Illyés Géza Alapítvány tudományos folyóirata Scientific journal of Illyés Géza Endowment

Illyés Géza Alapítvány tudományos folyóirata – Scientific journal of „Illyés Géza” Endowment FÕSZERKESZTÕ – EDITOR IN CHIEF

FÕSZERKESZTÕ-HELYETTES – DEPUTY EDITOR IN CHIEF

Romics Imre

Szûcs Miklós OLVASÓ SZERKESZTÕ – READING EDITOR

Szendrõi Attila SZERKESZTÕBIZOTTSÁG – EDITORIAL BOARD

Genetika, molekuláris biológia Falus András, Oláh Edit, Csuka Orsolya Epidemiológia, statisztika Gundy Sarolta, Józan Péter Patológia Kopper László, Schaff Zsuzsa, Szende Béla Kemoterápia Kásler Miklós, Bodrogi István, Baki Márta, Géczi Lajos, Horti József, Mavrogenis Stelios Urológia Farkas László, Keszthelyi Attila, Nyírády Péter, Pajor László, Szabó Zoltán, Tóth Csaba Sugárterápia Ágoston Péter, Németh György, Mayer Árpád

Intenzív terápia Pénzes István, Joós Lajos, Szabó Krisztina Nukleáris medicina Trón Lajos, Szilvási István Nõgyógyászat Papp Zoltán, Paulin Ferenc Sebészet, ortopédia Kupcsulik Péter, Szendrõi Miklós, Harsányi László Képalkotó eljárások Gõdény Mária, Mester Ádám Laboratórium Ottó Szabolcs Pszichológia Pilling János

NEMZETKÖZI TANÁCSADÓ TESTÜLET – INTERNATIONAL ADVISORY BOARD

Rübben, H. (Essen, Németország) Marberger, M. (Wien, Ausztria) Altwein, J. (München, Németország) Wirth, M. (Dresden, Németország) Fitzpatrick, J. (Dublin, Írország) Haas, G. (Syracuse, N. Y., USA) Heidenreich, A. (Köln, Németország) Hammerer, P. (Braunschweig, Németország) Trombetta, C. (Trieste, Olaszország)

Pummer, K. (Graz, Ausztria) Hoznek, A. (Paris, Franciaország) Kirkali, Z. (Izmir, Törökország) Jacqmin, D. (Strassbourg, Franciaország) Debruyne, F. M. J. (Nijmegen, Hollandia) Kurth, K. H. (Amsterdam, Hollandia) Reijke, T. (Amsterdam, Hollandia) Zlotta, A. (Torontó, Kanada) Weidner, W. (Giessen, Németország) Chapple, C. (Sheffield, Anglia)

Kiadja: Illyés Géza Alapítvány Felelõs kiadó: Romics Imre Szerkesztõség: Semmelweis Egyetem, Urológiai Klinika 1082 Budapest, Üllõi út 78/B. Telefon/fax: (1) 210-0796 • E-mail: [email protected] Lapmenedzselés: Vomelin Kft. Telefon: (23) 441-523, (20) 290-7800, (20) 290-7772, E-mail: [email protected] ISSN: 1785–864X Megjelenik negyedévente 1000 példányban, a Magyar Urológiai Társaság és a Magyar Onkológusok Társasága tagjainak ingyenesen, címlista alapján, postai úton. Az egyes példányok megvásárolhatók vagy megrendelhetõk a kiadóban 1 990 Ft-ért. Tájékoztatjuk, hogy a szerkesztõbizottság vállalja a külön megjelölés nélkül megjelenõ cikkekért a felelõsséget, a lapban közölt hirdetéseket és PR cikkeket kellõ gondossággal kezeli, azonban azok tartalmáért felelõsséget nem vállal. A folyóiratban megjelent valamennyi eredeti írásos és a kiadó által készített grafikai anyag közlési és sokszorosítási joga a kiadót illeti meg.

29

2009. június • VI. évfolyam 2. szám

TARTALOM Impresszum

29

Bevezetõ Romics Imre dr.

32

Haladás és visszatekintés Development and looking back Romics Imre dr.

33

Beszámoló az Erdélyi Múzeum Egyesület Orvos és Gyógyszerész Tudományos Szakosztály XIX. Ülésérõl

35

Magnetoterápiával szerzett elsõ tapasztalataink a radicalis prostatectomiát követõ vizeletinkontinencia kezelésében Our first experience with electromagnetic stimulation in the treatment of urinary incontinence after radical prostatectomy Majoros Attila dr., Keszthelyi Attila dr., Riesz Péter dr., Romics Imre dr.

36

A D vitamin, ösztrogén és calcium sensing receptor genotípusainak, valamint a szérum kalciumnak a prosztatarák kialakulásában betöltött szerepe The role of estrogen, vitamin D, calcium sensing receptor genotypes and serum calcium in the pathogenesis of prostate cancer Szendrõi Attila dr., Speer Gábor dr., Tabák Ádám dr., Kósa P. János dr., Horváth Henrik dr., Szûcs Miklós dr., Riesz Péter dr., Romics Imre dr, Lakatos Péter dr.

40

A Babics Antal Alapítvány felhívása

47

Cyproteron-acetát helye a prosztatadaganat kezelésében Romics Imre dr.

49

Hólyagrák-diagnosztikai program klinikai felhasználása The clinical usage of bladder cancer diagnostic program Lantos Bálint, Riesz Péter dr., Gulácsi Alexandra , Keszthelyi Attila dr., Szûcs Miklós dr., Kaposi Ambrus, Romics Imre dr.

51

Androgén-depriváció. Merre tovább? Romics Imre dr.

57

Címlapon: Húgycsõtágító szonda sorozat a Semmelweis Egyetem Urológiai Klinikájának múzeumából

30

Tartalom


Kedves Kolléganõ/Úr! A hatodik év második számával jelentkezünk. Közel a dátuma annak, hogy 35 éve beléptem az Urológiai Klinika kapuján. Ez lehetõséget ad a visszatekintésre, de még inkább – és mindig elõre nézve, tervezve – a további munkára a Klinika és a magyar urológia érdekében. A radikális prostatectomia utáni – egyébként egyre csökkenõ számú – kontinenciazavar magnetoterápiás kezelési eredményeirõl olvasható egy dolgozat. A FUN-díjazott esetismertetés tanulságul is szolgálhat. Szendrõi Attila több éven át tartó, kiváló munkájának eredménye egy igen szép és tartalmas dolgozat: prosztatarákkal kapcsolatos alapkutatás. Az új GnRH-blokkolókról és a régi, de még mindig hatásos cyproteron-acetátról írtunk rövid összefoglalókat. Hír van – hál' istennek – elég! Csupa jó: PhD-k, habilitáció, külföldi látogatók, beszámolók, születésnapi köszöntõ, poszterdíj. Máshonnan jövõ híreket is szívesen közlünk. A közeledõ nyáron kellemes pihenést kívánok mindenkinek! Romics Imre dr.

32

Bevezetõ ©


Haladás és visszatekintés Romics Imre dr. Semmelweis Egyetem Urológiai Klinika és Uroonkológiai Központ, Budapest 2009. július 1-jén lesz 35 éve, hogy az Urológiai Klinika kapuján beléptem. Itt lehetne az idõ összegezni, mit tettem a magyar urológiában, a magyar urológiáért. Ezt megteszik majd mások, az utánunk jövõ generáció. De nézhetünk elõre is: mi az, amit még tehetek? Mi az, amit mi tehetünk mindnyájan a magyar urológiáért? A magyar urológia és a hazai urológiai betegellátás rövid és hosszú távon mindannyiunk érdeke. Ha csak az urológus társadalom szemével nézem – de leszünk majd még mi is betegek –, az érdekek több vagy akár minden szinten ugyanazok. Megállnék itt a „szint” szónál – csak hogy tisztázzuk –: a szintek itt nem alá-, fölérendelést jelentenek. Egymás mellé-, legfeljebb idõben egymás mögé-, elé-, alárendeltségrõl lehet szó. A repülõt a kapitány vezeti. De kell az az ember is, aki kiveszi az éket a kerék alól vagy bezárja a csomagtér ajtaját. Ezért az érdek együttes. Persze mindenki jó, tájékozott, ügyes, és az sem baj, ha sikeres urológus akar lenni. Ez a cél, ugyan kemény munkával, de elérhetõ. Minden fõnök „jó” osztályt szeretne. Osztályt, aminek neve van, és nem baj, ha sikerei is vannak, és a kollégák, a betegek elismerik. (Néha irigyek is, ez sem baj.) A jó osztály mûködésének számtalan paramétere és ismérve van. Vannak „divatosak” is, ezeknek nem sok jövõjük van. A lufi elõbb-utóbb – sajnos, azért, hogy, ne legyen folytatása általában utóbb – kipukkad. Lehet-e jó osztály jó szakrendelõi környezet nélkül? Nem. Hál' istennek van példa rá – tán nem is kevés –, hogyan mûködhet kiválóan egy szakrendelõben dolgozó kolléga. Tudja, mikor képes õ meggyógyítani a beteget, mikor kell kellõ kivizsgálás alapján azonnal vagy a beutalási rend, szokás alapján továbbküldeni. Nem csak a saját szakrendelõi kiválóságokra van szükség. Betegek az egész országból jönnek, tehát érdekünk, hogy mindenütt egyformán magas szinten dolgozzanak.

Megérje nekik! Megérje a betegnek, az osztálynak és a társadalomnak is. Ez a feladat. Pouvoirt, eszközt adni a kezükbe, megbecsülést, és ha kell, szakmai képzést, továbbképzést, megszólalási és közéleti fórumot, ahogy ezt az Urofarsangon évek óta tesszük. A szakrendelõbõl hívunk elõadót, hogy mi is tanuljunk tõlük! Az elsõ és legfontosabb a képzés (a második legfontosabb a nyelvtudás)! A képzést – mint a fociban – a csikókon kell elkezdeni. Erre kiváló a Szakorvosi Felkészítõ Továbbképzõ Program (SzFTP). Erre rá lehet még pakolni. További lehetõségek: 1. EUSP: Európai Ösztöndíj Program. Míg a bizottság tagja voltam, négy hazai fiatal jutott ki egy évre nyugatra. (A négy év alatt más országból nem jutott ki négy kolléga egy évre.) A következõk: Pytel Á. (Urológiai Klinika, Pécs), Bajory Z. (Urológiai Klinika, Szeged), Laczkó I. (Megyei Kórház, Debrecen), Nyirády P. (Heim Pál Gyermekkórház, Budapest). A háromhónapos-háromhetes ösztöndíjak közül, melyekre fiatalokat segítettem, csak néhányra emlékszem (Majoros: 3 hónap Innsbruck, Fazakas: 3 hét Prága stb.). 2. A Német Urológus Társaság „West-Ost” Ösztöndíja. Csak egy éve vagyok a hazai megbízottja, de már ketten is voltak Hamburgban, illetve Essenben (Miskolcról és Budapestrõl), mindketten sok hasznosat tanultak, a költségek nagy részét a németek fizették. 3. Salzburg Seminar. Jó alkalom igazi experteket hallgatni egy héten át. Három-négy amerikai, ugyanennyi európai szokott elõadni. Idén februárban alkalmam volt két nap alatt öt továbbképzõ elõadást tartani. Európából B. Djavan és W. Aulitzky voltak a partnereim. A negyven, fõleg kelet- és közép-európai, angolul jól beszélõ, fiatal urológus a délelõtti elõadások után délután TURPot, URS-t és laparoscopiát végzett szimulátoron. És

33 Romics Imre dr.: Haladás és visszatekintés ©

2009. június • VI. évfolyam 2. szám mindez ingyen (utazás, ellátás). A gyönyörû város, Salzburg 10 percre van a kastélytól, ahol a szemináriumot szervezik. 4. FUN. Nyolcadik éve biztosítunk a FUN-on (az Urofarsangon) elõadás-lehetõséget a fiataloknak. Nagyon fontos kiemelni, hogy közel 3 millió forintot osztottunk szét az elsõ, második és harmadik helyezetteknek. A pénz odaítélését tõlem független bizottság dönti el, de a mi alapítványunk finanszírozza! Erre nemigen van példa! 5. A 6. évfolyamában levõ Uroonkológiában a FUN-on elhangzott számos elõadás jelent meg cikk formájában. A poszterek absztraktjai is megjelennek, idézhetõk. 6. Babics Alapítvány. Az alapító szerint kétévente kerül kiosztásra a díj. Babics professzor az Alapítvány díját lehetõvé tette minden orvos és gyógyszerész számára, de urológus is kapott már Babics-díjat. Tessék megpályázni! 7. A Central European Meeting (CEM) szervezésében kezdettõl részt veszünk, sõt ötletadója, alapítója vagyok. Eddig csak Budapesten volt kétszer CEM. Lehetõséget teremtettünk angolul jól beszélõ fiataloknak elõadás tartására, sõt az absztraktok meg is jelennek. State-of-art elõadásra nehéz „benyomni” hazait, mert a lakosság arányában vagyunk reprezentálva a tanácsadó testületben (a lengyel, román és az – itt mindig együtt szavazó – cseh és szlovák túlsúly szerepet játszik). Böszörményi csak bejutott… Jó lenne egy lista a középnemzedékrõl: angoltudás + specialitás, hogy biztosan megfelelõt, jó elõadást tartót tudjak „bepaszszírozni”. 8. Az ESU (European School of Urology) kurzusok, bár fizetõsek, jó lehetõség a fiataloknak. Mint az ESU vezetõségi tagja és elõadója, már javasoltam hazai fiatalokat „várólistára” tenni. Még egy-két év… Nyirády Péter davosi sikere után bekerült az elõadók közé. 9. Mi a klinikán reklámozzuk az ESRU-t is rezidenseink körében. Ez egy ESU által szervezett program. Nem mindenki tud róla! Ötödéves urológus rezidensek számára egyhetes ingyenes továbbképzés Prágában. Ki kellene használnia minden rezidensnek. A magyarok száma mindig alacsony. Csak néhány lehetõséget villanthattunk fel, amelyek nyitva állnak a fiatalok, középidõsek számára, és ame34

Romics Imre dr.: Haladás és visszatekintés ©

lyekben nekem vagy a klinikának több-kevesebb szerepünk van. Fontos mindenki a keleti határtól a nyugatiig, és ezen túl is. Lássunk valós példát! Szerencsére sok rezidens fordul meg a klinikán. Kedvesek, szorgalmasak, igyekvõek. Mi megismerhetjük õket; õk pedig a klinika mindennapi életét. Számunkra fontos a határon túli magyarság is. Vass Levente épp ment, Nagy Botond épp jött Marosvásárhelyrõl. Két-két hetet töltöttek, töltenek nálunk. Mártha Orsolya docens 2007-ben elõadást tartott egy tudományos ülésen. A kassai Valaszky professzor, az aradi Jójárt professzor éppúgy a vendégünk volt, mint a szabadkai Selymes dr. vagy az amerikai Haas Gábor. Õ, javaslatunkra honoris causa professzora egyetemünknek. Látogatónk volt Dél-Amerikából Dénes professzor, valamint számos erdélyi medikus. Alapítványunk 2009-tõl minden évben meghív egy medikust Erdélybõl két hétre, akinek költségeit térítjük. Fontosak a nem magyar szomszédok is. Minden országból hívtunk már vendéget elõadást tartani, Boja profeszszor Marosvásárhelyrõl nem csak gesztusként beszélt magyarul! Úgy gondoljuk, hogy az a 150 külföldi vendég, aki 12 év alatt a klinikán megfordult, nemcsak Budapesten, hanem Magyarországon járt, és rajtunk keresztül a magyar urológiát látta, és vitte a hírt – reméljük jót. Haas, Rübben, Marberger, Schubert professzorok egy magyar (a budapesti) egyetemnek a díszdoktorai. A kilenc, Illyés-Babics plakettel kitüntetett is magyar urológiai kitüntetést kapott, mint ahogy az Antal Géza Díjjal kitüntetettek is a hazai urológia kiválóságai, és közülük csak egy a mi klinikánk munkatársa (Hamvas Antal). Úgy gondolom, a fent felsoroltak csak kicsinyke részei a magam és a klinika aktivitásának. A szintentartó és speciális (ultrahang, andrológia, urodinámia stb.) továbbképzések, a többszintû részvétel a rezidensképzésben, a rendszeres, aktív részvétel (elõadás, poszter) az EAU, CEM, ESU, DGU, Alpok-Adria, Salzburg Seminar, MUT, MOT, EME, ESOU és a szomszéd országok nemzeti kongresszusain mind a magyar urológia hírnevét is szolgálják. Az idei és tavalyi év programjaiból idevehetem még: Davos, Eszéki Urológus Napok és a többi, ahol klinikánkról jártak – a nevek mögött mindig „H” áll. Ez akár nemzeti büszkeséget is kiválthat mindnyájunkból.

2009. június • VI. évfolyam 2. szám Van még erõ a jövõre! Idén mi rendezzük a Semmelweis Szimpóziumot, mely Egyetemünk legmagasabb szintû tudományos fóruma. 15 nemzetközi „nagyágyú”, hazai kiválóságok elõadásai és rezidensek, fiatal orvosok poszterei lesznek hallhatók, láthatók. Részvételi díj nincs! Jövõre mi rendezzük az Európai Akadémikusok találkozóját, igaz, ide csak az (eddigi) 62 tag a meghívott. Jövõre ünnepeljük klinikánk 90 éves fennállását. Budapest kétszer jött szóba ESOU (European Society of Oncological Urology) kongresszus rendezésére. Talán 2011-ben. És felkérést kaptam a következõ urológiai történeti világkongresszus megrendezésére is. A klinikának évekre elõre vannak tervei. Magyar urológiai tervek! FUN-ok, Babics-Noszkay-k, kül- és belföldi

kooperációk, multicentrikus hazai study-k, könyvírás, és sorolhatnám tovább. A vízilabdában, fociban, hokiban a labda vagy a korong a játékosok között pattog. Ha a focimeccsre az egyik csapat mindig csak az egyik szélen vezet támadást, veszít. Akkor is, ha csak az egyik back védekezik jól. Úgy hívják: csapatmunka. Ha a fedezet nem ad elõre labdát, a csatár megy hátra. Idõt és energiát veszít. És ha maga kényszerül felvezetni a labdát, leszerelve az egész védelmet, nagy tapsot kap. Meg az irigyeitõl füttyöt… Gondolkodjunk és cselekedjünk együtt! Van hova felzárkózni – ha közelre nézünk, ha távolba. Rajtam, rajtunk nem múlik.

Beszámoló az Erdélyi Múzeum Egyesület Orvos és Gyógyszerész Tudományos Szakosztály XIX. Ülésérõl A 150 éves erdélyi „MTA” orvosi és gyógyszerészeti osztálya a háború utáni 19. kongresszusát Marosvásárhelyen tartotta, részben az Egyetemen (!), részben a Kultúrpalotában. A kongresszus továbbképzõ elõadásokkal kezdõdött, melyek közül többet magyarországi elõadók tartottak (Szentirmay Zoltán, Tóth Csaba, Flaskó Tibor, Juhász Ferenc, Romics Imre). Az ezt követõ két napon az orvostudomány és a gyógyszerészet minden nagyobb területébõl külön szekciót szerveztek. Az urológia a sebészettel került egy szekcióba. Mindkét este fehér asztal mellett találkoztak a résztvevõk. Az üléseket Vass Levente új könyvének bemutatója tarkította. A magyar nyelven (is) oktató Egyetemen Radu Boja professzor, az Urológiai Klinika igazgatója – akit a mûsorközlõ románul kért fel a könyv méltatására – magyar nyelven szólalt meg, beszédét nagy taps kísérte! Alkalmam volt az Urológiai Klinikán tölteni egy fél napot. Boja professzor hihetetlen gyakorlattal végzi a PCNL eket. Közel jár a 8 000-hez! Öt mûtõ folyamatosan mûködött, tisztaság, rend uralkodott mindenütt. Boja profeszszor miattam mindenkivel magyarul beszélt a mûtõben. Mûtét után a beteget meglátogattuk a kórteremben, ahol a Professzor Úr magyarul beszélt a beteggel, egy korábban Székelyföldön dolgozó kolléganõvel, akinek vezetékés keresztneve is román volt. Ez is hozzájárult ahhoz, hogy jól éreztem magam Marosvásárhelyen, ahol 41 éve jártam elõször. Romics Imre dr.

Romics Imre dr.: Haladás és visszatekintés ©

35


Magnetoterápiával szerzett elsõ tapasztalataink a radikális prostatectomiát követõ vizeletinkontinencia kezelésében Majoros Attila dr., Keszthelyi Attila dr., Riesz Péter dr., Romics Imre dr. Semmelweis Egyetem Urológiai Klinika és Uroonkológiai Centrum, Budapest

A szerzõk a postprostatectomiás vizeletinkontinencia új konzervatív kezelési lehetõségérõl, a magnetoterápiával szerzett saját tapasztalataikról számolnak be. Radikális prostatectomiát követõ enyhe-középsúlyos inkontinencia esetén hatékony kezelésnek tartják a mágneses stimulációt. Kulcsszavak: radikális prostatectomia, inkontinencia, elektromágneses stimuláció

Our first experience with electromagnetic stimulation in the treatement of urinary incontinence after radical prostatectomy The authors present the first initial results of extracorporeal magnetic stimulation, which is a new conservative treatment of post-prostatectomy incontinence. Their opinion is that the magnetic stimulation is an effective therapy in case of mild-moderate incontinence following radical prostatectomy. Key-words: radical prostatectomy, urinary incontinence, magnetic stimulation

A radikális prostatectomia utáni inkontinencia elõfordulását különbözõ tanulmányok 1–20% között adják meg (1, 2). A hazai irodalomban csupán kevés, a postprostatectomiás inkontinenciát részletesen nem tárgyaló közlemény ismeretes (3–5). Tóth és mtsai perinealis radikális prostatectomiát követõ korai posztoperatív idõszakban 38%-ban észleltek vizeletvesztést (6). Ugyancsak a debreceni munkacsoport számolt be arról, hogy laparoszkópos radikális prostatectomiát követõen, a katéter eltávolítása után betegeik 30%-a volt kontinens (7). A legátfogóbb és legrészletesebb kontinencia-felmérést a fenti betegcsoporton a budapesti Urológiai Klinika orvosai végezték el (8). Legfrissebb értékelésükben 250 beteg kontinencia-eredményeit elemezték. Katéter eltávolítása után 29%-os azonnali, mûtét után egy évvel pedig 86%os teljes kontinencia arányról számoltak be. Súlyos inkontinenciát csupán három esetben találtak (9). A vizeletinkontinencia a beteg életminõségét jelentõsen rontja. Enyhébb esetekben konzervatív kezelési lehetõségek (medencefenéki izomtorna, elektrostimuláció, biofeedback) állnak rendelkezésre, súlyosabb ese36

tekben azonban mûtéti megoldás (periurethralis ballon, suburethralis szalagok, mûsphincter) szükséges (10, 11). Új kezelési módszer a radikális prostatectomiát követõ vizeletinkontinencia kezelésében az extracorporealis elektromágneses stimuláció, mely hatékony, neminvazív terápiás forma. Tudomásunk szerint ez a terápiás módszer Magyarországon csupán két helyen, a budapesti Urológiai Klinikán és Debrecenben hozzáférhetõ. Korábban elõadásokban már ismertettük kezdeti tapasztalatainkat az új terápiával kapcsolatban, jelen munkában pedig hazánkban elsõként publikáljuk eredményeinket. Betegek és módszer A magnetoterápia egy neminvazív, kényelmes, egyszerû kezelést jelent a beteg számára. A beteg a kezelés alatt egy kényelmes fotelban ül, nem kell levetkõznie, és külsõ elektróda végbélbe helyezése sem szükséges (elektrostimuláció), mivel a kezelés a szék alatt elhelyezkedõ generátor segítségével történik, mely elektromágneses teret hoz létre. Faraday törvénye alapján tudjuk, hogy az

Majoros Attila dr., Keszthelyi Attila dr., Riesz Péter dr., Romics Imre dr.: Magnetoterápiával szerzett elsõ tapasztalataink... ©

2009. június • VI. évfolyam 2. szám idõben változó mágneses tér az izmokhoz tartozó idegekben akciós potenciálokat vált ki, melyek izom-összehúzódásokhoz vezetnek. A rendszeres izomkontrakciók hosszú távon a gáti izmok nyugalmi tónusának növekedését és így az inkontinencia javulását eredményezik. 2008. március 1. és december 31. között összesen 62 esetben (55 beteg) végeztünk mágneskezelést radikális prostatectomiát követõ stressz-inkontinencia miatt. Több betegnél történt a kezelés ismétlése (öt betegnél egyszer, egy betegnél kétszer). A kezeléseket a Neocontrol System elektromagnetikus stimulációs készülékkel végeztük (1. ábra). A kezelés idõtartama az elsõ kezeléseknél tíz alkalommal 10 perc volt, majd az utóbbi idõben áttértünk az ötnapos terápiára (ötször 20 perc). A betegek átlagéletkora 63,2 év volt (53–73 év). A mûtét után átlagosan 13 hónap telt el a kezelésig (1–60 hónap). Magnetoterápia elõtt a stressz-inkontinencia súlyossági fokozata a következõk szerint oszlott meg: • I. fokú (0–2 betét): 40 eset (64,5%) • II. fokú (3–4 betét): 15 eset (24,2%) • III. fokú (> 4 betét): 7 eset (11,3%)

1. ábra: Neocontrol System magnetoterápiás készülék

2. ábra: Általunk szerkesztett kérdõív a magnetoterápia hatékonyságának lemérésére

tatjuk be. Látható, hogy a kezelés során mellékhatás nem jelentkezett, két beteg jelzett átmeneti, spontán szûnõ, égõ vizelési ingert a kezelést követõen. Fontos hangsúlyoznunk, hogy nem végezhetõ el a mágneskezelés olyan betegekben, akiknek ismert ritmuszavaruk van, pacemakert vagy fém implantátumot viselnek. Csupán öt beteg (8%) nem észlelt javulást a kezelést követõen. A betegek által megadott átlagos javulás mértéke 51% volt. Huszonkét esetben II.-III. fokú inkontinenciában végeztük a kezeléseket, a teljes kontinencia bekövetkezése ezen esetekben kevéssé volt várható. Az elégedettségi mutatók 79–91,9% között változtak. A napi betétszükséglet átlagosan két betéttel csökkent, de több betegnél jelentõs mértékû betétcsökkenés 1. táblázat. Mellékhatások, hatékonyság és elégedettség a magnetoterápia után

Az eredményesség lemérésére az alábbi, általunk szerkesztett és a beteg által kitöltött vagy telefoninterjú során rögzített kérdõívet használtuk (2. ábra). Eredmények Eredményeinket a mellékhatások, a hatékonyság, az elégedettség (1. táblázat) és a betéthasználat csökkenése (2. táblázat) alapján osztályozva, táblázatba szedve mu-

Mellékhatás Kezelés megszakítása Kezelés után panasz Javulás Kontinens Javulás > _ 80% Elégedett-e? Ajánlaná-e másnak? Választaná-e ismét?

Eset (%) (n = 62,100%) 0 0 2 (3,2) 57 (91,9) 8 (12,9) 11 (17,7) 49 (79) 57 (91,9) 53 (85,4)


37

2009. június • VI. évfolyam 2. szám 2. táblázat. Betéthasználat alakulása a kezelés után Átlagos betétszám/nap Kezelés elõtt

2,7 (0*–8)

Kezelés után

1,9 (0–4**)

Átlagos betétcsökkenés

2 (0–5)

*Három esetben csak biztonsági célzattal napi max. egy betét, illetve két esetben minimális, alkalmankénti vizeletvesztés miatt a beteg nem használt rendszeresen betétet. **Kilenc esetben csak biztonsági célzattal napi max. egy betét.

(akár 3–5 betéttel kevesebb naponta) volt észlelhetõ. A magnetoterápia után kilenc esetben a betegek csak biztonsági célzattal viseltek napi egy betétet. Megbeszélés A férfi postprostatectomiás inkontinencia kezelése nem megoldott kérdés. Mérsékelt-középsúlyos inkontinencia esetén elsõ vonalban konzervatív kezelés javasolt, mely akár teljes gyógyuláshoz is vezethet. A nõi inkontinenciával szemben a férfi vizeletinkontinencia konzervatív kezelési lehetõségeire nincsenek egyértelmû, bizonyítékokon alapuló ajánlások. A medencefenéki torna, az elektrostimuláció és a magnetoterápia hatékonyságát csupán 17 nemzetközi közlemény vizsgálja férfiak stressz-inkontinenciájának vonatkozásában. Ezek a vizsgálatok azonban nem randomizáltak, alacsony betegszámúak, hiányzik a placebo-kontroll, inhomogén betegcsoportokat vizsgáltak, eltérõek az utánkövetési idõk és a vizsgálati végpontok is. Ezek alapján a rendelkezésre álló ismereteink nem elégségesek arra vonatkozóan, hogy melyik konzervatív kezelési metódus a legjobb, melyiket alkalmazzuk elsõként, mennyi ideig ajánlatos végezni az egyes kezeléseket és melyik a leghatékonyabb formája a kombinált terápiának (12, 13). A nemzetközi irodalomban a radikális prostatectomiát követõ inkontinencia mágnesstimulációs kezelésérõl két közlemény számol be. Yokohama és mtsai 36, RRP-n átesett betegnél alkalmaztak különbözõ fizioterápiás módszereket az inkontinencia javítására. A kéthónapos, heti két alkalommal végzett mágneskezelést követõen jelezték a betegek a legnagyobb mértékû javulást. A magnetoterápia az elektrostimulációhoz hasonlóan gyorsabb kontinencia-visszatérést eredményezett, mint az egyszerû medencefenéki torna (14). 38

Egy másik vizsgálatba mûtét után legalább egy évvel lévõ inkontinens betegeket választottak be. Kéthónapos kezelést követõen a betegek 30%-a gyógyult, 30%-a javult (15). Saját, kis betegszámú anyagunk (mely az inkontinencia súlyossági fokát és az inkontinencia fennállásának idejét tekintve nem homogén) természetesen nem alkalmas messzemenõ következtetések levonására, azonban eredményeink is igazolták, hogy enyhe és középsúlyos inkontinencia esetén a magnetoterápia kitûnõ és hatékony segédeszköz lehet a vizelettartási panaszok orvoslásában. Véleményünk szerint a gáti tornával kombinált kezelés a leghatékonyabb. Saját gyakorlatunkban is medencefenéki tornát már végzõ betegek kerülnek mágnesszékes kezelésre. A torna segíti az elért jó eredmények megtartását. Többször láttuk, hogy a magnetoterápia után szinte kontinenssé vált betegek a rendszeres torna kihagyását követõen visszaestek. Ugyanakkor a mágneses stimuláció a passzív medencefenéki izomtorna mellett segíti a tréning gyakorlatainak helyes elsajátítását is. Következtetések • A magnetoterápia eredményesen alkalmazható a radikális prostatectomia utáni enyhe-középsúlyos inkontinencia konzervatív kezeléseként. • Neminvazív, egyszerû, mellékhatásmentes kezelés, mely jól kiegészíti a standard gáti tornát. • Segítheti a kontinencia gyorsabb visszatérését. • További, randomizált, több centrumos, különféle kezelési formákat összehasonlító vizsgálatok szükségesek a kezelés valódi hatékonyságának pontos megismerése céljából.

Irodalom: 1. Catalona WJ, Carvalhal GF, Mager DE et al: Potency, continence and complications rates in 1870 consecutive radical retropubic prostatectomies. J. Urol. 162: 433-438, 1999 2. Majoros A, Bach D, Keszthelyi A et al: Urinary incontinence and voiding dysfunction after radical retropubic prostatectomy (prospective urodynamic study). Neurourol. Urodyn. 25: 2-7, 2006 3. Romics I, Bach D, Widman T: Harmincöt radicalis prostatectomiával szerzett tapasztalataink. Magyar Urol. 4: 283-289, 1992 4. Romics I, Nemere Gy, Torda és mtsai: Radicalis prostatectomiával szerzett tapasztalataink. Magyar Urol. 12: 317-321, 2001 5. Végh A, Szabó J, Szepesváry Z: Radicalis prostatectomia a T1-T2 stádiumú prosztatarák kezelésében. Magyar Urol. 16: 105-111, 2004 6. Tóth Cs, Varga A, Flaskó T és mtsai: Radicalis perinealis prostatectomiával szerzett tapasztalataink 350 eset kapcsán. Magyar Urol. 19: 91-96, 2007


2009. június • VI. évfolyam 2. szám 7. Flaskó T, Tóth Gy, Morshed AS és mtsai: Laparoscopos radicalis prostatectomiával szerzett kezdeti tapasztalataink. Magyar Urol. 17: 75-78, 2005 8. Romics I, Pánovics J, Majoros A és mtsai: Száz radicalis retropubicus prostatectomiával szerzett tapasztalataink. Orv. Hetil. 147: 11071112, 2006 9. Romics I: Radicalis retropubicus prostatectomiával szerzett tapasztalataink. Uroonkológia 4: 114, 2008 10. Bajory Z, Meszlényi I, Pajor L: Posztoperatív inkontinencia megszüntetése mûsphincter beültetésével. Magyar Urol. 21: 12-17, 2009 11. Majoros A: Az inkontinencia konzervatív kezelése. Orv. Hetil. 146: 2509-2511, 2005

12. Hunter KF, Glazener CM, Moore KN: Conservative management for postprostatectomy urinary incontinence. Cochrane Database Syst Rev 2007, 18 (2): CD001843 13. Wille S, Sobottka S, Heidenreich A et al: Pelvic floor exercises, electrical stimulation, and biofeedback after radical prostatectomy: results of a prospective randomised trial. J. Urol. 170: 490-493, 2003 14. Yokoyama T, Nishiguchi J, Watanabe T et al: Comparative study of effects of extracorporeal magnetic innervation versus electrical stimulation for urinary incontinence after radical prostatectomy. Urology 63: 264-267, 2004 15. Yokoyama T, Inoue M, Fujita O et al: Preliminary results of the effect of extracorporeal magnetic stimulation on urinary incontinence after radical prostatectomy: a pilot study. Urol. Int. 74: 224-228, 2005

HÍREK Dr. Oybek Rakhmanov Üzbegisztánból az Európai Urológus Társaság ösztöndíjával három hetet, dr. Vass Levente Marosvásárhelyrõl két hetet és dr. Nagy Botond a Semmelweis és a Marosvásárhelyi Egyetem együttmûködése keretében két hetet töltött a Semmelweis Egyetem Urológiai Klinikáján.

• Dr. Bajory Zoltán a Szegedi Tudományegyetemrõl 2009 májusában kéthetes andrológiai továbbképzésen vett részt a budapesti Urológiai Klinikán.

• Klingler professzor, a bécsi klinika másodprofesszora márciusban bemutató mûtétet végzett a budapesti Urológiai Klinikán. Egy idõs betegnél végzett mûsphincter-eltávolítást, melyet húsz éve az Egyesült Államokban ültettek be.

• Gyógyszercég által szponzorált tudományos elõadássorozat keretében hazánkba látogatott Bob Djavan, aki Brüsszel után nyártól már a New York-i Orvosegyetem tanszékvezetõ tanára. Elõadásának témája a prosztatarák gyógyszeres és sebészi kezelésének változása volt. A tudományos program után láto-

gatást tett a budapesti Urológiai Klinikán, ahol Romics professzortól átvette az Illyés-Babics bronzplakettet.

• Az Európai Urológus Társaság „Visiting Professor” programjának keretében Urs E. Studer professzor Bernbõl a budapesti Urológiai Klinikára látogatott. A nevével jelzett bélhólyag az egyik legjobb életminõséget biztosítja radikális cystectomiát követõen. A februári idõpont szerencsésen egybeesett a rezidensképzés dátumával. Így a tanteremben videoláncon keresztül valamennyi meghívott láthatta a mûtõben történteket. A mûtét külön érdekessége volt, hogy nõbetegben történt a hólyagpótlás. Láttuk a vérzésmentes technikát, a gyors, könnyed stílust, ahogy a bélbõl hólyag született. A mûtõi program után a rezidensek számára Studer professzor egy gyors elõadásban foglalta össze a látottakat. Végül Romics professzor úr átnyújtotta neki az Illyés-Babics bronzplakettet.

• A Semmelweis Egyetem Urológiai Klinika és Uroonkológiai Centrum vendége volt dr. Anup Patel, a londoni St. Mary's Hospital Urológiai

Osztályának konzultánsa, az Európai Urológusok Társasága (EAU) International Relations Office, EUSP és Research Foundation bizottságainak tagja. Anup Patel 2009. január 10-én dr. Holman Endre, a kiskunhalasi Semmelweis Kórház Urológiai Osztályának osztályvezetõ fõorvosa mellett a BabicsNoszkay Emlékelõadáson tartott elõadást „New technology and developments in ureteroscopy and PCNL” címmel. Ezt követõen látogatást tett az Urológiai Klinikán.

• Könyvújdonságok Erdélybõl: Dr. Mártha Orsolya: Éjszakai ágybavizelés korszerû szemlélete Marosvásárhely, 2009., 111 oldal, 12 kép. Mártha docens asszony kitûnõen összefoglalja az enuresis kóroktanát, diagnosztikáját, differenciáldiagnosztikáját, a betegség szövõdményeit. A könyv egyik legfontosabb fejezete a terápia. Ez magában foglalja mind a gyógyszeres kezelést, mind azokat a fizikoterápiás, viselkedésterápiás lehetõségeket és tapasztalatokat, melyekkel sikert lehet elérni. Hiánypótló könyv, az biztos! Romics Imre dr.


39


A D-vitamin, az ösztrogén és a kalcium sensing receptor genotípusainak, valamint a szérumkalciumnak a prosztatarák kialakulásában betöltött szerepe Szendrõi Attila dr. 1*, Speer Gábor dr.2*, Tabák Ádám dr.2,3, Kósa P. János dr.2, Horváth Henrik dr.2, Szûcs Miklós dr.1*, Riesz Péter dr.1*, Romics Imre dr.1, Lakatos Péter dr.2 Semmelweis Egyetem Urológiai Klinika, Budapest1 Semmelweis Egyetem I. Sz. Belgyógyászati Klinika, Budapest2 Department of Epidemiology and Public Health, University College London, London, United Kingdom3 * A fenti szerzõk egyenlõ mértékben vették ki részüket a munkából. A prosztatarák (PCA) a fejlett országokban a férfiak második leggyakoribb daganatos haláloka. Az ösztrogén, a D-vitamin receptor (VDR) és a kalcium sensing receptor részben a kalciumszintre gyakorolt hatásukon keresztül befolyással bírnak a prosztata növekedésére és daganatos elfajulására. Célunk az ösztrogén (PvuII, XbaI), a D-vitamin (BsmI) és a kalcium sensing receptor (A986S) gének polimorfizmusának, valamint a szérumkalcium-szintnek a prosztatadaganat kialakulására kifejtett hatásának vizsgálata volt. Felmérésünkbe 204 prosztatadaganatos beteget és 102, korban illesztett kontroll egyént vontunk be. A genotípusok meghatározása után azok szérumkalcium-szinttel való kapcsolatát vizsgáltuk. Mind az ösztrogén receptor alfa (ER-α) XbaI, mind a VDR BsmI polimorfizmusa szignifikánsan összefüggött a prosztatadaganat jelenlétével. Korban illesztett logisztikus regresszió során a magasabb korrigált szérumkalcium-szint és a VDR Bb/bb genotípus egymástól függetlenül csökkentette a prosztatadaganat rizikóját. Az ER-α XbaI és VDR BsmI genotípusok szignifikánsan gyakrabban fordultak elõ a prosztatadaganatos betegcsoportban. A VDR BsmI genotípus a szérumkalcium-szintre gyakorolt hatásán kívül is szignifikáns összefüggést mutatott a prosztatadaganattal, amely a VDR daganat kialakulásában betöltött közvetlen szerepére utal.

40

The role of estrogen, vitamin D, calcium sensing receptor genotypes and serum calcium in the pathogenesis of prostate cancer Context: Prostate cancer (PCA) is the second leading cause of cancer death among men in developed countries. Estrogen, vitamin D receptor (VDR), and the calciumsensing receptor partly through their effects on calcium levels are implicated in the proliferation and carcinogenesis in the prostate gland. Aim: To evaluate the role of estrogen (PvuII, XbaI), vitamin D (BsmI) and calcium sensing receptor (A986S) gene polymorphisms and serum calcium levels in the pathogenesis of prostate cancer. Design and setting: Hospital-based case-control study. Participants: 204 consecutive patients with prostate cancer and 102 age-matched healthy hospital controls for genotype analysis, and 103 cases free of bisphosphonate therapy and bone metastases) for the biochemical analysis. Measurements: Genotyping on prostate biopsies and fasting blood samples for routine serum measurements. Results: Both the estrogen-alpha (ER-α) XbaI (XX genotype) and the VDR BsmI (presence of B haplotype) polymorphisms significantly increased the risk of PCA (p < 0.05). After the exclusion of cases on bisphosphonate treatment an age adjusted logistic regression showed that higher corrected serum calcium (p < 0.003), and the VDR bb genotype (p < 0.0001) independently decreased the risk of PCA (R2 = 22.8%).

Szendrõi Attila dr. és munkatársai: A D-vitamin, az ösztrogén és a kalcium sensing receptor genotípusainak... ©

2009. június • VI. évfolyam 2. szám Kulcsszavak: prosztatarák, D-vitamin receptor, ösztrogén alfa receptor, kalcium sensing receptor, polimorfizmus

Conclusion: ER-α XbaI and VDR BsmI genetic polymorphisms independently of their effect on calcium metabolism had a significant association with the risk of PCA that may suggest a potential role of them in the development of this disease Key-words: prostate cancer, vitamin D receptor, estrogen alpha receptor, calcium-sensing receptor, polymorphism

Bevezetés A prosztatarák (PCA) az egyik leggyakoribb rosszindulatú daganat, az észak-amerikai és európai férfiak daganatos halálozásának második leggyakoribb oka. A legismertebb PCA-ra hajlamosító tényezõk az életkor, a családi halmozódás és az etnikum (1). Az etnikai különbségekért genetikai és környezeti tényezõket egyaránt felelõssé tesznek (2). Az ösztrogén a prosztata növekedésében és daganatos elfajulásában kulcsszerepet tölt be. A 6-os kromoszóma hosszú karján elhelyezkedõ ösztrogén receptor (ER) genetikai eltérései a PCA-val szoros összefüggést mutatnak (3). Az ER a szteroid/thyroid receptor családba tartozik, és alfa, valamint béta altípusként expresszálódhat. Korábbi vizsgálatok azt igazolták, hogy az alfa altípus növeli, míg a béta altípus csökkenti a PCA elõfordulásának esélyét (4). Az XbaI és PvuII restrikciós site polimorfizmusok összefüggést mutatnak bizonyos kórképek, például az emlõdaganatok (5), az osteoarthritis (6) és a csökkent csontsûrûség elõfordulásával (7). Az ösztrogén befolyásolja a D-vitamin receptor (VDR) expresszióját, és ezen keresztül a D3-vitamin (1,25-dihidroxi-kolekalciferol) hatását is (8). Egyes szerzõk szerint a D3-vitamin védelmet nyújthat egyes daganatok ellen (9, 10). A VDR szintén a szteroid/thyroid hormon receptor család tagja, és mind a normál, mind a daganatos prosztatasejtekben kimutatható (11). A D3-vitamin aktív formájának VDR-hez történõ kapcsolódása a kalciumhomeosztázis szabályozása mellett több szervben – így a prosztatában is – szereppel bír a sejtek növekedésében és differenciálódásában (12). A prosztatadaganatok kialakulásában vizsgálták a VDR gén több polimorfizmusának (közöttük a BsmI-nek) a szerepét, de egymásnak ellentmondó eredmények születtek. A BsmI polimorfizmus metaanalízise sem adott egyértelmû választ (12).

A kalcium fontos szerepet tölt be mind a sejtosztódásban, mind a sejtek közötti kapcsolatban, mind a sejten belüli jelátviteli rendszerekben. Ezek mellett több epithelialis sejtben, így a prosztatasejtekben is hatással van a differenciálódásra (13). Ikervizsgálatok igazolták, hogy a szérumkalcium szintje több mint felerészben genetikailag meghatározott (14). A kalcium sensing receptor (CaSR) a kalcium-homeosztázis fenntartásának egyik kulcsa. A sejten kívüli kalciumszintet érzékelve olyan sejtválaszokat indít be, amelyek korrigálják a sejten kívüli kalciumkoncentrációt (15). A CaSR felfedezése világított rá, hogy a kalcium nemcsak egy sejten belüli másodlagos jelátviteli molekula, hanem a szervezet homeosztázisának szabályozásában elsõdleges szerepet tölt be. A CaSR mûködését érintõ mutációk esetén kimutatható volt, hogy a kalciumszint sejten kívüli változásai eltérõ sejten belüli válaszokat generáltak. A CaSR mutációkkal több betegség mutatott szoros kapcsolatot, míg a 986 Ala/Ser polimorfizmus (A986S) egészséges felnõttekben szignifikánsan összefüggött a szérumkalcium-szinttel (16). Célunk az ösztrogén, a D-vitamin és a CaSR gének fenti polimorfizmusainak, valamint a szérumkalcium-szintnek a prosztatarák kialakulásában betöltött szerepének vizsgálata volt. Betegek és módszerek Betegek Vizsgálatunkba 204, kaukázusi, prosztatarákos beteget (életkor: 52–88 év között) vontunk be, akik intézményünkben 2003–2005 között kezelés alatt álltak. A prosztatarák diagnózisát mindannyiszor transrectalis tûbiopszia vagy transurethralis prosztataresecatum szövettani vizsgálata erõsítette meg. Azon betegeket, akik-


41

2009. június • VI. évfolyam 2. szám nek a prosztatarákon kívül egyéb rosszindulatú betegségük volt, akiknek pT1a, nem releváns prosztatarákjuk volt, illetve a Gleason score nem érte el az 5-öt, kizártuk a vizsgálatból. A szérumkalcium-szintet érintõ számításokból kizártuk azt a 103 beteget, akik biszfoszfonátkezelés alatt álltak. Korban illeszkedõ 102 kontroll beteget is bevontunk a vizsgálatba, akik nem kaptak semmilyen, a kalcium-anyagcserét befolyásoló gyógyszert, illetve nem volt a kalcium-anyagcserét befolyásoló ismert betegségük. A kontroll csoportba tartozó betegeknél a prosztatadaganatot kizárandó rectalis digitális vizsgálatot és prosztata-specifikus antigén (PSA) meghatározást végeztünk. Amennyiben a PSA szintje meghaladta a 4 ng/ml-t, vagy a tapintási lelet nem tudta egyételmûen kizárni a prosztatadaganatot, a beteget a kontroll csoportból kizártuk. A vizsgálatban részt vevõktõl éhomi vérmintát gyûjtöttünk, miután részletes felvilágosítást követõen a vizsgálatba írásos beleegyezésüket adták. Felmérésünket jóváhagyta a Semmelweis Egyetem Regionális és Intézményi Tudományos Kutatásetikai Bizottsága (TUKEB) is. A kutatás költségeit az Országos Kutatási és Tudományos Alapprogramok (OTKA) támogatásából fedeztük. Genotipizálás A DNS-t a vérmintákból a Magnesil KF Genomic System (Promega, Madison, WI, USA) használatával izoláltuk. Az ER-α gén esetén az alábbi primereket alkalmaztuk: S primer: 5' CTG CCA CCC TAT CTG TAT CTT TTC CTA TTC TCC 3' 34-mer, A primer: 5' TCT TTC TCT GCC ACC CTG GCG TCG ATT ATC TGA 3' 33mer (10 µM végsõ koncentráció). A PCR reakciót (végsõ térfogat: 50 µl) az alábbiak felhasználásával végeztük: 5 µl 10x Mg-mentes reaction buffer (Promega, Madison, USA), 1 µl 10 mM dNTP (Promega, Madison, USA), 5 µl 25 mM MgCl2 (Promega, Madison, USA), 10 µl DNS, 11 µl 10 µM primer A és S, 0,4 µl (2 U/µl) Taq (Promega, Madison, USA) és 26,6 µl 2D PCR víz. A PCR program a következõk szerint zajlott: 95 °C 2 percig, 85 °C 3 percig, 5x (70 °C 210 másodpercig, 95 °C 30 másodpercig), 30x (70 °C 105 másodpercig, 90 °C 30 másodpercig), 10x (70 °C 210 másodpercig, 95 °C 30 másodpercig) és 70 °C 15 percig. A PCR produktumát PvuII és XbaI restrikciós endonukleázok (Promega, Madison, USA) segítségével 42

emésztettük 37 °C-on egy éjszakán keresztül. A PvuII/XbaI restrikciós site-ok hiánya a P/X allélek, jelenléte a p/x allélek jelenlétét igazolta. A VDR gén esetén az alábbi primereket használtuk: A primer: 5' AAC CAG CGG GAA GAG GTC AAG GG 3' 23-mer, B primer: 5' CAA CCA AGA CTA CAA GTA CCG CGT CAG TGA 3' 30-mer (2,5 µM végsõ koncentráció). A PCR reakciót 20 µl végsõ térfogattal az alábbiak felhasználásával végeztük: 2 µl 10x PCR reaction buffer (Dynazyme, Espoo, Finland), 0,5 µl dNTP (10 mM, 200 µM végsõ koncentráció), 0,5 µl (2 U/µl) Taq polimeráz (Dynazyme, Espoo, Finland), 1-1 µl A, B primer és 15 µl (1 µg) tisztított DNS. A reakció a következõk szerint zajlott: 95 °C 3 percig, 35x (94 °C 45 másodpercig, 72 °C 90 másodpercig), 72 °C 10 percig. A PCR produktumát BsmI restrikciós enzimmel (BioLabs, Beverly, USA, 5 U/µl) emésztettük 90 percig 65 °C-on. A BsmI restrikciós site hiánya a B allélt, míg jelenléte a b allélt jelölte. A CaSR gén polimorfikus régióját allél-specifikus PCR technikával amplifikáltuk. Az alábbi primereket használtuk: M primer: 5' ACG GTC ACC TTC TCA CTG ACG TTT GAT GAG CCT CAG AAG TAC T 3' 43-mer, W primer: 5' GCT TTG ATG AGC CTC AGA AGA TCG ' 24-mer és R primer: 5' CTC TTC AGG GTC CTC CAC CTC T 3' 22-mer (10 µM végsõ koncentráció). A PCR reakció során (20 µl végsõ térfogat) az alábbi anyagokat alkalmaztuk: 2 µl 10x Mg-mentes reaction buffer, 4 µl dNTP (1 mM), 1,2 µl 25 mM MgCl2, 1 µl DNS (25 ng/ml), 3-21 µl (R, W, M primer), 0,1 µl (0,5 U/µl) Taq (Promega, Madison, USA) és 5,7 µl 2D PCR víz. A PCR program a következõk szerint zajlott: 94 °C 12 percig, 35x (94 °C 20 másodpercig, 55 °C 20 másodpercig, 72 °C 30 másodpercig) és 72 °C 5 percig. A CaSR allélnek két típusa ismeretes: az A és az S allélek, az alábbi genotípusokkal: AA, AS, SS. A PCR reakciókra a Hybaid Express thermocyclert alkalmaztuk (Teddington, Middlesex, UK). Az elektroforetikus szeparálás 7%-os Spreadex/acrilamide (29:1) gélen történt (Elchrom, Cham, Switzerland). Laboratóriumi értékek A szérum PSA-, kalcium-, albumin-, 17-béta-esztradiolés tesztoszteronszintek meghatározása rutin laboratóriumi módszerekkel történt Egyetemünk Központi Labo-


2009. június • VI. évfolyam 2. szám ratóriumában. A szérumkalciumszint albuminszinthez történõ korrigálása az alábbi képlet felhasználásával történt: korrigált kalcium (mmol/l) = kalcium (mmol/l) – 0,02x (albumin [g/l] – 40). Statisztikai módszerek

1. táblázat. A prosztatadaganatos (PCA) és a kontroll betegcsoport jellemzõi PCA n=204 Kor (év) 70,0±8,2 Szérum PSA (ng/ml) 22,5 [54,1] Szérumkalcium (mmol/l) 2,34±0,17 Szérumfoszfát (mmol/l) 1,10±0,21 Szérumalbumin (g/l) 44 [7] Korrigált kalcium (mmol/l)* 2,27±0,11 Szérumösztrogén (pg/ml) 20,0 [20,3] Szérumtesztoszteron (ng/ml) 1,56 [4,13]

Kontroll n=102 64,1±10,9 1,5 [2,2] 2,41±0,14 1,06±0,17 44 [5] 2,34±0,12 28,5 [9,4] 4,02 [1,85]

Referencia értékek < 4,0 2,25-2,61 0,74-1,52 35-50 2,25-2,61 13,0-60,0 2,80-8,00

p értékek p < p < p < 0,15 0,58 p < p < p <

0,0001 0,0001 0,0001

0,0001 0,0001 0,0001

A leíró statisztika során a kategorikus változókat százalék formájá- PSA: prosztata-specifikus antigén ban, a folyamatos, normál elosztást * Korrigált kalcium mmol/l) = szérumkalcium (mmol/l) – 0,02 x (albumin [g/l] – 40). mutató változókat átlag ± standard deviáció (SD), a folyamatos, nem normál elosztást mu- 2,28 mmol/l, kontrollok korrigált szérumkalcium-szinttató változókat interquartile range (IQR) segítségével je: 2,34 mmol/l, p < 0,002). jellemeztük. A prosztatadaganatos betegcsoport és a A genotípusok megoszlását a 2. táblázatban ismertetjük. kontroll betegcsoport összehasonlítására folyamatos 2. táblázat. A VDR BsmI, ERα PvuII és XbaI, valamint változók esetén a két változós t próbát vagy a MannCaSR A986S genotípusok megoszlása a prosztata Whitney U-módszert, kategorikus változók esetén (gedaganatos (PCA, n = 204) és a kontroll (n = 102) notípusok) a χ2 tesztet alkalmaztuk. A folyamatos váltobetegcsoportban zókat, amennyiben szükséges volt, log-transzformáltuk. A PCA-val kapcsolatos független változók vizsgálata soPCA Kontroll Odds ratio VDR BsmI (n=204) (n=102) (95% CI) rán többszörös regressziós módszert alkalmaztunk azon bb 25,4% 52,1% 1 (ref.) változók felhasználásával, amelyek p értékei az egyválBb 49,7% 34,4% 2,96 (1,67-5,25) tozós vizsgálatokban 0,1-nél kisebbnek bizonyultak a BB 24,9% 13,5% 3,76 (1,79-7,90) biszfoszfonát-kezelés alatt álló betegek kizárása után. p < 0,0001 Minden gén megfelelt a Hardy-Weinberg equilibriumERα PvuII nak. A p értéket 0,05 alatt tekintettük szignifikánsnak. pp 21,3% 30,0% 1 (ref.) Az adatok értékelése során az SPSS 13.0 for Windows Pp 59,8% 45,6% 1,84 (0,99-3,43) programcsomagot alkalmaztuk. PP 18,9% 24,4% 1,01 (0,52-2,28) p = 0,092 Eredmények A leíró statisztika eredményét az 1. táblázatban ismertetjük. A szérumkalcium-szint szignifikánsan alacsonyabb volt a prosztatadaganatos betegekben a kontrollokhoz képest (2,33 mmol/l a prosztatadaganatosokban és 2,44 mmol/l a kontrollokban; p < 0,0001). A szérum PSA-, ösztrogén- és tesztoszteronszint szintén szignifikánsan különbözött a két csoportban. A biszfoszfonátkezelésben nem részesülõ, 103 beteget vizsgálva hasonló összefüggéseket kaptunk (prosztatadaganatos betegek szérumkalcium-szintje: 2,36 mmol/l, kontrollok szérumkalcium-szintje: 2,41 mmol/l, p < 0,26; prosztatadaganatos betegek korrigált szérumkalcium-szintje:

ERα XbaI xx Xx XX

17,1% 54,3% 28,7%

28,9% 53,3% 17,8%

1 (ref.) 1,72 (0,91-3,26) 2,73 (1,25-5,94)

p = 0,037 CaSR A986S AA AS SS

77,8% 20,6% 1,7%

71,1% 27,8% 1,0%

1 (ref.) 0,68 (0,38-1,20) 1,48 (0,15-14,48)

p = 0,37 CI: konfidencia intervallum VDR: D-vitamin receptor; ERα: ösztrogén receptor α; CaSR: kalcium sensing receptor


43

2009. június • VI. évfolyam 2. szám A VDR BsmI bb genotípus szignifikánsan ritkábban fordult elõ a prosztatadaganatos csoportban (p < 0,0001), csakúgy, mint az ER-α XX genotípusa (p = 0,011). Az ER-α PvuII genotípusa és a CaSR genotípusai nem tértek el a prosztatadaganatos és a kontroll populációban. A logisztikus regressziós analízis eredménye alapján a magasabb korrigált szérumkalcium-szint (p < 0,003) és a VDR bb genotípusa (p < 0,0001) egymástól és az életkortól függetlenül is ritkábban fordultak elõ a prosztatadaganatos csoportban (R2 = 18,8%) (3. táblázat). A VDR gén BsmI polimorfizmusa a prosztatadaganattal mennyiségi összefüggést mutat: a daganat kockázata a bb homozigótától kezdve a bB heterozigótán keresztül a BB homozigótáig fokozatosan növekszik (3. táblázat). Az ER-α XbaI polimorfizmusát illetõen a fenti megfigyelés nem érvényesült. A klinikai paraméterek (Gleason score, áttétek jelenléte, betegségspecifikus túlélés, egyéb laboratóriumi paraméterek) nem mutattak összefüggést sem a genotípusokkal, sem a szérumkalciumszinttel. 3. táblázat. A korrigált szérumkalcium és a VDR BsmI polimorfizmus független kapcsolata a prosztatadaganattal logisztikus regressziós analízis alapján Odds ratio 95% CI P Kor (év) 1,06 1,03–1,10 <0,0001 Korrigált kalcium 0,027 0,001–0,54 0,018 (mmol/l)* VDR BsmI bb 1 (ref.) Bb 1,95 0,96–3,98 0,066 BB 2,29 0,87–5,99 0,092 * Korrigált kalcium (mmol/l) = szérumkalcium (mmol/l) – 0,02 x (albumin [g/l] – 40).

Megbeszélés Vizsgálatunk során kimutattuk, hogy a VDR BsmI bb genotípusa szignifikánsan ritkábban fordult elõ a prosztatadaganatos betegcsoportban. In vitro kísérletben is igazolták, hogy 1,25-dihidroxi-kolekalciferol hatására a VDR-t expresszáló prosztatadaganatos sejtek differenciálódásnak indulnak, és növekedésük gátlódik (17). Mikhak azonban nem talált összefüggést a VDR genotípusok és a prosztatarák között (11). Ennek magyarázata lehet, hogy – amint azt a bevezetésben kifejtettük – 44

jelentõs földrajzi eltérések tapasztalhatók a genotípusok megoszlásában (4). A fenti tény és az eltérõ napsugárzás miatt tehát az egyes földrajzi területeken és egyes népcsoportokon tett megfigyeléseket nem szabad általánosítani (18–21). A VDR BB genotípusa alacsonyabb szérumkalcium-szintet eredményez a bélbõl történõ csökkent felszívódás által (22). A VDR tehát, legalábbis részben, a szérumkalcium-szinten keresztül fejtheti ki hatását, mivel az alacsonyabb korrigált szérumkalciumszint növelte a prosztatarák elõfordulásának kockázatát. A szérumkalcium-szint és a prosztatadaganat elõfordulásának összefüggése mellett a VDR genotípusai a kalciumszinttõl függetlenül is összefüggést mutattak a prosztatarákkal. A D-vitamin–VDR rendszer a daganatok kialakulására közvetlen hatással lehet többek között az insulin-like növekedési faktor kötõ fehérjén, a p21en, a cyclin D1-en és a prosztaglandinokon keresztül is (23, 24). Ezeket a közvetlen hatásokat prosztatadaganatban is megfigyelték (25). Ezek alapján feltételezhetõ, hogy a VDR genotípusai is közvetlen hatással lehetnek a prosztatarák kialakulására. A VDR BsmI genotípusok továbbá mennyiségi összefüggést is mutattak a prosztatarákkal, a rák gyakorisága a bb genotípustól a Bb genotípuson keresztül a BB genotípusig szignifikáns növekedést mutatott. Ezen megfigyelésünk szintén a B allél „káros” szerepét támaszthatja alá. Az ER-α XbaI polimorfizmusa és a prosztatadaganat elõfordulása között szintén összefüggést tapasztaltunk. A prosztatadaganatos sejtek in vitro növekedését ösztrogénnel lehet befolyásolni (26). Normál prosztataszövetben az ER-α csak a stromában expresszálódik, az epithelben nem. Ezzel ellentétben prosztatadaganatokban immunfestéssel epithelialis expressziót is ki lehet mutatni (27). Hormonrefrakter daganatok esetén csökkent ER-α expresszió tapasztalható (28). Amennyiben hím patkányokat újszülött korban magas ösztrogénexpozíciónak teszünk ki, a prosztata fejlõdése és mûködése is zavart szenved, tehát a normális prosztata fejlõdése is jórészt az ösztrogénektõl függ (29). Az ER-α XX genotípusa a többi genotípussal szemben magasabb csonttömeggel és a törésveszély csökkenésével mutat összefüggést, ez feltehetõen egy kifejezettebb ösztrogénhatást jelez (30). Vizsgálatunkban az ER-α XX genotípusának ritkább elõfordulását tapasztaltuk a prosztatadaganatos betegekben a kontroll csoporthoz képest. Ez utalhat arra,


2009. június • VI. évfolyam 2. szám hogy a többi ER genotípus az ösztrogén antiproliferatív hatását csak kisebb hatásfokkal tudja közvetíteni. Az ER-α jelentõsége a PCA kialakulásában még mindig nem tisztázott (4, 31). Hernandez etnikai és földrajzi különbségeket talált az ER alléljeinek megoszlásában mindkét polimorfizmus (XbaI és PvuII) esetén, de az XbaI polimorfizmus csak feketebõrû betegekben mutatott összefüggést a prosztatarákkal (4). Ezzel ellentétben Modugno többgénes rendszert vizsgálva az ER-α polimorfizmus etnikai besorolástól független szerepét emelte ki prosztatadaganatos betegekben (31). A szérumkalcium-szint variabilitása felerészben genetikai tényezõk által meghatározott (16). A CaSR egy sejtfelszíni fehérje, amely fõként a mellékpajzsmirigyben és a vesetubulusokban expresszálódik. A CaSR a szérumkalcium-szint változásának függvényében szabályozza a parathormon-kiválasztást a mellékpajzsmirigyben és a kalcium-visszaszívást a vese tubulusaiban. Cole összefüggést figyelt meg a CaSR gén A986S polimorfizmusa és a szérum ionizált és teljes kalciumszintje között egészséges felnõttek esetén: az AA homozigóta nõknek alacsonyabb volt a szérumkalcium-szintjük, mint az AS heterozigótáknak vagy az SS homozigótáknak (16). A kalcium prosztatadaganat ellen betöltött védõ szerepérõl több kísérletes és epidemiológiai vizsgálat beszámolt (11–13, 18, 19). A genetikai tényezõknek köszönhetõ csökkent (de még a normál tartományon belüli) szérumkalcium-szint az élet során megnövekedett kockázatot jelent colorectalis, emlõ- és prosztatadaganat kialakulására (32, 33). Várakozásainkkal ellentétben azonban vizsgálatunk során nem találtunk eltérést a CaSR A986S genotípusát illetõen a prosztatarákos és a kontroll csoport között. Ezen megfigyelésünktõl függetlenül azonban a prosztatadaganatos betegekben szignifikánsan alacsonyabb volt a szérumkalcium-szint, amely szintén a szérumkalcium-szintnek a prosztatadaganat kialakulásában betöltött fontos szerepére utalhat. Vizsgálatunk korlátját képezi, hogy keresztmetszeti felépítése révén nem alkalmas a kalciumszint idõbeli változásának, valamint a daganat kialakulásának vizsgálatára. Továbbá a kalcium-anyagcserének a szérumkalciumszinten kívüli egyéb paramétereit nem vizsgáltuk. Az a tény viszont, hogy vizsgálati csoportjaink földrajzilag, etnikailag homogénnek tekinthetõk, erõsíti levont következtetéseink súlyát. 46

Következtetések Vizsgálatunkban egyidejûleg több, a kalcium-anyagcserében szerepet játszó genetikai tényezõ hatását vizsgáltuk a prosztatadaganat kialakulására. Az ER-α XbaI és a VDR BsmI gének polimorfizmusa és a szérumkalcium-szint szoros összefüggést mutatott a prosztatadaganat jelenlétével. Ezen felül a VDR genotípusai a szérumkalcium-szinttõl függetlenül is összefüggést mutattak a prosztatarákkal, amely a D-vitamin közvetlen daganatellenes hatását igazolhatja. Köszönetnyilvánítás Köszönjük Bognár Krisztina intézetvezetõ fõnõvérnek a vizsgálatban nyújtott technikai segítségét, valamint köszönjük az Országos Tudományos Kutatási Alapprogramoknak az anyagi támogatást (OTKA azonosító: 63100).

Irodalom: 1. Jemal A, Siegel R, Ward E et al: Cancer statistics 2008. CA Cancer J. Clin. 58: 71-96, 2006 2. Schulz WA, Burchardt M, Cronauer MV: Molecular biology of prostate cancer. Mol. Hum. Reprod. 9: 437-448, 2003 3. Platz EA, Giovannucci E: The epidemiology of sex steroid hormones and their signaling and metabolic pathways in the etiology of prostate cancer. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 92: 237-253, 2004 4. Hernández J, Balic I, Johnson-Pais TL et al: Association between an estrogen receptor alpha gene polymorphism and the risk of prostate cancer in black men. J. Urol. 175: 523-527, 2006 5. González-Zuloeta Ladd AM, Vásquez AA, Rivadeneira F, Siemes C, Hofman A, Stricker BH et al: Estrogen receptor alpha polymorphisms and postmenopausal breast cancer risk. Breast Cancer Res. Treat. 107: 415-419, 2008 6. Ushiyama T, Ueyama H, Inoue K et al: Estrogen receptor gene polymorphism and generalisated osteoarthritis. J. Rheumatol. 25: 134137, 1998 7. Kobayashi S, Inoue S, Hosoi T et al: Association of bone mineral density with polymorphism of estrogen receptor gene. J. Bone Miner. Res. 11: 306-311, 1996 8. Liel Y, Shany S, Smirnoff P et al: Estrogen increases 1,25 dihydroxivitamin D receptor expression and bioresponse in the rat duodenal mucosa. Endocrinology 140: 280-285, 1999 9. Mucci LA, Spiegelman D: Vitamin D and prostate cancer risk - a less sunny outlook? J. Natl. Cancer Inst. 100: 759-761, 2008 10. Larriba MJ, Valle N, Alvarez S et al: Vitamin D3 and colorectal cancer. Adv. Exp. Med. Biol. 617: 271-280, 2008 11. Mikhak B, Hunter DJ, Spiegelman D et al: Vitamin D receptor (VDR) gene polymorphisms and haplotypes, interactions with plasma 25-hydroxyvitamin D and 1,25-dihydroxyvitamin D, and prostate cancer risk. Prostate 67: 911-923, 2007 12. Berndt SI, Dodson JL, Huang WI et al: A systematic review of vitamin D receptor gene polymorphisms and prostate cancer risk. J. Urol. 175: 1613-1623, 2006


2009. június • VI. évfolyam 2. szám 13. Lin KI, Chattopadhyay N, Bai M et al: Elevated extracellular calcium can prevent apoptosis via the calcium-sensing receptor. Biochem. Biophys. Res. Comm. 249: 325-331, 1998 14. Whitfield JB, Martin NG: The effects of inheritance on constituents of plasma: a twin study on some biochemical variables. Ann. Clin. Biochem. 21: 176-183, 1994 15. Brown EM, Polack M: The extracellular calcium-sensing receptor: its role in health and disease. Ann. Rev. Med. 49: 15-29, 1998 16. Cole DEC, Peltekova VD, Rubin LA et al: A986S polymorphism of the calcium sensing receptor and circulating calcium concentrations. Lancet 353: 112-115, 1999 17. Gsur A, Madesbacher S, Haidinger G et al: Vitamin D receptor gene polymorphism and prostate cancer risk. Prostate 51: 30-34, 2002 18. John EM, Schwartz GG, Koo J et al: Sun exposure, vitamin D receptor gene polymorphism, and risk of advanced prostate cancer. Cancer Res. 65: 5470-5479, 2005 19. Cicek M S, Liu X, Schumacher F R et al: Vitamin D receptor genotypes/haplotypes and prostate cancer risk. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 15: 2549-2552, 2006 20. Kopper L, Tímár J: Genomics of prostate cancer: is there anything to „translate”? Pathol. Oncol. Res. 11: 197-203, 2005 21. Császár A, Ábel T: Receptor polymorphisms and diseases. Eur. J. Pharmacol. 414: 9-22, 2001 22. Gennari L, Becherini L, Masi L et al: Vitamin D receptor genotypes and intestinal calcium absorption in postmenopausal women. Calcif. Tissue Int. 61: 460-463, 1997 23. Yang K, Lamprecht SA, Shinozaki H et al: Dietary calcium and cholecalciferol modulate cyclin D1 expression, apoptosis, and tumorigenesis in intestine of adenomatous polyposis coli1638N/+ mice. J. Nutr. 138: 1658-1663, 2008 24. Lee HJ, Ji Y, Paul S et al: Activation of bone morphogenetic protein signaling by a Gemini vitamin D3 analogue is mediated by Ras/protein kinase C alpha. Cancer Res. 67: 40-47, 2007

25. Krishnan AV, Moreno J, Nonn L et al: Novel pathways that contribute to the anti-proliferative and chemopreventive activities of calcitriol in prostate cancer. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 103: 694-702, 2007 26. Castagnetta L, Granata OM, Polito L et al: Different conversion metabolic rates of testosterone are assotiated to hormone-sensitive status and response of human prostate cancer cells. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 49: 351-357, 1994 27. Royuela M, de Miguel MP, Bethencourt FR et al: Estrogen receptors alpha and beta in the normal, hyperplastic and carcinomatous human prostate. J. Endocrinol. 168: 447-454, 2001 28. Latil A, Bieche I, Vidaud D et al: Evaluation of androgen, estrogen (ER alpha and beta) and progesterone receptor expression in human prostate cancer by real time quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction assays. Cancer Res. 61: 19191926, 2001 29. Prins GS, Woodham C, Lepinske M et al: Effects of neonatal estrogen exposure on prostatic secretory genes and their correlation with androgen receptor expression in the separate prostate lobes of adult rat. Endocrinology 132: 1801-1809, 1993 30. Ioannidis JP, Ralston SH, Bennett ST et al: Differential genetic effects of ESR1 gene polymorphisms on osteoporosis outcomes. JAMA 292: 2105-2114, 2004 31. Modugno F, Weissfeld JL, Trump DL et al: Allelic variants of aromatase and the androgen and estrogen receptors: toward a multigenic model of prostate cancer risk. Clin. Cancer Res. 7: 3092-3096, 2001 32. Speer G, Cseh K, Mucsi K et al: Calcium-sensing receptor A986S polymorphism in human rectal cancer. Int. J. Colorectal Dis. 17: 20-24, 2002 33. Fuszek P, Lakatos P, Tabak A et al: Relationship between serum calcium and CA 19-9 levels in colorectal cancer. World J. Gastroenterol. 10: 1890-1892, 2004

A Babics Antal Alapítvány felhívása A Babics Antal Díjat az Alapítvány Kuratóriuma a Babics Antal Alapítvány alapító okiratában foglaltak alapján kétévenként adományozhatja. A díjazott/díjazottak részére emlékérmet, emléklapot, továbbá 200 000,-Ft összeget adhat át a Kuratórium elnöke. A pályázaton részt vehetnek azok az alkotók, akik a Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi, Fogorvostudományi vagy Gyógyszerésztudományi Karain oktató diplomások, és akik magyar nyelvû (nem idegen nyelvbõl fordított) írásban még nem publikált, eredeti tudományos közleményt, új gyógyítási vizsgálati módszert vagy mûtéti megoldást tettek közzé, amennyiben a közzététel évében 36. életévüket még nem töltötték be. Új, kiemelkedõ tudományos eredmény esetén az életkor 40 évig emelhetõ. A pályázatokat 2009. július 31-ig lehet benyújtani a Babics Antal Alapítvány Kuratóriuma elnökének (prof. dr. Romics Imre; Semmelweis Egyetem Urológiai Klinika; 1082 Budapest, Üllõi út 78/b) nyomtatott formában és egyben elektronikus adathordozón is. A pályázatokat az Alapítvány öttagú Kuratóriuma bírálja el, a bírálat során javaslatokat kérhet az arra illetékes intézményektõl, szakmai szervezetektõl. A Babics Antal Díj kiosztására a Dies Academicus ünnepség keretén belül kerül sor. Budapest 2009. április 16. Prof. dr. Romics Imre a Kuratórium elnöke


47


A cyproteron-acetát helye a prosztatadaganat kezelésében Romics Imre dr. Semmelweis Egyetem Urológiai Klinika és Uroonkológiai Központ, Budapest

A cyproteron-acetát (Androcur® tabletta, 50 és 100 mg) szteroid típusú antiandrogén. Kémiai szerkezetét tekintve 17-acetoxiprogeszteron, így kifejezett progesztagén sajátosságokkal rendelkezik, azonban ösztrogén vagy androgén jellegû mellékhatása nincs (1). A vegyület hatása kettõs: centrálisan a központi idegrendszerre éppen úgy hat, mint a periférián a prosztatára. Centrális hatása progesztagén jellegébõl adódik, így centrális antigonadotrop stimulust ad. Ennek köszönhetõ, hogy gátolja az LH/ICSH szekréciót, így a hypothalamus–hypophysis–here tengelyen keresztül a Leydig-sejtek tesztoszteronszintézisét. A perifériás hatás androgén receptorokhoz történõ kötõdésével magyarázható: kompetitív gátlás révén megakadályozza, hogy a dihidrotesztoszteron receptor szinten kötõdni tudjon a prosztata sejtjeiben. Kettõs támadáspontja révén a cyproteron-acetát az egyetlen ismert antiandrogén hatású gyógyszer, amely egymagában is képes teljes androgénblokádot létrehozni. A cyproteron-acetát egyaránt alkalmazható monoterápiában, LHRH analóggal kombinálva, illetve orchiectomiát követõen. Az adagolás megkezdése után a tesztoszteronszint egy héten belül a castratiós értékre csökken (2). Az LHRH analógok monoterápiában történõ adásakor ismert a „flare-up” jelenség, melynek során a tumorsejt szóródásának lehetõsége megnõ. A betegek a klinikai tünetek súlyosbodásáról számolnak be, így a csontfájdalmak fokozódhatnak, vizeletobstrukció alakulhat ki. Ugyanakkor a laboratóriumi leletekben is kimutatható a változás: a gonadotropin-, a tesztoszteron-, valamint a PSA-szint hirtelen növekedése következik be. A cyproteron-acetát elõkezelés mindezeket kivédi. Boccon-Gibod és mtsai (3) már 1986-ban beszámoltak errõl: hét napon keresztül adagoltak per os 100 mg cyproteron-acetátot a buserelin-terápia bevezetésére, majd további hét napig

folytatták a kezelést LHRH analóggal együtt. A cyproteron-acetát kezelés kivédte a tesztoszteronszint nagyfokú növekedését, és ha egyszerre adták a két típusú gyógyszert, az nem befolyásolta a tesztoszteronszintet. Az elõkezelés hatására a szérum tesztoszteronszintje egyik betegnél sem haladta meg a terápia elõtti értéket. Appu és mtsai (4) megállapítása szerint a cyproteronacetát elõkezelés már a 7. napra a castratiós értékre csökkentette a tesztoszteronszintet. Kettõs-vak, placebo-kontrollált vizsgálattal igazolták, hogy a nem-szteroid antiandrogénekkel szemben az orchiectomiát követõ cyproteron-acetát kezelés szignifikánsan csökkentette a hõhullámok, valamint a beteget nagyon zavaró izzadás elõfordulási gyakoriságát. Hasonló eredményt észleltek cyproteron-acetát goserelinnel vagy buserelinnel történõ kombinációja esetén is (5). A monoterápiában való alkalmazás tapasztalatairól Schröder és munkatársai (6) számoltak be. Cyproteronacetát és flutamid-monoterápia összehasonlító vizsgálatát végezték el elõzetesen nem kezelt, metasztatikus prosztatacarcinomában szenvedõ betegeknél (EORTC Protocol 30892). Vizsgálati végpontokként a teljes, illetve betegség-specifikus túlélést, a progresszióig eltelt idõt és a két terápia tolerálhatóságát jelölték meg. Szignifikáns különbség nem volt sem a túlélési, sem a progresszióig eltelt idõben. A betegek azonban a kevesebb mellékhatás miatt a cyproteron-acetátot szignifikánsan jobban tolerálták. Kevesebb esetben kellett fájdalmas gynaecomastia miatt kiegészítõ kezelést alkalmazni, gastrointestinalis mellékhatások (hányinger, hasmenés) elõfordulása esetén a kezelést megszakítani. A cyproteron-acetát cardiovascularis tolerálhatóságát az EORTC 30761 és 30762 számú vizsgálata hasonlította össze a hagyományos ösztrogén-, illetve progeszteron-terápiával. (7) Dietilstilbösztrol adagolását követõen közel háromszor annyi cardiovascularis 49

Romics Imre dr.: A cyproteron-acetát helye a prosztatadaganat kezelésében©

2009. június • VI. évfolyam 2. szám szövõdmény volt észlelhetõ, mint cyproteron-acetáttal (59%, illetve 22,4%). A medroxiprogeszteron-acetát kezelés is szignifikánsan több szív- és érrendszeri szövõdménnyel járt (36%). Prezioso a cyproteron-acetát alkalmazhatóságát vizsgálta radikális prostatectomiára kerülõ betegek neoadjuváns kezelésében (8). LHRH analóg és cyproteron-acetát kombinációjával történt háromhónapos elõkezelést követõen szignifikáns különbséget talált a kezelt csoport javára a tumor- és a prosztataméret csökkenésében, a PSA- és a tesztoszteronszint csökkenésében, a pozitív sebészi széllel, a pT3a-b és az N+ szövettannal rendelkezõ betegek számának csökkenésében. A cyproteron-acetát farmakológiai sajátosságai révén változatos lehetõséget nyújt az elõrehaladott prosztatacarcinoma androgéndeprivációs kezelésében. Ha a beteg elõnyben részesíti a per os terápiát, ha orchiectomia vagy LHRH analóg alkalmazása valamilyen okból nem jön szóba, az Androcur® hatásos, egyszerû és jól tolerálható alternatívát biztosít.

50

Irodalom: 1. Neumann F: The antiandrogen cyproterone acetate: discovery, chemistry, basic pharmacology, clinical use and tool in basic research. Exp. Clin. Endocrinol. 102: 1-32, 1994 2. Knuth UA, Hano R, Nieschlag E: Effect of flutamide or cyproterone acetate on pituitary and testicular hormones in normal men. J. Clin. Endocrinol. Metab. 59: 963-969, 1984 3. Boccon-Gibod L, Laudat MH, Dugue MA, Steg A: Cyproterone acetate lead-in prevents initial rise of serum testosterone induced by luteinizing hormone-releasing hormone analogs in the treatment of metastatic carcinoma of the prostate. Eur. Urol. 12: 400-402, 1986 4. Appu S, Lawrentschuk N, Grills RJ, Neerhut G: Effectiveness of cyproterone acetate in achieving castration and preventing luteinizing hormone releasing hormone analogue induced testosterone surge in patients with prostate cancer. J. Urol. 174: 140-142, 2005 5. Barradell LB, Faulds D. Cyproterone. A review of its pharmacology and therapeutic efficacy in prostate cancer. Drugs Aging 5: 59-80, 1994 6. Schröder FH et al: Metastatic prostate cancer treated by flutamide versus cyproterone acetate. Final analysis of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Protocol 30892. Eur. Urol. 4: 454-467, 2004 7. De Voogt HJ, Smith PH, Pavone-Macaluso M, de Pauw M, Suciu S: Cardiovascular side effects of diethylstilbestrol, cyproterone acetate, medroxyprogesterone acetate and estramustine phosphate used for the treatment of advanced prostatic cancer: results from European Organization for Research on Treatment of Cancer trials 30761 and 30762. J. Urol. 135: 303-307, 1986 8. Prezioso D, Lotti T, Polito M, Montironi R: Neoadjuvant hormone treatment with leuprolide acetate depot 3.75 mg and cyproterone acetate, before radical prostatectomy: a randomized study. Urol. Int. 72: 189-195, 2004

Romics Imre dr.: A cyproteron-acetát helye a prosztatadaganat kezelésében©


Hólyagrák-diagnosztikai program klinikai felhasználása Lantos Bálint 1, Riesz Péter dr. 2, Gulácsi Alexandra 1, Keszthelyi Attila dr. 2, Szûcs Miklós dr. 2, Kaposi Ambrus 1, Romics Imre dr. 2 1 orvostanhallgató, Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar, Budapest 2 Semmelweis Egyetem Urológiai Klinika, Budapest Bevezetés: A szerzõk a European Organisation of Research and Treatment of Cancer Genitourinary Group (EORTC-GU) Ta és T1 stádiumú hólyagdaganatok ötéves recidíva- és progressziós kockázatát becslõ számítógépes programját használták. Céljuk a program által megadott adatok, eredmények gyakorlati hasznának, illetve megbízhatóságának felmérése volt. Betegek és módszer: A retrospektív vizsgálat a 2000. január és december között a klinikán operált betegeket vette figyelembe, kiemelve azokat, akik 2005 decemberéig a klinikai kontrollon megjelentek, ezáltal kórlefolyásuk követhetõ volt. A betegeket az EORTC-GU non-invazív hólyagdaganatok kockázati programja által kívánt patológiai faktorok alapján (Ta-T1, G1-G3) választották ki, és rögzítették a kezdeti szövettani besorolásukat. A vizsgálatban 79 beteg adatai szerepelnek. A betegek közül 55 férfi és 24 nõ volt (2,29:1). Két csoport került elkülönítésre: az egyik csoportba azok a betegek tartoztak, akik öt éven belül (2000-2005) elhunytak, a másik csoportba pedig azok, akiknek minimum ötéves túlélésük volt. Ezek után a program feldolgozta a kontroll vizsgálatok eredményét, valamint a szövettani dokumentáció évkönyv alapján a szövettani minta patológiai besorolást. Végül összehasonlításra került, hogy a kiindulási állapothoz képest a T stádium változása vagy stagnálása recidívát vagy progressziót jelzett. Eredmények: A betegek közül 16 (20,3%) volt TaG1, 14 (17,7%) TaG2, 14 (17,7%) T1G1, 30 (38%) T1G2, 5 (6,3%) T1G3 stádiumú. A betegek 51,9%-ánál jelentkezett tumorrecidíva, ezekbõl a recidívákból egy alkalommal 27,8%, kétszer 19%, háromszor 1,2% és négyszer 3,8% recidivált. Összességében a progresszió becslése 43,7%ban, a recidíva becslése 93,8%-ban volt helyes. A kiválasztott betegek közül 44 hunyt el (53,7%), átlagos túlélésük 3,57 év volt. Következtetések: A program alapján számított adatok hasonlóak a tapasztalati adatokhoz, de a becsült túlélés rosszabb, mint a tapasztalt. Ez fõleg a progressziónál mutatkozott meg. A továbbiakban újabb faktorok bevezetésével és ezek tesztelésével a program tovább tökéletesíthetõ, ezáltal még pontosabbá tehetõk a program által becsült eredmények. Kulcsszavak: EORTC program, nem-izominvazív, hólyagrák, recidíva, progresszió, prognózis

The clinical usage of bladder cancer diagnostic program The Authors used a computer program of the European Organisation of Research and Treatment of Cancer Genitourinary Group (EORTC-GU) for the estimation of recidive and progression risk for the Ta and T1 stage bladder cancer. Their goal is to prove the practical use and solidity of the results and the data given by the program. Those patients from the Department of Urology, who were operated from January to December 2000, were considered in this retrospective study. Relieve especially who reported themselves on clinical control until December 2005, and their procession were succeeded. The EORTC-GU program only requires the group of patients with Ta-T1 and G1G3 pathologic factors. So 82 patients got into the study, 57 men and 25 women. Two groups were detached. One group of the patients who were deceased from 2000 to 2005, and another who had 5 years or more survival time. After monitoring their control examination and histological documentation, these results were compared with the start-up time inspection data, if there were progression or recidive. Results from the staging data: 16 (20.3%) TaG1, 14 (17.7%) TaG2, 14 (17.7%) T1G1, 30 (38%) T1G2, and 5 (6.3%) T1G3. In 51,9% of the patients recidive was developed, 27.8% for once, 19% for two times, 1.2% for 3 times, and 3.8% for 4 times. On the whole the progression was appropriate per cent of 43.7, and the recidive of 93.8. From these patients 44 were deceased, and their average survival time was 3.57 years. The results given by the computer were similar to the experienced results, but the estimated survival time was worse than the experienced. This distinction mainly was represented in progression. Hereafter leading in new factors, and after testing, this program could be more improved, and results also could be more exact. Key-words: EORTC nomogram, non-invasive, bladder cancer, progression, recidive, prognose 51

Lantos Bálint és munkatársai: Hólyagrák-diagnosztikai program klinikai felhasználása ©

2009. június • VI. évfolyam 2. szám Bevezetés A hólyagrák mind Magyarországon, mind világszerte a második leggyakoribb urológiai rosszindulatú megbetegedés, gyakoriságban csak a prosztatarák elõzi meg. A húgyhólyag daganatainak 90–95%-a epithelialis, ezek 90%-a az urothel átmeneti sejtes (transitiocellularis) tumora, 5–7%-a laphámrák, 1–3%-a pedig adenocarcinoma. Mint az a fenti arányokból is látható, a gyakorlat számára az urotheltumorok a legfontosabbak, ezek a leggyakoribbak, ezért a továbbiakban e csoporttal foglalkozunk részletesen (1). Az uroepithel daganatait a hólyagfalba terjedés mértékétõl függõen nem-izominvazív (Tis-T1), valamint izmot infiltráló (T2-T4) csoportokba soroljuk, amelyeknek viselkedése, tulajdonságai, progresszió- és recidívahajlama annyira eltérõ, hogy szinte két külön betegségrõl beszélünk. A két csoport elkülönítésén túl a nem-izominvazív daganatokon belül kockázati csoportokat képeztek, mert ez befolyásolja a kezelési taktikát (2). A terápia mellett pedig a késõbbiekben a progresszió és recidíva megjósolása során alkalmazzák ezt a fajta csoportbeosztást: alacsony kockázatú, közepes kockázatú és magas kockázatú hólyagrákok (3–6). A betegség korai felismerésével és kezelésével a kuratív kezelés lehetõsége és az életminõség megtartása érhetõ el. Napjainkban a hólyagrákokkal foglalkozó kutatások között kiemelkedõ kérdésként merül fel a korai diagnosztika, emellett gyakori kutatási téma a felismert hólyagrák prognosztikai faktorainak értékelése, a túlélés becslése, és ezeken keresztül a további terápiás lépések indikációja (7–9). Betegek és módszer Jelen vizsgálathoz a European Organisation of Research and Treatment of Cancer (EORTC) Ta és T1 stádiumú hólyagdaganatok kockázatát becslõ számítógépes programját (1. ábra) használtuk (10). A kockázatbecsléshez a számítógépes programnak a következõ klinikai és patológiai faktorokra van szüksége: primer vagy recidíva daganat (primer, recidíva egy éven belül, egy éven túl), tumor mérete (3 cm felett vagy alatt), tumorok száma (1 db, 2–7 db, 8 db vagy a felett), daganat mélységi kiterjedése (Ta vagy T1), carcinoma in situ 52

1. ábra: Az EORTC számítógépes programja

megléte vagy hiánya és a grade (G1–3). Ezen faktorok alapján a számítógépes program ötéves periódusra prognosztizálja a progresszió és recidíva valószínûségét minden egyes évre vonatkozóan. Ezen valószínûségek kiszámítása egy 2 596 betegbõl álló vizsgálaton alapul, melyet 2006-ban közöltek (10). Célunk az volt, hogy a számítógépes program által adott kórlefolyási elõrejelzéseket összevessük a klinikai tapasztalatokkal, azaz hogy a program által megadott recidíva- és progresszió-valószínûségek mennyiben egyeznek a klinikai adatok alapján felállított eredményekkel. A retrospektív vizsgálathoz a 2000-ben a Semmelweis Egyetem Urológiai Klinikájára felvett betegeket választottuk ki. Közel négyezer beteg szolgált alapul, akik közül 175 volt hólyagdaganatos, ebbõl 79 volt a programban megadható stádiumoknak (Ta, T1) megfelelõ állapotú. A vizsgált betegek halálának oka nem minden esetben volt ismert. A program által becsült adatok és a tapasztalati eredmények összehasonlítására túlélési görbéket használtunk. A túlélési görbe (Kaplan–Meier-görbe) az idõ függvényében megadja, hogy mennyi a valószínûsége egy adott szövõdmény kialakulásának egy betegnél: a függõleges tengelyen a 0 azt jelenti, hogy az adott idõpontig teljes bizonyossággal lesz szövõdménye, az 1 azt, hogy biztosan nem lesz szövõdménye a megfelelõ idõpontig. A 0 idõpont felel meg a klinikai paraméterek megállapításának. Megrajzoltuk az egyes recidíva és progresszió csoportokra (1. táblázat) a tapasztalati eredmények túlélési görbéjét annak 95%-os konfidencia intervallumával, va-


2009. június • VI. évfolyam 2. szám 1. táblázat: Szövõdmények % csoportok szerinti betegszáma Szövõdmény % csoport Recidíva-24 Recidíva-38 Recidíva-61

Betegek száma 34 34 6

Szövõdmény % csoport Progresszió-1 Progresszió-2 Progresszió-5 Progresszió-17

Betegek száma 16 2 44 12 2. ábra: Koreloszlás százalékban

lamint a számítógépes program által adott túlélési görbét. A tapasztalati eredmények túlélési görbéjét Kaplan–Meier-módszerrel (11) kaptuk meg. A számítógépes program túlélési görbéjét a program által az egyes évekre adott recidíva-, illetve progresszió-valószínûségekbõl kaptuk meg. A számításokat az R statisztikai programcsomaggal végeztük, ami számításokhoz és grafikákhoz fejlesztett programkörnyezet (12).

27,8% (n = 22), kétszer 19% (n = 15), háromszor 1,2% (n = 1) és négyszer 3,8% (n = 3) recidivált (3. ábra).

Eredmények A 79 beteg közül 55 férfi és 24 nõ volt, ami 2,29:1 aránynak felel meg. A kiválasztott betegek közül 44 hunyt el (55,7%) 2000 és 2005 között. Az elhunyt betegek átlagos túlélése 3,57 év volt. A betegek közül 16 (20,3%) volt TaG1, 14 (17,7%) TaG2, 14 (17,7%) T1G1, 30 (38%) T1G2, 5 (6,3%) T1G3 stádiumú, TaG3 stádiumú beteget nem találtunk (2. táblázat). 2. táblázat: Betegek kockázati csoport szerinti beosztása Kockázati csoport Patológiai stage/grade Betegek száma Alacsony kockázatú

Közepes kockázatú

Magas kockázatú

pTaG1

16

pTaG2

14

pTaG3

0

pT1G1

14

pT1G2

30

pT1G3

5

A nem-izominvazív hólyagdaganatos betegek 68,2%-a 61 és 80 év közötti volt (2. ábra). A betegek 51,9%-ában (n = 41) jelentkezett tumorrecidíva, ezekbõl a recidívákból egy alkalommal

3. ábra: Recidívák százalékos eloszlása

A recidivált esetek (n = 67) közül egy éven belül 26,9%nál (n = 18), a második éven belül 29,9%-nál (n = 20), a harmadik éven belül 16,4%-nál (n = 11), a negyedik éven belül szintén 16,4%-nál (n = 11), az ötödik éven belül 10,4%-nál (n = 7) újult ki a tumor (4. ábra). Az alacsony és közepes rizikójú csoportban fordult elõ a legtöbb recidíva: az elsõ két évben ugyanabban az arányban (13,4% és 15%), a harmadik évtõl a közepes rizikó-

4. ábra: Recidívák évenkénti százalékos eloszlása


53

2009. június • VI. évfolyam 2. szám jú csoportban magasabb arányú, a negyedik évben az alacsony rizikójú csoportban volt magasabb arányú. Az ötödik évben a rizikó növekedésével csökkent a betegek százalékos aránya (5. ábra). Az alacsony rizikójú csoportban a TaG2 betegek körében volt a legmagasabb a tumor kiújulásának aránya (29,9% [n = 20]), a közepes rizikójú csoportban pedig a T1G2 stádiumú betegeknél 31,4% (n = 21) volt a leggyakoribb a recidíva (6. ábra).

7. ábra: Összefoglaló táblázat

5. ábra: Recidíva az adott évben

6. ábra: Recidívák évenkénti százalékos eloszlása

A tapasztalat alapján 134 recidíva alakult ki, a program szerint recidív szövõdmény összesen 142,7 alkalommal fordulna elõ. Progresszív szövõdményre a program 36,5 esetet ad meg, ebbõl 16 valósult meg a gyakorlatban. A számítógépes program alapján számított adatok hasonlóak a tapasztalati adatokhoz, de a becsült érték mindkét esetben rosszabb, mint a tapasztalt. A progreszszió esetében a program adatai és a tapasztalati adatok szignifikánsabb eltérést mutattak. Összességében a progresszió becslése 43,7%-ban, a recidíva becslése 93,8%-ban volt helyes. Ez egyezik a Kaplan–Meier-görbék által mutatott eredménnyel. 54

A betegeket mind a recidíva, mind a progresszió szempontjából csoportokba soroltuk aszerint, hogy milyen százalékos esélyt jelzett elõre a program. Recidíva szempontjából három csoportot különböztettünk meg: az elsõ évben 24, 38 és 61%-os szövõdményeséllyel rendelkezõk. Progresszió szerint pedig négy csoport alapján különítettük el a betegeket: az elsõ évben 1, 2, 5 és 17%os szövõdményeséllyel rendelkezõk. Mindegyik csoporthoz tartozik egy ábra, ahol a ténylegesen tapasztalt túlélési görbék láthatók. Ezen a görbék 95%-os konfidencia intervallumai szaggatott vonallal vannak jelezve, míg a program által becsült túlélést a pontozott vonal mutatja. Ha ez a pontozott vonal benne van a szaggatott vonalakkal jelzett sávban, az azt jelenti, hogy 95%-os konfidencia szint mellett a szövõdmény tapasztalat szerinti kialakulása nem tér el a program által megadottól. Ezeknek a feltételeknek az 1%-os progresszió ábra kivételével mindegyik görbe megfelelt. A tapasztalati és a becsült túlélés közötti szignifikáns eltérés az ábrák szerint a progresszió 17%-os elõfordulású és a progresszió 2%-os elõfordulású csoportnál van (8. ábra). A progresszió 2%-os csoportba csak két beteg tartozott, ezt a kis esetszám miatt nem vettük figyelembe. A progresszió 17%-os csoportban viszont kimondhatjuk, hogy a program több szövõdményt becsül, mint ahogyan az a valóságban történik. A 95%-os konfidencia intervallumon belül a recidíva 24, 38, 61%-os csoportban (9. ábra) és a progresszió 5%-os csoportban (8. ábra) is ugyanezt mondhatjuk el. A progresszió 1%-os csoporton belül a második évben jobban, a következõ években kevésbé valószínûsít szövõdményt a tapasztalt adatokhoz képest a



8. ábra: Progresszió alakulása a különbözõ csoportokban

9. ábra: Recidívák alakulása a különbözõ csoportokban

program. A betegek száma az egyes csoportokban: a recidíva 24%-os csoportban 34 beteg, a 38%-os csoportban szintén 34 beteg, a 61%-os csoportban pedig 6 beteg volt. A progresszió 1%-os csoportban 16 beteg, a 2%-os csoportban 2 beteg, az 5%-os csoportban 44 beteg, a 17%-os csoportban 12 beteg volt (1. táblázat). Megbeszélés A számítógépes program által számított adatok hasonlóak a tapasztalati adatokhoz, de a becsült érték a prog-

resszió és a recidíva szempontjából is rosszabb, mint a tapasztalt eredmény. A progresszió esetében a program adatai és a tapasztalati adatok nagyobb eltérést mutattak. A betegeket mindkét szövõdmény szempontjából csoportokba soroltuk aszerint, hogy milyen százalékos esélyt jelzett elõre a program, azaz a recidív szövõdmény szempontjából három csoportot különböztetünk meg: az elsõ évben 24, 38 és 61%-os szövõdményeséllyel rendelkezõk, a progresszió szerint pedig négy csoport alapján különítettük el a betegeket: az elsõ évben 1, 2, 5 és 17%-os szövõdményeséllyel rendelkezõk. Mindegyik csoporthoz készült egy ábra, ahol a ténylegesen tapasztalt túlélési görbék láthatók. A szaggatott vonallal jelzett görbék a 95%-os konfidencia intervallumot jelentik, míg a program által becsült túlélést a pontozott vonal mutatja. Ha ez a pontozott vonal benne van a szaggatott vonalakkal jelzett sávban, akkor azt jelenti, hogy a 95%-os konfidencia szint mellett nem tér el a tapasztalati adat szerint a szövõdmény kialakulása a program által megadottól. Ezeknek a feltételeknek mindegyik megfelelt, az 1%-os progresszió ábra kivételével. Külföldi kórházakban is vizsgálják a program nyújtotta lehetõségeket. A recidíva rátát hozzánk hasonlóan nyomon követték. Hong és mtsai szerint a három- és ötéves recidíva ráta 64,3% és 55,3%, ugyanez klinikánkon 16,4% és 10,4% volt (13). A non-invazív hólyagdaganatokra saját programot fejlesztettek ki, amit multivariáns analízisre alapoztak és a hasonló faktorokat vizsgáltak. Az EORTC protokoll alapján Kurth és mtsai betegeiket három különbözõ prognosztikai csoportba sorolták, és több tényezõt figyelembe véve vizsgálták Cox-féle kockázati regresszió analízissel (14). Szerintük a becsléshez a paraméterek közül három fõ faktor a meghatározó: a tumor mérete, differenciáltsága és kiújulási rátája. Sylvester vizsgálata szerint az EORTC program számítása alapján a kiújulási ráta és a progresszió csökken intravesicalis BCG kezelés hatására (15). Német protokoll ajánlás már figyelembe veszi a Kurthés a Sylvester-féle programot, és az eredményre közvetlen kezelési útmutatást ad (16). Hazai munkacsoport Kondás vezetésével nem-izominvazív hólyagtumoros betegek prediktív prognosztikai tényezõinek egy matematikai módszeren alapuló, több-


55

2009. június • VI. évfolyam 2. szám változós analízisét dolgozta ki. A modellt, 328 beteg adatainak feldolgozása után, alkalmasnak találták az ötéves recidívamentes túlélés, a recidívák és a késõbbiekben kialakuló izominfiltráció relatív kockázatának elõrejelzésére (17). Az általunk használt programot a prágai orvosi egyetem is tesztelte, és hozzánk hasonlóan õk is alacsonyabb recidívát számítottak a kontroll csoportjukban, mint a program által kalkulált adatok (18). A továbbiakban újabb faktorok bevezetésével és ezek tesztelésével a program tovább tökéletesíthetõ, ezáltal még pontosabbá téve a becsült eredményeket. Klinikai gyakorlatba való bevezetése elõtt további vizsgálatok elvégzése szükséges. Hatásfokát újabb, akár molekuláris alapú faktorok beillesztésével növelni lehet és szükséges is a módszer további javítása érdekében. A prognosztikai program hasznos része a diagnosztikának, segítségével a prognózis könnyen megbecsülhetõ, s

ez fontos támpontot nyújthat a további kezelés szempontjából.

Irodalom: 1. Romics I (szerk): Az urológia tankönyve. Semmelweis Kiadó, Budapest, 2004, pp. 139-142. 2. MDT Guidance for Managing Bladder Cancer. British Association of Urological Surgeons (BAUS) Section of Oncology, British Uro-oncology Group (BUG). 3. Cuckow PM, Nyirády P: Embryology of the urogenital tract. In: Pediatric urology. W. B. Saunders Company, Philadelphia, Pennsylvania, USA, 2001, pp. 3-13. 4. Nyirády P: A vese, a felsõ húgyutak és a hólyag normális és kóros fejlõdése. Magyar Urol. 2002; 14: 383-393. 5. Majoros A, Hamvas A, Pénzes E és mtsai: A húgyhólyag rhabdomyosarcomájáról egy eset kapcsán. Magyar Urol. 2002; 12: 53-56. 6. Berczi Cs, Tóth L, Tóth Cs: Húgyhólyagban kialakult leiomyoma. Endoscopia 2004; 7: 31-32. 7. Varga A, Czifra G, Tállai B et al: Tumor grade-dependent alterations in the protein kinase C isoform pattern in urinary bladder carcinomas. Eur. Urol. 2004; 46: 462-465. 8. Riesz P, Lotz G, Páska Cs et al: Detection of bladder cancer from the urine using fluorescence in situ hybridization technique. Pathol. Oncol. Res. 2007; 13: 187-194. 9. Riesz P, Mavrogenis S, Szûcs M, Romics I: Hólyagrák. Orv. Hetil. 2008; 149: 613-615.

10. Richard JS, van der Meijden APM, Oosterlinck W et al: Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur. Urol. 2006; 49: 466-477. 11. Kaplan EL, Meier P: Nonparametric estimation from incomplete data. J Am Statist Assoc 1958; 53: 457-481. 12. Development Core Team, R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. http://www.R-project.org. 13. Hong SJ, Cho KS, Han M et al: Nomograms for prediction of disease recurrence in patients with primary Ta, T1 transitional cell carcinoma of the bladder. J. Korean Med. Sci. 2008; 23: 428-433. 14. Kurth KH, Denis L, Bouffioux C et al: Factors affecting recurrence and progression in superficial bladder tumours. Eur. J. Cancer 1995; 31A: 1840-1846. 15. Sylvester RJ: Natural history, recurrence, and progression in superficial bladder cancer. Sci. World J. 2006; 27: 2617-2625. 16. URL http://www.bladdercalculator.de/html/calculator.html. 17. Kondás J, Lendvay J: A felületes (Ta-T1) hólyagtumoros betegek prognosztikai tulajdonságainak többváltozós analízise. Magyar Urol. 1998; 10: 383-389. 18. Pesl M, Babjuk M, Soukup V et al: Assessment of EORTC nomogram for Ta/T1 bladder transitional cell cancer. Eur. Urol. Meetings 2007? 2: 9.

Összefoglalás Hólyagrákos betegek esetén segítségünkre lehet az EORTC hólyagdiagnosztikai számítógépes programja, mellyel a várható progressziót és recidívát becsülhetjük meg. Retrospektív vizsgálatunkkal a 2000-ben a Semmelweis Egyetem Urológiai Klinikán megjelent hólyagrákos betegeket követtük végig, majd elvégezve a számításokat arra a következtetésre jutottunk, hogy a program igen jó közelítéssel adja meg e két szövõdmény várható esélyét. A fenti eredmények alapján érdemesnek tartjuk a program további fejlesztését, majd a mindennapi klinikai gyakorlatba való bevezetését, és így hasznos segítség lehet a gyógyításban.

Nyirády Péter és Romics Imre szerkesztésében megjelent a „Textbook of Urology” a Semmelweis Kiadó gondozásában. A fejezeteket a budapesti és a debreceni klinika munkatársai, illetve prof. Chris Chappel és munkatársai írták.

56



Androgén-depriváció. Merre tovább? Romics Imre dr. Semmelweis Egyetem Urológiai Klinika és Uroonkológiai Központ, Budapest

A prosztatarák kezelésének alapja az androgén-depriváció. Huggins, majd harminc évvel késõbb Schally eredményei és megállapításai alapozták meg a fenti terápiás koncepciót. A sebészi castratio, az ösztrogénkezelés, az antiandrogén és/vagy GnRH analóg volt a történelmi sorrend. A sebészi castratio mindazon helyeken ma is alapvetõ beavatkozás, ahol az LHRH analógot a biztosító nem fizeti, nem elérhetõ. Válogatott esetben lehet terápiás opció LHRH analóg elérhetõsége esetén is. Az ösztrogén mellékhatása miatt nincs forgalomban. Az LHRH analóg kétségtelen mellékhatása a „flare” jelenség, melyet antiandrogénnel lehet – ha nem is tökéletesen, de elfogadható módon – blokkolni. Egy vizsgálatban mérték a szérumtesztoszteron-szintet kezeletlen, MAB-bal és LHRH analóggal kezelt betegekben. Az átlagértékek: 483,0, 29,1 és 29,5 ng/dl (1). Ha a castratiós szintet 50 ng/dl-ben határozzuk meg, akkor 5%-ban – ha 20 ng/dl-ben, akkor 13%-ban – lesz a fenti terápia során a tesztoszteronkoncentráció a castratiós szint felett (2). Jellemzõen TAB és LHRH analóg kezelés során gyakran észlelhetünk tesztoszteron „áttörést”, azaz castratiós szint fölé emelkedést. A GnRH antagonisták (vagy blokkolók) a legújabb és leghatásosabb gyógyszerek. Az LHRH agonista kezelés nem egyenértékû a castratióval. Lassabban csökkenti a tesztoszteronszintet (2–4 hét vs. 2,5 óra). A konvencionális LHRH agonista kezelés során a betegek 1–12,5%-ában a tesztoszteronszint nem csökken le < _ 50 ng/dl szintre, a betegek 13–40%-ában nem csökken a castratiós 20 ng/dl alá. Az ineffektív tesztoszteron-szupresszió növeli a prosztatarák mortalitását. Számos publikáció bizonyította, hogy az LHRH agonistákkal kezelt betegek esetében nem mindig alakul ki castratiós szint. Ha 20 ng/dl-es cut off értéket alkalmazunk, sok „breakthrough”-t és „acute-on-chronic response”-t fogunk találni (3).

A gyógyszerkutatás legnagyobb eredménye a prosztatarák kezelésében kétségtelenül a GnRH blokkolók vagy antagonisták. Ezek blokkolják a GnRH receptorokat, csökkentik a cirkuláló gonadotropinokat és gonadalis szteroidokat a beadást követõen azonnal, minden kezdeti flare nélkül. Többféle ismert – néhány aminosavkülönbséggel –, mindegyik azonnali szérumtesztoszteronszint-csökkenést okoz. Különbség idõbeni hatásukban van. A GnRH antagonisták a GnRH receptorokhoz kötõdnek a hypophysisben, és azonnali LH és FSH blokádot hoznak létre. Ennek hatására jön létre a gyors tesztoszteronszint-csökkenés áttörés (surge) nélkül. Így a GnRH antagonisták élettanilag a legjobb gátlói a prosztataráksejt növekedésének. Fázis II és III klinikai vizsgálatok bizonyították a castratiós szintre történõ gyors tesztoszteroncsökkenést. GnRH gátlót analóggal összehasonlítva az elõbbiek esetében a 8. napon a betegek 72%-ának volt 50 ng/ml alatt a tesztoszteronszintje, míg az analóggal kezeltek közül egynek sem. Tesztoszteron „surge” (T kétnapos növekedés > 10%kal a 2., 4. vagy 8. napon) volt észlelhetõ 82%-ban az analóg, egy sem a blokkoló csoportban. GnRH blokkoló versus TAB esetén is ez volt megfigyelhetõ. A hatás lemérése a szérum PSA- és tesztoszteronszintek csökkenésével lehetséges. Az egyik ilyen európai–dél-afrikai vizsgálat 187 beteg követésével történt. Az átlag életkor 72 év (52–93 év) volt. 240 mg degarelix adását követõen a 3. napon a betegek 92%-a érte el a 0,5 ng/ml-es tesztoszteronszintet. A kezelést 160 mg dózissal folytatták, és a havonta meghatározott tesztoszteronszint a betegek 100%ában 0,5 ng/ml szint alá csökkent. Azoknál a betegeknél, akiknél a dózist 120, illetve 80 mg-ra csökkentették, a hasonló szintû PSA-csökkenés 96, illetve 92%ban következett be. A PSA-szint csökkenése a kezelést követõ nyolc héten belül 90%-nál következett be, 57

Romics Imre dr: Androgén-depriváció. Merre tovább? ©

2009. június • VI. évfolyam 2. szám amely arány a 12. héten 94%-ra, a 24. héten 96%-ra emelkedett. Az elõrehaladott vagy áttétet okozó prosztatarák kezelésében tehát a sokfajta LHRH agonista mellett egy új, az eddigiek hatásmechanizmusától különbözõ anyag kerül bevezetésre. Használatának elõnye, hogy gátló hatása azonnali és nem igényel kiegészítõ hormonkezelést. Az elsõ vizsgálatok az abarelix nevû GnRH gátlóval kezdõdtek; mely súlyos, allergiás reakciók miatt nem került forgalomba. A legutóbbi fejlesztés, a degarelix, a fenti mellékhatások nélkül, gyorsan, surge nélkül csökkenti a tesztoszteronszintet. A 240 mg-mal kezeltek 92%-ának tesztoszteronszintje a 3. napon 50 ng/ml alatt volt. Van Poppel és mtsai fázis III vizsgálatot végeztek. 200, illetve 240 mg degarelix adása után a 3. napon a betegek 88, illetve 92%-ának volt 50 ng/dl (0,5 ng/ml) alatti a tesztoszteronszintje. Egy hónap után ez az arány 86, illetve 95% volt. Az átlagos tesztoszteronérték 0,121 ng/ml volt. A tesztoszteron mellett a DHT- és FSH-szint is csökkent.

58

Romics Imre dr: Androgén-depriváció. Merre tovább? ©

A klinikai hatást legjobban a PSA-szint változásával mérhetjük. 50%-os redukciót átlagosan 14 nap alatt értek el. A 90%-os csökkenéshez átlagosan 56 napot kellett várni, ami rövidebb, mint két hónap. Egyéves kezelés végén a betegek PSA-értéke 97–98%-kal csökkent (4). A mellékhatás-profil alacsony: fõleg a hormonális változás okozta tünetek (hõhullám) vagy a kezeléssel kapcsolatosak (fájdalom az injekció helyén). Tesztoszteron-áttörést nem észleltek. A tesztoszteronra vonatkozó „the lower is better” vélemény döntõ és legfontosabb a prosztatarák kezelésében. Ezért a tesztoszteronszint vizsgálata elengedhetetlen a terápia megkezdése elõtt, szükséges a monitorizálás és fõleg az olyan kezelés alkalmazása, mely ezt a kritériumot biztosítja.

Irodalom: 1. Morote J et al. Urol. Int. 2006; 77: 135-138. 2. Michael OG, Cornum RJ. Urology 2000; 164: 726-729. 3. Tombal B. Eur. Urol. 2007; 10: 834-839. 4. Trachtenberg I et al. J. Urol. 2002; 167: 1670-1678.


Az RTOG 92-02 protokolljának 10 éves követése: fázis III vizsgálat az elektív androgéndepriváció idõtartamáról lokálisan elõrehaladott prosztatarákban Horwitz EM, Bae K, Hanks GE et al: Ten-year follow-up of Radiation Therapy Oncology Group protocol 92-02: a phase III trial of the duration of elective androgen deprivation in locally advanced prostate cancer. J. Clin. Oncol. 26: 2497-2504, 2008 Bevezetés: A radioterápiához (RT) adott hormongátló kezelés (HT) eredményessége igazolt, de idõtartama vitatott. A referált közleményben az adjuváns hosszú hormongátló kezelés (Long Term Androgen Deprivation LTAD) és a neoadjuváns és konkomittáns rövid hormongátló kezelés (Short Term Androgen Deprivation STAD) összehasonlítását végezték el. A 10 éves utánkövetés eredményeit közlik. Betegek és metódus: Lokálisan elõrehaladott (T2c4N0-xM0) prosztatatumoros betegeket kezeltek. Lokoregionális RT-t adtak: a kismedencére 44-46 Gyt, a prosztatára 65-70 Gy-t. A RT elõtt kéthónapos flutamid- és goserelin-terápiát kezdtek, melyet a RT végéig adtak. Ezután a betegek egyik csoportja nem kapott hormont (STAD), míg a másiknál a goserelint további két évig folytatták (LTAD). A vizsgálat végpontjai a betegségmentes (DFS), betegség-specifikus (DSS) és teljes túlélés (OS), a lokális progresszió (LP), a távoli metasztázis (DM) és a biokémiai relapszus (BF) voltak. Feljegyezték a szövõdményeket. Eredmények: 1 521 beteget értékeltek. A medián követés 11,3 év volt. A teljes túlélést leszámítva a 10 éves eredmények minden végpontban szignifikánsan jobbak voltak LTAD-sel: DFS (22,5% vs 13,2%, p < 0,001), DSS (83,9% vs 88,7%, p = 0,0042), lokális (12,3% vs 22,2%, p < 0,001) és távoli progresszió (14,8% vs 22,8%, p < 0,001), BF (51,9% vs 68,1%, p < 0,001). A teljes túlélésben nem volt szignifikáns a különbség a két csoport között (51,6% vs 53,9%, p = 0,36). A Gleason 8-10-es alcsoportban a teljes túlélést is szignifikánsan javította a 2 éves LTAD (31,9% vs 45,1%, p = 0,0061). A gastrointestinalis toxicitás

Kommentár ©

nagyobb volt LTAD-sel, de a különbség nem volt szignifikáns. Megbeszélés: A lokálisan elõrehaladott prosztatarák kezelésében a standard dózisú RT mellé adott LTAD elõnyösebb, mint a STAD. A dedifferenciált tumoroknál a két évig adott a HT 10 éves teljes túlélést növelte. Hasonló eredményt hozott az EORTC 22863 vizsgálata, amelyben az egyedüli RT-t hasonlították össze a RT + 3 éves goserelin-kezeléssel (1). Az 5 éves OS, PFS, biokémiai DFS is szignifikánsan jobb volt HGK-sel. Az EORTC vizsgálatban a két karon nagyobb volt a HGK idõtartam különbsége (0 vs 36 hónap), mint az RTOG 92–02 tanulmányban (4 hónap vs 28 hónap). Ez lehet az egyik oka annak, hogy az RTOG vizsgálatában a hoszszabb hormongátló kezelés nem járt szignifikáns túlélési elõnnyel. Mindkét vizsgálatban 70 Gy-t adtak a prosztatára, ami kisebb az optimálisnál. Az emelt dózis és a hormonterápia hatásának összehasonlítása nem történt meg randomizált vizsgálatban. Kommentár: Mind az európai, mind az amerikai multicentrikus randomizált vizsgálat igazolta, hogy a dedifferenciált, lokálisan elõrehaladott prosztatarák RT-jához adott adjuváns HT növeli a túlélést. Nyitott kérdések: Milyen a kismedencei sugárkezelés és a hormonterápia együtthatása? Az RTOG 9414 négykarú vizsgálatában, amely a neoadjuváns vs adju59

2009. június • VI. évfolyam 2. szám váns HT-t és a kismedencei vs lokális besugárzást tanulmányozta, a progressziómentes túlélésben szignifikáns elõnyt mutatott a neoadjuváns HT + kismedencei RT (2). Van-e elõnye a HT hozzáadásának jól differenciált tumoroknál? A STAD a RT-hoz adva túlélési elõnyt biztosít (3). LTAD-nal a DSF és CSS szignifikáns javulását mutatták ki. Hosszabb követés után a toxicitása ezt elfedheti. A 6 hónapos HT elõnye a közepes vagy súlyos komorbiditás mellett eltûnik (4). A dózis növelése kiválthatja-e a HT-t? Nincs randomizált vizsgálat erre vonatkozóan. A HHGK megfelelõ idõtartama? Az EORTCben három, az RTOG vizsgálatában két évig adták a goserelint a RT után. A HT megfelelõ formája? A referált anyagban LHRH analógot adtak négyhónapos teljes androgénblokádot követõen. Az EPC vizsgálatban (Early Prostate Cancer Trial) a standard kezelést vs standard kezelés + 150 mg bicalutamidot vizsgálták. Az azo-

nos prognózisú betegek túlélése az antiandrogént és az LHRH analógot használó vizsgálatokban hasonló volt. Ágoston Péter dr.

Referenciák: 1. Bolla M, Descotes J-L, Fourneret X-AP et al: Adjuvant treatment to radiation: combined hormone therapy and external radiotherapy for locally advanced prostate cancer. BJU Int. 100 (S2): 44-47, 2007 2. Roach M III, DeSilvio M, Lawton C et al: A phase III trial comparing whole pelvic versus prostate only radiotherapy and neoadjuvant concurrent versus adjuvant combined androgen suppression: Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9413. J. Clin. Oncol. 21: 1904-1911, 2003 3. Pilepich MW, Winter K, John MJ et al: Phase III Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) trial 86-10 of androgen deprivation adjuvant to definitive radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 50: 1243-1252, 2001 4. D'Amico AV, Chen M-H, Renshaw A et al: Androgen suppression and radiation vs radiation alone for prostate cancer: a randomized trial. JAMA 299: 289-295, 2008

HÍREK A Semmelweis Egyetem Urológiai Klinikájának tanársegédje, dr. Riesz Péter 2009. április 4-én maximális pontszámmal védte meg PhD téziseit. Címe: „Új diagnosztikai és prognosztikai vizsgálatok a húgyhólyag rosszindulatú daganatain”. Gratulálunk!

• Dr. Nyirády Péter, a Semmelweis Egyetem Urológiai Klinikájának osztályvezetõ adjunktusa 2009. április 21-én sikerrel védte meg habilitációját: „Az urológiai fejlõdési rendellenességek kísérletes és klinikai kutatása, gyermekkori és felnõttkori ellátása” címmel. Gratulálunk!

60

Kommentár ©

Dr. Nyirády Péter a Marosvásárhelyi Egyetem Urológiai Klinikáján két magyar nyelvû tantermi elõadást tartott „A prosztatarák” és „BPH” címmel.

• Dr. Kopa Zsolt fõorvos 2009. május 1-jétõl a Semmelweis Egyetem Urológiai Klinikáján dolgozik. Feladata a Klinika andrológiai centrumának irányítása.

• 2009. május 18-án dr. Keszthelyi Attila, a Semmelweis Egyetem Urológiai Klinikájának adjunktusa sikerrel védte meg PhD téziseit: „Funkcióváltozások az alsó húgyutak mûködésében radikális kismedencei uro-

lógiai mûtéteket követõen”. Gratulálunk!

• Az Európai Urológus Társaság (EAU) 2009. március 17–21. között Stockholmban rendezett 24. kongresszusán dr. Horváth András, a Semmelweis Egyetem Urológiai Klinikájának munkatársa poszterével szekciójának (Urothelial tumours: basic research) elsõ díját nyerte el. A poszter címe: Horváth A, Simpson GR, Coffin RS, Mostafid H, Pandha H: Novel intravesical therapy for non muscle invasive bladder cancer: combination of a fusogenic glycoprotein, pro-drug activation and oncolytic herpes simplex virus.

Illyés Géza Alapítvány tudományos folyóirata Scientific journal of Illyés Géza Endowment

Recommend Documents