience řetězce pro cytokinový receptor
X vázaný SCID AR SCID
•
Mutantní gen
Receptor B, T lymfo
Defekty genů komplexu CD3 autozom.rec agamaglobulinemie Selektivní defekt Ig Ig pouze s řetezci
•
Fenotyp defekt
T-B+NK+ SCID T-B+NK- SCID
gen pro řet.společ.rec.Xq13.1 gen pro řet. IL-7R 5p13
Defekt jednoho člena ligandového páru (intercelul.)
X váz Hyper IgM sy
Deficit IgG a IgA, gen CD154 (CD40 lig)Xq26.3 norm., zvýš IgM
Typy molekulárního defektu spojené s primární ID (2) Nemoc/syndrom
Fenotyp defekt
Mutantní gen
• Defekty IC signálních molekul X váz rec. agamaglob. Absence B ly Autozom. rec. SCID T-B+NK- JAK3 T-B+NKT-B-NK+ Def. MHC třídy I MHC I Def. MHC třídy II CD8 lymfopenie X váz.lymfoproliferace
deficience ZAP-70 Lymfoprolif. po EBV
Wiskott-Aldrich syndrom
ID, trombocytopenie,ekzém
gen Btk Xq21.3 gen Jak 3 19p13.1 CD45 tyrosin fosf. RAG1, RAG2 na 6q21.3 TAP1, TAP2 6q21.3 TAP1, TAP2 6q21.3, gen pro transkripční faktory RFXAP, CIITA, RFXANK gen pro ZAP-70 2q12 gen pro SH2D1A adapter prot. Xq25 qen pro WASP Xp11.23
• Metabolický defekt SCID AR
T-B-NK-adenosin deaminasa
gen pro ADA 20q13.2
Lokalizace genového defektu u primární ID
Infekční agens při imunodeficienci • T lymfo – viry. Bakteriální sepse, CMV, EBV, těžká varicella, chron.infekce respir, intestinální viry. Candida, Pneumocystus car. Oportunistické patogeny • B lymfo - Stafylokoky, streptokoky, hemofily enterovirová encefalitis, těžká střevní giardiáza • Granulocytární defekt - Staphylokoky, Pseudomonáda, Candida, Nocardia, Aspergillus • Komplement - Neisseria, jiné pyogení bakterie
Výskyt primárních imunodeficiencí v ČR (r. 2000) 12%
2% 2%
8%
76%
N = 524
Kombinované Protilátkové Komplement Fagocytární Ostatní
Proteinové a genové defekty u vývoje a funkce B lymfocytů
Hlavní příčiny primárních protilátkových ID v různém věku Věk (roky) Méně než 2
3-15
16-50
více než 50
Děti Dospělí Přechodná hypogamaglobulinemie pozdní dg není obvyklá X vázaná agamaglobulinemie Syndrom hyper IgM Selektivní protilátková deficience Běžný variabilní ID (CVID) Selektivní deficience IgA Selektivní protilátková ID CVID Selektivní IgA deficit Protilátková ID s thymomem
Jednotli vé defekty B lymfo
Typické klinické známky imunodeficience • Symptomy vysoce příznačné – chronická (rekurentní) infekce, neobvyklé infekční agens, neúplná úzdrava mezi infekcemi, náhlý závažný průběh. – slizniční, meningitis, artritis, rekurentní abscesy, recid. osteomyelitis • Časté – kožní rash (ekzém, kožní kandidóza), chronický průjem poruchy růstu, hepatosplenomegalie, autoimunita, nádory • Příznaky specifické – Ataxie, teleangiektasie, idiopatické endokrinopatie, parciální albinismus, trombocytopenie, ekzém, tetanie, short-limb dwarf
Varovné klinické známky primární imunodeficience - děti (ESID) Osm nebo více nových ušních infekcí za rok Dvě nebo více těžkých infekcí VDN za rok Dva nebo více měsíců s ATB s malým efektem Dvě nebo více pneumonií za rok Problém dítěte prospívat a normálně růst Recidivující hluboké kožní nebo orgánové abscesy Trvalý povlak v ústech nebo jinde na kůži po 1. roce Potřeba intravenózních ATB k léčbě infekce Dvě nebo více těžkých infekcí, např. sepse, meningitis Rodinná anamnéza primární ID
Převážně protilátkové ID - typický obraz • Rekurentní infekce PN dutin, hrudní infekce (neobvykle časté ORL operace) • postižení jiného systému (kožní abscesy, střevní infekce, meningitis) • Běžné bakteriální patogeny (Strepto. Pneumococcus, Hemofilus infl.) • Běžně neinfekční projevy – autoimunitní thyreoidální choroba, ITP, artritis
Hlavní příčiny primárních protilátkových ID v různém věku Věk (roky) Méně než 2
3-15
16-50
více než 50
Typ onemocnění Přechodná hypogamaglobulinemie pozdní dg. není obvyklá X vázaná hypogamaglobulinemie Syndrom hyper IgM Selektivní protilátková deficience Běžný variabilní ID Selektivní deficience IgA Selektivní protilátková ID CVID Selektivní IgA deficit Protilátková ID s thymomem
X vázaná agamaglobulinemie • Pyogenní infekce a nízké množství Ig – postižen gen pro Brutonovu tyrozinkinázu (Btk), defekt maturace pre-B lymfocytů v nezralé B lymfocyty – defekt BLNK (normální pro-B, nízké pre-B a zralé B ly) – LRRC8 (leucin-rich repeat containing 8) • (B ly chybí, T zachovány) • Postižení chlapci rekurent. pyogenními infekcemi ve věku 4 měsíců – 2 let • Dg: Sníž Ig, B ly, analýza BTK • Terapie: substituční léčba
Hyper-IgM syndrom • Hyper-IgM syndrom - zvýšená či intaktní hladina IgM – sníž. IgG, A, často leukopenie, trombocytopenie. – HIGM1 porucha gp39 (CD40L) na lymfocytech - porucha izotypového přesmyku na IgG – HIGM2 – AID (activation induced cytidine deaminase) – B ly – HIGM3 – defekt CD40 (exprese na aktivovaných T ly, defekt isotypového přesmyku na IgG) • Terapie – substituční léčba nebo BMT (riziko jaterního poškození, lymfoidní malignity)
Běžný variabilní ID (CVID) • „Běžný“ – relativně časté (1/25 tis. osob) • Nízká tvorba Ig, B lymfocyty přítomny, mírný defekt T lymfocytů ( proliferace T lymfo) • Manifestace v dětství či dospělosti (4. dekáda) • Genový defekt znám u menšiny osob: – CD19, BAFF, BAFFR, TACI, ICOS (inducible T cell co-stimulator) • Heterogenní postižení – děti i dospělí • Dg: Sníž IgG, IgA, norm nebo mírně sníž. IgM, norm B ly, někdy sníž. T ly počet, funkce ( 40 %) • Terapie – substituční léčba
Selektivní deficit IgA • Selektivní deficit IgA je nejčastější imunodeficit, u bělochů cca 1:700, ČR 1:400, Asie 1: 2500 • Klinický obraz: Část zdraví, část má riziko bakteriálních sinopulmonálních infekcí, autoimunitních chorob, potravinové intolerance (mléko) • CVID a IgA deficience má stejnou HLA vazbu (HLA-DQ, -DR, IGAD1) • Defekt ovlivňující izotypový přesmyk není přesně znám (TACI - transmembrane activator and Camodulating cyclophillin-ligand interactor)
Selektivní deficit podtříd IgG • Selektivní deficit podtříd IgG • Klinicky nejvýznamnější - IgG2 deficit – IgG2 – infekce opouzdřenými bakteriemi (Str.pneumonie, H.infl), pneumokoková sepse, meningitis
• IgG1, IgG3 – infekce viry, toxiny
Přechodná hypogamaglobulinemie • Přechodná hypogamaglobulinemie kojenců IgG se objevuje od 4. měsíce, max. poslední 2 měsíce • Při porodu stejná hladina jako matka • 3.-6. měsíc -fyziologická hypogamaglobulinemie • Riziko – nezralý plod, opoždění sekrece IgG • Th substituce, profylakticky ATB až do 2 let
Další humorální ID • X.vázaná agamaglobulinemie s poruchou tvorby růstového hormonu. Btk intaktní • Deficit tvorby specifických protilátek antipolysacharidové (pneumokoky, hemofilus)
Diferenciální dg. primární protilátkové ID • Lokální příčina infekce – CSF komunikace – meningitis • Cystická fibróza, aspirace – pneumonie • Sekundární příčiny ID
Komplikace primární protilátkové ID Respirační infekce: otitis, sinusitis, bronchiektasie, granulomy, plicní fibróza, cor pulmonale, lymfomy GI onemocnění – 2/3 ID pac. Infekce – Giardia, Cryptosporidia, Campylobacter, enteroviry, nodulární lymfoidní hyperplazie. Atrofická gastritis, perniciosní anemie-like sy, chybí Ab pro vnitřní faktor.f., enteropatie indukované potravinami, ca žaludku Jaterní choroby – inf. hepatitis, AI: CAH, PBC Autoimunitní fenomeny – AIHA, trombocytopenie, 30 % splenomegalie (lymfom?) Artropatie – septické, chron. artritis CNS – enterovirová meningoencefalomyelitis, granulomy Oči - Keratokonjunktivitis, uveitis
Terapie protilátkové ID • Imunoglobuliny – IV, SC – dle stupně defektu • Dávka 400 – 600 mg/kg/měs, obv. i.v. • Interval 2-4 týdny dle kliniky • Komplikace – anafylaxe, infekce • Domácí terapie - s.c. apl. domácí 10-15 ml 16 % roztoku týdně na různá místa (ekviv.dávka)
Kombinované ID (převážně def. T lymfocytů) • • • • • •
Anamnestické údaje: První týdny, měsíce života Etiologie virová, plísňová Chronický průjem častý Infekce dýchacího traktu, soor častý Neprospívání
Proteinové a genové defekty u vývoje a funkce T lymfo
ADA, adenosine deaminase; AIRE, autoimmune regulator; APC, antigenpresenting cell; c, common cytokinereceptor -chain; CIITA, MHC class II transactivator; DP, double positive; IL7R , interleukin-7 receptor -chain; JAK3, Janus kinase 3; NK cell, natural killer cell; pre-T cell, precursor-T cell; pT , pre-TCR -chain; RAG, recombination-activating gene; RFX, regulatory factor X; TAP, transporter associated with antigen processing; ZAP70, -chain-associated protein kinase of 70 kDa, signalling lymphocytic activation molecule (SLAM)-associated protein
Přehled defektů T lymfocytů - vývoj -aktivace -funkce -regulace
Těžký kombinovaný ID (SCID) T-B+ SCID X váz.
AR
Funkční defekt Patogeneze Buněčné a humorál.imunity deficience IL rec (gama) Abnormal NK bb. buněčná humorální deficience
NK buňky normální
Deficience cytokin kinazy
Těžký kombinovaný ID (SCID) Funkční defekt T-B- SCID
Patogeneze
buněč. humorál. deficience
Porucha diferenciace kvůli defektu RAG
Def. adenosin buněč. humorál. deficience Defekt genu pro ADA, deaminázy (ADA) akumulace tox.metabolitů v lymfoblastech Retikulární dysgeneze
buněč. humorální a fagocytární def.
Chybí kmenové buňky Není kompatibil. se životem
Další celulární ID Deficience MHC I (sy holých ly)
Deficience MHC II MHC II CD3 deficience Porucha aktivace CD3 IL-2 deficience
Funkční defekt Norm. počty, T,B ly
Patogeneze Porucha exprese MHC tř. I snížená buněčná, Ab defekt TAP-2 imunita transkripce Porucha prezentace Ag buňkám Porucha aktivace CD3+
Porucha transkripce Porucha signálního převodu např. defekt ZAP-70 porucha tvorby cytokinů
Wiskott-Aldrich syndrom Popsán v r. 1937 (Wiskott) Infekce: otitis media (78%), sinisitis (24%), pneumonie (48%), sepse, meningitida Méně často virové infekce- varicella, herpes simplex Trombocyty: typicky 5-50 tis./ul, MPV 3,8-5,0 fl Ekzém- u XLT není, či pouze lehký, intermitentní Autoimunita- 40% pacientů, AIHA, vaskulitida, Henoch-Schonlein purpura, IBD Malignita- průměrný věk 9,5 roku, u 13% pacientů, v naprosté většině lymfomy
Defekty v cytolytických mechanismech
Familiární hemofagocytující lymfohistiocytóza (FHL) autozomálně recesivně dědičné onemocnění (incidence: 1/50 000 porodů) manifestace v ranném dětství: perzistující intermitentní horečkou a následně se rozvíjejícími klinickými a laboratorními příznaky důsledkem lymfoproliferace a aktivace makrofágů Medián přežití dětí s FHL je 6 měsíců a podle údajů mezinárodního HLH registru pouze 10%. zmnožené hemofagocytující makrofágy v orgánech retikuloendoteliálního systému, histologický nález v játrech nejspíše připomíná chronickou hepatitidu a v CNS je obraz meningoencefalitidy 30% pacientů: mutace genu pro perforin, u 60% pacientů je tedy nemoc vyvolána mutacemi v dosud neznámých genech
APECED AUTOIMMUNE POLYENDOCRINOPATHYCANDIDIASIS-ECTODERMAL DYSTROPHY
Příznaky APECED • Chronická malabsorpce a průjem – IBD-like • Chronická aktivní hepatitis • Autoimunitní polyendocrinopatie – – – –
Hypoparathyroidism Addison disease juvenile-onset pernicious anemia hypogonadism
• Alopecie a vitiligo • Epitheliální defekty – Keratodystrophy – Enamel defects – Nail dystrophy
• Řada ”steroidogenních” autoprotilátek
Diagnostická kriteria pro APECED • Nejméně dvě – Chronická mukokutánní kandidáza
(obvykle
před 5. rokem)
– Hypoparathyroidismus (obvykle před 10. rokem) – Addison disease (obvykle před 15. rokem) Kriteria sporná– AIRE mutace nalezena i při nesplnění kritérií
IPEX (X-chromosome linked Immunodysregulation, Polyendocrinopathy, and Enteropathy syndrome).
IPEX • vodnaté/krvavé průjmy • Neprospívání • Diabetes mellitus • Hypothyroidismus
• • • • •
Ekzem Trombocytopenie Lymphadenopatie Hepatosplenomegalie Recidivující infekce
Scurfy mouse Dies at 3-4 weeks of age CD4+ cell constitutively activated Massive infiltration of activated lymphocytes into liver, lymph nodes and spleen Gambineri el al. CurrOpinRheum 2003
Di George anomálie • Porucha vývoje 3.-4. žeberní výchlipky, mikrodelece 22 chromozomu (22q11). • Dysmorfické rysy obličeje, vroz. srdeční vady, prim. hypoparathyreoidismus, porucha vývoje tymu, opakované těžké infekce. Není dědičná vazba • Nazývána termínem 'CATCH 22', acronym pro postižené orgány: cardiac abnormalities, abnormal facies, thymic hypoplasia, cleft palate and hypocalcaemia • Manifestace – neonatální tetanie a/nebo srdeční selhávání. Potvrzuje tvar tváře
X-vázaný lymfoproliferativní syndrom (XLP) • Muži, před kontaktem s Epstein-Barr virem nemají charakteristickou poruchu imunity • Většinou zemřou na fatální infekční mononukleozu • Přeživší mají abnormality: aplastická anemie, B-cell aplasia, B-cell lymfomy. T- a NK-cell abnormality, hypogamaglobulinemie nebo agamaglobulinemie, po infekci Epstein-Barr virem • Gen byl mapován na Xq25-q26
Imunodeficity spojené s dalšími závažnými poruchami Ataxia teleangioextasia - rec. dědičná převážně protil. ID – virové infekce, gonadální dysgeneze, mozečková ataxie, okulokutánní teleangiektasie, maligní onemocnění. Vysoká hodnota alfa-fetoproteinu, lomivost chromozomů
Imunodeficity vyskytující se u jiných chorob Nemoci se zvýšnou instabilitou chromozomů - AT, Bloomův sy, Fanconiho anemie, Nijmegen breakage syndrom (mikrocefalie, malý vzrůst,ptačí obličej, ID), Seckelův sy Chromozomální defekty - Down sy, Turner sy Skeletání abnormality - short-limb dwarf sy, cartilage-hair dyspl. Retardace růstu - Dubowitz sy Kožní choroby - Griscelliho sy - parciální albinismus a poruchy T,B lymfocytů Acrodermatitis atrophica Vrozené poruchy metabolismu - def. transkobalaminu 2 (porucha B ly), CHédiak-Higashi sy - (albinismus, porucha funkce granulocytů) Chronická mukokutánní kandidáza - porucha T lymfocytární odpovědi
Léčba celulárních ID • Časné rozeznání a diferenciace od AIDS • Prenatální diagnoza a poradenství u známého defektu • Antimikrobiální terapie, ošetřování s pozit. tlakem • Nedávat transfuse a živé vakciny • Transplantace kostní dřeně – alternativa pro SCID, intrauterinní infuse • Náhrada faktoru – ADA def. (krátkodobý efekt) • Genová terapie – přesný defekt, klonování norm. genu pro chybějící produkt, výběr vektoru
Poruchy komplementového systému Dědičné defekty Defekt C1, C2, C4 - imunokomplexové choroby, podobné lupusu (malární rash, artralgie, GN, chronická vaskulitis, vzácně recid. pyogenní infekce. (ANA, anti-dsDNA chybí) Defekt D,B,P rekurentní Neisseriové infekce Defekt C3 – recidivující. bakteriální infekce Defekt C1 Inaktivátoru - Hereditární angioedém
Hereditární angioedém • Vzácné onemocnění • Recidivující nesvědivé otoky v trvání 1-4 dní. Riziková lokalizace – dýchací cesty, GIT • Asi 5 % případů fatálních • Asi 30 % případů zbytečné laparotomie • Méně závažné příznaky jsou vysoce obtěžující
Mechanizmy vzniku Hereditárního angioedému
C1 esterase inhibitor prevents autoactivation of complement component C1, thus keeping the classic complement pathway quiescent. MAC indicates membrane attack complex.
C1 esterase inhibitor inactivates factors XIIa and XIIf, plasmin, and kallikrein, thus preventing bradykinin production.
Terapeutické možnosti HAE
Paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH) • Defekt – deficience decay-accelerating factor (DAF) • Erytrocyty vnínmavé na komplementovou lýzu, především během spánku (nižší parc. tlak kyslíku)
Poruchy fagocytózy • Poruchy počtu nebo funkce neutrofilů • Infekce jsou recidivující a dlouhotrvající • Klinické příznaky jsou neobvykle malé, ve srovnáním s těžkou infekcí • Špatná odpověď na ATB • Častá etiologie: Stafylokoky, enterobakterie, plísně (Aspergillus, C. alb.0) • Postihuje kůže, sliznice • Komplikováno hnisavou lymfadenopatií
Poruchy fagocytózy – enzymové defekty • Chronická granulomatózní choroba – porucha tvorby reaktivních metabolitů kyslíku (NADPH oxidáza), není baktericidní funkce – Manifestace do 2. měsíce života. Lymfadenopatie, hepatosplenomegalie.
• Defekt myeloperoxidázy • Defekt G6fosfát dehydrogenázy – ID a hemolytická anemie
Vztah mezi složkami NADPH - oxidázy, postižení pac. s Chronickou granulomatózní chorobou • Membránový glykoprotein (gp91phox, gp22phox) reguje s cytopl. složkami • G6PD aktivita vede k tvorbě aniontu superoxidu (O–•2), a hydrogen peroxidu (H2O2) pomocí superoxide dismutázy.
• Genové defekty NADPH oxidázy
Test metabolického vzplanutí granulocytů, průtoková cytometrie
Poruchy fagocytózy – defekty adhezívních molekul • LAD syndrom - deficit leukocytárních integrinů - porucha exprese komplexu CD11b/CD18 na leukocytech (gen pro beta 2 podjednotku ) • LAD2 - porucha CD15. Porucha exprese sialyl-LewisX – Bakteriální infekce, gingivitidy, mentální retardace
Poruchy fagocytózy • Hyper-IgE syndrom (Jobův sy) – - opakované, studené abscesy, ekzémy, kostní abnormality, kandidáza, abnormální chemotaxe
• Neutropenie – těžká kongenitální – Kostmannův sy (zástava maturace Neu)
Základy diagnostiky imunodeficiencí • Jakýkoliv ID - Kompletní KO, diferenciální KO, počet destiček • Protilátková ID – kvantitativní Ig G,A,M,E, titr isohemaglutininů, specifické protilátky - hemofilus, tetanus, difterie
• Výsledky – nízké IgG, IgM, nízké nebo vysoké IgM, IgE, nízké specif. Ab. Booster vakcinace, kontrola odpovědi za 2-3 týdny
Základy diagnostiky imunodeficiencí • Defekt T ly – Stín thymu na rtg, testy DTP (Candidin), subpopulace T ly - CD4,CD8, in vitro odpověď na mitogeny
• Výsledky – zvážit anergii kožní v dif.dg, testovat více anamnestických antigenů. Testovat děti starší 2 let, věkově obdobé kontroly ke srovnání
Základy diagnostiky imunodeficiencí • Fagocytární defekty – počet neutrofilů, testy fagocytózy
• Výsledky - porovnat metabolické vzplanutí s kontrolami • Komplementové defekty - CH50
In vivo test buněčné ID • Tuberkulin: 0.1 ml obsah. 2-10 (IU) Tweenem-stabilizovaného rozpustného PPD. • Candida nebo monilia : zpočátku test v ředění 1:100. Pokud negativní, test při ředění 1:10 • Trichophyton :ředění1:30 • Tetanus a diftheria toxoidy : užij ředění 1:100
Sekundární ID jsou daleko četnější než primární, ALE Klasifikace je obtížná, protože: je postiženo více složek imunity nelze vždy rozhodnout, co je primární uplatňuje se více faktorů současně ve vyspělé civilizaci dominují iatrogenní vlivy, v rozvojových oblastech spíše infekce
↓ Produkce
↑ Ztráta nebo katabolismus
Malnutrice (nejčastější v rozvoj. zemích), GIT onem, red.diety Některé chronické chrooby (diabetes, chronické ledvinové selhání)
Nefrotický syndrom Proteinlosing enteropathy Popáleniny
Léky - IS, cytostatika Infekce (virové, chronické infekce) Alkoholismus (maternální) Větší operace, závažná traumata Anestezie Věk a spojené choroby -nedonošené děti, novorozenci, staré osoby Lymfoproliferativní nemoci Chronická expozice chemickým škodlivinám (organická rozpouštědla) Chronické stressové situace
Porucha centrálních a periferních lymfatických orgánů - Dřeňová dysfunkce
• dřeňový útlum
– aplastická anemie, hemofagocytující sy – léky a chemikálie – cytotoxický účinek (benzen, cytostatika, IS, ATB) – viry – EBV, hepatitidy, parvovirus, HIV – nádorová onemocnění – infiltrace dřeně Tu bb., thymom – imunologické mechanizy – autoimunita – stromální poruchy
• myelodysplastické syndromy
ID při dřeňové dysfunkci • princip ID – neutropenie, porucha fagocytozy • Závažnost – středně až těžká – dle počtu Neu • Klin. obraz – nekortizující záněty sliznic, pneumonie, krvácivé projevy • Terapie: symptomatická – ATB, GM-CSF, Granulo náplavy – kauzální – transplantace – BC, HSC
Porucha centrálních a periferních lymfatických orgánů – Sek. porucha thymu • thymus podléhá involuci, část funkce je zachována celoživotně • sekundární thymová aplazie – – – –
po septické infekci, závažné akutní stressové situace léky (KS), radioterapie infekce – HIV thymektomie – thymom (myasthenia, PRCA, Good syndrom)
• Manifestace: sekundární AI choroba, mírný ID
Splenektomie – příčina ID Slezina působí jako mechanický filtr. Úloha sleziny jako filtru stoupá za situace, kdy je hladina cirkulujících specifických protilátek nízká.
• Prezentace intravaskulárních antigenů, aktivaci Lymfo a produkce protilátek • Místo časné IgM protilátkové odpovědi po expozici intravaskul Ag. U splenektomovaných je hladina IgM obvykle signifikantně nižší, může však být i normální. • Ve slezině je produkována řada opsoninů • změny v lymfocytárních subpopulacích – absolutní počet T lymfocytů je zvýšen, procento CD4+ je sníženo, tedy poměr CD4+/CD8+ je snížen, absol. počet B-lymfocytů a monocytů může být zvýšen, celkový počet lymfocytů je zvýšen u 66 % • Komplexní funkce celulární imunity (testované stimulací lymfocytů nebo specif. antigeny a i.d. testy) jsou u pac. po splenektomii sníženy • Hyposplenizmus – systémové choroby, amyloidoza, sarkoidoza, AIDS, parenterální výživa
Rizika OPSI (overwhelming postsplenectomy infection -postsplenektomický septický syndrom) výskyt fulminantních, život ohrožujících infekcí po splenektomii • Je celoživotní, k rozvoji dochází u 3-5 % osob • Maximum výskytu do 5 let po splenektomii (40-60 % všech případů) • Vysoké riziko vzniku OPSI po splenektomii je u dětí do 1 roku života (až 50% ) • U hematologických onemocnění až 3x vyšší riziko oproti posttraumaticky splenektomovaným (vysoký výskyt u thalassemia major a srpkovité anémie) • I v dnešní době letalita u OPSI stále 40-85 % • Více než 50 % nemocných umírá do 48 hod od vzniku obtíží
Prevence OPSI • Edukace pacienta – Pac. po splenektomii poučit o závažnosti zvýš. rizika vzniku těžkých infekcí , o nutnosti okamžitého vyhledání lék. pomoci informační kartu s informacemi o splenektomii, pohotovostní zásoba ATB
• Imunoprofylaxe • Vakcinace – 23 valentní pneumokoková Pneumo 23™ (od 2 let věku) – konjugovaná pneumokoková vakcína Prevenar™ (od 2 měs. věku) – konjugovaná hemofilová Act-Hib Vaccine™, Hiberix™ (vakcíny konjugované na tetanický anatoxin jsou preferovány) - od 2 měs. věku – konjugovaná meningokoková Neis Vac-C™, Menjugate™ - od 2 měs. věku
• Každoroční vakcinace – proti chřipce splitovou vakcínou pro riziko sek. bakt. infekce dých. cest (Fluarix™, Vaxigrip™, Begrivac™)
• ATB profylaxe – ATB profylaxe po splenektoimii doporučována u všech dospělých po dobu 2 let od výkonu, zahajuje se v den splenektomie Mnohaletá ATB profylaxe doporučována u dětí. U dospělých onkologických pac. nebo u osob imunokompromitovaných až celoživotně
Získané poruchy perif Leu (počet, funkce) • Příčina – autoprotilátky, sérové faktory, cytokiny, toxické metabolity
• patogeneze ID – neutropenie – antimembránové Ab, inhib faktory, nedostatek opsoninů
• Projevy - nekrotizující slizniční záněty, pyodermie, flegmony, nekrotizující vaskulitidy • Terapie – základ. onemocnění, symptomatická
Metabolické choroby –příčina ID • Chronická renální insuficience (GN, IN) • Patogeneze ID – – – – – –
def fago, bb – deficit calcitriolu (D3) působení uremických faktorů aktivace dial. membránou, alternatívní cest C ztráta bílkovin - Ig nedostatek erytropoetinu slabá Th funkce
• Klin TBC, Stafylokokové infekce, HBV • TH – symptomatická – ATB, prevence, – prevent - suplementace D3, erytropoetin
Metabolické choroby –příčina ID • Jaterní dysfunkce – porucha tvorby komplementu, funkce a počtu Neu, inhibiční faktory, porucha výživy, hypovitaminozy
• Diabetes mellitus – T1DM – asociace autoimunity, poškození jiných orgánů – porucha fagocytozy, buněčné hladovění (T lymfo), tvorba Ig proti novým Ag, porucha přiroz bariér (prokrvení) – pyodermie, flegmony, nekrozy, špatné hojení ran, mykotické kožní infekce – Th – kauzální, snaha o euglykemii
Malnutrice • proteinokalorická malnutrice, hypovitaminozy – nejčastější příčina ID, miliony osob umírají • Mech ID – kommplex porucha imunity, buněčná nespecif, i specifická • Infekce - parazitární, mykotické, TBC – země třetího světa • Th- výživa, Th onemocnění GIT. Diety!
Léčebné postupy • • • • •
transplantace kmenových buněk Kortikosteroidy Imunosupresiva Aktinoterapie Selektivní zásah – Mab proti T ly, B ly, cytokinům, růstovým faktorům.......(.....mab), inhibitory nitrobuněčných aktivačních pochodů... (---inib)
Rekonstituce imunity po transplantaci dřeně, kmen. buněk • Destičky a granulocyty • NK buňky • B lymfo
do 1 měsíce do 1 měsíce do 1 měsíce
– ale funkční Ig produkce do 6 měsíců
• CD8 T buňky • CD4 T buňky
4 – 6 měs později
Imunitní odezva u těžkého traumatu • Charakter změn je méně znám - změna imunitní reaktivity je proměnná v čase - předpokládá se terminálně útlum imunitní reakce – – – – –
Snížená NK aktivita Snížená proliferační schopnost T lymfocytů Snížená kapacita antigen prezentujících buněk Variabilní změny v produkci cytokinů Aktivace složek komplementu, tvorba anafylatoxinů, MAC – aktivace endotelií
Imunitní systém u sepse • pacienti mají klinické příznaky typické pro imunosupresi • je prokázána ztráta pozdní hypersenzitivity • je přítomna neschopnost vyhojení infekce • je vysoká predispozice k nozokomiální infekci
Vztah mezi infekcí, sepsí a systémovou zánětlivou odpovědí Bakteriemie Infekce
Jiné
Syndrom systémové Sepse Fungemie zánětlivé viremie odpovědi (SIRS) Pankreatitis Trauma
Popáleniny
Sepse - hlavní příčina smrti v kritickém stavu: 210 000/rok v USA
Možnosti rozlišení infekční a neinfekční etiologie zánětu • infekční agens je někdy obtížné prokázat • Průnik endotoxinu hypoperfundovanýn střevem navodí změny podobné průniku G- bakterií • Prokalcitonin (produkován Macro, Mono) je významně zvýšen u bakteriální infekce • Detekce extrahumánního genomu – Real Time PCR – SeptiFast, PNA-FISH – přesná identifikace inf. agens, vysoce citlivé, není však určena citlivost na ATB
Infekční choroby jako příčina ID • Postinfekční ID - mikoorganismy většinou potlačují než stimulují imunitní systém – Virové - CMV, EBV, spalničky, Influenza virus, zarděnky, virová hepatitis, AIDS – Bakteriální - tuberkulóza, lepra, syfilis. Často jako superinfekce po virové infekci – Chronická (i akutní) infekce Helicobact. pylori, Borrelia burgd.
• ID na řadě úrovní, poškození bariér
Sekundární buněčné ID Syndrom získané imunodeficience AIDS • 50 (cca) milionu lidí • Klinické spektrum HIV infekce • Immunopatogeneze: Retrovirus HIV typu 1 a 2 HIV proniká do vnímavých buněk – vazbou virového glykoproteinu gp120 na specifické receptory na buněčném povrchu (CD4, CCR5) nebo fuzí mezi virovou lipidovou membránou a membráno cílové buňky. • Hlavní defekt imunity - eliminace CD4 buněk • Primární infekce – produkce specifických protilátek, později - polyklonální aktivace B lymfo
HIV infekce a AIDS
