Farmakokinetika
koncentrace vs. čas
účinek vs. koncentrace
účinek vs. čas
Farmakokinetika • Farmakokinetické techniky jsou využívány k matematickému popisu časové závislosti pohybu léčiva v organizmu prostřednictvím naměřených koncentrací léčiva ve snadno dostupných tělních tekutinách.
1
Proč to potřebujeme?
Význam farmakokinetiky • Předpověď (predikci) koncentrací léčiva v krvi v závislosti na cestě podání, velikosti dávky a intervalu mezi dávkami. • Výběr optimální cesty podání a lékové formy • Individualizace dávky, tj. výběr vhodné dávky a způsobu podávání pro konkrétního nemocného, tj. s přihlédnutím k interindividuálním rozdílům ve farmakokinetice (zohlednění vlivu věku, genetických faktorů, pohlaví, onemocnění, lékových interakcí na farmakokinetiku léčiva)
Farmakokinetické parametry Jsou proměnné, popisující kvantitativně osud léčiva v organizmu, které získáme pomocí farmakokinetické analýzy průběhu koncentrací léčiva v závislosti na čase po podání. Farmakokinetické parametry jsou „konstanty“ (charakteristické pro léčivo a organizmus, ovlivněné lékovou formou a cestou podání) v matematických vztazích popisujících závislost koncentrace léčiva na čase po podání.
2
Farmakokinetické parametry • • • • • •
zdánlivý distribuční objem Vd celková clearance CL biologický poločas eliminace t1/2 biologická dostupnost F rychlostní konstanta absorpce ka volná frakce léčiva v plazmě fU
Distribuční objem Vd • Míra kapacity zdánlivého prostoru • Míra kapacity teoretického prostoru, který je v organismu k dispozici • Podmínka: léčivo je stejnoměrně distribuováno • Výpočet:
množství léčiva v org. / koncentrace léčiva v krvi
Distribuční objem Vd Zdánlivý distribuční objem je objem, ve kterém by se muselo léčivo homogenně distribuovat, aby bylo dosaženo stejné koncentrace léčiva jako v krevní plazmě (krvi).
3
Distribuční objem Vd • Praktický výpočet
Nitrožilně podaná dávka léčiva / konc. léčiva v čase 0
• Význam:
▫ Stanovení počáteční (nárazové dávky) ▫ Čím větší distribuční objem, tím menší je koncentrace dosažená po stejné dávce
Distribuční objem Vd • Ovlivněn řadou faktorů: ▫ ▫ ▫ ▫ ▫ ▫ ▫
Věk Pohlaví Nemoc pKa léčiva Stupeň vazby léčiva na plazmatické bílkoviny Rozdělovací koeficient tuk/voda Stupeň vazby na ostatní tkáně organismu
Charakteristiky organizmu a jejich vliv na interindividuální variabilitu Vd • vliv tělesné hmotnosti (velikost organizmu)
v mnoha případech se dávkování léčiv řídí hmotností nemocného doporučena je dávka na 1 kg tělesné hmotnosti event. s přihlédnutím k věku často není určeno, jak postupovat u podvyživených nebo naopak obézních nemocných. Je jasné, že tyto stavy jsou spojeny se změnami „složení těla“ ve smyslu množství tělesné vody, tuku a svalů.
4
Interindividuální variabilita zdánlivého distribučního objemu • vliv tělesné hmotnosti hydrofilní léčiva mají distribuční objem, který dobře odpovídá ideální tělesné hmotnosti a lepších výsledků dosáhneme při dávkování na 1 kg ideální tělesné hmotnosti a to i u obézních osob (např. acyklovir) distribuční objem lipofilních léčiv spíše odpovídá celkové tělesné hmotnosti (např. propofol).
Interindividuální variabilita zdánlivého distribučního objemu • vliv tělesné hmotnosti U velmi obézních osob ale taková dávka může být neúměrně vysoká. Nesmí být podávána opakovaně jako udržovací dávka v obvyklém dávkovacím intervalu, protože eliminační funkce ledvin a jater neodpovídá u osob s nadváhou tělesným proporcím. Při opakovaném podávání dávky podle tělesné hmotnosti může dojít k předávkování.
Korekce dávky na velikost těla • Dávkování aminoglykosidů (distribuují se do ECT) se provádí pomocí korigované hmotnosti: korigovaná hmotnost = 0,4 . (těl. hmotnost – ideální těl. hmotnost ) + 1 . ideální těl. hmotnost postup vychází z představy, že do tukové tkáně je ve srovnání s ostatní tkání rozsah distribuce 40%
5
Distribuční objem Vd Přímé metody na měření tkáňových/orgánových koncentrací léčiva jsou výzkumného charakteru: - gamascintigrafie, - NMR, PET - mikrodialýza - stanovení léčiva ve vzorcích z biopsie tkání
Distribuční objem Vd 0.5 l
bez vazby (homogenní distribuce látky):
0.5 l
vazba na aktivní uhlí (nerovnoměrná distribuce látky):
dávka = 10 mg
dávka = 10 mg
c = 20 mg/l
c= 2 mg/l
Distribuční objem Vd 0.5 l
bez vazby (homogenní distribuce látky):
0.5 l
vazba na aktivní uhlí (nerovnoměrná distribuce látky):
10 mg
10 mg
c= 20 mg/l
c= 2 mg/l
V=10/20
V=10/2
V=0.5 l
V= 5 l
6
Distribuční objem Vd Léčiva jsou distribuována ze systémové cirkulace nerovnoměrně do tkání, kde mohou být vázána a dosahovat mnohem vyšší koncentrace než v krvi. Důležité je to u lipofilních léčiv (digoxin, amiodaron). Zdánlivý distribuční objem je pak velmi vysoký.
Jak zjistíme Vd z průběhu koncentrací léčiva v plazmě po i.v. podání ? i.v. podání C0h= dávka / Vd
Velikost distribučního objemu odráží koncentrace léčiva v plazmě bezprostředně po podání. Později je koncentrace již snížena eliminací léčiva. Vd = dávka / C0 Později od podání:
Vd = (dávka - elimininované množství) Ct
Využití Vd: • 1. výpočet nasycovací dávky léčiva DN:
známe Vd a cílovou terapeutickou koncentraci CT , kterou chceme rychle dosáhnout: DN = Vd . CT (i.v. podání) dávka = objem x koncentrace Pro jinou než intravenózní cestu podání je nutné vzít v úvahu biologickou dostupnost F (část dávky, která pronikne do systémové cirkulace): DN = Vd . CT / F
(jiné než i.v. podání)
Dávka k rychlé úpravě koncentrace z nízké (C1) na terapeutickou (C2): D = Vd . (C2 – C1) event. (Vd /F)
7
Využití Vd: Příklad: J.K.(hmotnost = 90 kg) máme podat tobramycin pro pneumonii vyvolanou Gram-negativními kmeny. Terapeutická koncentrace je 4 mg/l a Vd tobramycinu = 0,2 l/kg. Jakou podáme nasycovací dávku DN ?
Využití Vd: Příklad: J.K.(hmotnost = 90 kg) máme podat tobramycin pro pneumonii vyvolanou Gram-negativními kmeny. Terapeutická koncentrace je 4 mg/l a Vd tobramycinu = 0,2 l/kg. Jakou podáme nasycovací dávku DN ? DN = VD . hmotnost . terapeutická koncentrace
Využití Vd: Příklad: J.K.(hmotnost = 90 kg) máme podat tobramycin pro pneumonii vyvolanou Gram-negativními kmeny. Terapeutická koncentrace je 4 mg/l a Vd tobramycinu = 0,2 l/kg. Jakou podáme nasycovací dávku DN ? DN = VD . hmotnost . terapeutická koncentrace DN = 0,2 l/kg . 90 kg . 4 mg/l DN = 72 mg
8
Využití Vd: • 2/ distribučního objem volného léčiva vztažený na 1 kg tělesné hmotnosti srovnáváme s objemy tělních tekutin při posuzování charakteru distribuce léčiva 3/ posouzení efektivnosti hemoperfuze nebo dialýzy při odstraňování léčiva (látky) z organizmu – velký distribuční objem znamená současně malý podíl dávky (celkového množství léčiva v organizmu) v krvi, takže techniky odstraňující léčivo z krve (hemoperfúze a hemodialýza) jsou méně účinné.
Rychlost eliminace léčiva z organizmu • Rychlost eliminace je celkové množství léčiva (hmotnostní jednotky - mg, látkové množství - mol) odstraněné z organizmu za jednotku času. • Rychlost eliminace určuje rychlost poklesu koncentrací léčiva po jednorázovém podání i v intervalu mezi dávkami.
Rychlost eliminace léčiva z organizmu • Při kontinuálním (i.v. infuze) a kontinuálnímintermitentním podávání (opakované podávání např. p.o.) dojde k vytvoření rovnováhy mezi: rychlostí dávkování léčiva a rychlostí eliminace
Rychlost eliminace určuje velikost ustálené koncentrace.
9
Farmakokinetika Lineární farmakokinetika Nezávislá na dávce, průběh změn koncentrace léčiva v čase, lineární vztah mezi dávkou a množstvím vylučované látky. Nelineární farmakokinetika Závislá na dávce, koncentrace léčiva nejsou úměrné velikosti podané dávky. V počáteční fázi může být vztah lineární a po překročení kapacity daného systému se stává kinetika nelineární.
Lineární farmakokinetika (kinetika 1. řádu) Eliminační děje pro většinu léčiv v rozsahu jejich terapeutických dávek probíhají podle kinetiky prvního řádu (= lineární farmakokinetika). Eliminace ani jiné farmakokinetické procesy (např. absorpce) při zvyšování dávky nepodléhají saturaci. Stoupáli koncentrace léčiva, roste úměrně rychlost jeho eliminace (a naopak). Při zvyšování (snižování) dávky léčiva se přímo úměrně zvyšují (snižují) jeho koncentrace v organizmu. Rychlost eliminace léčiva je přímo úměrná koncentraci a konstantou úměrnosti je clearance CL: rychlost eliminace = CL . koncentrace v krvi
koncentrace (mg/L)
Projevy eliminace podle kinetiky 1. řádu 10
C0 10 mg/L
7.5
5
5
Rychlost poklesu koncentrace je v každém okamžiku úměrná koncentraci a s rostoucím časem po podání se snižuje (exponenciální pokles koncentrací): dC/dt = - ke . C
2,5
2.5
1,25
0
0
2
4
6
0,625
8
čas od podání(h)
C(t) = C0 . e - ke . t 10 ke …rychlostní konstanta eliminace
Exponenciální pokles koncentrací.
10
logaritmus koncentrace
Jak zjistíme hodnotu ke ( a t1/2 ) ze závislosti koncentrace léčiva na čase po podání?
směrnice = - ke
t1/2 = 0,7 / ke logaritmický graf závislosti koncentrace na čase je přímka se směrnicí rovnou ke
čas (h)
Nelineární farmakokinetika (saturabilní, závislá na koncentraci nebo dávce) Rychlost eliminace se s rostoucí koncentrací zvyšuje méně než přímo úměrně, až dosáhne maximální možné Vmax hodnoty a dále se nezvyšuje. rychlost eliminace = Vmax . C Km + C
/Michaelis- Menten/
CL = Vmax / (Km + C) CL s rostoucí koncentrací klesá (etanol, fenytoin, teofylin)
Nelineární farmakokinetika (saturabilní, závislá na koncentraci nebo dávce)
rychlost eliminace
lineární
Vmax nelineární
Km koncentrace
11
Projevy kinetiky eliminace nultého (nelineární farmakokinetika, graf vlevo) a prvního řádu (lineární farmakokinetika, graf vpravo)
koncentrace 10
10
8
8
6
6
4
4
2
2 1
2
3
4
5 čas
stále stejná rychlost poklesu koncentrací (o 2 jednotky za hodinu)
koncentrace
5 2.5 1
2
1.25 3
4
5 čas
rychlost poklesu koncentrací se snižuje (5 jednotek za první hodinu, 2,5 j. za druhou, atd.)
Celková clearance (CL) Definice: Celková clearance léčiva je podíl rychlosti eliminace léčiva z organizmu (všemi eliminačními cestami) a jeho koncentrace v plazmě (krvi).
CL =
rychlost eliminace C
[mol/h] [mol/l]
Jednotka: objem / čas [l/h], někdy se CL vztahuje k tělesné hmotnosti nebo povrchu těla [l/h/kg, l/h/m2]
Celková clearance • Množství plazmy nebo krve, které se úplně očistí od dané látky za jednotku času všemi eliminačními cestami. • Závisí na distribuci, metabolismu a exkreci • Aditivní charakter • Význam: ▫ Dávkování léčiv při opakovaném podávání
12
Celková clearance (CL) • Mezí krví a tkáněmi je distribuční rovnováha, klesne-li koncentrace v krvi, přesune se léčivo z tkání do krve • Tak je postupně léčivo odstraňováno z celého organizmu (z celého distribučního objemu) • rychlost eliminace z organizmu = Clearance . C (množství/čas) = (objem/čas) . C • Clearance nám říká, z jakého objemu (z jaké části distribučního objemu) je léčivo odstraněno za jednotku času
Jak zjistíme hodnotu celkové clearance z průběhu koncentrace léčiva po jednorázovém podání? CL= dávka / AUC koncentrace (mg/L)
(Area under the curve, plocha pod křivkou koncentrace - čas)
čas od podání(h)
AUC se získá jako součet lichoběžníků (lichoběžníkové pravidlo).
Celková clearance Clearance CL = F x dávka / AUC F=1,0 pokud je léčivo podáno i.v.
13
Základní vztah mezi farmakokinetickými parametry CL, Vd a t1/2: Clearance = Vd . ke = Vd . 0,7 / t1/2 Odvození vztahu: dC/dt = - ke . C, - součin (ke . C) je množství léčiva léčiva eliminované za 1 h z 1 litru krve - součin (Vd . ke . C) je množství léčiva léčiva eliminované za 1 h z organizmu, tj. (mezi krví a tkáněmi je rychlá distribuční rovnováha) = clearance
t1/2 = 0,7 Vd / CL Čím je větší distribuční objem a menší clearance, tím pomaleji klesají koncentrace léčiva v krvi (je delší poločas eliminace).
Farmakokinetika léčiva při jeho kontinuálním (i.v. infuze) nebo opakovaném (p.o., i.v., s.c., i.m.) podávání • Při kontinuálním nebo kontinuálním intermitentním podávání léčiva se za 5 biologických poločasů od zahájení podávání navodí rovnovážný stav (angl. steady state) mezi rychlostí přísunu léčiva do krve a rychlostí eliminace. • Rychlost eliminace je v ustáleném stavu stejná jako rychlost přísunu léčiva do organizmu (= rychlost podávání). • Velikost ustálené koncentrace léčiva závisí na rychlosti podávání a hodnotě clearance.
Využití clearance: 1/ celková clearance umožňuje vypočítat velikost ustálené koncentrace léčiva (Css) při kontinuálním nebo opakovaném podávání léčiva určitou rychlostí: rychlost dávkování = rychlost eliminace = CL . Css
i.v. infuze: Css = rychlost infúze / CL per os:
Cavss = (F. D /
/ CL
dávkovací interval, D..dávka, F..absolutní biologická dostupnost
14
Závislost koncentrace léčiva na čase od zahájení kontinuální infúze Css
konc.
rychlost dávkování = rychlost infúze = = rychlost eliminace = CL . Css Css = rychlost infúze / CL čas
rychlost infúze: [mg/h] = objemová rychlost infúze [ml/h] x koncentrace léčiva v infúzním roztoku [mg/ml]
koncentrace
Opakované podávání léčiva intravenózně princip superpozice dávek.
Css = (D /
D
D
D
D
/ CL
Rychlost dávkování je dávka dělená dávkovacím intervalem.
čas
Využití clearance: 2/ celková clearance a cílová terapeutická koncentrace léčiva v ustáleném stavu umožňují výpočet potřebné rychlosti dávkování (udržovací dávky): rychlost dávkování = CSS,cílová . CL rychlost dávkování: rychlost i.v. infuze p.o.: F. D / dávkovací interval
15
Výpočet korekce udržovací dávky • udržovací dávka (1) Css (1)
=
udržovací dávka (2) Css (2)
Důsledek lineární farmakokinetiky !!! Při nelineární farmakokinetice vztah neplatí.
Využití clearance: 3/ hodnota celkové clearance a jejích dvou nejdůležitějších komponent (jaterní a renální clearance) umožňuje porovnat úlohu dvou nejdůležitějších orgánů a možný vliv poškození jater a ledvin na rychlost eliminace a tím i na dávkování léčiva.
Celková clearance (CL) Celková clearance má aditivní charakter. Je součtem jednotlivých clearancí zajišťovaných různými eliminačními cestami: CL = CLRENÁLNÍ + CLJATERNÍ + CLPLICNÍ +…jiné renální + nerenální
16
Clearance Orgánová clearence: Rychlost eliminace léčiva určitým orgánem lze definovat pomocí hodnot krevního průtoku tímto orgánem a koncentrací léčiva v krvi.
Clearance Renální clearance Clearance nezměněné formy močí za jednotku času (závisí na pH moči, vazbě na proteiny a prokrvení ledvin) Hepatální clearance Eliminace buď cestou biotransformace nebo cestou exkrece nezměněné látky do žlučí, případně kombinací obou, za jednotku času
Jaterní clearance CLh Q… průtok krve v. portae : 1.5 l/min Q . Cin
JÁTRA
Q . Cout
žluč (léčivo + metabolity)
Rychlost eliminace (jaterní extrakce) = Q. (Cin- Cout) CLh= rychlost eliminace / Cin = Q . (Cin- Cout)/ Cin CLh= Q . E
E … jaterní extrakční poměr
17
Jaterní extrakční poměr (E) E = (Cin- Cout) / Cin A/ léčiva s vysokou jaterní extrakcí: Cout 0, E 1 (> 0.7) po perorálním podání jsou extrahována játry, nejsou dostupná v systémovém oběhu. Označujeme to jako vysoký efekt prvního průchodu játry (first-pass effect). Po proniknutí do systémového oběhu je eliminace játry limitována průtokem krve játry (maximální clearance= Q. 1 = Q).
B/ léčiva s nízkou jaterní extrakcí: Cout Cin , E 0 (<0.3) malý efekt prvního průchodu, dobrá biologická dostupnost po perorálním podání. Rychlost eliminace (poločas eliminace) je citlivá na inhibici a indukci metabolizmu.
Jaterní extrakční poměr některých léčiv vysoký (>0.7) lidokain propranolol verapamil
nízký (<0.3) diazepam teofylin tolbutamid warfarin
střední: chinidin
Renální clearance CLR QR ….. GFR 80 - 120 ml/min
QR CP
LEDVINY
VU rychlost toku moče, l/h MOČ
CU koncetrace léčiva v moči
rychlost eliminace (exkrece) = VU . CU CLR = rychlost eliminace / CP = VU . CU / CP
18
Interindividuální variabilita celkové clearance • Celková clearance je ovlivněna: ▫ ▫ ▫ ▫
věkem farmakogenetickými faktory onemocněním jater a ledvin sníženým zásobením těchto orgánů krví (kardiovaskulární choroby) ▫ lékovými interakcemi na úrovni metabolizmu i exkrece
Biologický poločas eliminace (t1/2) Definice: Biologický poločas eliminace je čas potřebný k tomu, aby aktuální koncentrace léčiva v krvi poklesla na polovinu. Je to sekundární parametr. Jeho hodnota závisí na hodnotách obou primárních parametrů Vd a CL. Clearance = Vd . ke
t1/2 = 0,7 .Vd / CL
Jednotka: čas (min, h, den)
Využití t1/2: 1/ t1/2 odhad času potřebného k eliminaci léčiva nebo
koncentrace (mg/L)
k poklesu z počáteční koncentrace na jinou koncentraci 1.
10 7.5
5
2. 50
4.
3.
5.
87.5 94 97 75 pokles z původní konc.% o
t1/2 = 2 h
5
2.5
2.5
1.25
0
0
2
4
6
0.625
8
10
čas (h)
19
Využití t1/2: 1/ Je-li koncentrace léčiva příliš vysoká, je nejlepší přerušit dávkování (vynechat několik dávek). Jak dlouhé má být přerušení?
Využití t1/2: 1/ Je-li koncentrace léčiva příliš vysoká, je nejlepší přerušit dávkování (vynechat několik dávek). Jak dlouhé má být přerušení?
Čas potřebný k poklesu koncentrace léčiva z hodnoty C1 (toxické) na hodnotu C2 (terapeutickou):
t = t1/2 . ln (C1/C2) / 0,7
Využití t1/2: 2/ t1/2 lze využít k odhadu času od zahájení opakovaného nebo kontinuálního podávání léčiva do dosažení ustálené koncentrace. Ten není závislý na cestě podání ani rychlosti podávání. čas v násobcích t1/2 1 2 3 4 5
aktuální koncentrace (% ustálené koncentrace) 50 75 87.5 94 97
20
V průběhu opakovaného (perorálně) nebo kontinuálního (i.v. infuze) podávání léčiva: Ustálená koncentrace závisí na rychlosti dávkování (= D/ ) a na clearance. Čas potřebný k dosažení ustálené koncentrace závisí na biologickém poločasu eliminace (poměru Vd a clearance) a nezávisí na rychlosti dávkování.
Infúze 5 rychlostmi: 5 ustálených koncentrací dosažených za stejný čas (5 x t1/2)
koncentrace
Na dosažení ustálené koncentrace je třeba stejný čas
čas
Využití t1/2: 3/ poměr hodnot t1/2 a intervalu mezi dávkami určuje stupeň kumulace léčiva v krvi (poměr mezi koncentracemi v ustáleném stavu a po první dávce). Čím je delší t1/2 a kratší , tím dochází k větší kumulaci. t1/2 střední kumulace asi 2-krát < t1/2 velká kumulace > 2-krát > t1/2 mírná kumulace < 2-krát
21
Využití t1/2: 4/ poměr hodnot t1/2 a intervalu mezi dávkami určuje velikost kolísání koncentrace léčiva mezi dvěma po sobě následujícími dávkami. Čím je delší t1/2 a kratší , tím dochází k menšímu kolísání. t1/2 < t1/2 > t1/2
Css,min 50% Css,max Css,min více než 50% Css,max Css,min nižší než 50% Css,max
střední fluktuace malá fluktuace velká fluktuace
Farmakokinetické modelování Kompartmentové modely organizmu: • Kompartmenty mají příslušné distribuční objemy (Vd ) a rychlost transportu mezi kompartmenty charakterizují rychlostní konstanty (k). • Tyto velmi zjednodušené modely organizmu umožňují pro řadu léčiv dostatečně přesnou predikci (předpověď) koncentrací v závislosti na dávkování, cestě podání a vlastnostech organizmu.
Jednokompartmentový model pro pro intravenózně podané léčivo dávka D X,Vd ke EX
Ct = C0 . e- ke . t C0= D / Vd
22
Dvoukompartmentový model pro intravenózně podané léčivo dávka D k12 X,VC ke
k21
X,VP
EX
…rychlá distribuční fáze …pomalejší eliminační fáze
Jednokompartmentový model s absorbcí prvního řádu: perorální podání léčiva dávka DX ka X,Vd ke EX
Výpočet kinetických parametrů dvoukompartmentového modelu
23
Výpočet kinetických parametrů dvoukompartmentového modelu
Počítač hledá nelineární regresní analýzou založenou na metodě nejmenších čtverců takové hodnoty parametrů a, , b, , aby model co nejlépe vystihl naměřené koncentrace. Parametry a, , b, , se převedou na parametry V1, V2, ke, k12, k21.
koncentrace (mg/L)
koncentrace (mg/L)
Nekompartmentová farmakokinetická analýza
čas od podání(h)
Cma x
Tmax čas od podání(h)
Matematicky analyzuje závislost koncentrace na čase bez předpokladu určitého modelu organizmu.
Farmakokinetika po extravaskulárním podání a biologická dostupnost • Léčiva nejčastěji podáváme perorálně. • Při tomto způsobu podání nemusí být absorpce kompletní a určitá část absorbované podané dávky podléhá presystémové eliminaci a nedostane do systémového oběhu. • Také rychlost uvolňování léčiva z lékové formy a rychlost absorpce může výrazně ovlivnit profil plazmatických koncentrací léčiva. • Absorpce léčiva probíhá většinou podle kinetiky 1. řádu a charakterizuje ji rychlostní konstanta absorpce.
24
Farmakokinetika po extravaskulárním podání a biologická dostupnost AUC, Cmax, Tmax
Cma koncentrace (mg/L)
x
Tmax
F, ka parametry ovlivněné léčivem, dávkou a lékovou formou ke a Vd - parametry ovlivněné léčivem a organizmem čas od podání(h)
Rychlostní konstanta absorpce (ka)
koncentrace (mg/L)
vliv různé rychlosti absorpce (ka) na farmakokinetiku
čas od podání(h)
Biologická dostupnost Biologická dostupnost (F) je množství léčiva z dávky obsažené v podaném léčivém přípravku, které se dostává ve farmakologicky aktivní (ve většině případů metabolicky nezměněné) formě do systémového krevního oběhu. Vyjadřuje se jako část z dávky a může tedy nabývat hodnot od 0 do 1 (nebo od 0 do 100%, je-li vyjádřena v procentech). Biologickou dostupnost ovlivňují cesta podání, vlastnosti léku a lékové formy, first-pass metabolizmus (ve střevě a játrech), exprese transportérů ve střevní stěně a v játrech, lékové interakce a onemocnění GIT (malabsorpce, průjmy, zvracení aj.) jako nejdůležitější faktory.
25
Biologická dostupnost Absolutní biologická dostupnost je absolutní část z podané dávky, která se z lékové formy (po jiném než intraveózním podání) dostává do systémového krevního oběhu. Zjišťuje se porovnáním AUC při podání léčiva jednak v testované lékové formě a jednak intravenózně. Absolutní biologická dostupnost po intravenózním podání se pokládá za rovnu 1 (100%), protože se léčivo aplikuje přímo do systémového oběhu a jeho biologická dostupnost je úplná. Úbytek aktivní formy léčiva před dosažením systémového oběhu je cenná informace i z ekonomického hlediska.
Absolutní biologická dostupnost Se zjišťuje srovnání AUC po perorálním (s.c., i.m. aj.) a i.v. podání: F = AUCpo / AUCiv konc.
F=
(AUC/dávka)po (AUC/dávka)iv
čas
Relativní biologická dostupnost je relativní část dávky léčiva, která se dostává do systémového krevního oběhu, při srovnání testované lékové formy s jinou lékovou formou (obě jsou jiné než pro intravenózní podání). Srovnávání biologické dostupnosti se provádí před registrací kopie originálního přípravku (generikum). Při hodnocení relativní biologické dostupnosti má význam i rychlost s jakou se aktivní forma léčiva dostane do systémového oběhu (ovlivňuje maximální koncentraci). Biologická dostupnost v sobě tedy zahrnuje aspekt kvantitativní (rozsah biologické dostupnosti) a rychlostní (rychlost biologické dostupnosti). Rozsah i rychlost biologické dostupnosti léčiva z testované lékové formy se tedy srovnává s jeho dostupností z jiné (referenční) lékové formy.
26
koncentrace (mg/L)
Relativní biologická dostupnost
čas od podání(h)
Bioekvivalenční studie Relativní biologická dostupnost se hodnotí v randomizované, zkřížené studii, tzv. bioekvivalenční studii. Skupina zdravých dobrovolníků se rozdělí do 2 podskupin. Každé podskupině se podá léčivo dvakrát, a to jednou v testované a jednou v referenční lékové formě. Pořadí podání T a R přípravku se liší. Mezi oběma podáními je vymývací perioda (wash-out). Vyhodnocením změřených koncentrací v krvi (plazmě, séru) jsou získány farmakokinetické parametry léčiva a ty se srovnávají. perioda studie : první wash-out druhá 1. skupina (pořadí T - R)
T
R
2. skupina (pořadí R - T)
R
T
Bioekvivalence Pojmem biologická ekvivalence (bioekvivalence), označujeme skutečnost, že po podání stejných dávek léčiva ve dvou lékových formách není v míře i rychlosti biologické dostupnosti aktivní formy léčiva větší rozdíl než (nejčastěji tolerovaných) ± 20%.
27
