Hoe ontstaat de ziekte van Perthes?

1

Rijksuniversiteit Groningen

Wetenschapswinkel Geneeskunde en Volksgezondheid

Hoe ontstaat de ziekte van Perthes? Een literatuurstudie naar de recente onderzoeksbevindingen op het gebied van de etiologie van de ziekte van Perthes

LIEKE TANJA

Juni 2002

¸ Wetenschapswinkel Geneeskunde en Volksgezondheid, Rijksuniversiteit Groningen, Juli 2002

2

Colofon Vraagnummer: Titel: Door:

GV 796 Hoe ontstaat de ziekte van Perthes? L. Tanja

Begeleiding:

Dr. J. Bouma, coördinator Wetenschapswinkel Geneeskunde en Volksgezondheid RuG Stichting Ziekte van Perthes via Wetenschapswinkel (Arbeid en Gezondheid) KUN Wetenschapswinkel Geneeskunde en Volksgezondheid, Rijksuniversiteit Groningen Antonius Deusinglaan 1 9713 AV Groningen 050-3633109 [email protected] Juni 2002

Vraagindiener: Uitgave: Adres: Telefoon: E-mail : Datum: -


3

Hoe ontstaat de ziekte van Perthes? Een literatuurstudie naar de recente onderzoeksbevindingen op het gebied van de etiologie van de ziekte van Perthes

Lieke Tanja Juli 2002


4

INHOUDSOPGAVE SAMENVATTING

2

1 INLEIDING

4

2 ZOEKMETHODE

5

3 LEEFOMGEVING EN GENEN 3.1 DE INVLOED VAN DE LEEFOMGEVING EN SOCIAAL-ECONOMISCHE STATUS 3.2 DE INVLOED VAN DE GENEN

4 BLOEDSTOLLING 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5

DE NORMALE BLOEDSTOLLING DE VERSCHILLENDE ONDERZOEKEN DE KRACHT VAN DE HYPOTHESE DE KLINISCHE CONSEQUENTIES CONCLUSIE

5 ROKEN 6 ONTWIKKELINGSSTOORNISSEN 6.1 DE LICHAMELIJKE ONTWIKKELING 6.2 DE PSYCHOSOCIALE ONTWIKKELING

6 8 9 12 17 18 20 21 23 25

7 CONCLUSIE

26

LITERATUURLIJST

27


5

SAMENVATTING De ziekte van Perthes is een heupziekte die voorkomt bij jonge kinderen en die mogelijk invaliderende gevolgen kan hebben. Doordat kennis over het ontstaan van de ziekte ontbreekt, is het tot op dit moment niet mogelijk de ziekte probleemgericht te behandelen. In verschillende richtingen wordt onderzoek gedaan naar de etiologie van de ziekte. Een eerste invalshoek is de invloed van de leefomgeving op het ontstaan van de ziekte. Men ziet dat de ziekte vaker voorkomt in gebieden waar armoede heerst, dan in rijkere gebieden. Mogelijk geeft een lage sociaal-economische status in de omgeving waarin het kind opgroeit een verhoogd risico op het krijgen van de ziekte van Perthes. Ook de invloed van genen wordt onderzocht. De ziekte zou vaker voorkomen bij kinderen van blanke afkomst dan bij Aziatische kinderen. Er zijn echter onvoldoende aanwijzingen voor de conclusie dat genen van doorslaggevend belang zijn bij het ontstaan van de ziekte van Perthes. Recent onderzoek richt zich op de bloedstolling als etiologische factor bij het ontstaan van de ziekte. Algemeen wordt aangenomen dat een verstoorde bloedvoorziening naar de heupkop oorzaak is van de klachten. Verschillende onderzoeken zijn er op gericht stollingsafwijkingen waardoor het bloed overmatig stolt, aan te tonen bij kinderen met de ziekte van Perthes. De uitkomsten van de onderzoeken lopen sterk uiteen. Enkele onderzoekers vinden bij een ruime meerderheid van de patiënten een afwijkend stollingspatroon. In andere onderzoeken komt echter geen verschil naar voren in het voorkomen van stollingsafwijkingen bij patiënten ten opzichte van de algemene bevolking. Roken door de ouders wordt verder genoemd als mogelijke oorzaak voor het ontstaan van de ziekte. Dit effect zou enerzijds veroorzaakt kunnen worden doordat roken de vorming van stolsels in het bloed stimuleert, anderzijds kan het een uiting zijn van het verhoogde voorkomen in gebieden met een lage sociaal-economische status. Uit de huidige onderzoeken kan echter niet geconcludeerd worden dat roken op zich een risicoverhogende invloed heeft op het ontstaan van de ziekte. Een laatste richting van onderzoek behelst het aanwijzen van een stereotype kind dat verhoogd vatbaar is voor het ontwikkelen van de ziekte van Perthes. Kinderen die de ziekte van Perthes krijgen, zouden al vóór de openbaring van de ziekte gekenmerkt worden door een groeiachterstand, zowel op lichamelijk als op neuropsychologisch gebied. Men heeft de aard ¸ Wetenschapswinkel Geneeskunde en Volksgezondheid, Rijksuniversiteit Groningen, Juli 2002

6

en mate van deze ontwikkelingsachterstand echter nog niet voldoende kunnen onderbouwen om te kunnen zeggen welke kinderen een hoog risico hebben op het krijgen van de ziekte. Deze onderzoeken belichten verschillende factoren die wellicht bijdragen tot het ontstaan van de ziekte van Perthes. Geen van de onderzoeken heeft echter tot nu toe de etiologie kunnen ophelderen. In de toekomst zal waarschijnlijk vooral het onderzoek naar de invloed van de bloedstolling zich gaan uitbreiden. Indien zou blijken dat stollingsafwijkingen de oorzaak zijn van de ziekte van Perthes, ontstaat de mogelijkheid tot preventie en behandeling van de oorzaak er van.


7

1 INLEIDING1 De ziekte van Perthes werd voor het eerst beschreven rond 1910. Drie artsen, Legg in Boston, Perthes in Duitsland en Calvé in Frankrijk beschreven rond die tijd onafhankelijk van elkaar het ziektebeeld (26). Pijn en een beperkte bewegingsmogelijkheid in de heup zijn de klinische verschijnselen van de ziekte.Vaak staat de pijn, die ook kan uitstralen naar de knie, echter niet op de voorgrond en wordt de ziekte pas ontdekt doordat het kind mank gaat lopen. De ziekte komt voor bij kinderen tussen de twee en twaalf jaar, het meeste tussen vijf en zeven jaar en jongens krijgen de ziekte vier tot vijf keer vaker dan meisjes. Men denkt dat de ziekte ontstaat door een verstoring in de bloedvoorziening van de heupkop. Het bloed kan niet goed wegstromen, waardoor de druk in het beenmerg stijgt. Hierdoor sterft het bot af. Dit noemt men botnecrose. De diagnose wordt gesteld met behulp van röntgenfoto’s, waarop de necrose te zien is. Het bot wordt uiteindelijk opnieuw aangemaakt en de heup geneest. Het is dan wel van belang dat de heupkop tijdens de genezing goed in de kom wordt gehouden, omdat de heupkop anders misvormd kan raken. Dit heeft op latere leeftijd tot gevolg dat de heup te snel slijt. Ondanks uitgebreid onderzoek is de oorzaak van de verstoring van de bloedvoorziening in de heupkop nog steeds niet opgehelderd. In de loop van de tijd zijn een aantal verschijnselen als oorzaak aangewezen, zoals een afwijking aan het epifysiaire kraakbeen of een trauma aan de heup. Experimenten bij ratten wijzen in deze richting (23). Recent onderzoek richt zich voornamelijk op de invloed van genen, de leefomgeving en de groei. Ook de bloedstolling staat in de belangstelling. In de volgende hoofdstukken zullen de verschillende hypotheses over de oorzaken van de ziekte van Perthes achtereenvolgens worden behandeld. De vraag waarop een antwoord wordt gezocht is: ’Wat is er in de recente literatuur beschreven over de etiologie van de ziekte van Perthes’. De verschillende opvattingen worden beschreven en aan een kritische blik onderworpen.

1

Bron: website van dr. A. Vosmaer, Ikazia ziekenhuis, Rotterdam: Go/to/perthes/


8

2 ZOEKMETHODE De artikelen voor deze literatuurstudie zijn verkregen met behulp van Winspirs Medline. Er is gezocht op ‘Perthes’ in combinatie met verschillende trefwoorden die betrekking hebben op de probleemstelling. Deze trefwoorden waren (perthes in ti) and (etiolog* in ab); en perthes and (etiolog* in ti)2. Naast deze algemene trefwoorden zijn een aantal gerichte trefwoorden gebruikt, gebaseerd op informatie uit artikelen die in de eerdere zoekacties werden gevonden. Deze nieuwe trefwoorden zijn (perthes in ti) and thrombophil*; perthes and hypofibrinolys*; perthes and smok*; perthes and hormon*; perthes and psychosocial; perthes and genetic*; en perthes and coagulation. Enkele artikelen komen niet voort uit een zoekactie in Medline, maar zijn opgenomen vanwege de frequentie waarmee door andere auteurs naar deze artikelen wordt verwezen. Het gaat hierbij om twee artikelen. Een derde artikel werd bij toeval gevonden. Dit is opgenomen, omdat het een overzicht geeft van de stand van zaken in de periode die buiten het bestek van deze studie valt. Aangezien het doel van de studie was om de meest recente ontwikkelingen in kaart te brengen, is ervoor gekozen de zoekacties te beperken tot publicaties van de laatste 5 jaar, dat wil zeggen, de periode van januari 1997 tot april 2002. De drie bovengenoemde stukken vallen buiten deze periode, maar zijn vanwege hun relevantie voor de probleemstelling desondanks opgenomen. Artikelen die na het lezen niet relevant bleken te zijn voor het beantwoorden van de probleemstelling zijn buiten beschouwing gelaten. Dit was het geval bij 2 artikelen. Om praktische redenen zijn alleen artikelen gebruikt die beschikbaar waren in de Centrale Medische Bibliotheek in Groningen of bij het Nederlands Instituut voor Wetenschappelijke Informatiediensten in Amsterdam. Hierdoor moesten 4 artikelen buiten beschouwing blijven.

2

In de zoekopdrachten worden afkortingen gebruikt: ti voor titel, ab voor abstract.


9

3 LEEFOMGEVING OF GENEN? De incidentie3 van de ziekte van Perthes verschilt aanzienlijk per land, gebied of volk. De gemiddelde incidentie wereldwijd ligt tussen de 5,1 en 11,7 per 100.000 kinderen in de leeftijd van 0-14 jaar (13,14). Er zijn echter zowel naar boven als naar beneden uitschieters. Onder de zwarte bevolking in Zuid-Afrika werd een incidentie gevonden van slechts 0,45 per 100.000, terwijl de incidentie in Liverpool 15,6 per 100.000 is (14,20). In bepaalde gebieden van deze stad werd zelfs een incidentie van 21,1 per 100.000 gevonden(20). Deze grote verschillen in het vóórkomen van de ziekte van Perthes roepen een aantal vragen op ten aanzien van de oorzaken van het ontstaan van de ziekte. Komt de ziekte vaker voor in stedelijke gebieden? Of juist op het platteland? Heeft de sociaal-economische status invloed op het voorkomen? Spelen genetische factoren een rol? 3.1 DE INVLOED VAN DE LEEFOMGEVING EN SOCIAAL-ECONOMISCHE STATUS De vraag of het risico op het krijgen van de ziekte van Perthes afhankelijk is van de omgeving waarin een kind leeft en van de levensstandaard die daar heerst, vormde de aanleiding tot een tweetal onderzoeken. Kealey et al. bestudeerden de relatie tussen zowel verstedelijking, als sociaal-economische status en de incidentie van de ziekte van Perthes in Noord-Ierland (14). In de 7 jaar die de studie besloeg, bezochten 313 kinderen de orthopedische afdelingen van de deelnemende ziekenhuizen met klachten ten gevolge van de ziekte van Perthes. Van ieder kind werd met behulp van de postcode bepaald in welk (kies)district het woonde. Voor alle districten werd de verstedelijking, gemeten aan de bevolkingsdichtheid en de grootte van de nederzetting, en de sociale status, gemeten aan ondermeer de werkloosheid en het huizenbezit bepaald. Kealey et al. konden geen relatie aantonen tussen de graad van verstedelijking en de incidentie van de ziekte van Perthes. Wel zagen zij een verband met de sociaal-economsiche status: de incidentie van de ziekte nam toe, naarmate de status afnam. In gebieden met de meeste werkloosheid en het minste huizenbezit kwam de ziekte het vaakst voor. Uit deze uitkomsten concluderen de onderzoekers dat omgevingsfactoren van belang zijn bij het ontstaan van de aandoening. Zij denken daarbij bijvoorbeeld aan factoren in het dieet of roken door de ouders. 3

Incidentie= het aantal nieuwe gevallen van een ziekte dat per jaar in een groep ontstaat.


10

Mardetts et al. deden een soortgelijk onderzoek in het gebied rond Liverpool (20). In de periode 1982-1995 bezochten 122 kinderen met de ziekte van Perthes de orthopedische afdeling van het ziekenhuis waar het onderzoek gedaan. Aan de ouders van deze kinderen werd gevraagd in welk district het kind was geboren. De deprivation-index van deze districten, een maat gebaseerd op werkloosheid, huizenbezit, autobezit en overbevolking, werd gebruikt om de relatie tussen armoede en de incidentie van de ziekte te beschrijven. Daarnaast waren de onderzoekers geïnteresseerd in de relatie tussen het vóórkomen van de ziekte en de algemene gezondheid in een district. Om deze relatie te bepalen maakten zij gebruik van de gezondheids-index, gemeten aan de mortaliteit, de hoeveelheid invaliditeit en het aantal levendgeborenen van minder dan 2500 gram in de verschillende districten. Hun uitkomsten lieten zien dat de incidentie van de ziekte van Perthes hoger was in gebieden waarin de armoede was toegenomen. Er werd echter geen direct verband gevonden tussen de incidentie en de werkloosheidgraad. De algemene gezondheid in een district bleek nauwelijks invloed te hebben op het voorkomen van de ziekte. Wanneer men echter per district het aantal levendgeborenen in 1981 met een te laag geboortegewicht vergeleek met het aantal kinderen dat in 1990 -1995 de ziekte ontwikkelde, bleek er een significant verband te bestaan. Mardetts et al. vermoeden op grond van deze uitkomsten dat factoren die vroeg in het leven spelen (laag geboortegewicht, leven in een gebied met een lage sociaal-economische status), het ontstaan van de ziekte op latere leeftijd beïnvloeden. Discussie Welke waarde moeten wij hechten aan de bevindingen van deze onderzoeksgroepen? Het onderzoek van Mardetts et al. bevat enige onzorgvuldigheden. Door alleen te vragen naar het district waar het kind werd geboren, houden zij geen rekening met verhuizingen tussen verschillende districten. Bovendien was het aantal patiënten dat zij opnamen in hun studie te klein voor het doen van algemene uitspraken. In het algemeen valt te zeggen dat de studieopzet die beide onderzoekers gebruikten, het beschrijven van statistieken, zich niet leent tot het doen van uitspraken wat betreft causaliteit. Aangenomen dat er een verband bestaat tussen sociaal-economische status en het vóórkomen van de ziekte van Perthes, dan kan men nog niet zeggen dat een lage sociaaleconomische status de oorzaak is van de verhoogde incidentie. Men kan aan de hand van de gegevens uit deze onderzoeken wel risicogroepen aanwijzen en op het spoor komen van factoren die mogelijk mede een rol spelen bij het ontstaan van de aandoening. Aangezien men echter niet weet wat deze risicoverhoging veroorzaakt, heeft men vooralsnog geen middelen ¸ Wetenschapswinkel Geneeskunde en Volksgezondheid, Rijksuniversiteit Groningen, Juli 2002

11

in handen om het vóórkomen van de ziekte in deze groepen te verminderen. Verder onderzoek, gericht op verschillende onderdelen van sociale armoede, zoals het dieet en roken door de ouders genoemd door Kealey et al. (20) kan wellicht ingangen bieden tot risicoverlagende maatregelen. 3.2 DE INVLOED VAN DE GENEN “Wanneer groepen van een verschillende etnische afkomst in een gelijke omgeving leven en er toch een verschil in incidentie van een aandoening tussen deze groepen bestaat, dan moet de oorzaak van dit verschil liggen in hun etniciteit, hun genen.” Deze gedachte was aanleiding tot het onderzoek van Faraj et al.(3). Zij bekeken voor hun onderzoek de bevolking van Bradford, waar naast blanke Europeanen ook veel gezinnen van Pakistaanse afkomst leven. Uit informatie van sociaal werkers bleek dat de levensstandaard van de Aziatische gezinnen niet noemenswaardig verschilde van die van de blanke gezinnen. De enige verschillen waren het aantal kinderen per gezin (gemiddeld 2 bij blanke gezinnen, gemiddeld 4 bij Pakistaanse gezinnen) en de voeding. De ziekte van Perthes bleek veel vaker voor te komen bij kinderen van blanke afkomst (25 van de 54500, 1/2180) dan bij kinderen van Pakistaanse afkomst (1 van de 16100). De onderzoekers concludeerden hieruit dat erfelijkheid een belangrijke rol moet spelen in de ontwikkeling van de ziekte. Discussie Deze conclusie volgt logischerwijs uit de uitkomsten van het onderzoek. De waarde van deze uitspraak hangt echter niet alleen af van logica, maar ook van de kwaliteit van het onderzoek. Faraj et al. hebben erg gemakkelijk aangenomen dat de levensomstandigheden van beide groepen gelijk zijn. In economische zin is dit wel bewezen, maar medisch gezien spelen andere factoren een rol. Zo opperden Kealey et al. (20) dat het dieet invloed zou kunnen hebben op het ontstaan van de ziekte, een factor die nu juist verschilde tussen de groepen. Ook is niet bekend hoe in de verschillende etnische groepen wordt omgegaan met ziekte: bestaat de kans dat de Pakistaanse ouders minder snel met hun kind naar de dokter gaan, waardoor milde gevallen van de ziekte in deze groep zijn gemist? Ook hier is het aantal patiënten te klein om gefundeerde uitspraken te kunnen doen. Mede op grond van deze argumenten moet de conclusie van het onderzoek in twijfel getrokken worden en is meer onderzoek nodig voordat men kan zeggen dat genen en etniciteit van doorslaggevend belang zijn bij het ontstaan van de ziekte van Perthes.


12

4 BLOEDSTOLLING Algemeen wordt aangenomen dat de ziekte van Perthes wordt veroorzaakt doordat een stolsel de afvoer van bloed uit de heupkop belemmert, waardoor een infarct optreedt. In de meest recente opvatting gaat men er vanuit dat verscheidene kleine infarcten na elkaar uiteindelijk leiden tot de botnecrose waarop de ziekte berust (24). Deze multi-infarcttheorie heeft een aantal onderzoekers aangezet tot de gedachte dat kinderen die de ziekte van Perthes krijgen wellicht een afwijking in hun bloedstolling hebben. Men denkt dan aan een afwijking waardoor hun risico op het krijgen van een afsluiting door een stolsel groter is. 4.1 DE NORMALE BLOEDSTOLLING4 Voor een goed begrip van de afwijkingen die kunnen ontstaan in de bloedstolling is het van belang eerst te weten hoe de normale bloedstolling verloopt. In figuur 1 is de cascade van de bloedstolling weergegeven die uiteindelijk de vorming van een stolsel tot gevolg heeft. Steeds is de actieve stof die in een reactie is gevormd uit zijn inactieve variant de catalysator die de volgende reactie mogelijk maakt. Er zijn twee aanzetten tot de stollingscascade mogelijk: een beschadiging van de bekleding van het bloedvat (intrinsieke weg) of een uitwendige beschadiging (extrinsieke weg). Deze twee wegen komen uiteindelijk samen bij de vorming van actieve factor X. Samen met actieve factor V maakt dit de omzetting van protombine in trombine mogelijk. De laatste stap in de stolling is de omzetting van fibrinogeen in fibrine, onder invloed van trombine, en het samengaan van de fibrinevezels tot een stolsel. Naast de stoffen die zelf in de stollingscascade actief zijn, spelen nog een aantal andere stoffen een rol. Dit zijn stoffen die de snelheid en de intensiteit van de reacties kunnen beïnvloeden. Proteïne C, dat geactiveerd wordt door trombine, breekt factor Va en factor VIIIa af. Hierdoor ontstaat een regelkring die overmatige stolselvorming voorkomt. Proteïne S vormt een complex met proteïne C, waardoor dit zijn werking kan uitoefenen.

4

Bron: Stryer L. Biochemistry, 4th ed. New York: Stanford University; 1995.


13

Een andere stof die de stolling beïnvloedt is antitrombine III. Dit bindt irreversibel aan trombine, waardoor dit uit de cascade wordt gehaald. Het effect van antitrombine III is hierdoor het beperken van de vorming van stolsels. Naast de vorming van stolsels is ook de afbraak ervan, de fibrinolyse, belangrijk. De manier waarop dit normaal gebeurt, is weergegeven in figuur 2. Zoals uit figuur 1 mag blijken is de bloedstolling een nauwkeurig gereguleerd systeem. Wanneer stoffen uit dit systeem echter niet in de juiste mate aanwezig zijn kan de stolling verstoord raken. Aandoeningen waarbij er een te grote neiging is tot stolselvorming worden samengevat onder de term trombofilie. Voorbeelden hiervan zijn een tekort aan proteïne C of proteïne S. Ook een tekort aan antitrombine III leidt tot overmatige stolling van het bloed. Afwijkingen waarbij stolsels niet goed worden afgebroken, worden hypofibrinolyse genoemd. Een oorzaak hiervan kan een te lage tPA-concentratie in het bloed zijn, of de aanwezigheid van een stof die de werking van tPA inhibeert (tPA-inhibitor). De aanwezigheid van een vetachtige stof met een structuur die sterk lijkt op plasminogeen, lipoproteine (a), is bij volwassenen geassocieerd met botnecrose (6). Hoewel niet bewezen dat een teveel aan lipoproteïne (a) tot hypofibrinolyse leidt, wordt dit wel opgenomen in de metingen van verschillende onderzoeken en daarom wordt het hier vermeld. Daarnaast zijn een aantal erfelijke afwijkingen bekend die leiden tot trombofilie.(1) De meest voorkomende is een mutatie in het gen dat codeert voor factor V, waardoor factor V ongevoelig wordt voor de werking van proteïne C (factor V Leiden). Deze ongevoeligheid voor geactiveerd proteïne C komt overigens ook voor zonder dat men deze mutatie kan aantonen. Van belang zijn verder een mutatie voor in het protrombine-gen, waardoor er te veel protrombine gevormd wordt, en een mutatie in het zogenaamde MTHFR-gen, die een verhoogd risico op arteriële en veneuze trombose tot gevolg heeft. Samenvattend is de bloedstolling een uiterst secuur gereguleerd systeem, waarbinnen kleine afwijkingen grote gevolgen kunnen hebben voor de vorming van stolsels.


14

Figuur 1 Stollingscascade Intrinsieke weg Extrinsieke weg Beschadigd oppervlak van een bloedvat trauma, uitwendige beschadiging

kallikreine XII

XIIa XI

XIa IX

Ixa

VIIa

VII

VIIIa

X

Xa

X

Va protrombine (II)

trombine (IIa)

fibrinogeen(I)

fibrine (Ia) XIIIa Cross-linked fibrine stolsel

Figuur 2 Fibrinolyse TPA (tissue-type plasminogen activator) Plasminogeen

plasmine

Fibrinestolsel

peptiden


15

4.2 ONDERZOEK NAAR DE BLOEDSTOLLING ALS ETIOLOGISCHE FACTOR Een van de eersten die uitgebreid onderzoek deed naar het vóórkomen van stoornissen in de anti-stolling bij kinderen met de ziekte van Perthes was CJ Glueck in 1994 (8). Eerder had hij al onderzoek gedaan naar het vóórkomen van dezelfde afwijkingen bij volwassenen met botnecrose. Uit de resultaten van dat onderzoek bleek dat een groot deel van de volwassen patiënten afwijkingen had die leidden tot trombofilie of hypofibrinolyse (8). Uitgaande van deze wetenschap verrichtte hij een aantal onderzoeken naar het vóórkomen van anti-stollingsstoornissen bij kinderen met de ziekte van Perthes (5,6,8). Zijn hypothese was dat trombofilie en hypofibrinolyse een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van de ziekte van Perthes en hij verwachtte dus bij kinderen een aanzienlijk hogere incidentie van anti-stollingsafwijkingen te vinden dan bij gezonde kinderen. Hij veronderstelde dat deze afwijkingen erfelijk bepaald waren. In zijn onderzoeken vond hij belangwekkende getallen voor het aantal kinderen met de ziekte van Perthes dat anti-stollingsafwijkingen had, uiteenlopend van 50%(24) tot 78% (6) van de patiënten. Er werden vele onderzoeken gedaan om de uitkomsten van Glueck et al. te herhalen. Geen van deze onderzoeken kon echter de hoge incidentie van anti-stollingsafwijkingen die Glueck et al. vonden, bevestigen. Deze onderzoeken en hun resultaten zijn kort samengevat in tabel 1. 4.2.1 Vergelijken van de onderzoeken Zoals uit de tabel blijkt, zijn de meningen wat betreft de aanwezigheid van antistollingsafwijkingen verdeeld. Er pleiten ongeveer evenveel onderzoekers vóór als tegen het bestaan van deze afwijkingen. De onderzoeken zijn echter niet allemaal hetzelfde van opzet en daardoor soms moeilijk te vergelijken. Zo bekeken Poharel et al. de incidentie van factor V Leiden mutatie bij Japanse kinderen met de ziekte van Perthes, terwijl de meeste andere onderzoeken bij blanke kinderen werden gedaan (23). Zij vonden dat de mutatie niet voorkwam bij hun patiënten, wat echter geen opzienbarende ontdekking is, aangezien de mutatie in het geheel niet voorkomt in de Japanse bevolking. De negatieve uitkomst moet in dat perspectief geplaatst worden. Andere antistollingsafwijkingen zijn niet onderzocht en zouden wél een rol kunnen spelen in het ontstaan van de ziekte. Uit het onderzoek valt slechts met zekerheid te zeggen dat factor V Leiden geen conditio sine qua non is voor het ontstaan van de ziekte van Perthes. Ook Levin et al. gebruikten een afwijkende patiëntengroep (17). In een groep van 79 kinderen ¸ Wetenschapswinkel Geneeskunde en Volksgezondheid, Rijksuniversiteit Groningen, Juli 2002

16

Tabel 1. Onderzoeken naar het voorkomen van trombofilie en hypofibrinolyse bij patiënten met de ziekte van Perthes ONDERZOEK

AANTAL PATIËNTEN

METINGEN

UITKOMST

Glueck CJ et al. 1994 (8)

8

o.a. PC, PS, ATIII, tPA, PAI, lp(a)

+ (PC, PS)


44

o.a. PC, PS, ATIII, tPA, PAI, lp(a)

+ (PC, PS, lp(a), tPA)


64

APC-R, FVL, tPA, PC, PS, PAI, lp(a)

+ (PC, FVL, APC-R, tPA)

Gruppo R et al. 1998 (9)

3

PC, PS, ATIII, PAI, lp(a), plm, FVL

+ (FVL)

Hunt DM et al. 1998 (11)

12

o.a. PC, PS, ATIII, APC-R, plm., tPA, PAI, factor XII, APTT, TT

-

Gallistl S et al. 1999 (4)

44

ATIII, PC, PS, APC-R

- (niet significant)

Pokharel et al. 1999 (24)

70

FVL

-

Arruda et al. 1999 (1)

61

FVL, protrombinevariant, MTHFR

+ (FVL)

Kealey et al. 2000 (15)

139

o.a. PT, APTT, PS, PC, ATIII, APC-R

+ (APTT)

Levin et al. 2000 (18)

2

o.a. PC, PS, ATIII, FVL, MTHFR,

+ (PC)

Stevens DB et al. 2001(25)

1

o.a. PC, PS, APC-R, ATIII, tPA, lp(a)

-

Wanneer in een onderzoek een afwijkende waarde werd gevonden voor een of meer variabelen, is dit in de tabel aangegeven met +. Wanneer geen afwijkende waarden werden gevonden, is dit aangegeven met -. Afkortingen APC-R resistentie tegen geactiveerd proteïne C APTT geactiveerde partiele tromboplastine tijd (een maat voor de snelheid van de stolling) ATIII antitrombine III FVL factor V Leiden mutatie tPA tissue-type plasminogen activator Lp(a) lipoproteine a MTHFR een mutatie in dit gen leidt tot een verhoogd risico op trombose PAI plasminogen activator PC proteïne C (concentratie of activiteit) Plm. plasminogeen PS proteïne S (concentratie of activiteit) Pt patiënten PT protrombinetijd (een maat voor de snelheid van de stolling) tPA tissue-type plasminogen activator TT trombine tijd (een maat voor de snelheid van de stolling)


17

met b-thalassemie5 die zij onder behandeling hadden, bevonden zich twee kinderen met de ziekte van Perthes. Aangezien men op grond van toeval niet zou verwachten dat in zo’ n kleine groep twee kinderen de ziekte hadden, vermoedden zij dat er een relatie moest zijn met de bthalassemie. Bij deze twee kinderen maten zij vervolgens een aantal stollingsfactoren en vonden een verlaagde concentratie proteïne C, die zij op grond van de b-thalassemie konden verklaren. Deze verlaagde concentratie, hoewel niet erfelijk bepaald, paste goed in de trombofilie/hypofibrinolyse-hypothese van Glueck en verklaarde daarmee de relatief grote incidentie van de ziekte van Perthes in hun patiëntengroep. Deze uitkomsten kunnen echter geen uitsluitsel geven over het ontstaan van de ziekte bij overigens gezonde kinderen. Een andere factor die het vergelijken van onderzoeken bemoeilijkt is de grote verscheidenheid in gemeten variabelen. Er is tot nu toe niemand geweest die alle ooit besproken variabelen in één onderzoek heeft samengevat. Arruda et al. en Pokharel et al. deden bijvoorbeeld alleen onderzoek naar genetisch bepaalde stollingsafwijkingen (1,23). Zij kunnen door deze aanpak een groot aantal andere afwijkingen, waarvoor geen specifieke mutatie bekend is, over het hoofd gezien hebben. Aangezien men op dit moment niet één afwijking in het bijzonder verantwoordelijk acht voor het ontstaan van de ziekte, maar de aanwezigheid van trombofilie of hypofibrinolyse in het algemeen, moet men er altijd rekening mee houden dat wanneer men geen afwijkingen vindt in de gemeten variabelen, de nietgemeten variabelen misschien wél afwijkend waren. 4.2.2 Methodologische aspecten van de onderzoeken Als men de opzet van de onderzoeken bekijkt, dan blijken de uitkomsten van sommige onderzoeken betrouwbaarder te zijn dan andere. Dit is niet afhankelijk van de variabelen die zijn onderzocht, maar van de manier waarop de onderzoeken werden uitgevoerd. Er zijn een aantal algemene zwakke punten aan te geven. In een aantal onderzoeksgroepen werden maar één of enkele patiënten bestudeerd (9,14,24). Dit zijn interessante ziektegeschiedenissen, maar voor uitspraken wat betreft de etiologie van de ziekte van Perthes hebben zij niet veel waarde. In enkele onderzoeken werd geen goede controlegroep gebruikt. In sommige gevallen werden de controlewaarden direct overgenomen zoals ze bekend zijn voor de algemene bevolking (8,11,24), in andere gevallen is geheel onduidelijk waar men deze waarden op 5

b-thalassemie is een aandoening waarbij de hemoglobinemoleculen, die de zuurstof in het bloed vervoeren,

afwijkend van vorm zijn. ¸ Wetenschapswinkel Geneeskunde en Volksgezondheid, Rijksuniversiteit Groningen, Juli 2002

18

baseert. Een voorbeeld hiervan is het bovengenoemde onderzoek van Levin et al (17). Zij vermelden slechts dat bepaalde waarden bij de patiënten afwijkend waren, maar niet ten opzichte waarvan. Worden de waarden van de twee patiënten vergeleken met die van andere kinderen met b-thalassemie, met waarden van gezonde kinderen of met waarden uit de gehele bevolking? Zonder deze informatie kan men de uitkomsten van het onderzoek niet goed interpreteren en moeten zij buiten beschouwing blijven. In andere gevallen gebruikte men wel een controlegroep, maar werd deze niet zorgvuldig gekozen. Zo namen Glueck et al. in een controlegroep 15% mensen van zwarte afkomst op, terwijl onder de patiënten geen zwarte mensen voorkwamen (5). De ziekte komt bijna niet voor bij negers (14) en juist een verschil in de bloedstolling zou hierbij een rol kunnen spelen. In een ander onderzoek bleek de controlegroep in leeftijd niet overeen te komen met de patiëntengroep (8). Dit is van belang, omdat kinderen van nature een lagere concentratie proteïne C en S hebben in vergelijking met volwassenen, hetgeen leidt tot fout-positieve uitslagen (4,13). In een aantal gevallen was zelfs niet duidelijk of de selectie van patiënten wel correct was verlopen. Veel onderzoeken geven aan dat bij de kinderen is gezocht naar medicijngebruik of aandoeningen die de metingen onterecht kunnen beïnvloeden en dat kinderen bij wie de diagnose onzeker was, van de studie zijn uitgesloten. Een aantal onderzoekers laten dit na en men moet zich dus afvragen of in hun patiëntengroep geen kinderen zitten bij wie de metingen niet geheel betrouwbaar zijn (4,5). Een ander probleem vormt de leeftijd van de proefpersonen. De ziekte van Perthes komt voor bij kinderen tot 12-14 jaar. Desondanks bevond zich in de patiëntengroep van Hunt et al. een patiënt met een leeftijd van 43 jaar en namen Gallistl et al. een patiënt van 29 jaar in hun studie op (4,11). Zij hadden zeer waarschijnlijk volwassen idiopatische osteonecrose. Aangezien het onderzoek nu juist gedaan werd om te kijken of kinderen dezelfde afwijkingen vertoonden als volwassenen met botnecrose kan het opnemen van volwassenen in de studie de resultaten onterecht positief beïnvloed hebben. In veel van de onderzoeken zitten zwakke punten die de betrouwbaarheid ervan verminderen. Wanneer men er echter vanuit gaat dat de metingen die verricht worden niet erg ingewikkeld zijn en afwijkende variabelen gemakkelijk kunnen worden aangetoond, kan aangenomen worden dat afwijkingen ook met een onderzoeksopzet van minder kwaliteit aan het licht komen. De verschillen in uitkomsten zijn echter zo groot, dat zij niet geheel verklaard kunnen worden door de methodologische tekortkomingen in de onderzoeken.


19

4.2.3 Glueck vs. andere onderzoekers Wanneer men de uitkomsten van de onderzoeken naast elkaar legt, valt op dat alleen Glueck et al. een sterk afwijkende incidentie van anti-stollingsafwijkingen bij kinderen met de ziekte van Perthes konden aantonen. Hoewel ook op de opzet van studies die zij verrichtten wel een aantal aanmerkingen te maken zijn, zijn de uitkomsten zo overweldigend dat nauwelijks te geloven is dat zij op toeval berusten. Het onderzoek van Glueck et al. heeft de toon gezet voor een heel nieuwe hypothese omtrent het ontstaan van de ziekte van Perthes. Wanneer men de literatuur bekijkt is zijn invloed alom aanwezig. Is het echter wel terecht dat er zoveel waarde wordt gehecht aan de onderzoeken en uitspraken die hij deed? Er zijn wel een aantal kanttekeningen te plaatsen bij de manier waarop hij onderzoek doet en zijn uitkomsten verklaart. De hypothese dat anti-stollingsafwijkingen bij kinderen de oorzaak zouden zijn van de ziekte van Perthes, is voor een groot deel gebaseerd op kennis van deze afwijkingen bij volwassenen met botnecrose. Het staat echter ter discussie of het extrapoleren van gegevens van volwassenen naar kinderen wel mogelijk is. Kinderen zijn geen kleine volwassenen, zij hebben een geheel eigen fysiologie. In plaats van de vergelijking te trekken met volwassen botnecrose is het wellicht logischer de ziekte van Perthes te vergelijken met botnecrose bij kinderen op andere plaatsen in het lichaam, zoals in het borstbeen of de knie. In sommige gevallen is de interpretatie die Glueck et al. geven aan hun uitkomsten niet de meest voor de hand liggende. Zij vermoeden dat de anti-stollingsafwijkingen die de ziekte veroorzaken familiair voorkomen, hoewel de genetische achtergrond hiervan nog niet is opgehelderd. Om dit te beargumenteren laten zij een aantal stambomen zien, waaruit blijkt dat de trombofilie of hypofibrinolyse al een aantal generaties in de familie speelt (5,6,8). In één familie, waar al drie generaties lang de factor V Leiden mutatie in de familie zat, kregen in de jongste generatie alledrie kinderen de ziekte van Perthes (9). R Gruppo en CJ Glueck et al. beschouwden de genetische afwijking in de familie en het vóórkomen bij alledrie de kinderen als een sterke aanwijzing dat de ziekte bepaald werd door erfelijke anti-stollingsafwijkingen. Als deze afwijkingen echter zo’ n sterke invloed hebben, zou men toch verwachten dat de ziekte ook in eerdere generaties had gespeeld. Dat dit niet het geval is, pleit mijns inziens juist voor de invloed van een omgevingsfactor, in tegenstelling tot een genetische factor in de etiologie van de ziekte. Als laatste kan gezegd worden dat de invloed die Glueck et al. uitoefenen in de discussie voor een deel een illusie is. Dat wil zeggen, zij verwijzen in artikelen regelmatig naar eerder ¸ Wetenschapswinkel Geneeskunde en Volksgezondheid, Rijksuniversiteit Groningen, Juli 2002

20

onderzoek dat zij zelf deden. De uitkomsten hiervan worden vervolgens als vaststaande feiten opgevoerd, ondanks het feit dat andere onderzoeksgroepen deze uitkomsten niet kunnen bevestigen.

4.3 DE KRACHT VAN DE HYPOTHESE 4.3.1 Zwakke punten in de hypothese Een hypothese die het gehele beeld kan verklaren, geniet altijd de voorkeur boven het gebruiken van een aantal losse hypotheses die ieder een onderdeel van het probleem verklaren. De hypothese die in dit hoofdstuk wordt behandeld kan helaas vele kenmerken van de ziekte van Perthes niet verklaren. Zo biedt de hypothese geen uitsluitsel over de scheve verdeling over de geslachten. Trombofilie en hypofibrinolyse komen in gelijke mate voor bij jongens en meisjes, maar de ziekte van Perthes treft vier tot vijf keer zoveel jongens als meisjes. Er moet dus nog een andere factor spelen. Ook de vraag waarom de ziekte zich nu juist in de heup manifesteert kan met deze hypothese niet verklaard worden. Ook in andere botten in het lichaam kan bij kinderen osteonecrose voorkomen. Is er misschien toch een verband tussen deze ziektes en de ziekte van Perthes? Het feit dat de ziekte in meerderheid van de gevallen unilateraal is (26) , suggereert een lokale factor als oorzaak. Trombofilie en hypofibrinolyse vergroten niet alleen het risico op de ziekte van Perthes, maar ook op andere trombotische aandoeningen, bijvoorbeeld het risico op veneuze trombose bij een operatie. Kinderen met die ziekte van Perthes worden vaak geopereerd wanneer de heup ernstig misvormd is. Zij hebben echter niet vaker dan andere kinderen last van trombotische complicaties (4). Deze discrepantie is niet te verklaren aan de hand van de hypothese. Daarnaast is het opmerkelijk dat de ziekte meestal niet meer dan één kind in een gezin treft. Livesey et al. beschreven een gezin waar zowel de moeder, als twee dochters de ziekte kregen (18). Dit is des te opmerkelijker, omdat meisjes een veel kleinere kans hebben op het krijgen van de ziekte dan jongens. Ook Gruppo et al. beschreven een gezin waarin drie kinderen aangedaan waren (9). In de literatuur zijn echter verder geen vermeldingen voor een dergelijke familiaire clustering te vinden. Integendeel, slechts in 2,5% van de gevallen hebben twee broers in één gezin de ziekte (5). Als erfelijke afwijkingen in de stolling


21

verantwoordelijk zijn voor het ontstaan van de ziekte, dan mag men veel meer familiair vóórkomen verwachten.

4.3.2 Sterke punten in de hypothese Hoewel de hypothese een groot deel van de ziekte onverklaard laat, zijn er toch punten die voor de juistheid ervan pleiten. Wanneer veel Perthes-patiënten trombofilie of hypofibrinolyse hebben, is het te verwachten dat kinderen met een afwijkend stollingspatroon een verhoogd risico op de ziekte hebben. Om deze theorie te testen deden Eldridge et al. onderzoek bij 57 patiënten en evenzoveel controles (2). Zij maten van ieder kind de waardes voor proteïne C, proteïne S en de weerstand van factor Va voor geactiveerd proteïne C (APC-R). De uitkomsten verdeelden zij in drie groepen: normaal (tot één standaarddeviatie onder het gemiddelde), laag-normaal en laag (meer dan twee standaarddeviaties onder het gemiddelde). Zij konden aantonen dat het risico op het krijgen van de ziekte van Perthes toenam, naarmate de waarde voor proteïne C en S afnam. In mindere mate was er ook een relatie met de APC-R. Kinderen met stollingsafwijkingen hebben dus inderdaad een verhoogd risico op de ziekte van Perthes. De gedachte die aanleiding gaf tot de hypothese is erg voor de hand liggend. Dit is niet bewijzend voor de juistheid ervan, maar een eenvoudige hypothese geniet de voorkeur boven een gecompliceerde. Men moet daarom niet te snel van deze hypothese afstappen wanneer de bewijzen niet eenduidig zijn. 4.4 KLINISCHE CONSEQUENTIES VAN DE HYPOTHESE Wanneer de etiologie van de ziekte bekend is kan dit mogelijkheden bieden voor de preventie en de behandeling ervan. 4.4.1 Preventie Uitgaande van de hypothese dat trombofilie en hypofibrinolyse het risico op het krijgen van de ziekte van Perthes vergroten, opperen Glueck et al.dat een vroege ontdekking van deze afwijkingen de mogelijkheid biedt farmacologisch in te grijpen. Door de afwijking in de antistolling te corrigeren hopen zij de kans op het ontstaan van de ziekte te verkleinen (6). Andersom zou de diagnose ziekte van Perthes bij een kind aanleiding moeten geven tot een stollingsonderzoek bij zijn directe familie, opdat trombotische complicaties bij hen voorkomen kunnen worden (8). ¸ Wetenschapswinkel Geneeskunde en Volksgezondheid, Rijksuniversiteit Groningen, Juli 2002

22

De mogelijkheid tot preventie klinkt veelbelovend, maar er moeten toch kritische kanttekeningen geplaatst worden. Het klinkt logisch dat opheffen van de trombofilie of hypofibrinolyse het risico op het ontstaan van de ziekte van Perthes kan verkleinen, maar dit zal eerst in experimentele studies bewezen moeten worden. Dit is vrijwel onmogelijk, omdat daarvoor eerst goed bekend moet zijn wat het risico op het krijgen van de ziekte is voor kinderen met een bepaalde stollingsafwijking. Pas dan kan bekeken worden of dit risico afneemt na medicinale behandeling. 4.4.2 Behandeling Bij volwassenen met botnecrose is onderzoek gedaan naar het effect van medicinale therapie. Wanneer men in een redelijk vroeg stadium begon met de therapie kon men progressie van de ziekte voorkomen en in sommige gevallen zelfs regressie bewerkstelligen. Dit opent perspectieven voor de behandeling van de ziekte van Perthes bij kinderen. Glueck et al. adviseren daarom bij kinderen met de ziekte stollingsonderzoek te doen, opdat medicinale correctie van de afwijking mogelijk wordt. Een probleem hierbij is echter dat het geven van therapie die de stolselvorming beperkt bij kinderen een aanzienlijk risico op oncontroleerbare bloedingen met zich meebrengt(5,9). Om deze reden zou de therapie wellicht beperkt moeten blijven tot kinderen met ernstige aantasting van de heupkop of een latere aanvang van de ziekte, omdat zij de slechtste prognose hebben (9). Een aantal auteurs merkt op dat de belofte van een therapie voor de ziekte van Perthes enigszins voorbarig is. WK Kahle wijst erop dat men op dit moment te weinig gegevens heeft om gerichte therapie te geven (12). Eerst moet bekend zijn welke laboratoriumwaarden van belang zijn en hoe groot de afwijking moet zijn voor men tot corrigerende therapie overgaat. Verder is nog niet bekend hoe de therapie eruit moet zien en hoe lang deze moet worden voortgezet. Hij wijst er tevens op dat men op dit moment nog geen instrument in handen heeft om te controleren wat het effect van de therapie is. Ook WA Herndon geeft aan dat het te vroeg is om te zeggen dat het uit therapeutisch oogpunt zin heeft om stollingsonderzoek te doen bij kinderen met de ziekte van Perthes (10). Beide auteurs bestrijden de mogelijkheid van farmacologische interventie niet, maar sporen aan tot meer onderzoek naar de mogelijkheden en het effect ervan, voordat nodeloos allerlei tests gedaan worden bij de patiënten.


23

4.5 DISCUSSIE In het voorgaande zijn de verschillende aspecten van de trombofilie/hypofibrinolysehypothese aan bod gekomen. De uitkomsten van de onderzoeken die gedaan werden om de waarschijnlijkheid van de hypothese te testen, spreken elkaar tegen. Ook na een kritische beschouwing van de betrouwbaarheid van de uitkomsten bleef deze verdeeldheid bestaan. De kans dat de ziekte van Perthes en een afwijking in de anti-stolling op grond van toeval tegelijk voorkomen is erg klein, gezien het relatief zeldzame voorkomen van de beide aandoeningen. Na het vernemen van de aantallen kinderen met de ziekte van Perthes én antistollingsafwijkingen die Glueck et al. vinden, is het nauwelijks voor te stellen dat er helemaal geen relatie is tussen beide. Wat deze relatie behelst, moet echter nog nader uitgezocht worden. Hoewel de hypothese interessant is, zijn er tot op heden onvoldoende bewijzen geleverd voor de juistheid ervan.


24

5 ROKEN Van roken is bekend dat het bij volwassenen leidt tot een verlaagde tPA-activiteit en en verhoogde trombinevorming, dus tot hypofibrinolyse en trombofilie (7). Het is niet bekend wat de invloed van passief roken (meeroken) op de stolling is. In een aantal onderzoeken zijn trombofilie en hypofibrinolyse aangedragen als oorzaak voor de ziekte van Perthes (1,5,6,8). Indien ook passief roken leidt tot anti-stollingsstoornissen, zou dit een rol kunnen spelen in het ontstaan van de ziekte. In een poging dit verband aan te tonen bekeken Glueck et al. de relatie tussen rookgedrag van de ouders en het vóórkomen van stollingsafwijkingen bij kinderen met de ziekte van Perthes (7). Zij bekeken het vóórkomen van trombofilie en hypofibrinolyse bij 39 kinderen met de ziekte en namen door middel van enquêteformulieren kennis van het rookgedrag van de ouders tijdens de zwangerschap en daarna. 24 Kinderen waren blootgesteld aan sigarettenrook in huis in de jaren voorafgaande aan de diagnose. In vergelijking met de gezonde kinderen uit de controlegroep hadden zij vaker een lage tPA-activiteit. De kinderen met de ziekte van Perthes wier ouders niet rookten, vertoonden geen verschil in tPA-activiteit met de controlegroep. De onderzoekers concludeerden dat passief roken, door het verlagen van de tPA-activiteit, het risico op het krijgen van de ziekte van Perthes vergroot. De conclusie dat kinderen die meeroken een groter risico op de ziekte van Perthes hebben op grond van deze uitkomsten is erg voorbarig. Dit komt zowel door een onzorgvuldige onderzoeksopzet, als door een niet geheel correcte redenering. De onderzoekers hebben geen informatie over de blootstelling aan sigarettenrook van de gezonde controlegroep. Zij kunnen niet concluderen dat kinderen wier ouders roken een groter risico op de ziekte hebben, aangezien zij niet weten hoeveel kinderen in de gezonde groep rokende ouders hadden. De enige juiste conclusie is dat passief roken inderdaad invloed heeft op de stolling, namelijk op de tPA-activiteit. Of dit het risico op de ziekte van Perthes vergroot is niet te zeggen. Daarvoor is meer informatie nodig. Mata et al. deden een beschrijvend onderzoek naar het risico op de ziekte van Perthes wanneer de ouders roken (21). Zij bestudeerden de blootstelling aan sigarettenrook bij 90 patiënten en 158 controles. De controles werden steekproefsgewijs gekozen uit alle kinderen die de afdeling orthopedie bezochten in de periode van het onderzoek voor aandoeningen die ¸ Wetenschapswinkel Geneeskunde en Volksgezondheid, Rijksuniversiteit Groningen, Juli 2002

25

niet gerelateerd zijn aan de ziekte van Perthes. De controles waren zo gekozen dat zij een gelijksoortige etnische en sociaal-economische achtergrond als de patiënten. Het aantal rokende ouders was significant hoger in de patiëntengroep dan in de controlegroep. Zij stelden vast dat passief roken de kans op het krijgen van de ziekte van Perthes vergroot. Als verklaring hiervoor geven zij de hypothese die Glueck et al. opperden, dat meeroken leidt tot trombofilie en hypofibrinolyse en daardoor tot een groter risico op het krijgen van de ziekte. Discussie Glueck et al. en Mata et al. verklaren de grotere incidentie van de ziekte van Perthes bij meerokende kinderen op grond van de invloed die het roken op de bloedstolling heeft. Er is echter nog een andere verklaring mogelijk. In hoofdstuk 1 werd besproken dat de ziekte van Perthes vaker voorkomt in gezinnen van een lage sociaal-economische status. In deze gezinnen wordt vaker dan gemiddeld gerookt door de ouders. Er zijn echter wel meer verschillen met gezinnen van een hogere sociaal-economische status. Kealey et al. noemen bijvoorbeeld een verschil in dieet (14). Wanneer nu het dieet (of een ander aspect van de lage sociaal-economsiche status) de verhoogde incidentie van de ziekte van Perthes veroorzaakt, zullen dezelfde kinderen getroffen worden als wanneer het meeroken de oorzaak was. Het verband dat men in de onderzoeken van Glueck et al. en Mata et al. vond, kan derhalve een schijnverband zijn.


26

6 GROEI- EN ONTWIKKELINGSACHTERSTAND In de loop van de tijd is er een algemeen beeld ontstaan van kinderen met de ziekte van Perthes. Kinderen zouden al voordat zij de ziekte krijgen een aantal opmerkelijk eigenschappen hebben, zoals een vertraagde botleeftijd en een kleinere lengte dan hun leeftijdsgenootjes. Ook zouden zij vaker psychosociale ontwikkelingsproblemen hebben. Als kinderen voordat zij de ziekte krijgen al een aantal afwijkingen hebben, is hierin misschien de oorzaak van de ziekte gelegen. Een aantal onderzoeken zijn gedaan om te kijken of het algemene beeld dat men heeft, juist is. 6.1 LICHAMELIJKE ONTWIKKELINGSACHTERSTAND Lahdes-Vasama et al. deden een gedetailleerd onderzoek naar de algemene afwijkingen bij 19 kinderen met de ziekte van Perthes (16). Zij richtten zich zowel op de lichamelijke kant hiervan, als op de psychologische kant, die verderop besproken zal worden. Een aantal tests werden gedaan om de lichamelijke ontwikkelingsstoornissen bij hun patiënten te beoordelen. Röntgenfoto’ s van de linkerhand en -pols werden genomen om de botleeftijd te bepalen. Data wat betreft de groei en lengte vóór het ontstaan van de ziekte verkreeg men onder andere uit gegevens van schoolartsen. Om een oorzaak te vinden voor eventuele groeiachterstand werden een aantal hormonen in het bloed gemeten, waaronder groeihormoon en insuline-like growth factor (IGF-I), een stof die onder invloed van groeihormoon wordt gevormd. 13 Patiënten hadden een afwijkend groeipatroon. Sommige kinderen waren klein en hadden een vertraagde botleeftijd. Anderen hadden een normale lengte maar hadden vóór het ontstaan van de ziekte een inhaalgroei-periode doorgemaakt. Een laatste groep had een normale lengte, maar desondanks abnormale waarden groeihormoon in hun bloed. Geen van de kinderen had een tekort aan IGF-I. Dit wijst erop dat ook kinderen met lage groeihormoonwaarden geen deficiëntie voor groeihormoon hadden. Doordat de laboratoriummetingen gedaan werden na het ontstaan van de ziekte, kunnen de onderzoekers niet uitsluiten dat er vóór de ziekte wel afwijkingen in het IGF-I waren. 13 Kinderen met een afwijkend groeipatroon in een groep van 19 is meer dan men zou verwachten op grond van populatiegegevens van gezonde kinderen. Men kan derhalve een relatie tussen de afwijkende groei en de ziekte van Perthes veronderstellen. De afwijkende groei kan echter niet als oorzaak van de ziekte worden aangemerkt op grond van deze


27

gegevens, gezien het gebrek aan eenduidigheid in de uitkomsten tussen de verschillende kinderen. Om een relatie tussen afwijkende groei en de ziekte van Perthes waarschijnlijker te maken, deden Kikkawa et al. een onderzoek bij ratten (15). Bij een bepaald soort rat, de SHRrat, komt een afwijking in de heupkop voor die sterk lijkt op de ziekte van Perthes. De onderzoekers vonden dat deze ratten vlak na de geboorte een afwijkende IGF-I waarde hadden. Dit zou kunnen leiden tot een verkeerde aanmaak van de botstructuur, waardoor op latere leeftijd gemakkelijker botnecrose kan ontstaan. De resultaten voor ratten zijn helaas niet zondermeer toepasbaar op mensen, omdat er op een aantal punten essentiële verschillen zijn. Het herstel van het bot dat bij mensen optreedt, blijft bijvoorbeeld bij ratten achterwege. Dit onderzoek zou echter wel een aanleiding kunnen vormen voor meer onderzoek naar de invloed van IGF-I deficiëntie vóór het ontstaan van de ziekte van Perthes bij mensen. Nishi et al. veronderstelden dat als kinderen met de ziekte van Perthes vaak een groeiachterstand hebben, kinderen met groeihormoondeficiëntie een verhoogd risico op de ziekte van Perthes zouden hebben (22). Zij doken in een databank met de gegevens van 6343 kinderen met een groeihormoondeficiëntie. In deze groep bleken zich 12 kinderen met de ziekte van Perthes te bevinden. Dit is een vóórkomen van 189 per 100.000. Zij concludeerden dat een groeihormoondeficiëntie de kans op het krijgen van de ziekte van Perthes kan vergroten. Het is echter de vraag of de incidentie wel daadwerkelijk verhoogd is. Wat gemeten is, is namelijk de prevalentie.6 Zolang niet bekend is hoeveel nieuwe gevallen van de ziekte er per jaar aan de databank zijn toegevoegd en hoe lang de gegevens van de patiënten in de databank opgenomen blijven, zijn getallen niet te vergelijken met de incidentie onder de algemene bevolking. Ook het lage aantal van 12 op de 6343 duidt niet op een sterk verband. Discussie Op grond van de bovengenoemde onderzoeken is geen goed beeld te vormen van welke lichamelijke afwijkingen duiden op een verhoogd risico op de ziekte van Perthes. De kwaliteit van de onderzoeken is hier niet hoog genoeg voor. Lahdes-Vasama et al. lieten wel zien dat de kinderen vaak een achterstand hebben in de lengtegroei en de botleeftijd. Deze afwijkingen

6

Prevalentie= het totaal aantal gevallen van een ziekte op een gegeven moment.


28

zijn echter te algemeen om als waarschuwingsteken te kunnen dienen in de eventuele preventie van de ziekte. 6.2 PSYCHOLOGISCHE ONTWIKKELINGSACHTERSTAND Het viel Lahdes-Vasama et al. op dat een aantal van de kinderen met de ziekte van Perthes die zij behandelden overbeweeglijk was. Uit een eerdere studie door Loder et al. in 1993 (19) was hen bekend dat 30% van de Perthes-patiënten concentratieproblemen en moeilijkheden op school had. Naar aanleiding van deze bevindingen deden zij een onderzoek naar het voorkomen van psychosociale ontwikkelingsstoornissen bij kinderen met de ziekte van Perthes (16). Bij een groep van 19 Finse kinderen werd de psychologische en neurologische ontwikkeling geregistreerd. Dit gebeurde één tot twee jaar nadat de diagnose werd gesteld, zodat de pijn in de heup was afgenomen. Met behulp van gestandaardiseerde tests verkreeg men informatie over de intelligentie, het concentratievermogen, de taalbeheersing, de motoriek, het visueel en ruimtelijk inzicht en het geheugen. Om een indruk te krijgen van de schoolprestaties werd de ouders gevraagd of het kind extra aandacht nodig had bij het leren lezen en schrijven. Op een aantal gebieden bleken de kinderen met de ziekte van de Perthes aanzienlijk meer problemen te hebben dan gezonde kinderen. Elf van de negentien patiënten bleken moeite te hebben met taken waarbij ruimtelijk inzicht nodig was. Dit is significant meer dan in de algemene bevolking, waar slechts 14% van de kinderen hier moeite mee heeft. Ook negatieve scores op neuropsychologische tests kwamen bij de patiënten vaker voor. Veel van deze kinderen hadden problemen met leren en ondanks de kleine onderzoeksgroep werd duidelijk dat leerproblemen bij de patiënten vaker voorkwamen dan bij hun gezonde leeftijdsgenootjes. Hoe kan verklaard worden dat kinderen met de ziekte van Perthes vaker neuropsychologische problemen hebben dan hun gezonde leeftijdsgenootjes? Het is onwaarschijnlijk dat er een oorzakelijk verband is met hun lichamelijke klachten. Waarschijnlijk is het een uiting van de ontwikkelingsachterstand die de kinderen als gevolg van hun aandoening op allerlei gebieden hebben.


29

7 CONCLUSIE In de voorafgaande hoofdstukken zijn verschillende hypotheses met betrekking tot het ontstaan van de ziekte van Perthes aan bod gekomen. Op grond van de artikelen die in de recente literatuur te vinden zijn, is het niet mogelijk om één hypothese als de juiste aan te wijzen. Onderzoek in de toekomst zal moeten uitwijzen wat de etiologie van de ziekte is. Waarschijnlijk spelen vele factoren een rol, waardoor het ontrafelen van de etiologie niet eenvoudig is. De richtingen waarvan mijns inziens het meest verwacht mag worden zijn het onderzoek naar omgevingsfactoren en het onderzoek naar de bloedstolling. Het reeds gedane onderzoek in deze richtingen is duidelijk van opzet en biedt de nodige aanknopingspunten voor nieuwe studies.


30

Literatuurlijst 1. ArrudaVR, Belangero WD, Ozelo MC, Oliveira GB, Pagnano RG, Volpon JB, et al. Inherited risk factors for thrombophilia among children with Legg-Calvé-Perthes disease. J Ped Orthop 1999; 19:84-87. 2. Eldridge J, Dilley A, Austin H, EL-Jamil M, Wolstein L, Doris J, et al. The role of protein C, protein S, and resistance to activated protein C in Legg-Perthes disease. Pediatrics 2001; 107:1329-1334. 3. Faraj AA, Nevelos AB. Ethnic factors in Perthes disease: A retrospective study among white and Asian population living in the same environment. Acta Orthop Belg 2000; 66:255-258. 4. Gallistl S, Reitinger T, Linhart W, Muntean W. The role of inherited thrombotic disorders in the etiology of Legg-Calvé-Perthes disease. J Pediatr Orthop 1999; 19:82-83. 5. Glueck CJ, Brandt G, Gruppo R, Crawford A, Roy D, Tracy T, et al. Resistance to activated protein C and Legg-Perthes disease. Clin Orthop 1997; 338:139-152. 6. Glueck CJ, Crawford A, Roy D, Freiberg R, Glueck H, Stroop D. Association of antithrombotic factor deficiencies and hypofibrinolysis with Legg-Perthes disease. J Bone Joint Surg 1996; 78-a:3-13. 7. Glueck CJ, Freiberg RA, Crawford A, Gruppo R, Roy D, Tray T et al. Secondhand smoke, hypofibrinolysis and Legg-Perthes disease. Clin Orthop 1998; 352:159-167. 8. Glueck CJ, Glueck HI, Greenfield D, Freiberg R, Kahn A, Hamer T, et al. Protein C and S deficiency, thrombophilia, and hypofibrinolysis: pathophysiologic causes of Legg-Perthes disease. Pediatr Res 1994; 35(4):383-388. 9. Gruppo R, Glueck CJ, Wall E, Roy D, Wang P. Legg-Perthes disease in three siblings, two heterozygous and one homozygous for the factor V Leiden mutation. J Pediatr 1998; 132:885-888. 10. Herndon WA. Association of antithrombotic factor deficiencies and hypofibrinolysis with Legg-Perthes disease. J Bone Joint Surg Am 1997; 79-a:1114-1115. 11. Hunt DM, Holmes Z, Pickering W, Cohen H. Association of antithrombotic factor deficiencies and hypofibrinolysis with Legg-Perthes disease. J Bone and Joint Surg Am 1998; 80-a:604-605. 12. Kahle WK. Association of antithrombotic factor deficiencies and hypofibrinolysis with Legg-Perthes disease. J Bone Joint Surg Am 1997; 79-a:1114-1115. 13. Kealey WDC, Mayne EE, McDonald W, McMurray P, Cosgrove AP. The role of coagulation abnormalities in the development of Perthes’ disease. J Bone Joint Surg Br 2000; 82-b:744-746. 14. Kealey WDC, Moore AJ, Cook AP, Cosgrove AP. Deprivation, urbanisation and Perthes’ disease in Northern Ireland. J Bone Joint Surg Br 2000; 82-b:167-171. 15. Kikkawa M, Imai S, Hukuda S. Altered Postnatal expression of insulin-like growth factorI (IGF-I) and type X collagen preceding the Perthes’ disease-like lesion of a rat model. J Bone Mineral Res 2000; 15(1):111-119. 16. Lahdes-Vasama TT, Sipilä ISJ, Lamminranta S, Pihko SH, Merikanto EOJ, Marttinen EJ. Psychosocial development and premorbid skeletal growth in Legg-Calvé-Perthes disease: a study of nineteen patients. J Pediatr Orthop B 1997; 6:133-137. 17. Levin C, Zalman L, Shalev S, Mader R, Koren A. Legg-Calvé-Perthes disease, protein C deficiency, and b-thalassemia major: report of two cases. J Pediatr Orthop 2000; 29:129131. 18. Livesey JP, Hay SM, Bell MJ. Perthes disease affecting three female first-degree relatives. J Pediatr Orthop B 1998; 7:230-231. ¸ Wetenschapswinkel Geneeskunde en Volksgezondheid, Rijksuniversiteit Groningen, Juli 2002

31

19. Loder Rt, Schwartz EM, Hensinger RN. Behavioral characteristics of children with LeggCalvé-Perthes disease. J Pediatr Orthop 1993; 13:598-601 20. Mardetts BM, Perry CA, Taylor JF, Dangerfield PH. The incidence and distribution of Legg-Calvé-Perthes’ disease in Liverpool, 1982-95. Arch Dis Child 2001; 84:351-354. 21. Mata SG, Aicua EA, Ovejero AH, Grande MM. Legg-Calvé-Perthes disease and passive smoking. J Pediatr Orthop 2000; 20:326-330. 22. Nishi Y, Tanaka T, Fujieda K, Hanew K, Hirano T, Igarashi Y, et al. Slipped capital femoral epiphysis, Perthes’ disease and scoliosis in children with growth hormone deficiency. Endocr-J 1998; 45(suppl):s167-169. 23. Pokharel RK, Matsuo M, Shiba K, Fujii S. Children with Legg-Perthes diseases. Clin Orthop 1999; 363:268-269 24. Stevens DB, Tao SS, Glueck CJ. Recurrent Legg-Calvé-Perthes disease. Case report and longterm follow-up. Clin Orthop 2001; 385:124-129. 25. Suehiro M, Hirano T, Mihara K, Shindo H. Etiologic factors in femoral head osteonecrosis in growing rats. J Orthop Sci 2000; 5:52-56. 26. Wenger DR, Ward WT, Herring JA. Current concept review. Legg-Calvé-Perthes disease. J Bone Joint Surg Am 1991; 73-a:778-788.


Hoe ontstaat de ziekte van Perthes?

Recommend Documents