HEPARINEM INDUKOVANÁ TROMBOCYTOPENIE Heparinem indukovaná trombocytopenie (HIT) patří mezi velmi aktuální i složitou problematiku v hemostazeologii. HIT přichází v klinice ve dvou formách, označovaných jako HIT I a HIT II. U HIT I jde nejspíše o přímý proagregační efekt heparinů, který je nejvýrazněji patrný u jeho vysokomolekulárních frakcí. Trombocytopenie u HIT I je většinou mírná, destičky zpravidla neklesají pod 100x109/l, lze ji detekovat od prvního dne aplikace zvláště nefrakcionovaných heparinů (dále UFH), v dalším průběhu se počet trombocytů spontánně upravuje. Klinický význam HIT I není zcela jasný, dle některých autorů může HIT I predisponovat pacienty pro rozvoj HIT II.[1] HIT I není spojena s hyperkoagulací. Syndrom HIT I lze detekovat až u 30% pacientů, léčených UFH. Heparinem indukovaná trombocytopenie II. typu (dále HIT) představuje velmi komplexní syndrom jak po stránce klinické, tak i laboratorní. Dle různých autorů ji lze nalézt u cca 0,5 až 5% pacientů, léčených hepariny [1,2,3,4]. Údaje v literatuře se liší pravděpodobně proto, že jde o různé typy studií (retrospektivní versus prospektivní), navíc u různých populací pacientů, léčených rozdílnými typy heparinů, pokles počtu trombocytů je rovněž definován rozdílně.Destičky klesají většinou pod hodnoty 100 G/l, eventuelně o 50 – 30% výchozí hodnoty.U pacientů s vysokými iniciálními hodnotami počtu destiček nemusí dojít k poklesu pod 150, eventuelně 100x 109/l,vzácně může HIT provázet i trombocytóza (!), zvláště v případech systémové reakce na podaný heparin [5,6]. Na rozdíl od HIT I jde o imunologickou reakci s tvorbou protilátek nejčastěji proti makromolekulárním komplexům heparin/destičkový faktor 4 (H/PF4). U nesenzibilizovaných pacientů lze HIT detekovat zpravidla od 5. dne nasazení terapie heparinem, u senzibilizovaných pacientů, zvláště pokud jsou v plazmě přítomny protilátky proti komplexům PF4/H, se může HIT objevit několik hodin po aplikaci i malých množství heparinu (stačí i proplach kanyly nebo dokonce heparinem potažené kanyly) [7]. Klinická a laboratorní charakteristika HIT I a HIT II je uvedena v tabulce 1. Tab.1 Pokles destiček při terapii heparinem
HIT I Od 1. dne léčby, spontánně se upravuje i při dále zavedené léčbě heparinem
Trombotické komplikace
Nejsou přítomny
Hloubka poklesu počtu destiček
Jen mírný pokles (trombocyty nad 100 G/l,
HIT II Zpravidla mezi 5. a 12. dnem terapie, progreduje při pokračování terapie heparinem U senzibilizovaných od 1.dne Pozdní – do 14 dní po vysazení léčby heparinem Asi u 30-50 % nemocných patrné trombotické komplikace ve venózní, arteriální nebo mikrocirkulační oblasti (HITT) -zhoršení stávajích trombóz, vývoj nových trombóz, obraz rezistence na heparin, mortalita 20-30% Výrazný pokles (trombocyty pod 100 G/l a/nebo pokles o
Serologické a funkční testy na HIT
pokles o méně jak 30%) Negativní
Terapii heparinem nutno okamžitě přerušit Alteranivní antitrombotická léčba nutná
Ne
Krvácivé projevy
Ne (při správně nadávkované léčbě)
Transfuze trombocytů
Ne
Ne
více jak 30-50%) Pozitivní (nemusí být pozitivita ve všech provedených testech). Negativní testy HIT s absolutní jistotou nevylučují, nejlépe vyšetřovat 3 a více testy Ano Ano (i u pacientů bez patrných trombotických komplikací – non HITT, jelikož HIT II je akutní hyperkoagulační stav s vysokou frekvencí trombóz i po stanovení diagnózy a vysazení heparinů) Vzácně – u predisponovaných nemocných s výrazným pokles počtu destiček Jsou kontraindikovány, pouze z vitální indikace možno podat
U řady pacientů se vytvoří HIT protilátky bez další klinické konsekvence nebo je detekován pouze pokles počtu trombocytů [8], u cca 30-60% nemocných provází vytvoření těchto protilátek hyperkoagulace s možností manifestace kdekoli jak v arteriálním, tak i ve venózním řečišti – hovoříme o syndromu HIT asociovaném s trombózou (HITT). Hyperkoagulace probíhá pod obrazem tvorby nových trombóz, nebo jde o zhoršení stávající trombózy, někdy imponující jako rezistence na heparin. Nejčastějšími trombotickými projevy HITT jsou venózní tromboembolie, následované periferními arteriálními ischemiemi, které mohou vyústit ve ztráty končetin. Méně často lze u pacientů s HITT pozorovat venózní cerebrovaskulární trombózu, venózní nekrózu akrálních částí končetin (zde nejčastěji v kombinaci s léčbou kumariny),[9]apoplexii nadledvin, syndrom DIC (zde u 5-10% nemocných !).[2] Vzácně se u syndromu HITT vyskytují heparinové nekrózy v místě aplikace heparinu. Zajímavé je zjištění, že heparinová nekróza se může vyvinout i na místech, která jsou od místa vpichu heparinu vzdálena [10]. Proč u mnoha pacientů lze detekovat HIT protilátky bez dalšího rozvoje hyperkoagulace (non-HITT pacienti) lze jen spekulovat a konstatovat, že zatím neexistují spolehlivá kritéria HITT rizika u pacientů s pozitivním laboratorním nálezem. S větším rizikem rozvoje HITT je však spojena pozitivita laboratoře ve funkčních testech, reaktivita trombocytů se zdá být do jisté míry ovlivněna polymorfismem arginin131histidin destičkových Fc gamma receptorů (Fc gamma R, CD 32)[11], i když se v poslední době od tohoto názoru ustupuje. Nově byly popsány polymorfizmy v promotoru genu pro IL-10 a v genu pro protein tyrosin fosfatázu CD 148, které mohou ovlivňovat reaktivitu destiček a mít tak vliv na vývoj a průběh syndromu HIT [12,13].
Klinický význam mají hlavně IgG HIT protilátky a riziko trombotických komplikací se zvyšuje se stoupajícím titrem IgG protilátek. IgA a IgM protilátky nejsou podle posledních převažujících názorů v písemnictví spojeny s vysokým rizikem hyperkoagulace, jsou však detekovány komerčními ELISA testy a mohou tak až o 100% nadhodnocovat laboratorní diagnostiku HIT – t.j. asi polovina těchto pacientů nemá ve skutečnosti HITT [14]. Na druhé straně však byly vzácně pozorovány syndromy HITT i u pacientů s přítomností pouze IgM a/nebo IgA HIT protilátek [15]. Nejčastějším cílovým antigenem HIT protilátek jsou komplexy destičkový faktor 4/heparin (PF4/H), asi u 10% pacientů jde o komplexy heparinu s jinými makromolekulami – uvádí se např. interleukin 8, beta-tromboglobulin, neutrophil-activating peptide 2 (NAP2) [15]. Mechanizmus indukce hyperkoagulace HIT protilátkami spočívá nejpravděpodobněji v aktivaci trombocytů vazbou imunitních komplexů IgG/Heparin/PF4 na jejich Fc receptory, tytéž imunitní komplexy rovněž přelaďují endotel do prokoagulační fáze, navíc jsou aktivovány i monocyty s expresí tkáňového faktoru na buněčných membránách i generovaných mikrovezikulích [16]. Důsledkem aktivace trombocytů, monocytů i endotelu je hyperagregace a zvýšená generace trombinu s následnou tvorbou trombů. Patofyziologický význam protilátek proti komplexům heparinu s jinými proteiny je nejasný [15]. Krvácivé komplikace HIT jsou vzácné, nejsou však vyloučeny a mohou být i závažné. Nejčastěji je vídáme u pacientů s preexistujícími poruchami hemostázy, s těžšími poruchami funkce jater a/nebo ledvin, u nemocných po kardiochirurgických výkonech nebo u pacientů se syndromem DIC a pochopitelně i u nemocných, léčených pro HIT alternativními antitrombotiky [1,17]. Diagnóza syndromu HIT může být velmi obtížná, neboť hepariny často podáváme pacientům s jinými příčinami trombocytopenie (např. sepse, velké operační zákroky, kardiochirurgické výkony), je však velmi důležitá, jelikož prolongace terapie hepariny v případě HIT je spojena s vysokým rizikem hyperkoagulace s možností i fatálního vyústění. Opíráme se zde jak o klinický obraz, tak o laboratorní testy. Je však třeba konstatovat, že laboratorní testy nejsou všeobecně dostupné, ve velké většině případů nejsou rychle k dispozici i v zařízeních, kde je laboratoř provádí. Navíc negativita těchto testů nevylučuje klinickou diagnózu HIT in vivo s absolutní jistotou [17,18,19]. Je třeba uvést, že destičky různých dárců se mohou značně lišit co do reaktivity ve všech výše uvedených funkčních testech. Souhrn laboratorních diagnostických testů na HIT je uveden v tabulce 2. Nové možnosti v diagnostice přinášejí např. lumiagregometrie nebo cytoflowmetrie [26,27].
Metodika HIT-ELISA
Tab.2 laboratorní diagnostika HIT Princip Výhody Průkaz protilátek proti Vysoká komplexům PF4/H, senzitivita (75navázaným na reakční 90%) jamku
Nevýhody Nízká specifita – většina testů zachycuje i málo patogenní až nepatogení IgA a IgM protilátky Pozitivní až u 50% nemocných v kardiochirurgii, u
většiny se HIT(T) nevyvine Diamed
PIFA test
SRA (serotonin release assay)
Polystyrénové kuličky, potažené komplexy PF4/H Sloupcová aglutinace v gelu (analogicky vyšetřování v imunohematologii) Průkaz HIT-protilátek v krvi pacienta (proti komplexům PF4/H) speciálním jednorázovým testem Uvolnění radiokativně značeného serotoninu z dárcovských destiček po přidání heparinu a séra pacienta
Senzitivita se blíží ELISA testům Rychlý test (20 min) Bedside test
Viz výše, navíc poměrně málo zkušeností
Vysoká specifita i senzitivita (>90%) – koreluje s klinikou HIT(T) „Golden standard“ Možno použít v každé laboratoři, vybavené potřebnou technikou Vysoká specifita, (80-90%) Dobrá korelace s HIT klinikou Dostupné téměř v každé laboratoři
Nutno užít trombocyty, reagující dobře na HIT protilátky Málo dostupné
SRA - modifikace
Průkaz serotoninu neradioaktivní metodikou (HPLC – high pressure liquid chromatography)
Agregace destiček
Agregace více jak 20% v přítomnosti HIT protilátek a heparinu
HIPA test (Greinacher et al.)
Heparinem indukovaná aglutinace/aktivace/agregace promytých dárcovských destiček
Autoři udávají vysokou senzitivitu i specifitu testu (>90%)
Cytoflowmetrie
Cytoflowmetrický průkaz aktivace destiček v přítomnosti HIT protilátek a heparinu
Vysoká specifita i senzitivita
Drahý,málo zkušeností
Viz výše, navíc málo zkušeností
Nutno užít trombocyty, reagující s HIT protilátkami, nebo vyšetřovat s destičkami nejméně 4 dárců, pracné Senzitivita cca 50%-80% Subjektivní –odečet v mikrotitračních destičkách okem proti černému pozadí (zákal) Jiná pracoviště nepotvrzují vysokou specifitu a senzitivitu testu Málo dostupné, málo zkušeností
Lumiagregometrie
Průkaz uvolnění ATP v přítomnosti HIT protilátek a heparinu
Málo zkušeností, malá dostupnost Experimentální metoda
Problémem HIT dneška je jeho „overdiagnosis“, jelikož komerční sety na HIT protilátky ELISA zachycují i zřejmě nepatogenní protilátky třídy IgM a IgA. Specifita testů se zvýší při zaměření se pouze na IgG protilátky. Záleží i na optické denzitě (OD). Většina autorů vyjadřuje jako pozitivní OD nad 0,3 – 0,4 v závislosti na užitých reagenciích, řada těchto pacientů však HIT vůbec nevyvine. OD nad 1,4 je spojena s cca 50% pozitivitou SRA, při zvýšení specifity OD však klesá senzitivita [34]. Mnoho nemocných s antifosfolipidovým syndromem(APS) může vykazovat falešně pozitivní testy na HIT protilátky , tyto protilátky však reagují se samotným PF4 bez heparinu. Patognomické je pro ně to, že reakce není, na rozdíl od „pravých“ HIT protilátek (antiPF4/H) inhibována vysokou koncentrací heparinu. Situace je však komplikována faktem, že pacienti s APS mohou generovat i „pravé“ HIT protilátky [35]. Výraznou roli v etiopatogenezi HIT hraje i typ základního souboru nemocných – například po kardiochirurgických výkonech generuje ELISA HIT-protilátky až 50% nemocných, přičemž HITT se rozvine pouze u cca 1% těchto pacientů. Naproti tomu pouze asi 14% nemocných s velkými ortopedickými výkony reaguje pozitivně na HIT-dependentní protilátky, avšak více jak 30% z nich vyvine klinický HITT[36,37,38,39,40]. Cralk a Cobb však nově popsali soubor 3515 pacientů po ortopedických výkonech, kdy výskyt HITT vyčíslili na pouze 0,03% [41]. Bylo sledováno riziko okluze graftů koronárních tepen u nemocných s HIT protilátkami včetně SRA a RR (relativní riziko) nebylo vyšší než u pacientů s negativitou HIT-protilátek [42] . V německy mluvících zemích se běžně k terapii HIT užívá Danaparoid - směs dermatan sulfátu, heparan sulfátu a chondroitin sulfátu, popisuje se zde inhibice tvorby komplexů H/P4 ale existuje asi 10% zkřížená reaktivita s hepariny [43]. V rámci předtestové pravděpodobnosti HIT se užívá ponejvíce tzv. „4T skóre“, méně často novější „HEP skóre“. 4 T skóre je uvedeno v tabulce 3 [44]. Cuker et al. nedávno vyhodnotili prediktivní hodnotu 4T skóre jako velmi dobrou [45].
Kategorie 1.Tombocytopenie
2.Timing
Tab.3 „4T skóre“ 2 body 1 bod Pokles destiček o Pokles o 30-50%, více jak 50%, nebo nadir 10-19 G/l nadir>20 G/l Počátek poklesu Nejasný počátek mezi dnem 5 -10, poklesu, nebo < 1 nebo pokles < 1 den den u expozice (po předchozí heparinem mezi 30aplikaci heparinu 100 dny před 30 a méně dny)
0 bodů Pokles o méně jak 30% nebo nadir pod 10 G/l Pokles trombocytů po méně jak 4 dnech bez recentní expozice heparinem
3. Trombóza
Potvrzená nová trombóza, nebo nekrosy v místě injekce heparinem, nebo akutní systémová reakce po bolusu heparinu není
Progresivní nebo rekurentní trombóza, erytematozní reakce nebo suspektní trombóza (neprokázaná)
není
4.Other cause (jiná možná jistá příčina trombocytopenie) Více jak 5 bodů – vysoká pravděpodobnost HIT, 4-5 střední pravděpodobnost 3 a méně HIT nepravděpodobný Vzácně se syndrom HIT projeví až po několika dnech po vysazení heparinu (cca 5% případů) „delayed onset HIT“ [46,47], byly popsány i případy prokázaného HIT bez předchozího podání heparinu, ponejvíce po velkých operacích. Jde zde nejspíše o aktivaci imunitního systému endogenními glykosaminoglykany, uvolněnými při zákroku, nebo interakci s komplexy lipopolysachridů bakterií a PF4, kdy byl popsán i akutní HIT [48,49,50]. Problematickou může být antitrombotická léčba pacientů v chronickém dialyzačním programu, u nichž byl prokázán HIT, tato situace je naštěstí vzácná [51]. Interakce pentasacharidů s HIT protilátkami není zcela jednoznačně objasněna. Byly publikovány práce, které prokazují nulovou zkříženou reaktivitu s hepariny a dokonce inhibici aktivačního efektu tzv. hyperimunních protilátek ve funkčních testech [28]. Savi a spolupracovníci sledovali v multicentrické zaslepené studii efekt fondaparinuxu na aktivaci destiček v přítomnosti HIT-protilátek ve srovnání s nefrakcionovaným heparinem (UH). Aktivace destiček byla stanovena testem SRA, HIPA testem, agregačně a cytoflowmetricky. Cytoflowmetrická měření byla považována za pro kliniku nejvýpovědnější vyšetření. V přítomnosti heparinu reagovalo 79,8% sér pozitivně v některém se zvolených klasických funkčních testů, v přítomnosti fondaparinuxu bylo pouze 3% sér vyhodnoceno jako reaktivních. Cytoflowmetricky nebyly na rozdíl od UH zaznamenány pozitivní reakce v přítomnosti fondaparinuxu ani v jednom případě. Autoři uzavírají, že fondaparinux prakticky nereaguje s HIT-séry a mohl by být vhodným léčivem v profylaxi i léčbě HIT [52]. Byly publikovány malé soubory pacientů se syndromem HIT, léčených fondaparinuxem s dobrými výsledky [43,53,54]. V roce 2007 však Warkentin a spolupracovníci popsali HIT asociovaný s fondaparinuxem [55]. 48-letá žena podstoupila bilaterální totální angioplastiku kolenních kloubů, v pooperačním průběhu byl jako prevence tromboembolie užit fondaparinux prvý až sedmý pooperační den. Pacientka neměla žádný záznam o užití heparinu před operací, výplachy kanyl byly prováděny fyziologickým roztokem. Sedmý pooperační den byly zaznamenány nitrobřišní bolesti a byla diagnostikována bilaterální nekróza nadledvin. Počet destiček se ze 160x109/l v sedmém pooperačním dni popstupně snížil až na 40x109/l v devátém dni po operaci. Dvanáctý den po operaci byla diagnostikována asymptomatická hluboká žilní trombóza vpravo ultrazvukovým vyšetřením. Od desátého pooperačního dne byl v léčbě hyperkoagulace užit argatroban s následnou warfarinizací, počet desiček nabyl hodnot nad 100x109/l šestnáctý pooperační den. Test SRA se sérem pacientky byl silně pozitivní (90% release bez přidaného UH, 96% release s heparinem v koncentraci UH 0,2 UI/ml, 0% release s heparinem 100 UI/ml). Aktivace destiček sérem pacienta bez přidaného heparinu (tzv. hyperimunní séra) bývá zaznamenávána ponejvíce u nemocných s pozdním typem HIT,
kdy pokles trombocytů a eventuelní trombotické komplikace nastupují cca 14 dnů po vysazení heparinu [46,54]. Není tedy vyloučeno (i když dle autorů to u pacientky nebylo v dokumentaci zaznamenáno), že pacientka dostala před operací heparin. Navíc nebyl proveden funkční test – např. SRA se sérem pacientky v přítomnosti fondaparinuxu. Počet trombocytů se však začal upravovat až po jeho vysazení, což by skutečně svědčilo pro asociaci HIT s tímto lékem. U více jak milionu nemocných byl fondaparinux užit v prevenci a léčbě tromboembolií, byly zaznamenány řídké případy HIT, tito pacienti však byly léčeni i hepariny, což znesnadňuje interpretaci. Jiným, velmi často užívaným lékem HIT (zvl. v německy mluvících zemích)je glykosaminoglykan danaparoid (Orgaran). U danaparoidu se uvádí až 10% zřížených reakcí s hepariny, přesto je v této indikaci doporučován [56]. Frekvence fondaparinuxem indukované trombocytopenie je velmi nízká (pod 0,1%) [46,57] a někteří autoři diagnózu HIT idukovanou fondaparinuxem zpochyňují [58], nicméně jsou popsány i kazuistiky selhání fondaparinuxu jako alternativního antikoagulancia u HIT [59], někteří autoři proto pochybují o potenci fondaparinuxu léčit eventuelní závažný hyperkoagulační stav, vygenerovaný HIT protilátkami [46] . Fondaparinux by však mohl být dobrým kandidátem pro „bridging“ přechodu od přímých inhibitorů trombinu na warfarin pro menší riziko krvácivých komplikací a chybějící interferenci s INR [46]. Lze shrnout, že vlastnosti dosud používaných antitrombotik, jsou daleko od ideálu a že můžeme očekávat i v této oblasti snahy o zavedení nových antitrombotik (perorální a parenterální přímé inhibitory faktoru Xa a trombinu) i ve světle zpráv o stahování dosud nejužívanějšího antitrombotika lepidurinu z trhu [60,61,62,63]. Zajímavou možností v prevenci HIT je užití desulfátovaného heparinu, který rozrušuje velké multimolekulární komplexy PF4/H, generované při aplikaci běžných heparinů [64]. Nové výhledy rovněž přináší užití antagonistů PF4 jak ve studiu, tak možná i v léčbě HIT [65].
Literatura. 1. Greinacher A.: Antigen generation in heparin-associated thrombocytopenia: the nonimmunologic and the immunologic type are closely linked in their pathogenesis. Semin. Thromb. Hemost., 21, 1995; 1: 106-116 2. Fabris F., Ahmad S., Cella G. et al.: Pathophysiology of heparin-induced thrombocytopenia – clinical and diagnostic implications – a review. Arch. Pathol. Lab. Med., 124,2000:1657-1666 3. Girolami B., Prandoni P., Stefani P.M. et al.: The incidence of heparin-induced thrombocytopenia in hospitalized medical patients treated with subcutaneous unfractionated heparin: a prospective cohort study. Blood 2003;101: 2955-2959 4. Verma A.K., Levine M., Shalansky S.J. et al.: Frequency of heparin-induced thrombocytopenia in critical care patients. Pharmacotherapy 2003;23: 745-753 5. Carroza P., Gabutti L., Gilliet F., Marone C.: Heparin-induced systemic inflammatory response syndrome with progressive skin necrosis in haemodialysis. Nephrol. Dial. Transplant. 1997;12: 2424-2427
6. Folwaczny E.K., Stürmer K.M.: Atypische heparininduzierte Thrombocytopenie (HIT)„Heparinallergie“ mit Thrombocytose. Chirurg. 1999;70: 588-594 7. Laster J.L., Nicholas K., Silver D.: Thrombocytopenia associated with heparin-coated catheters in patients with heparin-associated antiplatelet antibodies. Arch. Intern. Med. 1989;149: 2285-2287 8. Amiral J., Peynaud-Debayle E., Wolf M. et al: Generation of antibodies to heparin-PF4 complexes without thrombocytopenia in patents treated with unfractionated or lowmolecular-weight heparin. Am. J. Hematol. 1996;52: 90-95 9. Warkentin T.E., Elavathil L.J., Hayward C.P.M. et al.: The pathogenesis of venous limb ganrene associated with heparin-induced thrombocytopenia. Ann. Intern. Med. 1997;127: 804-812 10. Balestra B., Quadri P., Demarmels Biasiutti F. et al.: Low molecular weight heparininduced thrombocytopenia and skin necrosis distant from injection sites. Eur. J. Haematol 1994;53: 61-63 11. Burgess J.K., Lindeman R., Chesterman C.N., Chong B.H.: Single amino acid mutation of Fcgamma receptor is associated with the development of heparin-induced thrombocytopenia. Brit. J. Haematol., 1995;91: 761-766 12. Pouplard C., Cornillet-Lefebre P., Attaoua R.et al.: IL-10 promoter microsatellite polymorphisms influence the immune response to heparin and the risk of HIT. Thromb. Res. 2012; 129: 465-9 13.Rollin J.,Pouplard C., Gratacap M.P. et al.: Polymorphisms of protein tyrosine phosphatase CD 148 influence FcRIIA-dependent platelet activation and the risk of HIT. Blood 2012; 120: 1309-16 14. Selleng K., Warkentin T.E., Greinacher A.: Heparin-induced thrombocytopenia in intensive care patients. Crit. Care Med. 2007;35: 1165-1175 15.. Amiral J. : Antigens involved in heparin-induced thrombocytopenia. Semin. Hematol. 1999;36: 7-11 16. Kasthuri R.S., Glover S.L., Jonas W. et al.: PF4/heparin antibody complex induces monocyte tissue factor expression and release of tissue factor positive microparticles by activation of FcRI. Blood 2012; 119:5285-93 17. Novotný J.: Heparinem indukovaná trombocytopenie – editorial. Vnitř. Lék. 2005;51: 148-152 18. Novotný J., Konvičková L. : Heparinem indukovaná trombocytopenie –přehledný referát. Vnitř. Lék. 1998;44: 282 – 287 19. Walenga J.M., Jeske W.P., Wood J.J. et al.: Laboratory tests for heparin-induced thrombocytopenia: a multicenter study. Semin. Hematol. 1999;36(suppl 1): 22-28
20. Gumulec J: Možnosti diagnostiky heparinem-indukované trombocytopenie v České republice. Vnitř.Lék. 2012;58:128-134 21. Albeiro L., Kimmerle S., Baumann A.et al.: Rapid determination of anti-heparin/platelet factor 4 antibody titers in the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia. Am. J. Med., 2003;114: 528-536 22. Meyer O., Salama A., Pittet N., Schwind P.: Rapid detection of heparin-induced platelet antibodies with particle gel immunoassay (ID-HPF4). Lancet 1999; 354: 1525-1526 23. Králová S., Klodová D., Gumulec J. et al. : Heparinem indukovaná trombocytopenie. Vnitř. Lék. 2006; 52 (S1): 98-106 24.Van Hoecke F., Devreese K.: Evaluation of two new automated chemiluminiscent assays (Hemosil AcuSatr HIT-IgG and Hemosil AcuStar HIT-Ab) for the detection of heparininduced antibodies in the diagnosis of HIT. Int. J. Lab. Hematol. 2012; 34: 410-16 25.Eichler P.,Budde U., Haas S. et al.: First workshop for detection of heparin-induced antibodies: validation of the HIPA test in comparison with a PF4/H ELISA. Thromb.Haemost. 1999;81:625-9 26.Stewart M.W., Etches W.S., Boshkov K., Gordon P.A. : Heparin-induced thrombocytopenia: an improved method of detection based on lumi-aggregometry. Brit. J. Haematol. 1995; 91: 173-177 27. Tomer A., Masalunga C., Abshire T.C.: Determination of heparin-induced thrombocytopenia: A rapid flow cytometric assay for direct demonstration of antibodymediated platelet activation. Am. J. Hematol. 1999; 61: 53-61 28. Ahmad S., Jeske W.P., Walenga J.M. et al.: Synthetic pentasaccharides do not cause platelet activation by antiheparin-platelet factor 4 antibodies. Clin. Appl. Thrombos. Hemost. 1999;5: 259-266 29. Jeske W.P., Walenga J.M., Szatkowski E. et al.: Effect of glycoprotein IIb/IIIa antagonists on the HIT serum induced activation of platelets. Thrombos. Res. 1997; 88,: 271281 30. Murphy K.D., McCrohan G., DeMarta D.A. et al.: The heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis syndrome : treatment with intraarterial urokinase and systemic platelet aggregation inhibitors. Cardiovasc. Intervent. Radiol. 1996; 19: 123-127 31. Rusconi C., Oneglia C., Sabatini T.: Failure of low dosage thrombolytic therapy with streptokinase to treat heparin-induced thrombocytopenia-thrombotic syndrome. Int. J. Cardiol. 1997; 62:87-89 32. Kikta M.J., Keller M.P., Humphrey P.W., Silver D.: Can low molecular weight heparins and heparinoids be safely given to patients with heparin-induced thrombocytopenia syndrome? Surgery1993; 114: 705-710 33. Warkentin T.E.: Current agents for the treatment of patients with heparin-induced
thrombocytopenia. Curr. Opin. Pulmon. Med. 2002; 8: 405-412 34. Warkentin T.E., Sheppard J.A.I., Moore J.C. et al.: Quantitative interpretation of optical density measurements using PF4-dependent enzyme immunoassay. J.Thrombos.Haemost. 2008; 6:1304-1312 35. Warkentin T.E.: Antiphospholipid and anti-PF4 antibodies: an association affecting antiPF4/heparin assay analysis. J.Thrombos.Haemost. 2009;7: 1067-1069 36. Warkentin T.E., Sheppard J.A.I., Horsewood P. et al.: Impact of the patient population on the risk for heparin induced thrombocytopenia. Blood 2000; 96: 1703-1708 37. Bauer T.L., Arepally G., Konkle B.A. et al.: Prevalence of heparin-associated antibodies without thrombosis in patients undergoing cardiopulmonary bypass surgery. Circulation 1997; 95: 1242-1246 38. Becker R.C.: Hirudin-based anticoagulant strategies for patients with suspected heparininduced thrombocytopenia undergoing percutaneous coronary interventions and bypass grafting. J. Thrombos. Thrombolys. 2000; 10, Suppl. 1 : S59-S68 39. Visentin G.P., Malik M.K., Cyganiak K.A., Aster R.H. : Patients treated with unfractionated heparin during open heart surgery are at high risk to form antibodies reactive with heparin:platetet factor 4 complexes. J. Lab. Clin. Med. 1996;128: 376-383 40. Walls J.T., Curtis J.J., Silver D. et al.: Heparin-induced thrombocytopenia in patients who undergo open heart surgery. Surgery 1990;108: 686-693 41. Cralk J.D., Cobb A.G.: HIT following hip and knee arthroplasty. Brit.J.Haematol. 2013; 161:255-61 42. Gluckman T.J., Segal J.B., Schulman S.P. et al.: Effect of antiplatelet-factor-4/heparin antibody induction on early saphenous vein graft occlusion after coronary artery bypass surgery. J.Thrombos.Haemost. 2009; 7: 1457-1464 43. Harenberg J., Jorg I., Fenyvesi T.: Treatment of heparin-induced thrombocytopenia with fondaparinux. Haematologica 2004;89: 1017-1018 44. Cuker A., Arepally G., Crowther M.A. et al.: The HIT expert probability (HEP) score: a novel pre-test probability model for heparin-induced thrombocytopenia based on broad expert opinion. J.Thromb.Haemost. 2010;8: 2642-2650 45. Cuker A.,Gimotty P.A., Crowther M.A., Warkentin T.E.: Predictivě value of th 4Ts scoring system for HIT: a systematic review and meta-analysis. Blood 2012; 120: 4160-7 46. Warkentin T.E., Greinacher A., Koster A., Lincoff A.M.: treatment and prevention if heparin-induced Thrombocytopenia: American College of Chest Physicians evidence-based practice guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133: 340S-380S 47. Warkentin T.E., Lim W.: Can heparin-induced thrombocytopenia be associated with fondaparinux use? Reply to a rebuttal. J.Thromb.Haemost. 2008; 6: 1243-1246
48. Pruthi R.K., Daniels P.R., Nambudiri G.S., Warkentin T.E.: HIT during postoperative warfarin thromboprophylaxis: a second example of postorthopedic surgery „spontaneous“ HIT. J.Thromb.Haemost. 2009; 7: 499-501 49.Krauel K., Weber C., Brandt S. et al.: PF4 binding to lipid A of Gram-negative bacteria exposes PF4/H-like epitopes. Blood 2012; 120:3345-52 50.Olah Z., Kerenyi A., Kappelmayer J. et al.: Rapid-onset HIT without previous heparin exposure. Platelets 2012; 23:495-8 51. O’Shea S.I., Ortel T.L., Kovalik E.C.: Alternative methods of anticoagulation for dialysis-dependent patients with heparin-induced thrombocytopenia. Semin. Dialys. 2003;16 :61-67 52. Savi P., Chong B.H., Greinacher A. et al.: Effect of fondaparinux on platelet activation in the presence of heparin-dependent antibodies: a blinded comparative multicenter study with unfractionated heparin. Blood 2005;105: 139-144 53. Kuo K.H., Kovacs M.J.: Fondaparinux: a potential new therapy for HIT. Hematol. 2005; 10: 271-275 54. Spinler S.A.: New concepts in heparin-induced thrombocytopenia: diagnosis and management. J. Thromb. Thrombolys. 2006; 21: 17-21 55. Warkentin T.E., Mauer B.T., Aster R.H. et al.: Heparin-induced thrombocytopenia associated with fondaparinux. N. Engl. J. Med. 2007;356: 2653 56. Thiele T., Althaus K., Greinacher A.: Heparin-induced thrombocytopenia. Internist 2010;51: 1127-1132 57. Cuker A., Cines D.B.: How I treat heparin-induced thrombocytopenia. 2012;119 :2209-2218
Blood
58. Elalamy I., Tribout B.: Can heparin-induced thrombocytopenia be associated with fondaparinux use? A rebuttal. J.Thrombos.Haemost. 2008; 6: 1242-1243 59.Miranda A.C., Donovan J.L., Tran M.T., Gore J.M.: A case of unsuccessful treatment of HIT with fondaparinux. J Thrombos.Thrombolys. 2012; 33: 133-5 60.Zucker A.: Current and emerging therapeutics for HIT. Semin Thromb Hemost 2012; 38: 31-7 61.Fieland D., Taylor M.: Dabigatran use in a postoperative coronary artery bypass surgery patient with nonvalvular atrial fibrillation and H/PF4 antibodies. Ann Pharmacother 2012; 46:e3 62.Prechel M., Walenga J.M.: HIT:an update. Semin Thromb Hemost 2012; 38: 483-96 63.Ahrens I., Bode Ch.: New parenteral anticoagulants: focus on factor Xa and thrombin
inhibitors. Curr. Drug Discov. Technol. 2012;9:129-36 64.Joglekar M.V., Quintana D.P.M., Marcus S.Q.R. et al.: Disruption of PF4/H multimolecular complex formation with a minimally anticoagulant heparin (ODSH). Thromb.Haemost. 2012;107: 717-25 65. Sachais B.S., Rux A.H., Cines D.B. et al.: Rational design and characterization of PF4 antagonists for the study of HIT. Blood 2012; 119: 5951-2
MUDr. Jan Novotný, PhD. oddělění klinické hematologie FN Brno Jihlavská 20, 625 00 Brno
[email protected]
