Hypertenze Hypertenze Remodelace srdce a cév za patologických stavů 20. 10. 2010
Klasifikace
Komplexní interakce 1. genetické predispozice 2. vlivů vnějšího okolí a životního stylu 3. poruchy struktury cévní stěny a mechanismů neurohumorální regulace
Hypertenze –epidemiologie Diastolický RK
Kategorie
Systolický TK
Optimální
<120
Ano
<80
Normální
120-129
Ano nebo
80-84
Vysoký normální
130-139
Ano nebo
85-89
1. stupeň hypertenze
140-159
Ano nebo
90-99
2. stupeň hypertenze
160-179
Ano nebo
100-109
3. stupeň hypertenze
>180
Ano nebo
>110
Izolovaná systolická hypertenze
>140
Ano
<90
Oxford Textbook of Medicine, 2010
2000- 25% celkové dospělé populace 2025%-29% celkové dospělé populace
Patogeneze esenciální hypertenze
Therapeutical management for supine, resting adults
Neadekvátní nárůst periferní cévní rezistence relativně k srdečnímu výdeji, způsobený remodelací malých arteriích, který je charakterizována nárůstem poměru medie/lumen. Aorta je tuhá. Není jisté, zda změny krevního tlaku jsou příčinou souvislostí vysokého krevního tlaku.
Riziko životního stylu Věk- progresivní nárůst SBP U pacientů nad 50 let je potřeba se zaměřit na terapii SBP; DBP s věkem klesá!
Oxford Textbook of Medicine, 2010
Kardiovaskulární morbidita a mortalita ve vztahu k hypertenzi Při nárůstu 20/10 mm Hg se zdvojnásobí riziko cévní mozkové příhody a morality na ischemickou chorobu srdeční Zvýšené riziko kongestivního srdečního selhání, renálního selhání v posledním stádiu a (vaskulární) demence.
Genetika- hypertenze jako komplexní nemoci
Např. polymorfní varianty systému RAA (možná s dopomocí mikroRNA?):
miRNA
Kompletace projektu Human Genome v roce 2003 potvrdila hypotézu, že velká část genomu není přeložena do bílkovin. Tato tzv. “junk” DNA se považovala za evoluční debris bez zvláštní funkce. Nyní je známo, že část této DNA je velmi relevantní v regulaci genové exprese. Zatím bylo identifikováno asi 1000 lidských sekvencí miRNA, z nichž každá má možnost stovek mRNA cílů. Zatím je význam této molekuly DNA podceněn vzhledem k tomu, že funkce miRNA se projevuje prakticky ve všech biologických procesech včetně rakovin, regulace kmenových buněk, imunitních funkcí, neurogeneze, metabolismu a mnohých jiných. Expresní vzorce miRNA se považují za novou třídu biomarkerů pro fenotypy onemocnění a tkáňové klasifikace s větším predikčním potenciálem, než mají biomarkery v kódujících sekvencích.
Mendelistické formy variant krevního tlaku
miRNA
Hypertenze „Glucocorticoid remediable aldosteronism“ (GRA) Syndrom zjevného mineralokortikoidního excesu (AME)
Zralé microRNA (miRNA) jsou malé jednořetězcové molekuly RNA, typicky s 22 nukleotidy. Tyto typy RNA jsou původně transkribovány jako větší RNA dlouhé stovky až tisíce bazí (primární miRNA- pri-miRNA). Ty jsou v jádře přeměněny na prekurzorové miRNA (pre-miRNA), exportované do cytoplasmy. RNáza III je dále mění na kratší RNA duplexy známé jako miRNA. Tato miRNA je potom rozvinuta a jeden řetězec je inkorporován do komplexu RNA-induced silencing complex (RISC). Tento komplex navádí miRNA na její cílovou messenger RNA (mRNA) pomocí nepřesné vazby na její 3’-nekódující oblast (3’-UTR). Vazba tohoto komplexu na cílovou mRNA inhibuje translaci a tedy také syntézu kódovaného proteinu, ale může způsobit také degradaci této mRNA. Nepřesný způsob párování bazí dané 7-nukletidovou “seed region” v miRNA umožňuje jednořetězcové miRNA regulovat mnoho genů s homologními sekvencemi v cílových oblastech. V lidském genomu bylo dosud identifikováno více než 700 genů pro miRNA (http://microrna.sanger.ac.uk/). Předpokládá se, že 30% lidských genů je regulováno miRNA.
Liddlův syndrom Gordonův syndrom (pseudohypoaldosteronismus typu II, PHA II) Hypertenze exacerbované těhotenstvím Hypertenze s brachydaktylií Deficit 11β- hydroxysteroid dehydrogenázy (11β- HSD I a II) Multiple neoplasia typu 2 (Sippleův syndrom s feochromocytomem) Hypotenze Pseudohypoaldosteronismus 1. typu Gittlemanův syndom Barterův syndrome Deficit β- hydroxylázy Deficit aldosteron syntetázy
Mendelistické formy variant krevního tlaku
Vlivy životního stylu Nízký příjem kalcia-ne Příjem Na+ v dietě- ne? Obezita-ano Alkohol-pouze težší pijáci? Spánek-spánková deprivace a a spánková apnoe Psychosociální stres- ano ?
TOD=target organ damage TIA=transient ischemic attack
Esenciální hypertenze
Sekundární hypertenze
Je krevní tlak bez jasně definované etiologie. Je to úroveň krevního tlaku, který vede díky léčbě ke snížení krevního tlaku a signifikantnímu klinickému prospěchu s ohledem na individuální absolutní kardiovaskulání riziko (Oxford Textbook of Medicine, 2010)
Renovaskulární- onemocněním intimy (získané, aterosleróza) nebo médie(kongenitálníl, fibromuskulární dysplasia aj.)) Koarktace aorty (1%) Primární hyperaldosteronismus (Connův syndom)- zvýšená retence Na+ přes epiteliální Na+ kanál (ENaC) v distálním tubulu a kortikálním sběrném kanálku. Feochromocyma – vzácný tumor chromaffinní tkáně, v 90% v nadledvinách
Srdeční buňky
Kardiomyocyty- 75% normálního tkáňového objemu myokardu, ale
pouze 30–40% počtu buněk. Většina jsou ne-kardiomyocyty, zejména fibroblasty, dále endoteliální buňky, buňky hladké svaloviny cév aj. Fibroblasty jsou v kontaktu s myocyty; každý kardiomyocyt je v normální srdeční tkáni přiřazen ke „svému“ fibroblastu. Patologické stavy srdce jsou spojeny s myokardiální remodelací, často s fibrózou (ICHS, srdce po revmatické horečce, zánětu při hypertrofii, infarktu. Růst fibrózní tkáně je dán proliferativním potenciálem fibroblastů, který ovšem chybí cardiomyocytům.
Charakteristiky srdečních fibroblastů Významná buněčná populace v srdci Spoluzodpovídá za structurální, biochemické, mechanické elektrické vlastnosti myokardu
Fibroblasty
Původ srdečních fibroblastů
1. Proepikardiální orgán 2. Epiteliálně mezenchymální transformace během vývoje chlopní Málo pojivové tkáně v časně embryonálním srdci Podstatnější tvorba během tvorby epikardu a chlopní. 3D kolagenová síť se vytváří v pozdně fetálním období. Dokončení až po narození s rychlou proliferací fibroblastů a tvorbou kolagenu Po dokončení novorozeneckého vývoje už jen velmi nízká úroveň proliferace fibroblastů, reagující na fyziologickou i patofyziologickou stimulaci.
Buňky mezenchymálního původu, které produkují intersticilání kolagen, kolagen typu I, III a VI (myocyty tvoří kolegan typu IV, který je součástí jejich bazální mebrány). Jsou v principu motilní - obsahují aktin (zejména α-aktin hladké svaloviny) a myosin. Jsou pleiomorfní - jejich obsah aktinu a myosinu může být ovlivněn prostředím, především mechanickými silami.
Původ srdečních fibroblastů Obsah fibroblastů dále v průběhu života a stárnutí roste (až dvě třetiny všech buněk). Jsou nazývány “sentinelovými“ buňkami, které fungují jako lokální imunomodulátory a modulátory srdeční
elektrofyziologie.
Kolagen v srdci
Depozice kolagenu v zdravém dospělém srdci je velmi malá. Během stárnutí se zvyšuje podíl „cross-linked“ kolagenu, což vede k tuhnutí tkáně. Dramaticky navýšený podíl kolagenu u patologických stavů, jako jsou hypertrofie, srdeční selhání, IM. Tato asociovaná proliferace fibrózní tkáně se dělí dle Webera et al. Do dvou kategorií 1) reparační fibróza (disperzní), a (2) reaktivní fibróza, která se objevuje na začátku kolem kapilár, teprve později se rozšiřuje po myokardu. Tyto fibroblasty reagují na cirkulujícíc hormony, které jsou schopny ovlivňovat jejich odpovědi na patologické stimuly. Zdá se, že tyto perivaskulární, proliferující fibroblasty v srdci pocházejí z cirkulujících progenitorů, odvozených z kostní dřeně.
Vlastnosti srdečních fibroblastů
Vlastnosti srdečních fibroblastů
MMP jsou produkovány také kardiomyocyty, endoteliálními buňkami a prozánětlivými buňkami. Účastní se regulace buněčného růstu, migrace, buněčného přežití a angiogenezy. Angiotensin II, TGF-β a tumour necrosis factor-α se účastní autokrinní a parakrinní regulace hypertrofie myocytů, proliferace fibroblastů a obratu proteinů ECM. Angiotensin II dále stimuluje expresi genů pro kolagen a pro syntézu kolagenu a redukuje degradaci kolagenu (snížením aktivity MMP v srdečních fibroblastech), zatímco endotelin-1 indukuje hypertrofii myocytů a stimulaci syntézy kolagenu. Remodelace myokardu může být stimulována také chronickou adrenergní stimulací (chronické srdeční selhání). Statiny přímo inhibují proliferaci fibroblastů (prevence srdeční remodelace?)
Udržují strukturu srdeční tkáně včetně homeostázy extracelulární matrix (ECM)a produkce faktorů udržujících rovnováhu mezi syntézou a degradací složek pojivové tkáně, jako jsou cytokiny, růstové faktory, matrix metaloproteinázy (MMP) aj. Hrají zásadní roku v srdeční remodelaci (hypertrofie kardiomyocytů, migrac a proliferace fibroblastů, změny rozsahu a složení srdeční ECM. Excesivní proliferace fibroblastů a nárůst obsahu proteinů ECM (fibróza) indukuje ztuhnutí myokardu jako vlastnost přispívající k dysfunci myokardu. Fibróza je spojena se zvýšenou produkcí MMP a dalších faktorů jako TGF-β, angiotenzin II, endotelin-1 and tumour necrosis factor-α (TNF-α).
Clark, I. M., et al., The regulation of matrix metalloproteinas es and their inhibitors, Int J Biochem Cell Biol (2008), doi:10.1016/j.bio cel.2007.12.006
Chow et al., 2007
Elektrická signalizace
Clark, I. M., et al., The regulation of matrix metalloproteinases and their inhibitors, Int J Biochem Cell Biol (2008), doi:10.1016/j.biocel.2007. 12.006
Fibroblasty ji mohou ovlivnit pasivně (např. separací skupin svalových buněk, což může vést ke zpoždění šíření vzruchu). Intersticiáoní fibróza a akumulace kolagenu může být zdrojem lokální anizotropieu ischemie a hypertofie-predipsozice k arytmogenezi. Aktivnějako mechanoelektričtí transduceři. Mají aktivní potenciál (napěťově (stretch)-aktivované iontové kanály, propustné pro Na+, K+ a Ca2+).
Elektrická signalizace
Remodelace levé komory
Přímé „gap-junction coupling“ fibroblastů a myocytů? Fibroblasty se za patologických stavů stávají senzitivnějšími na mechanický stres, což může při spojení s myocyty vést až k ovlivnění aktivity pacemakeru v síních.
Up-regulace
Matricellulární proteiny
Matricelulární proteiny
Proteiny ECM, které modulují interakce buňka matrix. O jejich strukturální funkci je pochybnost. Rodina zahrnuje tenascin-C (TN-C), tenascin-X (TN-X), osteonektin, osteopontin, thrombospondin-1 (TSP1) a thrombospondin-2 (TSP2).
proteinů v myokardu?
matricelulárních důsledku poškození
Jejich exprese je vysoká během embryogeneze, ale téměř chybí postnatálně. Znovu se objevuje jako reakce na poškození.
Chronický stres Chronický stres v srdci aktivuje expresi příslušných genů. Signální transdukce vyvolaná ANP a růstovými faktory iniciuje remodelaci (hypertrofii), která přispívá k elektrické nestabilitě zvýšenou senzitivitou mechanosenzitivních kanálů.
Změny indukované akutním a chronickým napětím (stretch), což může vést k arytmiím
Kolagen I
Rovnováha mezi produkcí a degradací kolagenu
typu I je rozhodující pro udržení tkáňové i orgánové integrity včetně procesu tkáňové
reparace v reakci na poškození. Je regulována na transkripční úrovni různými growth factor cytokiny (transforming (TGF-β β). Tumor necrosis factor (TNF-α α ) redukuje expresi tohoto kolagenu. Signální transdukce prostřednictvímTGF-β β
Signální transdukce prostřednictvímTNFα
Apoptóza v srdci Morfogeneze srdce se během vývoje účastní apoptóza. Během embryogeneze dochází k apoptóze kardiomyocytů, zatímco po narození apoptóza moduluje vývoj převodního systému.
Ionty během adaptace
Srdce se adaptuje na mechanické přetížení změnou velikosti buněk a změnou exprese iontových kanálů a iontových transportérů
(remodelace buněk a buněčných kanálů).
Tento stav je po nějakou dobu kompenzovatelný. Pokud dojde k trvalému nebo dalšímu přetížení, dojde k rozvoji systolické a diastolické dysfunkce. Hypertrofie vždy vede ke zvýšenému riziku rozvoje arytmií a náhlé srdeční smrti.
Strukturální remodelace síňového myokardu během fibrilace síní.
Strukturální remodelace: Nárůst objemu kardiomyocytů, zánik sarkomer, akumulace glykogenu, abniormality mitochondrií. Dediferenciace a degenerace kardiomyocytů. Rozvíjí se adaptační reakce, odlišná od apoptózy i nekrózy: programované buněčné přežití. Jde o adaptaci buněk na ischémii a zvýšené mechanické napětí (stretch).
Srdeční hypertrofie
Srdeční hypertrofie
Nárůst
Strukturální
velikosti kardiomyocytů Zvýšená syntéza proteinů Vyšší stupeň organizace sarkomer, kterou předchází a doprovází reaktivatce několika
fetálních genů.
Srdeční hypertrofie
Mezi kompenzační a maladaptační hyoetrofií jsou rozdíly: U hypertrofie indukované fyzickou zátěží se tloušťka srdeční stěny zvětšuje jen málo a není přítomna srdeční fibróza. Není jasné, zda kompenzační hypertrofie vždy předchází maladaptivní, zda v ni přechází, nebo zda je část kompenzačních hypertrofií maladaptačních od začátku. Pomohou nám rozdíly v expresních profilech .
remodelace
slouží jako adaptační reakce k udržení normálního napětí v srdeční stěně při normálním srdečním výdeji. U sportovců (atletů) je tato hypertrofická odpověď indukovaná fyzickou zátěží považovaná za kompenzační. Prolongovaná hypertrofie jako odpověď na patologické stavy nevyhnutelně vede l maladaptačním změnám, které zvyšují riziko arytmií a podporují rozvoj srdečního selhání.
Hypertrofická remodelace U
maladaptačních hypertrofií zvýšené riziko fatálních komorových arytmií Alterace v délce akčního potenciálu Poruchy metabolismu Ca++ Re-entry fenomén Poruchy vedení
Hypertrofická remodelace
Zjištěné poruchy ve vedení elektrických impulsů od buňky k buňce může být dáno změnami v expresním profilu a ve složení gap junctions. Gap junctions jsou lokalizovány především v interkalátních discích kardiomyocytů a skládají se z mnohočetnách kanálů v gap junction. Kanály v gap junction jsou tvořeny jejich proteiny (konexiny); 6 konexinů vytváří konexon (hemikanál) na povrchu jedné buňky, který se spojuje s polokanálem sousední buňky a tvoří dohormoday intercelulární kanál.
Hypertrofická remodelace
Konexiny
V kardiomycytech jsou exprimovány produkty tří konexinových genů (Cx43, Cx40, Cx45). V komorách převažuje exprese Cx43 jak v kardiomyocytech, tak v buňkách převodního systému. Cx40 a Cx45 jsou exprimovány v buňkách převodního systému. Cx45 exprimován také lokálně ve stěně komor. Porucha v elektrickém coupling a v expresi konexinů vede k poruchám v srdeční elektrofyziologii a k arytmogenezi. Poruchy může způsobit srdeční fibróza rozrušením spojů mezi buňkami.
Hypertrofická remodelace Srdeční onemocnění jsou často spojena a alteracemi v množství a distribuci kanálů v gap junction. V iniciální fázi hypertrofie jsou konexiny zvýšeně exprimovány; později dochází k jejich down regulaci, což je projevem počínajícího srdečního selhání.
Hypertrofická remodelace
Ionty během adaptace
Redukce proteinů v sarkomerách patrně ovlivňuje kontraktilní vlastnosti srdečních síní. Změněné distribuce a exprese kanálových proteinů patrně interferují s udržováním hladin iontů a se spžažením excitace-kontrakce. Dochází ke změně vedení vzruchu v síních.
U srdečního selhání dochází k up regulaci Na/Ca výměníku, což se považuje za mechanismus kompenzace nižšího vychytávání vápníku v cytoplasmě v důsledku horší funkce pumpy SERCA2. To ovlivňuje hladiny obou iontů.
Remodelace cévní stěny u patologických stavů
Cévní remodelace Fyziologický i patofyziologický proces Kompenzační ztenčení aterosklerotických cév. Teprve po překročení kapacitních možností ztenčení dochází k jejich zúžení. Konstriktivní remodelace vede k omezení průtoku.
Cévní remodelace
Cévní remodelace Dosud
není jasné, zda remodelace je primárně odpovědí medie, adventicie nebo obou. Tyto stavy vedou k ztluštění nebo ztenčení medie, což je negativní nebo pozitivní remodelace.
Cévní remodelace Časná ateroskleróza-kompenzační vazodilatace, pozdní aterosklerózastenóza. Smysl angioplastiky je zabránit cévě v hojení a v nastolení nevhodného kalibru po odeznělé vazodilataci.
Postupný proces
Konstriktivní remodelace (negativní) s
malým podílem tvorby neointimy a velkým podílem stenózy Expanzivní (pozitivní) remodelace-velký podíl tvorby neointimy na dilatované cévě.
Cévní remodelace
Adventicie má největší rychlost buněčné proliferace ve srovnání s ostatními vrstvami cévní stěny. Fibroblasty jsou zde schopny diferencovat se v myofibromyoblasty. Ty jsou schopny syntetizovat kolagen. Vytváří se restriktivní adventiciální jizva.
Cévní remodelace Zvýšený obsah kolagenu a snížená aktivita MMP identifikována v místech restenózy na rozdíl od primární plaky nebo normální cévy. Velký význam remodelace extracelulární matrix.
Cévní remodelace
Účast mezibuněčné matrix. Angioplastika způsobuje akutní změny v syntéze a degradaci extracelulární matrix. To vede ke zvýšení syntézy kolagenu a snížení aktivity matrix metaloproteináz (MMP) a
tedy degradace extracelulární matrix.
Denzita neointimálního kolagenu je vyšší v arteriích s negativní remodelací ve zvířecích modelech, což pdoporuje hypotézu, že zvýšená syntéza kolagenu podporuje vznik restenózy konstriktivní remodelací cévní stěny po provedené angioplastice.
Cévní apoptóza
Apoptóza hladkých svalových buněk je řízena: Interakcemi mezi buňkami a produkcí cytokinů v cévní stěně Expresí pro a antiapoptotických proteinů v buňce (death receptory, protoonkogeny, supresorové geny).
Mechanismy restenóz ve stentu
Mechanismy restenózy Restenóza je konečným produktem kombinacce biologických procesů, které všechny přispívají ke konečnému zúžení lumen postižené cévy. Mechanismy uplatněné při angioplastice a aplikaci stentu jsou podobné, proporce účinku jednotlivých faktorů je různá.
Distenze poškozené cévní stěny angioplastikoun nebo stentem způsobuje poškození endotelu, lamina elastica interna a media, často i adventicie. Rozšíření lumen je dáno kombinací
redukce plaku (kompresí/embolizací), axiální redistribucí plaku v lezi, protlačením plaku a expanzí cévy.
Mechanismy restenózy po angioplastice
Arteriální poškození po koronární intervenci vede ke změnám v cévní stěně. Angioplastika indukuje: Mechanické napětí cévy, které vede k ruptuře lamina elastica interna a k disekci médie Poškození až odstranění endotelu, což vede k expozici subendotelu cirkulujícím mitogenům (AT II, plasmin ...) Uvolnění mitogenů a cytokinů z destiček, endoteliálních buněk, hladkých svalových buněk cévní stěny a prozánětlivých buněk.
Mechanismy restenózy po aplikaci stentu
Děkuji za pozornost
V popředí je tvorba neointimy Proliferace hladkých asvalových buněk je dána chronickou přítomností stentu, která stimuluje proliferaci těchto buněk.
