Gyógyszerhatóanyagok polimorfizmusa
Tematika I 1.
III. Szabadalmak 2.
Bényei Attila
3.
Öveges József ösztöndíjas Debreceni Egyetem, Fizikai Kémiai Tanszék 2007
Tematika II 4.
5. 6.
7.
A kristályok növekedésének termodinamikája és kinetikája. Gócképzı dés – gócnövekedés, morfológia. A polimorfok képzı désének kontrolálása. A kristályositás technológiai kérdései. Az aszpartám esete. Számítási kémia - polimorfok elıfordulásának jóslása. A röntgendiffrakció alapjai. A fázis probléma és megoldása. Pordiffrakció. A részecske méret hatása a pordiffrakciós felvételre. ‘Preferred orientation.’ Mennyiségi XRPD. Saját eredmények. Egykristály röntgen diffrakció. Polimorfok szerkezeti kérdései. Hidrogén hidas szerkezetek gráfelméleti leírása. Saját eredmények.
Bevezetés. A polimorfizmus fogalma. Történeti áttekintés. Polimorfizmus a mindennapi életben és a ıgyógyszergyártásban. Vizsgálati módszerek áttekintése. Rendez dési és konformációs polimorfizmus. Pszeudopolimorfizmus, szolvatopolimorfizmus? FDA, ICH, Q6A követelmények. A ritonavir és a cefuroxim esete. Irodalmi források. Termodinamikai megfontolások. Termogravimetriai módszerek alapelvei és alkalmazhatóságuk polimorfok vizsgálatában. A Burger-Ramberger szabályok. Monotróp és enantriotróp polimorfok. Szabadalmi alapfogalmak. Új – meglepı – hasznos. Igénypontok buktatói. Polimorfok szabadalmaztathatósága. Ranitidin hidroklorid és paroxetin hidroklorid.
Tematika III 8.
9. 10. 11. 12. 13.
Szerkezet meghatározása pordiffrakciós adatokból. Az elemi cella meghatározása, intenzitás információ kinyerése, a szerkezet megoldása, Rietveld finomítás. A cimetidin szerkezete. Szilárd fázisú NMR. Alkalmazhatóság polimorfok vizsgálatában. Szteroid vázas vegyületek polimorfiája. FT-IR és Raman spektroszkópia, elınyök és hátrányok. ATR technikák. Saját eredmények. Minı ségbiztosítási kérdések. Festékek, robbanóanyagok polimorfizmusa. Adatbázisok a polimorfizmus kutatásában. Krisztallográfiai és szabadalmi keresések.
Szabadalom • A kizárás joga, “…license to manufacture sell or deal in an article or commodity, to the exclusion of other persons” • Követelmények: - Hasznos (35 U.S.C. § 101) - Új (35 U.S.C. § 102) ı
- Meglep , nem nyilvánvaló(35 U.S.C. §
103)
Új 35 U.S.C. § 102(a): “A person shall be entitled to a patent unless-(a) the invention was known or used by others in this country, or patented or described in a printed publication in this or a foreign country, before the invention thereof by the applicant.” 35 U.S.C. § 102(b) states: “A person shall be entitled to a patent unless-(b) the invention was patented or described in a printed publication in this or a foreign country or in public use or on sale in this country, more than one year prior to the date the application for patent in the United States.”
1
ı
Meglep
Hasznos U.S. Patent 6,293,874) USEROPERATED AMUSEMENT APPARATUS FOR KICKING THE USER’S BUTTOCKS
35 U.S.C. § 103 (Non-obviousness) –“A patent may not be obtained…if the differences between the subject matter as a whole would have been obvious at the time the invention was made to a person having ordinary skill in the art to which said subject matter pertains.”
Polimorf módosulat váratlan tulajdonság esetén is szabadalmaztatható
Példák • Szabadalmaztatható • Nem szabadalmaztatható - Természetes anyagok - Eljárások - Tudományos elvek - Gépek - Természeti törvények - Gyártás - Mentális folyamatok - Anyag összetétel (polimorf)
Igénypontok, a szellemi tulajdon határai
Infringer
1. Eset : Ranitidin hidroklorid (Zantac)
• 1970-es évek, Allen & Hanburys Ltd., hisztamine H2 receptor alapján, gyomorfekély ellen • 1977 június, D. Collin, ranitidine hydrochloride (RHCl) • US patent 4,128,658 (‘658 patent), 1978-1995 • Example 32 RHCl el állítása
ı
• 1980. ápr. 15 Glaxo (véletlenül) új polimorf, F2
ı ő ı 1984-tı l az USA-ban is engedélyezték a Ranitidint
• (US) Patent 4,521,431 (‘431 patent), 1985-2002 (‘431 patent) Hasznosság: ‘el nyös sz rési és száradási jellemz k …’ •
2
Próbálkozások, 1990-1995 • Genpharm, Novopharm megpróbál elıállítani a ‘658 patent 32-es igénypontja szerint RHClt
Érvek/ ellenérvek Glaxo vs Novopharm I • Novopharm – ‘431 nem érvényes – F2 benne van a ‘658 szabadalomban – Glaxo sohasem végezte el pontosan a leírtak szerint Ex. 32 kísérletet
• F2-t kapnak • 1995-ben Genpharm, Novopharm benyújtja az ANDA-t az FDA-hoz F2-re • Igénypont: F2 benne van a F1 szabadalomban (Example 32) • Glaxo vs. Genpharm Glaxo vs. Novopharm
Következmények • Novopharm elveszíti a pert • World Trade Agreement kiterjeszti a ‘658 szabadalom érvényességét 1997 jul. 25-ig • Glaxo v. Genpharm megegyezés • Novopharm ANDA F1-re (1994 április, erre lejárt a védettség) • Glaxo vs Novopharm
Az RHCL eset kémiai tanulságai • A polimorfok véletlen felfedezése és azonosítása • Az oldószer, melegítés stb. szerepe a polimorfok képzı désében • Az analitikai módszerek fejlı dése a polimorfok jellemzésére • A polimorfok relatív stabilitása • Eltő nı polimorf jelensége
• Glaxo – Novopharm kísérletben F2 nyomok – Nem pontos Ex. 32 megismétlése – Ex. 32 nem mindig adja az F2-t • Eredeti laborjegyz könyvek (1976) • Három független kísérlet F1 el állítására Oxfordban, 1993
ı
ı
• Elegend ı érv a bíróságnak, hogy Ex. 32 eredménye F1 és ‘431 érvényes (1993 Szept. 17)
Érvek/ellenérvek Glaxo vs Novopharm II • Glaxo szerint a Novopharm termék nem tiszta F1, hanem F1 és F2 keveréke • Novopharm: eredeti ANDA szerint, 99% polimorf tisztaság F1-re (IR) • Kiterjesztett (meghosszabbított) ANDA-k akár 90%-os polimorf tisztaságot is engednek • Novopharm X-ray bizonyíték, hogy a minta nem tartalmaz F2-t • (Ua.) bíróság: Novopharm terméke nem tartalmaz F2-t de ha igen, akkor sem elegend ı a mennyisége a gyártási tulajdonságok javulásához ami sértené a ‘431 szabadalmat (keverék is lehet a hatóanyag)
2. eset: Paroxetin hidroklorid: Paxil®, Seroxat® Antidepresszáns (szerotonin felvétel inhibitora) 1970, Ferrosan (Dánia), higroszkópos anhidrid Beecham (most GlaxoSmithKline) ~1980 1984 hemihidrát feltő nése, véletlenül
• A beoltás szerepe • A polimorf azonossága (polymorphic identity) és tisztasága (polymorphic purity) közötti különbség Saját vélemény:
1993 óta SKB hemihidrátot gyárt és forgalmaz Hemihidrát szabadalom (‘723) lejárata 2006 2001, ca $3.2 bn
F2 a szabadalom meghosszabbítása miatt kellett.
3
Paroxetin hidroklorid ~ 1995-2003
1992: Ferrosan (anhidrid) ‘196, lejár a szabadalom 1995-1998:Apotex (BCI) anhidrid gyártásának fejlesztése 1998: Apotex (BCI) ANDA az anhidridre 1998: SKB perli Apotex-et a hemihidrátos ‘723 szabadalom megsértéséért, szerinte hemihidrát van az aktív hatóanyagban és a termékben, idıbeli átalakulás történik. Az Apotex szerint a hemihidrát szabadalom nem érvényes, az anhidrid nem sérti azt. A beoltás ‘junk science’. A csomagolás megfelelı. 2003: Chicago; U.S. Federal Court, Judge Richard Posner
Paroxetin hidroklorid, indoklás “Some conversion from anhydrate to hemihydrate is likely to occur in a seeded facility in which the anhydrate is exposed to air; BCI’s plant is seeded; and the anhydrate manufactured there is exposed to nondehumidified air before it leaves the plant. The evidence is sufficient to support an inference that BCI will be making at least tiny amounts of the hemihydrate if it is permitted to manufacture the anhydrate.” “In sum, I am not persuaded that Apotex will produce an anhydrate that has sufficient hemihydrate to be detectable by the methods in use in 1985.”
Posner bíró döntését megfellebbezték a Legfelsı Bíróságon (Federal Circuit)
Paroxetin hidroklorid, kémiai és jogi tanulságok
Paroxetin hidroklorid, 2003-as döntés Hemihidrát szabadalom érvényes; Claim 1 states: “Crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate.” Apotex anhidrid terméke nem sérti a ’723 szabadalmat A beoltás valós jelenség, az anhidrid hemihidráttá alakul. A DÖNTÉS: “To summarize: I construe claim 1 of SmithKline’s patent ‘723 to cover crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate in any commercially significant quantity, and so construed the claim is valid against the various attacks on it made by Apotex but clearly will not be infringed by Apotex’s anhydrate product.”
Paroxetine hidroklorid Federal Circuit Decision April 23, 2004 “In summary, this court reverses the claim construction of the district court and holds that claim 1 covers any amount of crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate without further limitation…affirms the district court’s finding that Apotex’s PHC anhydrate product will infringe claim 1 under that broad construction…” “SmithKline's Experts Applied the Disappearing Polymorph Theory to show that Apotex’s PHC anhydrate tablets inevitably convert to hemihydrate when combined with moisture, pressure, and practically ubiquitous PHC seeds.”
Aszpartám XRPD, hagyományos és köteges forma
Anhidrid és hemihidrát gyakorlati és formális definiciója Az anhidrid/hemihidrát fizikai és kémiai jellemzése Relatív stabilitás Anhidrid hemihidrát (nedvesség, hı, nyomás, beoltás) (Emberi beavatkozás nélkül lejátszódó természetes folyamat vagy mesterségesen elıállított anyag összetétele változik?) Kristály nyomok szerepe a kristályosításban Kvalitatív és kvantitatív analitikai módszerek a kristály keverék összetételének meghatározására
4
The Economist, 2003, 08.03. (Posner bíró döntésérıl a Paxil esetben)
Következik
“Forget horse-racing, says one patent lawyer: ‘Patent litigation is the true sport of kings.’”
Egykristályok növekedése
5
