Academiejaar 2008-2010
Etiologie en Epidemiologie van Hyponatriëmie bij Kritieke Patiënten met een Neurologische Aandoening: SIADH versus CSWS
Margot Van Cauwenberge
Promotor: Prof. Dr. Eric Hoste
Scriptie voorgedragen in de 2e master in het kader van de opleiding tot ARTS
Voorwoord Deze scriptie kwam tot stand na twee jaar grondige studie van een onderwerp dat door haar complexiteit meer dan eens een uitdaging bleek. Ze is het resultaat van een boeiend leerproces, waarbij de medewerking van een aantal personen in het bijzonder mijn dank draagt.
Graag wens ik Professor Dr. Eric Hoste te bedanken voor de uitstekende begeleiding van deze scriptie. De tijd en inspanningen waartoe u steeds bereid was vormden een sterke motivatie. U toonde me het nodige evenwicht tussen enthousiasme en pragmatisme, wanneer ik van het onderzoekspad dreigde af te dwalen.
Christiaan Danneels bedank ik voor het verzamelen van de gegevens in IZIS. Het verplegend, administratief en onderhoudspersoneel van de dienst intensieve zorgen 1-2K12 wens ik te bedanken voor de aangename werkomgeving en hulpvaardigheid. Dank ook aan Simon Tierens voor de fijne samenwerking in het “team hyponatriëmie”.
Tenslotte zou ik nog Professor George Van Maele willen bedanken voor de zeer degelijke begeleiding bij de statische gegevensanalyse, Barbara Claus voor de hulp bij het opzoeken van zoutconcentraties in de antibiotica, en dokter Stijn Jonckheere voor de toelichting van de laboratoriumtechnieken.
Mama en Anna voor hun steun.
1
Inhoudsopgave Abstract ..................................................................................................................................4 Inleiding .................................................................................................................................6 1. Theoretisch kader: de water- en natriumhuishouding.......................................................7 2. Pathofysiologie en etiologie van hyponatriëmie .............................................................8 3. SIAD(H) en CSWS: Twee bijzondere oorzaken van hyponatriëmie. ............................. 10 4. Diagnostiek................................................................................................................... 14 5. Klinische gevolgen en symptomatologie ....................................................................... 16 6. Behandeling .................................................................................................................. 16 7. Probleemstelling ........................................................................................................... 17 Methodologie ....................................................................................................................... 18 Resultaten............................................................................................................................. 21 Epidemiologie .................................................................................................................. 21 1.
Beschrijving van de patiënten ............................................................................. 22
2.
Beschrijving van ziektebeelden ........................................................................... 24
3.
Outcome en risicofactoren .................................................................................. 28
Etiologie ........................................................................................................................... 34 1.
Overzicht courante oorzaken van hyponatriëmie ................................................. 34
2.
Fysiologische diagnostiek hyponatriëmie ............................................................ 35
Discussie .............................................................................................................................. 44 Referenties ........................................................................................................................... 56
2
Lijst van gebruikte afkortingen (alfabetisch) ADH= antidiuretisch hormoon = vasopressine CDA= clinical and diagnostic algorithm CSICU= cardiosurgical intensive care CSWS= cerebral salt wasting syndrome ECF= extracellular fluid compartiment EFW= electrolyte free water. Dit is het volume lichaamsvocht (urine, plasma) gedeeld door de som van de concentraties van natrium en kalium in dit vocht. ICB= intracraniële bloeding ICF= intracellular fluid compartiment ICU = intensive care IQR= interquartile range IZ = intensieve zorgen K+= kalium MICU=internal medicine intensive care Na+= natrium PICU= pediatric intensive care PNa = plasma natriumconcentratie Posm= plasma osmolariteit SD= standaard deviatie SAH= (subarachnoïdal hemorrhage) subarachnoïdale bloeding SIAD= syndrome of inappropriate antidiuresis SIADH= syndrome of inappropriate ADH release SICU= surgical intensive care UNa = urinaire natriumconcentratie
3
Abstract Hyponatriëmie is de meest frequente elektrolytenstoornis bij acute neuropatiënten op intensieve zorgen. Verschillende oorzaken, zoals het gebruik van diuretica, hypotone infusen en volumedepletie, kunnen verantwoordelijk zijn voor het ontwikkelen van hyponatriëmie bij deze patiënten. Naast deze klassieke oorzaken van hyponatriëmie ziet men bij acute neuropatiënten een belangrijke rol voor een syndroom van onaangepaste secretie van ADH (SIADH) en een syndroom van persistente natriurese (CSWS). Hyponatriëmie is bij kritieke neuropatiënten in het bijzonder gevaarlijk omdat van alle organen de hersenen het meest gevoelig zijn voor de celzwelling die de veroorzaakt.
Dit onderzoek had als doel de epidemiologie en etiologie van hyponatriëmie bij acute neuropatiënten op intensieve zorgen na te gaan. We verrichtten daartoe een retrospectieve analyse van gegevens uit elektronische patiëntendossiers en laboratoriumresultaten tussen 2003 en 2008, die via het intensieve zorg informaticasysteem (IZIS) verzameld werden. Patiënten met een episode van hyponatriëmie (SNa <135 mmol/l) bij wie een GCS evaluatie en/of een intracraniële drukmeting uitgevoerd was, werden handmatig gescreend op de aanwezigheid van een acute neurologische aandoening. In een subgroep van patiënten die in aanmerking kwamen voor de diagnose van het SIADH of CSWS, werd een analyse uitgevoerd van de toniciteitsbalans van de 24-uursperiode voorafgaand aan de eerste meting van de hyponatriëmie. We definieerden het SWS als een negatieve zoutbalans en een negatieve vochtbalans, en het SIADH als een positieve vochtbalans. De validiteit van de toniciteitsbalans in de differentiaaldiagnose tussen het CSWS en SIADH werd besproken.
In deze studie werden 618 patiënten opgenomen. Hun gemiddelde leeftijd bedroeg 54 jaar, 56,3% was mannelijk. De meeste patiënten waren naar de intensieve zorgen doorverwezen vanuit de spoedafdeling (55,5%) of neurochirurgie (21,4). Frequente neurologische aandoeningen waren hersentrauma (25,9%), intracraniële bloedingen (24,4%), subarachnoïdale bloedingen (24,3%), CVA (8,1%) en inflammatie 5,4%) van het centraal zenuwstelsel. De meeste patiënten maakten een milde episode van hyponatriëmie door, die niet langer dan één dag aanhield. Acht percent van de episodes was ernstig (SNa ≤125) en resulteerde in een langere episodeduur, doch dit bleek geen significante impact te hebben op de mortaliteit. De gemiddelde verblijfsduur op intensieve zorgen bedroeg 4 dagen, de mortaliteit was 12,8%. De 39,4% studiepatiënten die hun hyponatriëmie op intensieve zorgen hadden verworven ( ≥ 24u na opname) waren jonger, bevonden zich vaker op de chirurgische afdeling en hadden een langere verblijfsduur (10 d). Bijna de helft van de patiënten presenteerde zich met een hyponatriëmie op het moment van opname. Ze ontwikkelden vaker een ernstige hyponatriëmie en hadden een hogere mortaliteit op intensieve zorgen in vergelijking met patiënten die hun episode later ontwikkelden (17,6% versus 9,1%).
4
De subgroep van patiënten die aan de diagnostische criteria van het SIADH en CSWS voldeden en waarin andere oorzaken werden uitgesloten, bestond uit 235 personen. Bij 86 van hen konden we de toniciteitsbalans berekenen. Het SIADH kon in deze subgroep bij 56% en een SWS in 30% als oorzaak weerhouden worden. Dit suggereert een lagere incidentie van het SIADH , en bevestigt het bestaan van een primair syndroom van salt wasting in 30% van de patiënten die in aanmerking kwamen voor de diagnose van het SIADH en CSWS.
5
Inleiding Hyponatriëmie is de meest voorkomende elektrolytenstoornis in de hospitaalomgeving. Afhankelijk van de gekozen ondergrens voor de plasmanatriumwaarde (PNa), varieert de incidentie van 14 tot 40% van de patiënten (36 ,42, 45). Hyponatriëmie komt meer voor op de afdelingen intensieve zorgen, interne geneeskunde en chirurgie (24). Het treft vaker vrouwen, kinderen en bejaarden (4). Het doormaken van een hyponatriëmie is een onafhankelijke risicofactor voor een hogere mortaliteit en morbiditeit binnen het hospitaal. Dit komt door de schadelijke invloed op het centraal zenuwstelsel maar evenzeer door de risico‟s van een te agressieve correctie van de natriumspiegel (5, 43). Over de incidentie van hyponatriëmie bij acute neurologische aandoening is nog onvoldoende geweten. Uit verschillende onderzoeken blijkt dat de incidentie van hyponatriëmie verhoogd is bij deze patiënten, maar welke pathofysiologische mechanismen hiervoor verantwoordelijk zijn is een punt van discussie (15, 28, 32). De voorbije 50 jaar werd een waaier aan mogelijke oorzaken van hyponatriëmie beschreven in de literatuur. Afhankelijk van de klinische setting en de onderliggende neurologische aandoening, varieert het gerapporteerde aandeel dat elk van deze etiologieën in het optreden van een hyponatriëmie kan hebben. Naast de klassieke oorzaken, zoals bepaalde medicijnen, specifieke pathologieën, iatrogene oorzaken en volumedepletie, vermoedt men bij deze patiënten een belangrijke rol van twee klinische syndromen: het syndroom van onaangepaste ADH loslating (SIADH) en het cerebral salt wasting syndrome (CSWS). Deze patiënten vertonen geregeld een hyponatriëmie die onvoldoende door de klassieke oorzaken verklaard kan worden (8, 15, 28). Een hyponatriëmie is extra gevaarlijk bij hen, omdat de hersenen van alle organen het meest gevoelig zijn voor de celzwelling die ze veroorzaakt (4,41). Het is belangrijk hyponatriëmie tijdig vast te stellen en te behandelen. Een adequate correctie van de natriumspiegels blijkt immers de verhoogde sterftekans te kenteren (17). De onduidelijkheid over de etiologie en epidemiologie van deze aandoening, bemoeilijkt echter een correcte diagnosestelling en behandeling. Hyponatriëmie is dan ook een onderschatte en vaak gemiste aandoening (1,23).
De doelstelling van dit onderzoek is een beeld te schetsen van de epidemiologie en etiologie van hyponatriëmie bij kritieke neuropatiënten in een intensieve zorg setting. De keuze voor deze patiëntengroep vloeit voort uit de relatie tussen acute aandoeningen van het centraal zenuwstelsel en hyponatriëmie enerzijds en het verhoogde risico voor hersenschade in deze patiënten anderzijds wat hen een bijzonder kwetsbare groep maakt. Dat het CSWS syndroom vooral bij neurochirurgische patiënten wordt verdedigd, vormt een derde reden voor de patiëntenkeuze. We zullen de controverse over het bestaan van het CSWS syndroom en de diffentiaaldiagnose met SIADH toelichten met een literatuuronderzoek. Daarna zullen we trachten te komen tot een betere kijk op de incidentie en diagnostiek van CSWS en SIADH door gebruik te maken van berekeningen van de toniciteitsbalans.
6
1. Theoretisch kader: de water- en natriumhuishouding Natrium is kwantitatief het belangrijkste extracellulaire elektrolyt in het menselijk lichaam. Door de beperking van natrium tot de extracellulaire ruimte, heeft het een sterke osmotische kracht die verantwoordelijk is voor het behoud van het volume in dit compartiment, en dus ook het plasmavolume. Het elektrolyt kalium is gerestricteerd tot de intracellulaire ruimte, en geldt er als het belangrijkste effectief osmoliet. Het is de verhouding van beide elektrolyten, geregeld door een specifieke verdeling van ionenkanalen in de celmembranen, die bepalend is voor de compartimentele verdeling van het totale lichaamswater. Een adequate compartimentverdeling van water is de basis van het harmonieus samenleven van cellen en hun omgeving in het lichaam. Zonder dit evenwicht zouden cellen zwellen of krimpen waardoor hun functie verloren gaat (19, 21).
De normale natriumconcentratie van het plasma (PNa) ligt bij de mens tussen 135-145 mmol per liter plasma. Er is sprake van een hyponatriëmie wanneer er een te lage concentratie aan uitwisselbaar natrium is ten opzichte van het volume van het extracellulair compartiment waarin het opgelost is. In de praktijk wordt dit gemeten als een PNa < 135 mmol/lH2O. Het is belangrijk te begrijpen dat het gaat om een verhouding van een opgeloste stof tot haar oplosmiddel, hetgeen in principe niets zegt over de totale hoeveelheid water of zout in het lichaam. Een hyponatriëmie kan dus in om het even welke staat van volemie optreden, en het totale uitwisselbaar Na + en K+ gehalte kan in deze context zowel gedaald, gestegen, als normaal zijn. (19,21)
De PNa wordt nauw gereguleerd door een samenspel van meerdere fysiologische systemen die instaan voor de waterbalans. Door het al dan niet klaren van vrij water kan het lichaam de PNa en daardoor de osmolariteit van het plasma (POsm) binnen de gewenste grenzen houden. De POsm ligt in normale omstandigheden tussen 275-295 mosm/lH2O, en wordt grotendeels bepaald door de PNa. Het is de anterieure hypothalamus met haar zeer gevoelige osmoregulerende cellen die de osmolariteit in het ECF controleert. Door de stimulatie, hetzij remming, van het dorstgevoel en het fijnreguleren van het antidiuretisch hormoon (ADH), biedt zij een antwoord op de wijzigingen in de POsm. We spreken in deze context van de waterbalans. De natriumbalans daarentegen, speelt een rol in het behoud van het extracellulair volume. Ze wordt gecontroleerd door de activiteit van drukreceptoren en het orthosympatische zenuwstelsel, die in hoofdzaak via het RAAS systeem hun effecten uitoefenen. Via de natriumbalans kan het lichaam haar absoluut beschikbaar circulerend volume op peil houden, wat van cruciaal belang is voor de vulling van het vasculair stelsel. De regulerende systemen voor osmolariteit en volume van het plasma hebben dus primair andere uitlokkende prikkels, effectoren en doelstellingen. In normale omstandigheden zullen ze dan ook onafhankelijk van elkaar functioneren (21, 43).
7
2. Pathofysiologie en etiologie van hyponatriëmie Een goed begrip van de compartimentele verdeling van Na+ en K+, en hun verhouding tot het totale lichaamswater, geeft ons inzicht in de fysiologische mechanismen die aan de basis van een hyponatriëmie kunnen liggen. We onderscheiden een overmaat aan totaal lichaamswater en/of een tekort aan uitwisselbaar Na+ en/of K+ (tabel 1). Ze geven aanleiding tot een hypo-osmolaire hyponatriëmie.
Slechts in zeldzame gevallen zal een hyponatriëmie zuiver het gevolg zijn van een overmatige inname van water (21, 34). Een overmaat aan totaal lichaamswater ontstaat meestal door een onvermogen van de nieren om voldoende vrij water (EFW) te klaren. Dit kan door een globale daling van de nierfunctie, zoals bij nierfalen, of door een onvermogen van de nier om de urine te verdunnen. Dit laatste zien we ondermeer bij het gebruik van thiazidediuretica of bij een onaangepast hoge spiegel van het ADH. Het resultaat is een dilutionele hyponatriëmie met een overvuld ECF. Anderson et al. toonde aan dat in 97% van de gevallen van hyponatriëmie er een niet-osmotische secretie van ADH aanwezig is (2). Secretie van ADH kan inderdaad door vele niet-osmotische stimuli bewerkstelligd worden, en is adequaat in het geval van een effectieve circulatoire volumedepletie bij patiënten met ernstig lever en hartfalen, diureticagebruik, brandwonden, braken, hevige diarree, sepsis, anafylaxie, zwangerschap (1). In deze omstandigheden is het een fysiologische beschermingsreactie om het circulerend volume op peil te houden ten koste van de osmoregulatie. Maar ook verschillende ziekten (longaandoeningen, tumoren, hypothyroïdie, bijnierinsufficiëntie, HIV), bepaalde medicijnen (thiaziden, opiaten) en psychologische factoren zoals stress, pijn en angst (postoperatief), kunnen de loslating van ADH triggeren op een wijze die inadequaat is. We spreken in dat geval van een syndroom van inadequate ADH release (SIADH). Een ectopische bron van ADH, welke bij bepaalde longtumoren voorkomt, kan eveneens onder dit syndroom worden thuisgebracht. Twee zeldzame maar vaak gemiste oorzaken van hyponatriëmie, gepaard gaand met een verhoogde ADH spiegel, zijn hypopituitarisme en bijnierinsufficiëntie (1). Het wegvallen van de negatieve feedback van cortisol op de hypofyse, brengt een verhoogde vrijstelling ADH met zich mee. Bij primaire bijnierinsufficiëntie draagt de aldosterondeficiëntie verder bij tot de hyponatriëmie door zoutverlies (26,34). Het is belangrijk in elk van deze omstandigheden zich ervan te vergewissen dat een onaangepast hoge ADH spiegel niet volstaat om een hyponatriëmie te veroorzaken. Er moet immers een bron zijn van vocht, dat om het even welke toniciteit mag hebben. Dit kan onder de vorm van zuiver water bij een bewuste patiënt, doch in een intensieve zorgsetting is dit gewoonlijk door de toediening van isotone infusen. Onder normale omstandigheden zou dit geen hyponatriëmie veroorzaken, maar door het samenspel van een potentiële EFW bron en een verhoogd ADH zal dit isotoon vocht „ontzout‟ worden, zodat er netto winst is aan EFW. Andere evidente bronnen van EFW zijn hypotone spoelingen bij endoscopische procedures, en toediening van hypotone vochten bij ernstige bloedingen. Bij
8
voedingsdepletie tenslotte, maar ook bij belangrijk verlies van elektrolyten (braken, diarree, diureticagebruik, cerebral salt wasting (CSWS) en renal salt wasting, bijnierinsufficiëntie), kan er een tekort optreden aan totaal Na+ en/of K+ in het lichaam, met invloed op de PNa. In deze omstandigheden zien we vaak een ondervuld ECF.
De functionele relatie tussen de PNa en de Posm laat ons toe nog enkele andere oorzaken van een (schijnbare) hyponatriëmie te definiëren. Het is immers mogelijk om een hyponatriëmie vast te stellen met een normale of verhoogde Posm. Dit laatste is het geval wanneer er een voldoende groot aantal andere effectieve osmolieten aanwezig zijn zoals bij een hyperglycemie of na toediening van osmolieten om therapeutische of diagnostische redenen (mannitol, gelatine, icodextrine, ureum, albumine, PEG, Lithium) (16). We spreken in dat geval van een hyperosmolaire hyponatriëmie. Het meten van een hyponatriëmie bij een normale Posm is eveneens mogelijk wanneer er zich bepaalde niet-osmotische stoffen in het plasma bevinden. Dit kan voorkomen bij een verhoogd eiwitgehalte, zoals hyperalbuminemie, overproductie van immunoglobulinen (ziekte van Kahler, monoclonale gammopathie), en hyperlipemie. Ook hier is de osmoregulatie in principe onder controle, maar zullen de niet-osmotische stoffen verantwoordelijk zijn voor een pseudohyponatriëmie. Door het gebruik van ionenselectieve technieken zal men in de meeste laboratoria een pseudohyponatriëmie op basis van hyperlipemie of hyperproteïnemie kunnen onderscheppen.
9
3. SIAD(H) en CSWS: Twee bijzondere oorzaken van hyponatriëmie. Het geassocieerd voorkomen van hyponatriëmie en een acute neurologische aandoening is reeds lang gekend. De zoektocht naar een verklaring voor dit verband resulteerde in de eerste omschrijvingen van het syndroom van inadequate ADH loslating en cerebral salt wasting. Beide syndromen zijn gegroeid vanuit een klinisch-fysiologisch denkkader. Men vermoedt dat ze bij patiënten met een aandoening van het centrale zenuwstelsel vaker een rol spelen in de ontwikkeling van hyponatriëmie. Beide syndromen blijven tot op de dag van vandaag niet los van controverse, omdat zij klinisch nauwelijks van elkaar te onderscheiden zijn en een sterke diagnostische overlap vertonen. Bovendien moet men indachtig zijn dat ook de voorgaande beschreven oorzaken van hyponatriëmie in deze subpopulatie een etiologische rol kunnen spelen. Over de mate waarin ze dit doen is er op dit moment nog geen duidelijk antwoord.
3.1 Het SIAD(H)
In het syndroom van inadequate ADH loslating is er sprake van een vrijstelling van ADH door de posterieure hypofyse, hetzij door ectopisch weefsel, die niet het gevolg is van een adaptieve fysiologische stimulus. Met een adaptieve stimulus wordt een stimulus bedoeld die een osmotisch of volemisch evenwichtsherstel nastreeft. Dit is het bijvoorbeeld het geval bij levercirrose en hartfalen. Men spreekt in deze context van een adequate ADH loslating (33). Het SIADH werd voor het eerst beschreven in 1957 door Schwartz et al (35). Door de actie van het ADH in dit syndroom slaagt het lichaam er niet in de urine voldoende te verdunnen om het overtollige EFW te excreteren. Dit leidt tot een retentie van EFW, met dilutie van het plasma en een hyponatriëmie, op voorwaarde dat er ten minste een bron is van water door ingestie of infusie van vocht. Belangrijk is te bemerken dat niet elke SIADH het gevolg is van een proportioneel te hoge ADH spiegel in het bloed, vermits ook genetische afwijkingen van de vasopressinereceptoren of een reset van de osmostaat een gelijkaardig syndroom kunnen veroorzaken. In deze context is het dan ook beter over een syndroom van onaangepaste diurese (“SIAD”) te spreken (18,43). Patiënten met een hyponatriëmie door het SIAD bevinden zich in de beginfase per definitie in een status van een discrete vasculaire overvulling door de retentie van EFW. Wanneer het SIAD persisteert, leidt de volumestijging in het ECF tot een compensatoire natriurese, met een normalisatie van de vullingstatus. Bij een chronische hyponatriëmie is de natriurese daardoor meer prominent dan de vochtretentie (34,35). Na één à twee weken ontstaat een nieuwe steady state, met een regelmatige verlaagde PNa (34). Afhankelijk van het pathofysiologisch ontstaansmechanisme onderscheidt men vier verschillende groepen van het SIAD (34,41). Bij type A neemt men een random secretie van ADH waar, met een totaal verlies van de osmoregulatie. Type B kenmerkt zich door een normale ADH loslating bij een
10
normale Posm, maar met een onmogelijkheid om het ADH te onderdrukken als de Posm daalt. Dit is mogelijks een gevolg van een lekkage van ADH. In type C is er sprake van een reset van de osmostaat waarbij de ADH spiegel wel proportioneel stijgt met een daling van de Posm, maar er is een linksverschuiving van de drempel waarbij dit optreedt. Dit resulteert in een vrij constante doch gedaalde PNa. Bij type D tenslotte is de regulatie van het ADH op zich niet afwijkend, maar treedt er een probleem op van overgevoeligheid, of is er een intrinsieke stimulatie ter hoogte van de vasopressine2-receptoren. Een andere overweging is dat er een nog ongekende antidiuretische factor in het spel zou zijn. De types A-C komen elk bij ongeveer 30% van de patiënten met een SIAD voor, type D is met 10% het minst frequente type. Er is geen enkele correlatie vast te stellen tussen deze verschillende pathofysiologische vormen en de onderliggende oorzakelijke pathologie. Deze verschillende types impliceren echter wel een verschillend klinisch beeld, en hebben implicaties voor de behandeling. De onderliggende pathologieën geassocieerd met SIADH worden traditioneel in vier groepen ingedeeld: longaandoeningen, ziekten van het centraal zenuwstelsel, tumoren, medicatie. Daarnaast onderscheidt men nog een aantal algemene oorzaken die in verschillende klinische settings kunnen voorkomen (43). Deze zijn samengebracht in bijlage 2. De meest frequente oorzaak van een SIADH zijn tumoren, in het bijzonder kleincellig bronchuscarcinoom (15%) en hoofd- en halstumoren (3%) (21,43).
De diagnostische criteria voor SIADH in de klinische praktijk zijn een hypo-osmolaire plasmastatus (Posm <275mosm/l H2O) met een geconcentreerde urine (Uosm>100 mosm/kgH2O) en een verhoogde urinaire natriumexcretie (> 30 mmol/l urine), met exclusie van andere mogelijke oorzaken van een hyponatriëmie zoals een deficiënte bijnier of thyroïd functie (zie bijlage 3), evenals nierfalen, hartfalen, leverfalen (6). Het is belangrijk te benadrukken dat het SIADH een uitsluitingsdiagnose is en dat men ze niet kan stellen in aanwezigheid van een terechte osmotische stimulus voor ADH. (1,15,22).
11
3.2 Het CSWS Het cerebral salt wasting syndrome werd voor het eerst in 1950 beschreven door Peters et al. Pathofysiologisch gaat men uit van een overmatige zoutexcretie, die niet het gevolg is van een adequate volumestimulus en aanleiding geeft tot een vermindering van het effectief circulerend bloedvolume. Deze status van volumedepletie zal secundair een verhoging van het ADH veroorzaken, zodat verder verlies van vocht beperkt wordt. Het is belangrijk in te zien dat dit volumeregulerend mechanisme pas vanaf een verschil van 10% in effectief circulerend volume in werking treedt. Dit staat in contrast met de veel gevoeligere osmoregulatie die op schommelingen van 1% in Posm reageert. Waarom er zich een primaire natriurese instelt bij het CSWS is nog niet volledig opgehelderd. Er zijn aanwijzingen voor de rol van een natriuretisch hormoon, maar ook een gedaalde werking van het orthosympatisch zenuwstelsel in de pathogenese. ANP en/of BNP worden door meerdere auteurs als verantwoordelijke natriuretische factor vooropgesteld, al neemt de evidentie voor ANP steeds meer af en deze voor BNP toe (15). Beide hormonen worden door het atrium en de grote bloedvaten vrijgesteld in respons op overvulling. Ze verhogen de GFR, verminderen de natriumresorptie in het binnenste merg van de nier, en oefenen ook een rechtstreekse inhibitie uit op de loslating van renine en aldosteron. Men vermoedt dat BNP en/of ANP onafhankelijk van de volumeregulatie worden vrijgesteld in het CSWS. Dat het RAAS bij dit syndroom niet verhoogd is, zoals men zou verwachten in een status van ondervulling, wordt door een aantal auteurs als een bewijs van deze RAAS- inhibitie gezien. Dat hypokaliëmie niet waargenomen wordt bij deze natriuretische patiënten sluit hierbij aan (29). Een ander denkspoor veronderstelt een verminderde orthosympatische input naar de nieren, waardoor de resorptie van natrium ter hoogte van de proximale tubulus afneemt. De verminderde stimulans naar de bijnieren vermindert ook de aldosteronsecretie. De observatie ten slotte dat ANP en BNP rechtstreeks de orthosympatische activiteit in de hersenstam kunnen beïnvloeden, suggereert een crosstalk of een gedeelde rol voor beide hypothesen (15, 16).
De diagnostische criteria voor CSWS zijn zuiver klinisch, en omvatten de aanwezigheid van een intracraniële pathologie, met renaal zoutverlies en een gedaalde volumestatus in het ECF. Net zoals bij het SIADH, is het een exclusiediagnose. (8,32)
12
3.3 SIADH of CSW? De controverse uitgelicht Het onderscheid tussen het CSWS en SIADH zorgt al tientallen jaren voor controverse. Gezien de sterke klinische en diagnostische overlap stelt een groeiend aantal auteurs zich de vraag of het CSWS wel bestaat, en zo ja, of het mogelijk is om in de praktijk het SIADH en het CSWS van elkaar te onderscheiden. Het klinische verschil tussen beide is de status van het extracellulair compartiment. Bij het SIADH resulteert de retentie van EFW in een lichte stijging van het effectief circulerend volume, terwijl er bij het CSWS door de initiële zoutverliezen volumedepletie is. Men zou dus een onderscheid kunnen maken op basis van een bepaling van de effectieve vasculaire vullingstatus. De inschatting van het effectief circulerend volume is echter niet evident en brengt enkele specifieke problemen met zich mee die in het luik diagnostiek zullen besproken worden.
Studies wijzen erop dat het SIADH te vaak gediagnosticeerd wordt na onvoldoende etiologisch onderzoek (25). Bij een aantal acute neurologische condities zou het CSWS volgens sommigen te weinig, volgens anderen te veel gediagnosticeerd worden. De problemen in diagnostiek leiden ertoe dat we niet weten hoe frequent het SIADH en het CSWS voorkomen. Het CSWS is als klinische entiteit veel minder bekend dan het SIADH. Het is niet terug te vinden in de meeste handboeken interne geneeskunde en loopt daardoor het risico als een SIADH gediagnosticeerd te worden.
Ook over de behandeling van CSWS en SIADH lopen de meningen uiteen. Als acute aanpak bij een SIADH opteert men meestal voor waterrestrictie met nauwe controle van de respons. Ook het gebruik van een lisdiureticum of ureum worden aangewend opdat het overtollige EFW geëxcreteerd zou worden. Hierbij gaat men ervan uit dat, als men de bron van vrij water wegneemt, er uiteindelijk verlies van vocht optreedt, met activatie van het RAAS en normalisatie van de natriumspiegel. Een minder toegepaste therapie is het gebruik van democlocycline, dat een medicamenteuze diabetes insipidus uitlokt (27,34). Recent werden vasopressinereceptor-antagonisten geïntroduceerd. Deze doelgerichte therapie werkt de invloed van ADH ter hoogte van de collecting ducts tegen en zal in de toekomst mogelijks voor de behandeling van SIADH zullen aangewend worden (18, 24). Wanneer er diagnostische twijfel is over de vullingstatus van de patiënt, dient men soms empirisch een infuus isotoon zout toe. Indien er inderdaad een status van volumedepletie is, dan deze laatste aanpak succesvol zijn, bij SIADH verergert ze echter de hyponatriëmie door „ontzouten‟ van het vocht. Het empirisch instellen van vochtrestrictie bij een vermoeden van SIADH is dan weer een riskante onderneming bij patiënten die CSWS hebben of volumegedepleteerd zijn. Bij een CSWS syndroom wordt door meerdere auteurs hypertoon zout aangeraden (15). Ook de toediening van corticosteroïden wordt in deze context verdedigd. We mogen niet uit het oog verliezen dat de therapie van de primaire pathologie soms voorrang heeft op de correctie van een hyponatriëmie. Zo hebben patiënten met acuut hersentrauma nood aan hypertoon zout als therapie tegen cerebraal vasospasme (10).
13
4. Diagnostiek In de literatuur worden uiteenlopende methoden aangehaald om de oorzaak van een hyponatriëmie te kunnen achterhalen in de praktijk. We kunnen ze opdelen in een klinisch-laboratorische en een pathofysiologische benadering. Klassiek bepaalt men op basis van 1klinische voorgeschiedenis en presentatie, laboparameters en endocrinologische testen een mogelijke oorzaak. (23, 26). Deze methode is de meest aangewende techniek in de huidige intensieve zorgeenheden, en wordt via de literatuur in meerdere klinische diagnostische algoritmen (“CDA”) aangeboden.
Ondanks de vele inspanningen tot het leveren van juiste diagnostische richtlijnen, blijkt geen van hen over voldoende diagnostische sensitiviteit en specificiteit te beschikken. Een recente studie van Gill et al bij 104 patiënten met ernstige hyponatriëmie, toonde dat in 73% van de gevallen daarvoor geen plausibele verklaring kon gevonden worden (20). Hoorn onderzocht het aantal juiste diagnosestellingen op basis van de beschikbare CDA‟s in vier casussen die aan artsen werden voorgelegd (23). Afhankelijk van de gepresenteerde casus, leverde dit slechts in gemiddeld 10% van de gevallen de correcte diagnose op. De helft van de artsen stelde een foute diagnose, de overige 40% konden geen diagnose weerhouden. De artsen uit dit onderzoek gaven aan dat deze CDA‟s hen onvoldoende informatie verschaftten om een juiste diagnose te kunnen stellen. Knelpunten in deze CDA‟s zijn de hiërarchische structuur, de veelheid aan diagnostische onderzoeken, rekening houdend met het nauwe tijdskader, en de correcte schatting van het effectief circulerend volume van een patiënt. Dit laatste is misschien wel de grootste diagnostische hinderpaal. De status van het intravasculair volume wordt meestal klinisch beoordeeld, aangevuld met enkele laboparameters. Klinische aanwijzingen voor een volumedepletie zijn onder andere huidturgor en droogte van de slijmvliezen, ingevallen ogen, lage bloeddruk en een lage centraal veneuze druk. Ook sequentiële gewichtsanalyse wordt soms aangewend. Aanvullende laboparameters zijn creatinine, urinezuur en de courante elektrolyten op serum, Na+ Cl- en urinezuur (met fractionele excreties) op urine, hematocriet, RBC volume, aldosteron, renine, ADH en catecholamines. (8, 23, 40). Meer complexe technieken zijn Wedge druk, bepaling van de cardiale output en isotopenmeting van het plasma en/of bloedvolume (12). Ook het gebruik van vocht- en zoutbalansen wordt in deze context vernoemd (bvb. DI, CSWS en osmotische diurese, diuretica) (32). Bovengenoemde parameters worden in verschillende combinaties toegepast in meerdere CDA‟s, maar blijken alle onvoldoende specifiek en sensitief (23, 38). De inschatting van het effectief circulerend bloedvolume is dus klinisch problematisch, en kan slechts via invasieve en niet breed toepasbare methoden correct gebeuren.
14
Een ander probleem dat zich stelt is de overmatige diagnose van het SIADH. De diagnose kan per definitie pas gesteld worden indien elke andere mogelijke oorzaak uitgesloten is. Een studie van Clayton et al. bevestigt de bevinding dat de aangewende diagnostiek tekort schiet, doordat onvoldoende tests worden aangevraagd en daardoor diagnoses worden gesteld wanneer de criteria nog niet ingevuld zijn. Echter, het omvangrijk aantal test dat moet uitgevoerd worden volgens de huidige CDA‟s, maakt een volledige diagnostiek niet altijd haalbaar gezien het nauwe tijdskader. Door de hiërarchische structuur van de CDA‟s loopt men bovendien het risico de pathofysiologische context en de klinische ernst van een hyponatriëmie in de diagnostische aanpak te vergeten (23). We kunnen dus concluderen dat er een problematisch gebrek is aan adequate en haalbare diagnostische richtlijnen. Dit werkt het probleem van laattijdige of incorrecte behandelingen in de hand.
Een alternatieve en meer fysiologische benadering is deze van de elektrolytenvrije waterklaring (EFW) (34). Hierbij analyseert men het excreterend vermogen voor water van de nier door het berekenen van het plasmavolume dat per eenheid van tijd van EFW ontdaan wordt. Deze benadering houdt rekening met het concentrerend vermogen van de nier (inschatting) en de onderliggende osmoregulerende mechanismen, maar ze neemt de hoeveelheid EFW en elektrolyten de patiënt ingenomen heeft niet in acht. Dit is een cruciaal gegeven voor de juiste inschatting van de osmoregulatie, en kan consequenties hebben voor de behandeling. Een verbeterde methode brengt deze balansen tussen inname en excretie van water en/of zout in rekenschap. Door het bepalen van de balans van het EFW is men in staat om het effect op de PNa correct te calculeren en te corrigeren. Men houdt hier echter geen rekening met de eventuele aanwezige verschillen in zoutbalans, die wijzigen in functie van de volumeregulatie. Het meest recente fysiologische uitgangspunt tracht ook met dit laatste rekening te houden, en integreert zowel een balans van de osmotisch actieve zouten (Na + en K+) als de vochtbalans (vocht in minus urinair volume) (14, 21).
Wanneer we deze zout- en vochtbalansen nu toepassen op de diagnostiek van het SIADH en CSWS, dan verwachten we een positieve vochtbalans bij het SIADH (primair waterretentie), terwijl we bij het CSWS een negatieve zoutbalans (primair natriurese) verwachten. De zoutbalans zal dan ook bij een SIADH in de beginfase neutraal zijn, maar geleidelijk aan naar negatieve waarden evolueren doordat er een compenserende natriurese ontstaat. De vochtbalans bij een CSWS zal initieel negatief zijn doordat het geëxcreteerde zout water met zich mee trekt. Na verloop van tijd echter wordt de vochtbalans neutraal tot zelfs positief doordat er een secundaire ADH loslating plaatsvindt. Men kan stellen dat, indien lang genoeg aanwezig, het SIADH en het CSWS een gelijkaardig beeld in hun vocht- en zoutbalans zullen vertonen: een negatieve zoutbalans en een neutrale tot positieve vochtbalans. Het is bijgevolg cruciaal te weten wanneer deze compenserende alternaties optreden.
15
5. Klinische gevolgen en symptomatologie De gevolgen van een hyponatriëmie hangen voornamelijk af van de duur, diepte en snelheid van optreden, naast persoonlijke risicofactoren zoals geslacht, gewicht en onderliggende pathologie. Het klinische beeld en de outcome variëren hierdoor sterk. Doordat Na + het belangrijkste effectieve osmoliet in ECF is, zal bij een daling in de P Na ook een evenredige daling van de effectieve osmotische druk van het ECF ten opzichte van het ICF plaatsvinden. Aangezien water in ons lichaam vrij door de meeste celmembranen kan diffunderen, zal er een shift van extracellulair water plaatsvinden tot de twee compartimenten weer in osmotisch evenwicht zijn. De beweging van water naar het ICF zal echter celzwelling veroorzaken. Van alle organen in ons lichaam zijn de hersenen het gevoeligst voor deze complicatie. De schedel staat immers nauwelijks zwelling toe, waardoor er vrij snel symptomen van intracraniële overdruk zullen ontstaan. Afhankelijk van de ernst vertaalt zich dit in hoofdpijn, misselijkheid en braken, spierkrampen, veranderd gedrag en persoonlijkheid tot verwardheid, stuipen, coma en overlijden. (1,26). Deze symptomen treden vlugger op bij ernstige dalingen van de P Na (≤ 125 mmol/l), maar ook de snelheid van optreden is belangrijk (1, 32, 34). Bij zeer snelle, acuut optredende hyponatriëmie (<12u), hebben de hersencellen nauwelijks de tijd om hun adaptieve mechanismen in te schakelen. De celzwelling zal meer uitgesproken zijn, met een ernstigere symptomatologie en slechtere outcome, dan bij een gradueel ontstane chronische (>72u) hyponatriëmie die zelfs zonder symptomen kan verlopen (4, 21, 27).
6. Behandeling De behandeling van een episode van hyponatriëmie hangt af van de ernst, snelheid van optreden, onderliggende oorzaak en klinische status. Het achterhalen van de oorzaak is cruciaal indien men een structurele behandeling met definitieve resolutie van de hyponatriëmie wil bekomen. Een correctie van de PNa beschermt de patiënt tijdelijk tegen de kwalijke gevolgen, maar biedt vaak geen definitieve structurele oplossing waardoor de acute therapie dient aangehouden te worden. Een hyponatriëmie kan bovendien ook eerste teken zijn van een nog niet ontdekte aandoening en dient dus steeds onderzocht te worden. Verschillende behandelingsalgoritmen voor de acute fase van een hyponatriëmie worden gehanteerd. Ze vertrekken meestal vanuit een inschatting van de duur en ernst van een hyponatriëmie. De bedoeling is de PNa te normaliseren en een eventueel tekort aan water of zout te corrigeren. Hiervoor bestaan verschillende behandelingsrichtlijnen, waarin de P Na en het totaal lichaamswater als ankerpunt worden aangewend. Als het klinisch beeld het toelaat, opteert men best voor een geleidelijke verhoging van de PNa, wegens het risico op centraal pontien demyelinisatiesyndroom bij te snelle correctie. Indien er acuut gevaar is voor cerebraal oedeem, dan is het verantwoord agressief te corrigeren. De specifieke behandeling van het CSWS en het SIADH werden eerder besproken.
16
7. Probleemstelling Er is nog onvoldoende geweten over de epidemiologie en etiologie van hyponatriëmie bij acute neurologische patiënten. De huidige diagnostische benadering van hyponatriëmie schiet tekort in het opsporen van de mogelijke oorzaken, wat gevolgen heeft voor zowel de acute therapie als de aanpak van het onderliggende probleem. Er is dan ook in de eerste plaats nood aan betere diagnostische richtlijnen. Dit geldt in het bijzonder voor SIADH en CSWS. Beide syndromen zijn exclusiediagnosen en tonen een hoge mate van overlap in klinische presentatie en laboratorische parameters, waardoor het stellen van de differentiaaldiagnose tussen beide in de huidige praktijk bijna onmogelijk is.
In wat volgt schetsen we eerst de epidemiologie van hyponatriëmie bij acute neuropatiënten in een intensieve zorgsetting. We zullen daarbij de outcome belichten en de factoren nagaan die de ernst en het verloop van de episode van hyponatriëmie beïnvloeden. In het tweede deel gaan we op zoek naar de oorzaken van deze hyponatriëmie, vertrekkend vanuit een fysiologische benadering. We zullen daarbij de diagnostische methoden van de EFW-balans en vocht en zoutbalans toepassen en met elkaar vergelijken. In het bijzonder zullen we daarbij aandacht schenken aan de incidentie en diagnostiek van het SIADH en CSWS, door gebruik te maken van deze balansen in een subgroep van patiënten waarbij andere vaak voorkomende oorzaken van hyponatriëmie uitgesloten werden. De bedoeling is de validiteit van deze methoden te toetsen, en eventueel een advies te geven omtrent hun gebruik als diagnosticum op de intensieve zorgafdeling
17
Methodologie Studie opzet Retrospectieve single center studie op afdeling intensieve zorgen van het Universitair ziekenhuis Gent.
Setting De patiënten uit deze single centre retrospectieve studie waren opgenomen op de afdeling intensieve zorgen van het UZGent in de periode lopende vanaf 18 oktober 2003 tot en met 28 oktober 2008. De afdeling is opgebouwd uit een pediatrische en volwassen vleugel, met een aparte chirurgische (22 bedden), hartchirurgische (8 bedden) en inwendige eenheid (14 bedden). De patiënten geïncludeerd in deze studie bevonden zich gedurende de studieperiode op een van de drie laatstgenoemde afdelingen. Deze studie werd goedgekeurd door het ethisch comité op 13 oktober 2008 (nr: B670200 84 643).
Patiënten Het betreft patiënten ≥ 15 jaar, met een acute neurologische aandoening die tijdens hun opname op intensieve zorgen een serum [Na] < 135 mmol/l hadden. Enkel de eerste episode van hyponatriëmie tijdens de hospitalisatie werd in de studie opgenomen. Patiënten die een driedaaglijkse meting van de Glasgow Coma Scale en/of een meting van de intracraniële druk gekregen hadden gedurende hun opname, werden als „acute neuropatiënten‟ weerhouden. Deze brede selectie werd gevolgd door een nalezing van het patiëntendossier na een handmatige search, zodat de echte neurologische cases konden weerhouden worden. Voor de subgroep van patiënten die in aanmerking kwamen voor een SIADH of CSWS werden extra inclusiecriteria bepaald. Dit waren de ontwikkeling van hyponatriëmie minstens 24u na opname en een UNa ≥ 20mmol/l in de 24u voor de start van de hyponatriëmie en op dag 1 van de episode.
Exclusie Patiënten die op de pediatrische intensieve zorgen verbleven werden geëxcludeerd. Patiënten met een vermoeden van pseudohyponatriëmie (serum triglyceriden ≥ 1000 mmol/l, serum glucose ≥ 5 g/L) werden niet in de studie opgenomen. Patiënten bij wie de acute neurologische symptomatologie een complicatie was van gedecompenseerde levercirrose, leverfalen spinale shock, intoxicatie met drugs/medicatie of potomanie, werden geëxcludeerd. Voor de subgroep van patiënten die in aanmerking kwamen voor een SIADH of CSWS, werden aanvullend de volgende exclusiecriteria bepaald: congestief hartfalen, nierfalen (acuut/chronisch), hypothyroïdie, gebruik van diuretica in de periode 72u voor de eerste meting van de hyponatriëmie en recente corticosteroïdentherapie.
18
Datacollectie en selectie Het selecteren van patiënten gebeurde via het Intensieve Zorg Informatie Systeem (IZIS). Het IZIS is een software voor het beheer van een elektronisch patiëntendossier dat gegevens verzameld via een computer aan het bed van de patiënt. Zowel verpleegkundigen als artsen kunnen hun observaties en interventies inbrengen in dit systeem. Het programma zorgt voor het automatisch inlezen van bewakingsparameters afkomstig van monitoring, inlezen van onderzoeksresultaten en van administratieve gegevens. Dit systeem voorziet ook in de mogelijkheid om gegevens van patiënten op te zoeken, door gebruik te maken van specifieke queries. Voor deze studie werd een eerste query aangemaakt die alle patiënten met een eerste episode van hyponatriëmie detecteerde, waarna een tweede query de neuropatiënten opspoorde. De labo‟s van deze 1036 cases werden vervolgens via het aan het EPD gecontroleerd op natriumwaarden die verdacht zijn op meetfouten. Vermoedelijke meetfouten werden gedefinieerd als een hyponatriëmie op serum bepaald en gecontroleerd in het labo van ≤130 die zich binnen de 8u normaliseerde. Het dagverloop op intensieve zorgen werd via het EPD nagelezen ter verificatie van de in- en exclusiecriteria. Het is belangrijk te vermelden dat niet alle patiënten opgenomen op intensieve zorgen gedurende de studieperiode een registratie in IZIS hadden, doordat dit systeem geleidelijk aan werd geïntroduceerd tussen 2003 en 2008.
Klinische evaluatie Klinisch relevante laboparameters en epidemiologische gegevens werden opgezocht via IZIS (bijlage 2). De analyses van urine en serum werden uitgevoerd en gecontroleerd door het labo van het UZGent ( 8-44700-73-175). Vanuit het labo werden de resultaten vervolgens automatisch naar IZIS doorgezonden. De afname van de serumstalen en urinecollectie (urinezakken) gebeurde voor alle patiënten dagelijks om 6u ‟s ochtends. Bij zwaar zieke patiënten en in de opvolging van een hyponatriëmie werd deze door meerdere serumstalen per dag gevolgd voor controle. De tijd tussen de afname van de serum- en urinestalen vanuit het IZ naar het labo en de ingave in de computersystemen bedroeg daarbij minder dan 40 minuten. Dit is van belang om juiste waarden van de balansen in de 24uur voor en na de start van de hyponatriëmie te bekomen. We kozen ervoor te werken met serumstalen aangezien de foutenmarge op deze bepalingen, door de extra controle in het labo bij opvallende waarden, kleiner is dan deze van de bloedgasmachine aan bed. De meting van elektrolyten op serum en urine gebeurde in het labo van deze studie met een ion selectieve membraan elektrode, volgens de indirecte methode.
De labo- en klinische parameters werden op vijf verschillende tijdstippen in IZIS opgevraagd: de dag van opname, 24 uur voor de eerste waarneming van de hyponatriëmie, op het moment van deze waarneming, het moment van de laagste gemeten natriumwaarde (eerste waarde indien twee keer), en het moment waarop de natriumwaarde normaliseerde (bijlage 3). Voor de balansen van vocht, EFW en
19
zout, welke een som zijn van het verloop van 24u, werd de periode 24u voor het tijdstip van de eerste waarneming van de hyponatriëmie op het serumstaal, alsook de periode 24u daarop volgend opgevraagd. De vochtbalansen werden automatisch berekend in IZIS op basis van de urinaire dagvolumes en drainagevochten enerzijds, en de dagelijks toegediende infuusvloeistof, medicatievloeistoffen en sondevoeding anderzijds. De registratie in IZIS van de vochttoediening en vochtverliezen gebeurde minstens om de twee uur door de verpleging via het bedsysteem, zodat hieruit de dagvolumes kunnen berekend worden. Om een vergelijking met de parameters van de serumstalen en urinezakken mogelijk te maken, is het belangrijk hierbij op te merken dat de start en stop van een dag voor deze balansberekeningen ook op 6u „s ochtends werd vastgelegd. De zoutbalansen, werden handmatig uitgerekend op basis van de bepalingen van de totale zoutinname via de voeding, infusen en medicatie (=zout in), en de dagelijkse zoutexcretie (=zout uit). Onder zoutbalans wordt de balans van Na en K samen begrepen. De totale hoeveelheid ingenomen Na en K per dag werd berekend door een som van de zoutconcentraties in de toegediende medicatie, sondevoeding en oplosmiddelen te maken in IZIS. De urinaire Na en K spiegels werden eveneens opgezocht via een query in IZIS en werden handmatig gecontroleerd via het laboratoriumsysteem dat aan het EPD verbonden is. De gevonden concentraties werden met de bijhorende urinedagvolumes vermenigvuldigd (d.i. het zelfde staal), zodat een absolute zoutexcretie over een periode van 24u bekomen werd. De balansen tussen de inname en excretie werden handmatig berekend.
Voor elke patiënt in de studie werd de toegediende medicatie in de periode vanaf 72u voor het ontstaan van de hyponatriëmie opgezocht in IZIS. Aan de hand van de bijsluiters en een literatuuronderzoek werd nagegaan welke van de op het IZ gebruikte medicijnen aanleiding kan geven tot een hyponatriëmie. Ook werd de zoutconcentratie van de antibiotica geverifieerd en ingecalculeerd in de bovenstaande berekening van de zoutbalans. Met het oog op de etiologie en comorbiditeit werd van elke patiënt het dagverloop op intensieve zorgen nagelezen. De medische voorgeschiedenis, de reden van opname en de complicaties tijdens de opname werden via een cijfercode geregistreerd.
Statistische analyse De statistische verwerking van gegevens gebeurde met het programma SPSS (versie 17.0). Continue variabelen werden met Mann Withney U-testen en Student‟s t onderzocht. Voor categorische variabelen werden Chi2, Fischer‟s exact en ANOVA testen aangewend. Als significant resultaat stelden we een p-waarde kleiner dan 0,05 (BI 95%, dubbelzijdig) voorop. De resultaten zijn weergegeven als aantal en percent voor categorische variabelen, als groepsgemiddelden ±SD voor normaalverdeelde continue variabelen, en als mediaan met IQR (0,25-0,75) voor niet normaalverdeelde continue variabelen. Outcome variabelen waren opnameduur en IZ-mortaliteit.
20
Resultaten Epidemiologie De neurospecifieke zoekopdracht in IZIS resulteerde in 4000 acute neuropatiënten opgenomen op de intensieve zorgen gedurende de studieperiode van vijf jaar. Hiervan maakten 1076 patiënten of 26,9% een eerste episode van hyponatriëmie door tijdens hun verblijf op de intensieve zorgen. De zeer hoge sensitiviteit van de zoekopdracht zorgde ervoor dat niet elke patiënt opgenomen in deze groep aan het criterium voor acute neurologische pathologie voldeed. Datacleaning en een grondig onderzoek van de patiëntendossiers reduceerde dit aantal tot 907 geselecteerde patiënten. Toepassing van de exclusiecriteria bracht dit verder terug tot het definitieve aantal van 618 patiënten.
FLOWCHART
4000 acute neuropatiënten
Episode van hyponatriëmie op intensieve zorgen 1076 patiënten
34 dubbele cases 16 missing labowaarden, 16 missing patiëntenID 54 meetfouten 956 Patiënten
19 PICU patiënten 24 tweede episode hypona 295 patiënten met exclusiepathologie 618 patiënten
21
1. Beschrijving van de patiënten De patiëntenpopulatie bestond uit meer mannen dan vrouwen, en had een mediaanleeftijd van 54 jaar. De patiënten kwamen voornamelijk via de spoed op de intensieve zorgen terecht, of werden doorverwezen vanuit de neurochirurgische afdeling. De meeste patiënten bevonden zich op de algemeen chirurgische intensieve afdeling en verbleven er gemiddeld vier dagen. Voor een overzicht van de karakteristieken van de patiëntenpopulatie wordt naar tabel 1 verwezen.
Op de dag van de opname op de intensieve zorgen hadden de meeste patiënten een normale natriumspiegel. Iets minder dan de helft vertoonde reeds een hyponatriëmie, bij 3,7% was er op dat moment zelfs sprake van een ernstige hyponatriëmie, gedefinieerd als een PNa 125 mmol/l. Patiënten die nog geen hyponatriëmie bij opname hadden, ontwikkelden deze gemiddeld na twee dagen. De natriumspiegel recupereerde al dan niet mits behandeling doorgaans al na één dag. Over de hele opnameduur ontwikkelden 49 (7,9%) patiënten een ernstig lage natriumspiegel. Voor 12,8% van de patiënten liep het verblijf op de intensieve zorgen fataal af. De gemiddelde leeftijd bij overlijden was 60 jaar. De mortaliteit op intensieve zorgen lag met 29,3% hoger op de interne vleugel vergeleken met de chirurgische vleugel (10,4%) (P < 0,05).
Tabel 1: epidemiologische karakteristieken
N
Mediaan/ Gemiddelde
IQR / SD
Minimum
Maximum
Patiëntenkarakteristieken Mannen Leeftijd (jaar)
348 (56,3%) 618
Gewicht
572
Afdeling op intensieve zorgen
618
Cardiochirurgische intensieve zorgen
5 (0,8%)
Interne intensieve zorgen
75 (12,1%)
Algemene chirurgische zorgen
538 (87,1%)
Afdeling bij ziekenhuisopname
54
42,6-68,5
15
92
72,5
14,20
22
150
593/618
Spoedgevallen
329 (55,5%)
Neurochirurgie
127 (21,4%)
Neurologie
14 (2,3%)
Heelkunde
13 (2,2%)
Interne afdelingen
19 (3,1%)
Overige UZ
64 (10,8%)
Ander ziekenhuis
27 (4,6%)
22
Karakteristieken episoden Natriumspiegel bij opname IZ Normonatriëmie [135-145] Hyponatriëmie <[135] Mild [130-134] Matig [126-129] Ernstig ≤[125] Hypernatriëmie [>145]
609/618 329 (54,0%) 267 (43,8%) 211 (34,6%) 33 (5,4%) 23 (3,7%) 13 (2,1%)
Start hyponatriëmie >= 24u na opname IZ
245/618 (39,6%)
[Na] eerste dag episode (mmol/l)
618
133
132-134
104
134
Tijd tot start episode binnen de IZopname (dagen)
342
1,8
0,78-6,25
0
26,42
Laagste spiegel tijdens episode (mmol/l)
618
132
130-134
104
134
tijd tussen einde episode en ontslag IZ Totale duur episode (dagen)
611 337
1,4 1,0
0,00-6,47 0,63-2,28
-88,34 0,00
51,26 31,63
618
4 0 2 0 0 0 0
6 1 3 1 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0
18 4 4 4 4 4 4
618
4,0
1,64-13,51
0,2
66,1
Ernst klinisch beeld (SOFA score) SOFA score totaal bij opname IZ SOFA respiratoir stelsel SOFA zenuwstelsel SOFA cardiovasculair stelsel SOFA lever SOFA coagulatie SOFA nieren
Outcome variabelen Verblijfsduur op intensieve zorgen (dagen) Mortaliteit op intensieve zorgen
79/618 (12,8%)
*IQR [25-75%] voor niet normaalverdeelde variabelen ** SOFA: zie addendum
23
2. Beschrijving van ziektebeelden 2.1 Acute neurologische pathologieën Inherent aan het opzet van de studie had elke geïncludeerde patiënt een acute neurologische pathologie gedurende zijn verblijf op de intensieve zorgen. De incidentie van deze aandoeningen binnen deze subpopulatie is weergegeven in tabel 2. Aangezien er bij eenzelfde patiënt meerdere neurologische pathologieën tegelijk kunnen voorkomen, hebben we deze telkens in de telling opgenomen. Hersentrauma, intracraniële en subarachnoïdale bloedingen werden het frequentst genoteerd. Ook was er een hoog percentage malformaties in de structuur of vasculatuur van de hersenen. Bij 389 patiënten (62,9%) werd een neurochirurgische procedure uitgevoerd voorafgaand aan of tijdens de episode van hyponatriëmie.
2.2 Comorbiditeiten van de andere lichaamsstelsels Naast neurologische aandoeningen werden ook deze van de andere lichaamsstelsels bestudeerd (tabel 2). Hieruit bleek dat de helft van de patiënten een cardiovasculaire comorbiditeit had tijdens de opname, in de meeste gevallen een (al dan niet voorbijgaande) hypertensie. Longaandoeningen en infecties troffen ongeveer een kwart van de patiënten.
24
Van de hart- en vaatziekten was hypertensie de meest frequente comorbiditeit (35,8%). Het betreft hier zowel patiënten die chronische arteriële hypertensie hadden, als patiënten die in de aanloop naar en tijdens hun hyponatriëmie een hypertensieve episode doormaakten. Ritmestoornissen en ischemisch hartlijden was aanwezig bij resp. 12,9% en 9,1% van de patiënten. Van de longziekten was de pneumonie (19,7 %) de meest frequente, naast COPD/ Astma (9,1 %) en longtrauma (6,1 %). Een kwart van de patiënten maakte een infectie door. Het betrof meestal een pneumonie, doch enkele patiënten hadden sepsis (1,9%) of een UWI (1,3%). In 22% van de patiënten was een tumorale pathologie aanwezig. De meest voorkomende waren, naast hersentumoren (12,2%), hematologische tumoren (2,1%) en tumoren van borst (1 %) en long (0,8 %). Een op vijf patiënten had een comorbide leveraandoening of galwegpathologie. Maar liefst 14% van de patiënten presenteerde zich met recent alcoholisme. Ziekten van het leverparenchym (5,7 %) (cirrose, toxisch, hepatitis) en levertraumata (1,5 %) kwamen eveneens dikwijls voor. Bij de patiënten met een aandoening van het hormonaal stelsel werd vooral diabetes (9,2%) en schildklierziekte (4,2%) waargenomen. Vaak voorkomende maag- en darmpathologieën waren diarree (1,8%) en obstructie/gastroïntestinale parese (0,8%). Nierpathologie werd vastgesteld bij 12% van de patiënten, met acuut en chronisch nierfalen als meest frequente.
Opvallend is het hoge aantal patiënten (66,7%) dat een chirurgische ingreep onderging in de periode voorafgaand aan de hyponatriëmie. Meer dan de helft van de patiënten (54,9%) maakte een bloeding door, wat verklaard kan worden door de hoge prevalentie hersenbloedingen in onze patiëntenpopulatie.
25
Tabel 2: comorbiditeiten tijdens opname
Comorbiditeiten per stelsel
n (% totaal)
Neurologische aandoeningen hersentrauma intracraniële bloeding subarachnoïdale bloeding hersenen malformatie aneurysma overige aandoeningen van het perifeer ZS epileptische aanval tumoren CZS cerebrovasculair accident (CVA) inflammatiore pathologie van het CZS infectieuze pathologie van het CZS overige CZS aandoeningen neurochirurgie
618 (100) 160 (25,9) 151 (24,4) 150 (24,3) 108 (17,5) 103 (16,7) 84 (13,6) 79 (12,8) 75 (12,2) 50 (8,1) 36 (5,9) 33 (5,4) 30 (4,9) 389(62,9)
Hart en vaatziekten arteriële hypertensie ritmestoornissen ischemisch hartlijden kleplijden/vegetaties hartfalen trauma
311 (50,3) 221 (35,8) 80 (12,9) 38 (9,1) 10 (1,6) 7 (1,1) 1 (0,2)
Longziekten COPD en Astma longtrauma respiratoir falen longembool longoedeem
212 (34,4) 38 (9,1) 40 (6,5) 28 (4,5) 3 (0,5) 3 (0,5)
Infectieziekten pneumonie infecties van het CZS sepsis urineweginfectie endocarditis TBC
189 (30,6) 122 (19,7) 33 (5,4) 12 (1,9) 8 (1,3) 6 (1) 1 (0,2)
Ziekten lever, galwegen, pancreas alcohol ziekten leverparenchym pancreas levertrauma leverfalen galweg levertransplantatie levertumor
152 (24,6) 87 (14) 35 (5,7) 10 (1,7) 9 (1,5) 3 (0,5) 2 (1,5) 2 (0,3) 2 (0,3)
26
Tumoren bloedvormende organen borst long melanoom prostaat maag en darm lever pancreas hoofd en hals urinewegen
138 (22,3) 13 (2,1) 6 (1) 5 (0,8) 4 (0,6) 2 (0,3) 2 (0,3) 2 (0,3) 1 (0,2) 1 (0,2) 1 (0,2)
Endocrinologische ziekten diabetes schildklierlijden aandoeningen van de hypofyse bijnierziekte
85 (13,8) 57 (9,2) 26 (4,2) 9 (1,5) 4 (0,6)
Aandoeningen nier&urinewegen chronisch nierfalen acuut nierfalen nierchirurgie (algemeen) niertransplantatie niertrauma
77 (12,5) 15 (2,4) 12 (1,9) 12 (1,9) 5 (0,8) 4 (0,6)
Aandoeningen van maag&darm diarree gastroïntestinale obstructie of parese gastroïntestinale bloeding inflammatoire darmziekten acute darmischemie overige
36 (5,7) 11 ( 1,8) 5 (0,8) 3 (0,5) 2 (0,3) 2 (0,3) 12 (2)
Overige chirurgie bloedingen elektrolytenstoornis (m.u.v. hyponatriëmie) braken hyperlipemie hematologische ziekten intoxicatie
412 (66,7) 339 (54,9) 64 (10,4) 58 (9,4) 40 (6,5) 20 (3,2) 4 (0,6)
* CZS: centraal zenuwstelsel
27
3. Outcome en risicofactoren 3.1 Hyponatriëmie verworven bij opname en op intensieve zorgen Een IZ-verworven hyponatriëmie definiëren we als elke eerste episode van hyponatriëmie die ten minste 24u na opname op intensieve zorgen optreedt. Van de 618 patiënten, voldeden 245 mensen (39,6%) aan dit criterium (tabel 3). Patiënten die hun episode 24u na opname op IZ ontwikkelden (= „IZ verworven hyponatriëmie‟) waren jonger en hadden een verblijfsduur op intensieve zorgen die vijf keer langer was dan deze van de patiënten die hun episode eerder ontwikkelden. In deze laatste groep zakte de natriumspiegel vaker onder de 126 mmol/l, en volgde er ook sneller een ontslag na de resolutie van hun episode. Ook hadden deze patiënten een betere SOFAscore bij opname. De mortaliteit bij de patiënten met een IZ-verworven hyponatriëmie lag 4% lager, maar bleek niet significant te verschillen (p= 0,1). De 267 patiënten die zich met een hyponatriëmie presenteerden op het moment van opname, hadden echter wel een significant hogere mortaliteit. Ze bedroeg 17,6%, in de andere groep was dit 9,1%. (p=0,002).
Het aandeel IZ-verworven hyponatriëmieën varieerde tussen de verschillende intensieve zorgafdelingen. In de chirurgische vleugel lag het met 41,3% beduidend hoger dan op de interne vleugel (25,3%). Er werden ook verschillen opgetekend tussen de afdeling bij ziekenhuisopname. Patiënten met een hyponatriëmie die zich bij of binnen de eerste 24u na opname manifesteerden waren drie maal zo vaak afkomstig van de neurochirurgische afdeling. Gezien het kleine patiëntenaantal zijn de gegevens van de CSICU niet bruikbaar voor interpretatie.
28
Tabel 3: vergelijking hyponatriëmie wel/niet verworven op intensieve zorgen
hyponatriëmie verworven < 24u na opname IZ
hyponatriëmie verworven ≥ 24u na opname IZ
Mediaan/ Gemiddelde
Mediaan/ Gemiddelde
IQR/SD
IQR/SD
P
36,1-65,9 13,8
0,5 <0,001 0,8 0,005
Patiëntenkarakteristieken N Man Leeftijd (jaar) Gewicht Afdeling op IZ CSICU MICU SICU Afdeling bij ziekenhuisopname Spoedgevallen Neurochirurgie Interne afdelingen Neurologie Heelkunde Andere Ander ziekenhuis Neurologische pathologie SAH ICB Aneurisma trauma Tumor CZS Infecties CZS Neurochirurgie CVA inflammatie Epileptisch insult Overige CNZ ziekte Perifere zenuwziekten Algemene pathologie Bloeding Chirurgie
373 (60,4%) 206 (55,2%) 57 45,8-70,0 72 14,5
245 (39,6%) 142 (58%) 51 73
1 (0,3%) 56 (15,0%) 316 (84,7%) 360 178 (49,4%) 103 (28,6%) 19 (5,3%) 11 (3,1) 8 (2,2%) 28 (7,8%) 13 (3,6%)
4 (1,6%) 19 (7,8%) 222 (90,6%) 233 151 (64,8%) 24 (10,3%) 4 (1,7%) 3 (1,3) 7 (3,0%) 30 (12,9%) 14 (6,0%)
73 (19,6%) 66 (17,7%) 47 (12,6%) 81 (21,7%) 57 (15,%) 23 (6,2%) 207 (55,5%) 28 (7,5) 24 (6,5) 57 (15,3) 14 (3,8) 50 (13,4%)
77 (31,4%) 63 (25,7%) 56 (22,8%) 79 (32,2%) 18 (17,3%) 10 (4,1%) 182 (74,3%) 22 (9%) 12 (4,9%) 22 (9%) 16 (6,5%) 34 (13,9%)
0,001 0,02 0,001 0,004 0,004 0,498 <0,001 0,511 0,756 0,026 0,142 0,954
174 (46,6%) 219 (58,2%)
165 (67,3%) 193 (78,8%)
<0,001 <0,001
371 103 (27,7%) 267 (72,0%) 211(56,9%)
238 226 (95,0%) 0
Karakteristieken episoden Natriumspiegel bij opname IZ Normonatriëmie [135-145] Hyponatriëmie [<135] Mild [130-134] Matig [126-129] Ernstig ≤[125] Hypernatriëmie [>145]
33 (8,9%) 23 (6,2%) 1 (0,3%)
12 (5,0%)
29
Ontwikkeling ernstige hyponatriëmie tijdens opname Laagste [Na] opnamedag (mmol/l)
36 (9,6%)
13 (5,3%)
0,051
133
131,0-135,0
139
137,0-141,0
0,001
[Na] eerste dag episode (mmol/l) Tijd tot start episode binnen IZopname (dagen)
133 0,06
131,0-134,0 -0,05-0,41
134 4,4
132,0-134,0 1,75-7,81
<0,001 <0,001
Laagste spiegel episode (mmol/l) Tijd tussen start episode en laagste [Na] (dagen)
130,7 0,5
130,0-134,0 1,9
131,4 0,7
130,0-134,0 1,6
0,27 <0,001
Tijd tussen optreden laagste [Na] en einde episode (dagen) Tijd tussen einde episode en ontslag IZ (dagen)
0,7
0,35-1,31
1,0
0,58-2,00
<0,001
1,1
0,00-5,49
2,5
-0,15-8,83
0,028
Duur episode (dagen)
0,7
0,38-1,97
1,1
0,98-2,99
<0,001
3 0 2 0 0 0 0
7,0 0,0 3,0 1,0 0,0 0,0 0,0
5 0 3 0 0 0 0
5,0 2,0 3,0 3,0 0,0 0,0 0,0
10,3 25 (10,2%)
4,69-19,69
Ernst klinisch beeld (SOFA score) SOFA totaal bij opname SOFA respiratoir stelsel SOFA zenuwstelsel SOFA cardiovasculair stelsel SOFA lever SOFA coagulatie SOFA nieren
Outcome variabelen Verblijfsduur op IZ (dagen) Mortaliteit op IZ
2,1 54 (14,5%)
1,12-6,50
<0,001 0,1
*IQR [25-75%] voor niet normaalverdeelde variabelen
30
3.2. Ernst van de hyponatriëmie De patiënten die over het verloop van hun episode een milde tot matige hyponatriëmie (laagste [Na] episode >125) ontwikkelden werden vergeleken met patiënten die ernstig lage waarden bereikten (laagste[Na] episode ≤ 125 ). De epidemiologische karakteristieken zijn in tabel 4 terug te vinden. Acht percent van de patiënten had een ernstig lage spiegel. Daarvan had 71 % al een hyponatriëmie bij opname. In de groep met een mildere episode bedroeg dit 41%. De laagste natriumwaarde werd voor de beide groepen doorgaans bij het begin van de episode genoteerd. Er werd geen significant verband gevonden tussen het voorkomen van een ernstige hyponatriëmie en IZ-mortaliteit. Patiënten met een ernstige episode bleven gemiddeld een dag minder lang op de intensieve zorgen dan deze met een matige episode. Ook werden ze sneller ontslaan na de resolutie van hun episode, meestal nog op dezelfde dag.
Het aandeel milde en ernstige episoden varieerde tussen de verschillende intensieve zorgafdelingen. Op de interne vleugel was 16% van de episoden ernstig, wat hoger is dan de 6,9% op de chirurgische vleugel. De mortaliteit op de intensieve zorgen in het geval van een milde episode leek dubbel zo hoog als voor de groep met een ernstige hyponatriëmie, al werden deze gegevens statistisch niet significant bevonden. De SOFAscore bij opname was beter in de groep met een ernstige episode. Ook hier zien we dat de afdeling bij opname verschilt. Verhoudingsgewijs waren dubbel zoveel patiënten met een milde hyponatriëmie afkomstig van de neurochirurgische afdeling in vergelijking met deze die een ernstige spiegel ontwikkelden.
31
Tabel 4: vergelijking matige en ernstige hyponatriëmie
milde tot matige hyponatriëmie 126-134 mmol/l
ernstige hyponatriëmie ≤ 125mmol/l
Mediaan/ Gemiddelde
Mediaan/ Gemiddelde
IQR/SD
IQR/SD
P
45,0-65,5 18,0
0,9 0,45 0,02
Patiëntenkarakteristieken N Man Leeftijd (jaar) Gewicht (n=572) Afdeling op IZ CSICU MICU SICU Afdeling bij ziekenhuisopname Spoedgevallen Neurochirurgie Interne afdelingen Heelkunde Neurologie Andere afdelingen UZ Ander ziekenhuis
569 (92,1%) 321 (56,4%) 55,4 72,7
42,0-68,7 13,8
49 (7,9%) 27 (55,1%) 54,5 70,6
5 (0,9) 63 (11) 501 (88) 546 294 (53,8%) 122 (22,3%) 18 (3,3%) 14 (2,6%) 13 (2,4%) 59 (10,8%) 26 (4,8%)
0 12 (24,5) 37 (75,5) 47 35 (74,5%) 5 (10,6%) 2 (4,3%) 1 (2,1%) 1 (2,1%) 2 (4,3%) 1 (2,1%)
Natriumspiegel bij opname IZ Normonatriëmie [135-145] Hyponatriëmie [<135] Mild [130-134] Matig [126-129] Ernstig ≤ [125] Hypernatriëmie [>145] Ernst bij de start episode Matige Ernstige
561 315 (56,1%) 233 (41,5%) 204 (36,4%) 29 (5,2%) 0 13 (2,3%)
48 14 (29,2%) 34 (70,8%) 7 (14,6%) 4 (8,3%) 23 (47,9%) 0
569 (100)
Laagste [Na] dag van opname (mmol/l) (n=609) [Na] eerste dag episode (mmol/l)
136,0
133,0-139,0
21 (42,9) 28 (57,1) 126,0
120,3-135,0
<0,001
133
132,0-134,0
125
120,5-132,0
<0,001
Tijd tot start episode binnen de IZopname (dagen)
0,7
0,04-2,93
0,0
-0,11-1,10
<0,001
Laagste spiegel tijdens episode (mmol/l) tijd tussen start episode en laagste Na (dagen) tijd tussen optreden laagste [Na] en einde episode (dagen) (n=611) tijd tussen einde episode en ontslag
132
131,0-134,0
121
119,0-125,0
<0,001
0,0
0,00-0,29
0,4
0,00-2,15
<0,001
1
0,41-1,42
2,5
1,02-4,02
<0,001
1,6
0,00-7,74
0,4
-3,03-2,29
<0,001
Karakteristieken episoden <0,001
<0,001
32
IZ (n=611) Duur episode (dagen) (n=611) Ernst klinisch beeld (SOFA score)
1
0,45-2,00
3,7
1,46-5,71
SOFA totaal bij opname SOFA respiratoir stelsel SOFA zenuwstelsel SOFA cardiovasculair stelsel SOFA lever SOFA coagulatie SOFA nieren
4 0 2 0 0 0 0
4,0 1,0 3,0 3,0 0,0 0,0 0,0
3 0 1 0 0 0 0
4,0 0,0 4,0 1,0 0,0 0,0 0,0
Verblijfsduur op IZ (dagen)
4,6
1,66-14,18
3,1
1,59-5,04
Mortaliteit op intensieve zorgen
76 (13,4%)
<0,001
Outcome variabelen
3 (6,1%)
0,035 0,1
3.3 Geslacht, gewicht en leeftijd Er werden nauwelijks verschillen tussen mannen en vrouwen waargenomen in de karakteristieken van de episodes en outcome. Mannen verbleven met 5,4 dagen gemiddeld 2 dagen langer op de intensieve zorgen dan vrouwen (p=0,005). De duur van de episode was vergelijkbaar voor beide geslachten, hetzelfde geldt voor de natriumspiegels Ook de mortaliteit tijdens IZ opname was vergelijkbaar, ze bedroeg 12,6% in de vrouwelijke en 12,9% in de mannelijke patiënten.
In de literatuur wordt gewicht vaak vermeld als een oorzakelijke factor voor verschillen in de ernst van de natriumdaling, waardoor deze lager bij vrouwen zou zijn. De Spearman correlatiecoëfficiënt voor gewicht en de laagste natriumwaarde bleek significant en toonde dat er bij een lager gewicht een diepere natriumwaarde werd bereikt (Spearman=0,099; p= 0,018). Voor leeftijd vonden we eenzelfde correlatie: hoe ouder men was, hoe lager de laagste natriumwaarde bleek te zijn (Spearman-0,095; p= 0,018). Hoewel significant, betreft het hier weliswaar vrij zwakke correlaties.
33
Etiologie 1. Overzicht courante oorzaken van hyponatriëmie Het is niet mogelijk om met zekerheid de precieze oorzaak van hyponatriëmie in deze studiepopulatie na te gaan. De reden hiervoor is dat het specifieke aandeel van de pathologieën en medicijnen in het ontwikkelen van een hyponatriëmie niet kunnen achterhaald kan worden. Wel is het mogelijk de incidentie van potentiële oorzaken van hyponatriëmie na te gaan bij neurologische patiënten op intensieve zorgen.
Een van de meest frequente oorzaken van een hyponatriëmie is gebruik van diuretica. Van de 245 patiënten met een gedocumenteerd medicatieverloop gedurende de 72 uur voor de start van de hyponatriëmie, kregen 34 personen of 13,9% een diureticum toegediend. Oorzaken die typisch in de peri-operatieve fase worden aangetroffen zijn bloedverlies, administratie van hypotone infusen en een aan stress en pijn geassocieerd SIADH. De meerderheid van de patiënten (413 of 66,8%) onderging minstens een week voor de start van de episode een chirurgische ingreep. Het aandeel van hypotone vochtadministraties in de peri-operatieve periode konden we niet berekenen maar wordt verwacht niet hoog te zijn aangezien er in het studiecentrum peroperatief standaard isotone infusen worden toegediend. Verlies van elektrolyten speelde mogelijks een causale rol bij de 11(1,8%) en 58 (9,4%) patiënten die resp. met diarree of braken te kampen hadden in de periode voorafgaand aan de hyponatriëmie. Als minder frequent waargenomen etiologieën vermelden we nierfalen bij 32 personen (5,2%), hypothyroïdie bij 26 personen (4,2%) en hypofysaire aandoeningen bij 10 of 1,6% van de patiënten. Vier patiënten hadden een gedocumenteerde bijnierinsufficiëntie (1,8%).
34
2. Fysiologische diagnostiek hyponatriëmie In wat volgt wordt er getracht vanuit een fysiologische benadering een onderscheid te maken tussen het SIADH en het CSWS. Hiervoor werd een subpopulatie bepaald waarin andere mogelijke oorzaken van hyponatriëmie werden uitgesloten. Een depletie van het effectief volume werd geëxcludeerd door enkel patiënten met een urinaire natriumconcentratie ≥ 20 mmol/l op te nemen. We beperkten ons tot de groep patiënten die hun hyponatriëmie verwierf op de afdeling intensieve zorgen (≥ 24u na opname), en analyseerden uitsluitend balansen in de periode lopende van 24u voor de start van de episode, tot 24u erna. Op deze manier vergewissen we ons ervan dat de balansen een afspiegeling zijn van het begin van de episode en bijgevolg niet beïnvloed zijn door mogelijke compensatiemechanismen.
Na toepassing van deze exclusiecriteria kwamen 235 (38%) patiënten in aanmerking voor de diagnose van een SIADH of CSWS. Hiervan hadden er 69 een registratie in IZIS van de inname en excretie van vocht en zout gedurende de periode 24u voor de start van de episode, en 17 een registratie op de eerste dag van hun de hyponatriëmie. Dit brengt het totaal op 86 personen waarvan de balansen van vocht, zout en elektrolytvrij water kunnen berekend worden in de beginfase van de hyponatriëmie.
We zullen nu eerst de EFW-balans bestuderen, welke als gouden standaard wordt gebruikt in de fysiologische diagnostiek en behandeling van een hyponatriëmie. Vervolgens zullen we de toniciteitsbalans bereken. Op deze manier trachtten we het verschil aan te tonen tussen het SIADH en het CSWS, en dit zowel voor de trends in de balansen als met betrekking tot de incidentie bij kritieke neuropatiënten op intensieve zorgen. De validiteit van balansberekeningen als diagnosticum zal in de discussie besproken worden.
35
2.1 Elektrolytenvrije water balans De EFW-balans werd als volgt berekend: EFW in – EFW uit = (vocht in (l) - ( totaal ingenomen Na+K (mmol) / 154 (mmol/l) )) – (vocht uit (l) – ( totaal Na+K in urine / 154 (mmol/l))
Gegevens over de EFW inname konden bij 75 patiënten nagegaan worden, de EFW excretie in 135 patiënten (tabel 8). Niet alle patiënten hadden echter een gelijktijdige registratie de beide in IZIS, wat hen excludeert uit de balansberekening. Bij 69 van de 135 patiënten kon de EFW-balans berekend worden in de periode 24u voor het optreden van de hyponatriëmie. Door de therapeutische gevoeligheid van de EFW-balans nemen we de 17 personen waarvan we enkel de EFW-balans konden berekenen op de eerste dag van de hyponatriëmie, hier nog niet op in de analyse. Zij worden verderop besproken. N EFW-balans (l) EFW in (l) EFW uit (l)
69 75 135
EFW-balans ≥ 0 EFW-balans < 0
66 (96%) 3 (4%)
Mediaan + 2,641 + 1,994 -0,536
IQR 1,843-3,879 1,576-2,682 -1,403-0,107
minimum -0,78 -1,240 -19,660
maximum + 20,54 4,770 1,82
Tabel 8: karakteristieken EFW-balans
De patiënten kregen gemiddeld 1,99 liter elektrolytenvrij water toegediend gedurende de dag voor hun episodestart, en hielden additioneel 0,53 liter lichaamswater op. Zesenzestig personen (96%) hadden een positieve EFW-balans. Drie patiënten hadden een negatieve balans op de dag voor de start van de hyponatriëmie, met 0,78 liter als sterkste verlies. Dit is een onverwacht resultaat, aangezien een hyponatriëmie per definitie enkel kan ontstaan als er een netto winst is aan EFW. We verwachten dus geen hyponatriëmie bij deze patiënten.
Op de dag van het ontstaan van de hyponatriëmie kreeg 95% van de patiënten netto hypotoon vocht toegediend. Er was dus een bron van vrij water aanwezig, wat een noodzakelijke factor is in het ontstaan van SIADH.
36
2.2 Toniciteitsbalans Het gebruik van vocht en zoutbalansen, samengebracht onder de noemer „toniciteitsbalans‟, zal aangewend worden om een onderscheid maken tussen SIADH en CSW. Een initiële SIAD definieerden we theoretisch als een positieve vochtbalans bij een neutrale zoutbalans. Een initiële CSWS daarentegen veronderstelt een negatieve zoutbalans bij een negatieve vochtbalans. Deze opdeling is in enigszins arbitrair, aangezien men niet kan zeggen vanaf welke waarden we van een „neutrale‟ balans spreken. Het is evident dat deze balans in de praktijk immers niet exact op nul zal liggen. Aangezien er echter op dit moment geen afkapwaarden beschreven zijn voor deze balansen, hebben we het nulpunt als grenswaarde gekozen.
De karakteristieken van de vocht- en zoutbalansen zijn weergegeven in tabel 5. Ook voor deze analyse hadden niet alle patiënten een gelijktijdige registratie van de inname en excretie van vocht of zout in IZIS. In de periode van het ontstaan van de hyponatriëmie hadden 157 (66,8 %) personen een positieve vochtbalans en 78 personen een negatieve. De waarde van de zoutbalans was bij 74 (86,0%) personen negatief, bij 12 personen positief. De dagelijkse zoutinname bedroeg gemiddeld 191 mmol of 2,65 mmol/kg lichaamsgewicht, wat overeenstemt met een normaal dieet. De dagelijkse zoutexcretie oversteeg meer dan twee maal de zoutinname. De vochtbalansen vertoonden een mildere discongruentie tussen inname en excretie. Deze was gemiddeld 0,5 liter positief.
Tabel 5: karakteristieken vocht- en zoutbalansen
N Vochtbalans (liter)
IQR
minimum
maximum
+0 ,489
-0,165 - 1,236
-2,11
+ 4,86
Vochtinname
2,966
2,070 - 3,869
0,135
11,624
Vochtexcretie
2,462
1,700 - 3,366
0,080
18,320
- 240,7 ( - 5,53g)
-493,7 - -51,8
- 5621,1
+ 344,8
191,1 (4,39g)
113,3 - 271,0
11,5
1040,1
436,8 (10,04 g)
245,8 - 690,0
2,4
5849,6
Zoutbalans (=Na+ K, mmol)
235
Mediaan
86/235
Zoutinname
91
Zoutexcretie
196
37
Door integratie van deze balansen kan men deze patiënten in vier groepen verdelen (zie tabel 6). De eerste en grootste bestaat uit 48 patiënten en is gekenmerkt door een positieve vochtbalans en een negatieve zoutbalans. De tweede groep telt 26 patiënten met een negatieve vocht- en zoutbalans. Tenslotte is er een derde groep met een positieve vocht- en zoutbalans, waartoe 12 patiënten behoren. Een negatieve vochtbalans met een positieve zoutbalans werd bij geen enkele patiënt waargenomen, wat conform de selectiecriteria is. Een Fisher‟s exact test toonde een significant verschil aan tussen de vier groepen (p=0,015). Tabel 6: karakteristieken balans zout en vocht N=86 (148 missing)
Positieve zoutbalans
Negatieve zoutbalans
Positieve vochtbalans
12 (13,9%)c
48 (55,8%)a
60 (69,8%)
Negatieve vochtbalans
0
26 (30,2%)
b
26 (30,2%)
12 (13,9%)
74 (86,0%)
In de grootste patiëntengroepa tekent zich een netto verlies van zout af met een gelijktijdige retentie van vocht. Vertaald naar de vooropgestelde balansen, sluit dit beeld het beste aan bij een SIADH. De negatieve zoutbalans is waarschijnlijk het gevolg van de beginnende expansie van het ECF met orthosympatische stimulatie en ANP release. Bij een CSWS verwachten we een negatieve of neutrale vochtbalans, zeker geen positieve, in de vroege fase van een hyponatriëmie. De negatieve balansen in de tweede groepb zijn de weergave van een salt wasting. De oorzaak kan ofwel een CSWS, RSWS (renal salt wasting) of status van overvulling zijn. Overvulling kon niet adequaat uitgesloten worden en is in een peroperatieve setting aanneembaar. De drie vermelde patiënten met een negatieve EFW-balans en daardoor onverklaarbare hyponatriëmie bevonden zich allen in deze groep. In de derde groep hadden de patiënten een positieve vocht- en zoutbalansc. Deze balansen bij volumedepletie of nierfalen. Het is mogelijk dat beide ontsnapten aan de gehanteerde exclusievoorwaarden (resp. UNa ≥20 mmol/l en evaluatie EPD). De zoutbalans is echter maar licht positief in deze groep (mediaan = +38,7 mmol IQR [21,51-70,53]) en benadert de neutraliteit. Dit in acht genomen kan een SIADH bij dit beeld passen. Nierfalen was als exclusievoorwaarde vooropgesteld doch kon niet betrouwbaar geëxcludeerd worden
Voor onze subpopulatie kunnen we voorzichtig concluderen dat er van de 86 personen waar wie we de zout- en vochtbalansen konden bestudeerden, er 48 in aanmerking komen voor een SIADH, en 26 voor een SW. Dit brengt de incidentie van het SIADH in deze subgroep op 55,81 % en SW 30,2 %. Twaalf personen (14%) hadden een ongekende etiologie. Extrapolatie van dit percentage naar de populatie van 235 (38% van alle patiënten) acute neuropatiënten die in aanmerking kwamen voor de
38
diagnose van het SIADH of het CSWS, geeft ons een benadering van de incidentie binnen de studiepopulatie (n= 618). Op deze wijze kan het aandeel van het SIADH en SW op resp. 21,2% en 11,5% geschat worden. Dit is een voorzichtige schatting van de incidentie gezien de beperkingen van de diagnostische kracht van deze balansen, de extrapolaties en de retrospectieve setting.
De grafische analyse van de vocht- en zoutbalansen (figuur 1) toont een tendens van minder zoutverlies naarmate er meer vochtretentie is in de 24u waarin de hyponatriëmie zich ontwikkelde. De Spearman correlatie coëfficiënt voor deze rechtevenredige relatie bedraagt 0,604 (p < 0,001).
Figuur 1 : scatterplot zout- en vochtbalansen gedurende 24u voor de start van de hypona (n=87)
Een verdere opvolging van de evolutie van de balansen geeft dezelfde tendens aan in de 24u die volgde op de eerste meting van de hyponatriëmie (figuur2). Deze is zelfs iets sterker dan die van de dag ervoor (Spearman = 0,678 p <0,001). Deze relatie blijft behouden tot op de dag van de normalisatie van de spiegels (Spearman = 0,617; p< 0,001) (figuur 3). Een bewijs voor een samenwerking tussen de volume- en osmoregulatie is dit niet aangezien de vochtbalans een resultante is van de zout- en EFW-balans. Om de volume- en osmoregulatie apart te beschouwen moeten we de EFW waarden vergelijken met de zoutbalans.
39
Figuur 2: scatterplot zout- en vochtbalans gedurende de eerste dag van een hypona ( n= 54)
Figuur 3: scatterplot balans zout en vocht op laatste dag episode (n=48)
40
De grafische vergelijking van de EFW-balansen van elke patiënt met zijn bijhorende vochtbalans, toont dat er bij een oplopende vochtbalans een praktisch ongewijzigde EFW-balans is (figuur 4). Een lineaire regressie analyse toonde eveneens geen statistisch significant verband (Spearman = 0,051) tussen beide. Bekijken we de EFW-balansen in functie van de zoutbalans, dan bekomen we wel een duidelijke tendens. Naarmate er meer EFW opgehouden wordt, is er meer verlies van zout te noteren. De Spearman correlatie coëfficiënt hiervoor is -0,657 (p < 0,001), ANOVA met p<0,001. Wanneer we de correlatie tussen de vochtbalans en de EFW-balans nu bestuderen mits correctie voor de overheersende invloed van de zoutbalans, dan bekomen we ook voor de relatie tussen de vochtbalans en de EFW-balans een statistische significante rechtevenredige correlatie (Pearson 0,647; p < 0,001; zie figuur 6). Deze bevindingen doen vermoeden dat de meeste mensen een aanwezigheid van ADH hebben, die ervoor zorgt dat er EFW retentie is. Maar eveneens is er een achtergrond van salt wasting, die de vochtbalansen naar negatieve waarden brengt. Een zuiver SIADH of CSWS is hier niet eenduidig uit op te maken.
Figuur 4: balans EFW en vocht in de 24u periode van het ontstaan van de hyponatriëmie (n=69)
41
Figuur 5: zoutbalans en EFW-balans gedurende 24u voor ontstaan hyponatriëmie (n=69)
Figuur 6: vochtbalans en EFW-balans gecorrigeerd voor zout gedurende 24u voor ontstaan hyponatriëmie (n=69)
42
In de periode 24u na de eerste waarneming van de hyponatriëmie komt een ander beeld in de EFWbalansen tevoorschijn. Van de 54 personen van wie de balansen konden berekend worden gedurende deze periode, hebben er 28 een positieve en 26 een negatieve EFW-balans (figuur 7). De zoutbalans blijft negatief tot op de laatste dag van de episode (figuur 8). Het lijk erop dat dit de resolutie van de episode weerspiegelt, welke bekomen wordt door het excreteren van het voorheen opgestapelde EFW.
Figuur 7 en 8: balans zout en EFW op eerste en laatste dag hyponatriëmie (n=54)
43
Discussie Dit onderzoek had als doelstelling de epidemiologie en etiologie van hyponatriëmie bij acute neuropatiënten op intensieve zorgen na te gaan. De outcome en de factoren die de ernst en het verloop van een hyponatriëmie beïnvloeden werden onderzocht. In het tweede deel hebben werd de epidemiologie na gaan van SIADH en CSWS als oorzaak van hyponatriëmie bij acute neuropatiënten. We maakten daarvoor gebruikoor van balansen in toniciteit en elektrolytvrij water, en onderzochten hun diagnostische rol in de differentiaaldiagnose tussen het SIADH en CSWS.
Epidemiologie van hyponatriëmie bij acute neuropatiënten Over de incidentie van hyponatriëmie bij kritieke neuropatiënten is nog maar weinig bekend. De gerapporteerde incidentiecijfers variëren sterk, afhankelijk van de gekozen grenswaarden voor de P Na en de patiëntenpopulatie. Het merendeel van de studies spitst zich toe op een specifieke pathologie, meestal acuut hersentrauma of een subarachnoïdale bloeding. Dit bemoeilijkt de vergelijking met onze resultaten. In onze populatie acute neuropatiënten had 26,9% een minstens één episode van hyponatriëmie (SNa < 135 mmol/l) tijdens het verblijf op intensieve zorgen. Voor 2,2% van de patiënten betrof het een ernstige episode (SNa ≤125 mmol/l). Een samenlopende studie op dezelfde afdeling beschreef een algemene incidentie van 28,5%. Moro onderzocht 298 patiënten met een acuut hersentrauma en vond bij 16,8% van de patiënten een P Na < 136 mmol/l (31). In de groep met een intracraniële bloeding bedroeg dit 27%, de hoogste incidentie werd bij cerebrale contusie gezien (47,9%). Born vond een incidentie van 33% bij een vergelijkbare groep van 109 patiënten met ernstig hersentrauma (11). In een studie van 102 patiënten met ernstige tot matige hersentrauma noteerden Agha et al. een hyponatriëmie in 13,7% (3). De incidentiecijfers uit onze patiëntenpopulatie situeren zich ergens tussen deze verschillende studies. Het aandeel van de verschillende pathologieën echter verschilde sterk. Zo bevatte onze patiëntenpopulatie een groter aandeel subarachnoïdale bloedingen en ondergingen dubbel zoveel patiënten een neurochirurgische ingreep. Door de verschillende invulling van het begrip „acute neurologische aandoening‟ includeerde onze studie een breder spectrum aan pathologieën, waaronder tumoren en infecties van het centrale zenuwstelsel. De ware incidentie van hyponatriëmie bij elk type hersentrauma afzonderlijk is nauwelijks gedocumenteerd, met uitzondering van SAH. De incidentiecijfers van hyponatriëmie bij deze aandoening lopen uiteen van 14 tot 40% ( 15, 19, 8). In onze patiëntenpopulatie was er een inderdaad hoge incidentie van hersentraumata (25,9%), intracraniële bloedingen (24,4%) en SAH (24,3%). Voor de interpretatie van deze cijfers moeten we echter rekening houden met het feit dat deze studie in een tertiair centrum liep.
44
We analyseerden de incidentie van een IZ-verworven hyponatriëmie (minstens 24u na opname) en vonden dit bij 39,6% van de acute neuropatiënten met een hyponatriëmie terug. Deze patiënten waren jonger en hadden een langer verblijf op intensieve zorgen dan patiënten die hun hyponatriëmie eerder ontwikkelden. Ze bevonden zich vaker op de chirurgische intensieve zorgafdeling en hadden een minder goede sofascore. Er werd geen significant verschil in IZ mortaliteit gevonden. Baran et al. vonden met 67% een veel hoger percentage 'hospital acquired' hyponatriëmieën bij patiënten op intensieve zorgen (5). Eveneens op intensieve zorgen, noteerde Hoorn een aandeel van slechts 16,7%, maar hij beschouwde een hyponatriëmie < 130 mmol/l. In de studiepopulatie van Hawkins had 33,8% van de patiënten een ICU- acquired hyponatriëmie (<136 mmol/l) (22). Het aantal patiënten met een hyponatriëmie die zich hier reeds op het moment van opname mee presenteerde, bedroeg 43,8%, bij 3,7% van hen betrof het een ernstig lage spiegel (≤125 mmol/l). De overige 16,6% cohort van de studiepatiënten ontwikkelde de episode in de periode vanaf het tijdstip van opname tot 24u daarna. De mortaliteit lag met 17,6% significant hoger in de groep die zich bij opname presenteerde met een hyponatriëmie. Een mogelijke verklaring hiervoor zou kunnen zijn dat deze patiënten ouder waren. Zilberberg et al. (49) vonden in een retrospectieve cohorte eveneens dat de mortaliteit hoger lag bij hospitaalpatiënten die hun hyponatriëmie al bij opname hadden. Onze studie vond een hogere frequentie van ernstige episodes bij patiënten die zich met een hyponatriëmie aanmeldde. Dit is in overeenstemming met de andere genoemde studies (5, 22, 24). Op het gebied van algemene outcome deden de patiënten in onze studie het opmerkelijk beter. De gemiddelde verblijfsduur op intensieve zorgen lag met 4 dagen een flink stuk lager dan in andere studies (18, 24). Ook de mortaliteit op intensieve zorgen was beduidend minder hoog, ze bedroeg 12,8%. Bennani et al. (7) vonden een hospitaalmortaliteit van 38%, bij patiënten met ernstige hyponatriëmie die Hoorn bestudeerde bedroeg deze 19% (24). Hyponatriëmie is in meerdere grote studies een onafhankelijke risicofactor gebleken voor een gestegen morbiditeit en mortaliteit (2, 45, 46). Het betreft hier zowel de hospitaalmortaliteit, als de 1- en 5-jaarsmortaliteit. Patiënten met een verhoogd risico op het ontwikkelen van een hyponatriëmie en een slechte afloop zijn deze met een ernstige episode (7, 24), vrouwen (24, 4), lager gewicht, (8) en ouderen. Als verklaring voor de hogere mortaliteit bij vrouwen met een hyponatriëmie, stelden Ayus et al. (4) dat oestrogenen interfereren met het compensatiemechanismen van de hersenen tegen een lage Posm. Ook een lagere spiermassa en anatomische factoren zouden vrouwen kwetsbaarder maken. Andere auteurs wezen er echter op dat het lagere gewicht bij vrouwen eerder een vertekenende factor is. In onze studie werd geen bewijs gevonden voor een slechtere outcome bij vrouwen. Ook de ernst van de episode, gemeten door de snelheid van optreden en de laagste natriumwaarde, was niet significant groter. Een lager lichaamsgewicht en hogere leeftijd bleken wel significant tot lagere natriumspiegels te leiden.
45
Het SIADH en CSWS: Is er een verschil? Sinds de eerste omschrijvingen van SIAD en CSWS in de jaren 50, zijn er uiteenlopende visies op hun incidentie bij neurologische patiënten. Een aantal auteurs, vooral binnen het domein van de neurochirurgie, houden vast aan een belangrijke rol van het CSWS (31, 8, 28), anderen duiden op een hogere prevalentie van het SIADH. Sommigen menen zelfs dat CSWS niet bestaat of tenminste (12, 38) zeldzaam moet zijn. Dat de meningen over deze syndromen zo verdeeld zijn ligt aan verschillende factoren. Enerzijds is er de onzekerheid over de ontstaansmechanismen, anderzijds is er de duidelijke overlap in klinische presentatie en laboratorische waarnemingen, waardoor het in de hospitaalsetting vaak niet mogelijk is een differentiaaldiagnose te verrichten. In de praktijk hanteert men meestal een combinatie van klinische en laboratorische parameters om een onderscheid te maken tussen beide. Dit resulteert echter niet zelden in een foute diagnose en behandeling. Met dit onderzoek hebben we geprobeerd om aan de hand van de toniciteitsbalans een verschil aan te tonen tussen het SIADH en CSWS, en hun incidentie in te schatten. Van de 618 patiënten in onze database kwamen er 235 (38%) in aanmerking voor de diagnose van een CSWS of SIADH. Van 86 patiënten waren voldoende gegevens beschikbaar om de EFW- en toniciteitsbalans te berekenen.
De berekening van de EFW-balans, die de gouden standaard is in de huidige pathofysiologische therapieschema‟s, toonde dat 66 van de 69 (96%) patiënten een positieve EFW-balans had. Dit wijst op een vorm van waterretentie bij de overgrote meerderheid van de patiënten. In combinatie met de hoge UNa kan indirect gesteld worden dat er bij 96% van deze patiënten activiteit van het ADH aanwezig was. Aangezien er zich tegelijkertijd een hyponatriëmie ontwikkelde, is hier sprake van een niet-osmotische secretie, welke enkel in het geval van volumedepletie gepast zou zijn. De oorzaak van deze secretie kan een SIADH zijn, een gecompenseerd syndroom van salt wasting (SW), of een andere reden van volumedepletie. We hebben getracht dit laatste uit te sluiten door enkel patiënten met een UNa ≥ 20 mmol/l in de balansberekeningen op te nemen. Anderson et al. (2) toonden reeds aan dat er bij patiënten op intensieve zorgen in meer dan 95% van de gevallen een niet-osmotische secretie van ADH aanwezig is. Verschillende triggers die inherent zijn aan het verblijf in het hospitaal, zoals stress, pijn en chirurgie, zorgen voor onaangepast hoge ADH spiegels. Indien er op dit moment een bron van EFW is, dan zal elke patiënt die zijn ADH onvoldoende downreguleert een hyponatriëmie ontwikkelen. De bevinding van Steele en Hoorn (39, 24) dat de meeste gevallen van een acute SIADH door triggers uit de postoperatieve periode worden uitgelokt, sluit hierbij aan. Uit onze studie bleek dat 95% van de patiënten hypotoon vocht toegediend kreeg de dag voor de start van de hyponatriëmie. Anderson et al. (2) beschreven een gelijkaardige 94%, en ook Steele et al. (39) brachten het belang van hypotone vochten in beeld. Een bron van vrij water zou bij gezonde personen zelden tot een hyponatriëmie leiden, maar in de context van kritieke en postoperatieve
46
patiënten kan een licht verhoogde ADH spiegel voldoende zijn om de P Na onder de normaalwaarden te brengen. De retentie van EFW in 96% van onze studiepopulatie zou dus het gevolg kunnen zijn van een SIADH, uitgelokt door triggers eigen aan de postoperatieve perioden en het verblijf op intensieve zorgen. Enkele auteurs die CSWS onderzochten na een SAH, weerlegden dit argument door te stellen dat de hoogste ADH spiegels in de eerste 48u na de start van de bloeding gemeten worden, waarna ze gestaag dalen. De meeste episodes van hyponatriëmie treden bij SAH patiënten gemiddeld pas vijf tot zeven dagen na het trauma op (8, 15) Op dit moment zijn sommigen reeds uit het hospitaal ontslaan, anderen herstellen op een algemene afdeling, waardoor de triggers voor een ADH loslating minder sterk zouden zijn. In onze studiepopulatie bleek de hyponatriëmie bij SAH patiënten niet significant later op te treden dan bij deze met een andere acute neuropathologie. Meer zelfs, slechts 77 of 51% van de 150 patiënten met een SAH hadden een IZ-verworven hyponatriëmie, de overige helft van de patiënten ontwikkelde de episode vóór of tijdens de eerste opnamedag. Deze gegevens wijzen op een vroegtijdiger optreden van hyponatriëmie dan eerder beschreven.
Het is evident dat een hyponatriëmie pas kan ontstaan wanneer er een winst is aan elektrolytvrij water. Het is dus niet mogelijk om op basis van de EFW-balans een uitspraak te doen over het onderliggend mechanisme dat de hyponatriëmie veroorzaakt heeft. Om de differentiaaldiagnose tussen het SIADH en CSWS te kunnen maken berekenden we daarom de vocht- en zoutbalans bij 86 personen in de ontstaansfase van de hyponatriëmie. Het gebruik van vocht- en zoutbalansen in de diagnostiek en behandeling van hyponatriëmie wordt her en der in de literatuur aangehaald, maar is nauwelijks grondig met dit doel bestudeerd (8). Slechts enkele studies onderzochten hun validiteit in de klinische praktijk. In de eerste studie die het bestaan van SIADH postuleerde, stelden Schwartz et al. (35) reeds vast dat hun patiënten een negatieve zoutbalans hadden wanneer ze hun hyponatriëmie corrigeerden. Carlotti et al. (14) berekenden het totaal lichaamswater om de totale zouthoeveelheid (Na+K) van het lichaam in te schatten. Door dagelijkse gewichtmetingen en de excreties van vocht en zout bij te houden, schatte men de volumedaling van het ECF in wat volgens hen het bewijs was van een CSWS. Ze adviseerden om deze balansen te gebruiken in de opvolging van de acute therapie van een hyponatriëmie, eerder dan de EFW-balans, omdat de correctie van zowel zout als vocht tot een beter herstel van zowel het ICF als ECF zou leiden. Deze redenering lijkt inderdaad beter te correleren met de fysiologie, maar werd nog niet bewezen in prospectieve studies. Ook Moro et al. (31) maakte gebruik van balansen in vocht en zout bij patiënten met acuut hersentrauma. Hij paste de balansen niet toe in de diagnostiek, maar gebruikte ze om de reactie op therapie met corticosteroïden te evalueren. Wanneer een patiënt zowel een negatieve zoutbalans als vochtbalans had, was dit een aanwijzing voor een salt wasting en werd corticosteroïdentherapie opgestart.
47
De berekening van de toniciteitsbalans bij 86 personen toonde een negatieve zoutbalans bij 86% van de patiënten. Er is dus vooreerst een aanwijzing dat er bij de meeste patiënten een natriurese aanwezig is die op het eerste gezicht het meest bij een salt wasting syndroom aansluit (SWS). We gebruiken hier bewust deze term, en niet enkel het CSWS, omdat het niet mogelijk was retrospectief na te gaan of het een CSWS, renale salt wasting (RWS), (bvb door bepaalde nefrotoxische antibiotica) of reactieve natriurese op iatrogene overvulling betreft (30). Een aantal studies stelt dat de natriurese en hyponatriëmie bij hypothalame/hypofysechirurgie en bij acute intracraniële of subarachnoïdale bloedingen, het meest frequent te wijten is aan het CSWS. Hoorn toonde aan dat in de peroperatieve fase het merendeel van de patiënten overmatig bijgevuld wordt, waardoor de waargenomen natriurese bij deze patiënten eerder een reactief gevolg zou zijn op een overvulling, dan van een CSWS (24). Zhang et al. (48) registreerden een stijging van de bloeddruk met een natriurese na registratie van een hoge dosis zout bij hun patiënten. Veel patiënten met een SAH krijgen in het kader van een preventieve therapie tegen cerebrale vasospasmen via hypertone infusen vier tot vijf maal zoveel zout toegediend als in een normaal dieet. Ook Singh et al. (38) brachten dit probleem ter sprake. Bij neuropatiënten die ze onderzochten, bleek er in de dagen voor het ontstaan van de hyponatriëmie een positieve zoutbalans te zijn door deze hoge toevoer van zout en vocht. Ze vermoeden bijgevolg een fenomeen van 'overshoot' natriurese door de hypertone (of zelfs isotone) zoutinfusen die men toedient aan SAH patiënten om de bloedcirculatie in de hersenen op peil te houden en tegelijkertijd cerebraal oedeem te voorkomen. Na de stop van de zoutinfusen ging de natriurese nog een tijdje door en werd de zoutbalans negatief, wat mogelijk te wijten is aan secundaire aanpassingen ter hoogte van de renale tubuli op de initiële overdosis zout. Echter, we maken hierbij de bedenking dat er in de afwezigheid van ADH er geen hyponatriëmie zou verwacht worden bij de correctie van deze verhoogde zoutinname. De aanwezigheid van dit hormoon blijft hier dus een noodzakelijke factor in het ontstaan van een hyponatriëmie.
Een andere verklaring voor de gelijktijdige aanwezigheid van EFW retentie als zoutverlies bij deze patiënten berust in het tijdstip tussen het ontwikkelen van een tot hyponatriëmie leidend mechanisme, en het werkelijk ontstaan van een meetbare hyponatriëmie. We komen hier tot het belangrijkste punt in deze discussie. We hebben reeds vermeld dat er compensatoire mechanismen zijn die ervoor zorgen dat een SIADH en een CSWS uiteindelijk een gelijkaardige vocht- en zoutbalans zullen vertonen in een poging tot het herstel van het evenwicht. Over het precieze tijdstip van optreden van een hyponatriëmie bij het SIADH of het CSWS zijn op dit moment nauwelijks gegevens bekend. Hetzelfde geldt voor het moment waarop er in deze syndromen compensatoire mechanismen gestart worden. Enkele auteurs schatten het optreden van compensatie op enkele dagen (32 ,34), maar deze vage hypothese leent zich niet tot het opstellen van een betrouwbare marge.
48
Zou het kunnen dat we een SIADH of CSWS pas kunnen meten op het moment dat deze zich compenseren, en dat we bijgevolg in deze studie de gecorrigeerde situaties hebben beoordeeld, en niet deze op het moment van ontstaan? We hebben getracht dit uit te sluiten door veiligheidshalve enkel de balansen gedurende de 24-uursperiode rond het ontstaan van de hyponatriëmie te bestuderen. We weten dat een initiële SIADH per definitie tot EFW retentie leidt, waardoor er van bij het begin een hyponatriëmie kan optreden, maar deze zal pas waargenomen worden indien de PNa tot onder 135 mmol/l gedaald is. Het pathologisch ontstaansmechanisme kan dus al een tijd aanwezig zijn voordat de hyponatriëmie meetbaar is. Wanneer de balansen op dat moment bepaald worden, kunnen deze de compenserende natriurese weerspiegelen. De hoogte van de PNa vóór het ontstaan van het tot hyponatriëmie leidend mechanisme en de hoeveelheid totaal lichaamswater zullen dus het tijdstip waarop de hyponatriëmie meetbaar wordt sterk bepalen. Voor het CSWS kan deze „detectieduur‟ zelfs nog veel langer zijn. Immers, de hyponatriëmie bij het CSWS treedt niet alleen op door de natriurese, maar door de secundaire EFW retentie in reactie op het vochtverlies. Deze retentie is het resultaat van een hogere ADH spiegel bij een sufficiënte volumedaling van 10% in het effectief circulerend volume. Enkele studies suggereerden inderdaad reeds dat de aanwezigheid van een [Na]<135 mmol geen noodzakelijke vereiste is om van een CSWS te spreken (38). Indien dit zo is, dan zullen we met onze inclusiecriteria patiënten met CSWS gemist hebben. Uit een studie bij alzheimerpatiënten met een deficiënt dorstmechanisme, leidde Maesaka af dat de afwezige inname van water bij hen voor een normonatriëmische CSWS zorgde (29). Singh et al. (38) beredeneerden dat een hyponatriëmie door desalinatie van lichaamsvocht of intraveneuze vochten maar kan bestaan indien er een hoge excretie van Na + is én een intact concentrerend systeem. Hyponatriëmie is dus een secundaire gebeurtenis, die alleen maar kan optreden als er op dat moment ook ADH aanwezig is (23). Het ADH kan in onaangepaste mate aanwezig zijn door een daling van het effectief arterieel circulerend bloedvolume bij een CSWS die al een tijdje bezig is, ofwel door de andere postoperatieve fenomenen die hierboven werden beschreven. Een CSWS syndroom dat tot hyponatriëmie leidt kan dus slechts onder deze voorwaarden bestaan, zodat de te verwachten balans in EFW in onze patiëntenpopulatie wel positief moét zijn. Het is belangrijk hierbij op te merken dat de dorststimulus bij het merendeel van deze populatie intensieve zorgpatiënten waarschijnlijk ontbrak, wat eveneens eerder in een normonatriëmische het CSWS zal resulteren. De evaluatie van een EFW-balans kon zodoende geen differentiaaldiagnose tussen het SIADH en CSWS toelaten bij de reeds hyponatriëmische patiënten in onze studie. De enige manier waarop dit probleem zou kunnen voorkomen worden is het systematisch opvolgen van de balansen vanaf het moment van opname bij alle patiënten. Op deze wijze zou men een negatieve zoutbalans bij een neutrale of negatieve EFW-balans in de dagen voor het optreden van een hyponatriëmie kunnen onderscheppen.
49
Desalniettemin rest de vraag of de balansen die we vooropstelden voor een „zuiver‟ CSWS syndroom, waarbij de zoutbalans negatief is en de EFW-balans neutraal, wel waarneembaar zijn in de praktijk van een intensieve zorgsetting door de hoge prevalentie van verhoogde ADH spiegels. Het is belangrijk in te zien dat ook de studies die zich beroepen op endocrinologische parameters evenzeer onderhevig kunnen zijn aan het bovenstaand probleem. Door deze gemeenschappelijke “common pathway”, kan de validiteit van een aantal studies rond CSWS in vraag gesteld worden. Immers, het meten van BNP of ANP in studies als bewijs van het CSWS is onvoldoende, aangezien dit ook in een SIADH (29) en bij andere oorzaken van overvulling (hartfalen ea.) aanwezig kan zijn. We kunnen hieruit besluiten dat voor wat betreft beide aandoeningen, en in het bijzonder voor CSWS, de meting van de EFW- en zoutbalans hier waarschijnlijk niet de initiële maar compensatoire status weergaf. In dit licht komen zij perfect overeen met wat fysiologisch verwacht wordt: een positieve EFW en een negatieve zoutbalans. Het primum movens is daarmee niet te bepalen.
Kunnen we dan wel een onderscheid maken tussen het SIADH en CSWS op basis van deze balansen? Misschien wel wanneer we de vochtbalans bekijken. Deze balans kan als een resultante van de EFW en zoutbalans gezien worden, of anders gezegd de osmoregulatie en volumeregulatie. Ze geeft ons cruciale informatie doordat ze aantoont welk mechanisme de bovenhand heeft: indien het verlies aan zout het primum movens is, dan moet de vochtbalans negatief zijn in de ontstaansperiode van de hyponatriëmie. Is de retentie van EFW echter de onderliggende basis van de hyponatriëmie, dan moet de vochtbalans positief zijn in de initiële fase. Door te kijken naar het overgewicht van de natriurese of waterretentie op de vochtbalans in de beginfase van een hyponatriëmie, kan er dus een onderscheid gemaakt worden tussen een SIADH of een SW. De zoutbalans kan dan additioneel een SW uitsluiten indien positief. De toniciteitsbalans bij de 86 studiepersonen in de ontstaansfase van de hyponatriëmie toonde dat er bij 66,8% een positieve vochtbalans en bij 86% een negatieve zoutbalans was. De meeste patiënten (58%) hadden een positieve vochtbalans gecombineerd met een negatieve zoutbalans, wat suggestief is voor een beeld van een SIADH. Andere ziektebeelden die deze balans kunnen verklaren zijn bijnierinsufficiëntie, hypothyroïdie en gebruik van diuretica. Diureticagebruik werd echter betrouwbaar geëxcludeerd. Hetzelfde geldt voor hypothyroïdie, dat overigens slechts zelden een oorzaak voor hyponatriëmie zou zijn (26). Het onderscheppen van bijnierinsufficiëntie op basis van klinische en laboratorische evaluaties is echter niet evident. Een ACTH suppressietest werd niet uitgevoerd bij deze patiënten, dus het is denkbaar dat deze diagnose werd gemist. (26). Bij 30,2% van de patiënten was zowel de vochtbalans als de zoutbalans negatief. Het effect van het zoutverlies is hier dominant, wat wijst op een syndroom van salt wasting. Dit kan zowel een CSWS, RSW als reactie op iatrogene overvulling zijn. Welk van de drie syndromen het overmatig zoutverlies veroorzaakt konden we niet nagaan. Zoals reeds eerder vermeld kan SIADH die na een bepaalde tijd compenseert een gelijkaardig beeld tonen (35, 43), maar dit werd uitgesloten door enkel de balansen uit de eerste 24-
50
uursperiode van het ontstaan van de hyponatriëmie te analyseren. Een pas gestarte diabetes insipidus tenslotte, is ook mogelijk bij dit beeld, al zal hierbij vrij snel zoutretentie optreden met evolutie naar een positieve zoutbalans. Omgekeerd kan ook een beginnende bijnierinsufficiëntie, waarbij ADH nog niet geactiveerd is, een gelijkaardig beeld geven. We verwachten dan echter een neutrale of negatieve EFW-balans en een hypernatriëmie. De drie patiënten met een positieve EFW-balans bevonden zich ook in deze groep. Zij hadden vermoedelijk een diabetes insipidus, overvulling of een CSWS. De hyponatriëmie is daarmee echter niet verklaard. Mogelijks spelen verliezen van EFW via transpiratie, wondvocht en diarree hier een rol. Deze konden immers niet meegerekend worden in de balansen. Een andere mogelijkheid is dat deze patiënten osmotisch actieve stoffen toegediend kregen (mannitol, colloïden). In een kleine groep van 12 patiënten (15%) was zowel de vochtbalans als de zoutbalans positief. Deze laatste verhouding van balansen sluit een SIADH of CSWS uit. Het lijkt waarschijnlijk dat er bij deze patiënten een status van volumedepletie was, de urinaire natriumconcentratie is hiervoor echter ongepast hoog (UNa ≥20 mmol/l). Deze hoge zoutconcentratie kan bij een volumegedepleteerde patiënt toch voorkomen in het kader van een bijnierinsufficiëntie of bij concomitant gebruik van diuretica, twee exclusiecriteria. Een andere mogelijkheid is nierfalen, waarin de UNa verhoogd kan zijn. Aangezien nierfalen enkel via de vermelding in het de medische verslagen werd geëxcludeerd, is het mogelijk dat we dit gemist hebben bij een aantal patiënten.
Bestaat het CSWS? En zo ja, hoe vaak komt het voor? Uit de berekening van de toniciteitsbalans in deze subpopulatie van 86 personen die in aanmerking kwamen voor een SIADH of CSWS, kunnen we voorzichtig concluderen dat 48 (55,8%) personen een SIADH hadden en 26 (30,2%) een SWS. Twaalf personen of 14% had een diagnose die niet achterhaald kon worden. We extrapoleerden deze incidenties naar de volledige groep acute neurologische patiënten (n= 618), wat het totale aandeel van SIADH en SWS op resp. 21,2% en 11,5% bracht. Dit is een voorzichtige schatting van de incidentie gezien de beperkingen van de diagnostische kracht van deze balansen en de retrospectieve setting. Bij de 319 patiënten met een SAH die Sherlock et al. (36) onderzochten kwamen er 179 (56%) in aanmerking voor de huidige standaardcriteria van SIADH. Hij vond dat 69,2% van hen effectief een SIADH had en 6,4% een CSWS. In 4,8% van de subgroep sprak hij van een „gemengd beeld‟. Onze studie suggereert een lagere incidentie van SIADH dan in sommige voorgaande studies aangetoond werd. Ze bevestigt bovendien het bestaan van een syndroom van salt wasting in 30% van de patiënten die in aanmerking kwamen voor de diagnose van SIADH en CSW en waarin andere oorzaken werden uitgesloten. De eerder lagere incidentie (11%) van een SWS, duidt op de noodzaak van een voldoende grote patiëntengroep wil men deze entiteit bestuderen. Dit is mogelijks een verklaring voor de bevindingen van Brimioulle et al. (12), die stelden dat CSWS hetzij niet bestaat, hetzij gemist werd bij de 20 personen die hij onderzocht.
51
Wat is de meerwaarde van de vocht- en zoutbalansen in de diagnostiek van hyponatriëmie? Aangezien de vocht- en zoutbalansen de voorbodes kunnen zijn van een hyponatriëmie, zouden ze kunnen toegepast worden om de differentiaaldiagnose tussen SIADH en CSWS maar evengoed de andere mogelijk oorzaken van een hyponatriëmie te kunnen achterhalen. Een weergave van een diagnostische tabel die vertrekt vanuit de zout- en vochtbalansen is in bijlage 3 weergegeven. Ze heeft niet de intentie om de huidige CDA‟s te vervangen, maar is hier louter ter illustratie bijgevoegd. Verder prospectief onderzoek zal moeten uitwijzen of deze methode inderdaad een adequate weergave is van de etiologie van een hyponatriëmie en of ze in staat is in de klinische setting een foute diagnose of proeftherapie te vermijden. Een voorwaarde is alvast dat de balansen van toniciteit en EFW over een voldoende ruime periode voorafgaand aan de hyponatriëmie gemeten worden, en ook de perioperatieve periode omvatten. (38) Voor patiënten die zich met een hyponatriëmie aanmelden alsook voor patiënten in een ambulante setting, kan deze methode alvast geen oplossing bieden voor de huidige diagnostische problemen.
Kan het zijn dat het CSWS en SIADH vaak tegelijkertijd bestaan gezien de onafhankelijke regulatie van de EFW en lichaamszout? Het idee van een gemengd beeld, of het SIADH en CSWS als spectrum van eenzelfde pathofysiologisch mechanisme dat tot hyponatriëmie leidt, is een interessante onderzoeksvraag.Een aantal auteurs vroeg zich eveneens af of het SIADH en CSWS niet gewoon een deel zijn van een spectrum van onaangepaste zoutregulatie en waterregulatie, met het SIADH en CSWS als twee uitersten (8,9,17). De aangetoonde correlaties tussen de EFW en zoutbalans uit ons onderzoek kunnen hierbij aansluiten, maar gelden niet als een bewijs van deze hypothese. Het lijkt mogelijk dat, onder fysiologische omstandigheden, de osmoregulatie en de volumeregulatie los van elkaar functioneren. Wanneer een van beide systemen echter faalt, zou de andere mogelijks in de bres springen en trachten het evenwicht te herstellen. Voor sommigen is de overlap in deze bevindingen een aanwijzing om te stellen dat het CSWS als aparte entiteit niet bestaat, maar eigenlijk de compensatoire fase van een SIADH vertegenwoordigt. We mogen echter de klinische context waarbinnen artsen een CSWS vermoeden hier niet uit het oog verliezen. Vooral bij patiënten die een neurochirurgische ingreep ondergaan of een SAH hebben ziet men soms een hyponatriëmie optreden met polyurie en een sterk negatieve zoutbalans, die met waterrestrictie niet opklaart of zelfs verergert (8). In de klinische praktijk hebben artsen althans de indruk dat er een verschil is. Dit onderzoek kon echter het bestaan van het CSWS ontkennen noch bevestigen. We kunnen wel stellen dat er bij het merendeel van de acute neuropatiënten met een hyponatriëmie met urinair zoutverlies en retentie van EFW voorkomt, en dat er bovendien in 11,5% van de patiënten een renale salt wasting is. Of dit een CSWS, RSWS of resultaat van iatrogene overvulling is, zal uit toekomstig onderzoek moeten blijken.
52
Is het überhaupt nodig om CSWS en SIADH uit elkaar te houden? We stuiten hier op het heikel punt uit de discussie rond de behandeling van CSWS en SIADH. De aloude therapie voor SIADH is vochtrestrictie, bij CSWS staat het bijvullen met hypertoon zout centraal. Het risico van deze behandelingen is dat ze bij een misdiagnose, de hyponatriëmie nog kan verergeren. Doordat SIADH en CSWS exclusiecriteria zijn, en de meeste CSWS patiënten aan de kenmerken van een SIADH beantwoorden, worden CSWS patiënten vaak voor een SIADH behandeld. Wijdicks et al. duidden in 1985 reeds op de nefaste gevolgen van vochtretentie als therapie voor patiënten die mogelijks een salt wasting hadden. Een groot aantal auteurs waaronder Hoorn en Carlotti, is de mening toegedaan dat CSWS en SIADH in de acute fase het best op dezelfde wijze behandeld worden, door zowel de verliezen in vocht als in zout te corrigeren (13,14, 25). Op deze wijze hoeft men het onderscheid in de acute fase niet te maken, en loopt men minder risico het klinisch beeld te verergeren door foute diagnostiek. Door niet alleen het verloren of gewonnen EFW te corrigeren, hetgeen nu een courante praktijk is, maar ook op de zoutverliezen of winsten in te spelen, brengt men immers zowel het ICF als ECF opnieuw in evenwicht. Bovendien mogen we niet uit het oog verliezen dat in acute situaties de therapeutische overwegingen sowieso domineren over de diagnostische (23), waardoor alle patiënten ongeacht de oorzaak bij een acute symptomatische hyponatriëmie met hypertoon zout moeten behandeld worden om irreversibele hersenschade te voorkomen.
53
Beperkingen Inherent aan het retrospectieve opzet, zijn een aantal bevindingen afhankelijk van de accuraatheid waarmee ze in IZIS verzameld, ingebracht en opgevraagd werden. Het dagverloop van de patiënten werd door verschillende artsen en verplegers ingevuld, waardoor een observerbias niet uitgesloten is. De studieperiode liep samen met het opstarten van het informaticasysteem IZIS, waardoor niet alle patiënten uit deze periode een registratie in IZIS hadden. Ook met betrekking tot de registratie van de urinevolumes kunnen er daardoor verschillen aanwezig zijn. Door de handmatige selectie van de 618 neuropatiënten beperken bovengenoemde incidenties en prevalenties zich tot een schatting van de werkelijke situatie. We benadrukken ook dat de geïncludeerde neuropatiënten allen een voldoende ernstig beeld vertoonden vermits ze op de intensieve zorgen waren opgenomen. De keuze voor intensieve zorgen is echter noodzakelijk wil men over correcte gegevens over inname en het verlies van zout en water beschikken.
Doordat niet alle laboparameters die nodig zijn voor de diagnose van CSWS en SIADH routinematig bepaald werden, mistten we een aantal laboratoriumgegevens. We beschikten niet over de rechtstreekse osmolariteit van het serum en de urine. De Posm werd daarom berekend uit de serumwaarden voor zout, glucose en ureum. Ook hyperproteïnemie die niet het gevolg was van hyperalbuminemie of uremie, konden we niet uitsluiten. Hetzelfde geldt voor hypercholesterolemie. Spiegels van mannitol en ethanol ten slotte waren niet voor handen. Het is dus mogelijk dat er zich in de patiëntenpopulatie nog personen met een pseudohyponatriëmie bevonden. De laboparameters werden op veneus serum uitgevoerd. Daardoor kunnen de SNa een hogere waarde gehad hebben dan deze op arterieel bloed, wanneer er een hypotoon infuus werd toegediend, door de snelle resorptie van dit vrij water. Het is mogelijk dat de SNa hierdoor onderschat werd (26). Met betrekking tot de balansen is voorzichtigheid geboden. Niet alle verliezen van water en vocht konden gemeten worden. Met betrekking tot de waterbalans, is vochtverlies via de huid, open wonden, drains en redons niet gekend. Het merendeel van de patiënten kreeg een mechanische ventilatie met luchtbevochtiging, doch ook hier kan vocht verloren gaan. Ook verliezen via braken en diarree konden we niet kwantificeren en zijn derhalve niet opgenomen. Van de patiënten die gewone voeding innamen, was de intake van Na+ en K+ niet gekend.
54
Besluit Over de etiologie en epidemiologie van hyponatriëmie bij kritieke neuropatiënten heerst nog heel wat onduidelijkheid. De veelheid aan oorzaken bemoeilijkt de diagnostiek en therapie. Op dit moment is er geen enkele methode voldoende sensitief en specifiek om de juiste etiologie van een hyponatriëmie te achterhalen. Knelpunten blijken de bepaling van het effectief circulerend arterieel bloedvolume te zijn, en de veelheid aan diagnostische testen die binnen het beperkte tijdskader en vanuit financiële overwegingen niet altijd mogelijk zijn. Er is bovendien een overdiagnose van zowel het SIADH als CSWS, wat door de resultaten in deze studie ondersteund wordt. Of het CSWS een aparte klinische entiteit is kon in deze studie niet beantwoord worden. Wel blijkt er bij de meeste patiënten tegelijkertijd zowel een factor van waterretentie als zoutverlies te bestaan in de 24u voor de eerste meting van de hyponatriëmie, die onder de bredere noemer salt wasting (SW) kan geplaatst worden. Deze salt wasting, gedefinieerd door een negatieve zoutbalans bij een negatieve vochtbalans, bleek bij 30% van de acute neuropatiënten die in aanmerking kwamen voor de diagnose van een CSWS of SIADH aanwezig. Bij een derde van deze patiënten is er dus een primair beeld van SW, dat een andere behandeling vergt dan een SIADH. Het is van primordiaal belang deze als dusdanig te behandelen door herstel van het vocht en zout. Indien men hier enkel op basis van de EFW-balans behandelt dan kan de PNa zich herstellen, maar niet het onderliggend fysiologisch evenwicht. Met betrekking tot vraag of de toniciteitsbalans een betrouwbaar diagnostisch hulpmiddel is, kunnen we stellen dat de vochtbalans eerder dan de zoutbalans hulpvol is doordat ze als resultante van de EFW-en zoutbalans kan beschouwd worden. Wanneer de vochtbalans negatief is, dan is dit sterk suggestief voor een primaire natriurese door een SWS. Is er echter een positieve vochtbalans, dan primeert de retentie van EFW op het zoutverlies en is een SIADH waarschijnlijk de oorzaak. De vochtbalans is eenvoudig te berekenen en vraagt weinig extra laboratorische bepalingen. Bovendien dient ze tevens als leidraad in de therapie, wat haar bepaling zeer nuttig maakt. Het gebruik van de zoutbalans is daarbij additioneel, maar levert niet veel extra informatie op in de differentiaaldiagnose. Het gebruik van een toniciteitsbalans in de diagnostiek dient echter in verder prospectief onderzoek aangetoond te worden, waarbij men best vanaf het moment van opname de balansen opvolgt. Enkel op deze wijze kan men nagaan hoe lang het duurt tot een hyponatriëmie precies optreedt, en kan men eveneens de duur tot het ontstaan van de fysiologische compensatiemechanismen vaststellen. Daaruit zou de haalbaarheid van een vochtbalans in de 24u voor de start van de episode moeten blijken. Wij vermoeden dat, indien men bij elke patiënt toegepast en van bij het begin van de opname, deze balansen kunnen helpen in een correcte diagnose van de etiologie van een hyponatriëmie. Meer zelfs, door ze bij elke patiënt routinematig te berekenen, zou het mogelijk zijn om een hyponatriëmie te voorspellen nog voor deze optreedt. Dit opent de deur voor een preventieve aanpak van hyponatriëmie.
55
Referenties 1.
Adrogué HJ, Madias NE. Hyponatremia. Nejm 2000 May 25 ;342:1581-1589
2.
Anderson RJ, Chung HM, Kluge R, Schrier RW. Hyponatremia: a prospective analysis of its epidemiology and the pathogenetic role of vasopressin. Ann Intern Med1985 Feb;102:164-
168 3.
Agha A, Thornton E, O‟Kelly P, William Tormey, Phillips J, Thompson CJ. Posterior pituitary dysfunction after traumatic brain injury. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:5987-5982.
4.
Ayus JC, Achinger SG, Arieff A. Brain cell volume regulation in hyponatremia: role of sex, age, vasopressin and hypoxia. Am J Physiol Renal Physiol 2008 May 7 ;295:619-624.
5.
Baran D, Hutchinson TA. The outcome of hyponatremia in a gerenal hospital population. Clin Nephrol 1984; 22:72-76.
6.
Bartter FC, Schwartz WB. The syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone. Am J Med 1967;42:790-806.
7.
Bennani SI, Abouqal R, Zeggwagh AA, Madani N, Abidi K, Zekraoui A, et al. Incidence, causes and prognostic factors of hyponatremia in intensive care. Rev Med Interne 2003; 24:224-229
8.
Betjes MG. Hyponatremia in acute brain disease: the cerebral salt wasting syndrome. Eur J Intern Med 2002; 13:9-14.
9.
Berendes E, Walter M, Cullen P, Prien T, Aken H, Horsthemke J, Schulte M, von Wild K, Scherer R. Secretion of brain natriuretic peptide in patients with aneusysmal subaracnoid haemorrhage. Lancet 1997; 349:245-249
10. Bhardwaj A, Ulatowski J. Hypertonic saline solutions in brain injury. Curr Opin Crit Care 2004; 10:126-131 11. Born JD, Hans P, Smitz S, Legros JJ, Kay S. Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone after severe head injury. Surg Neurol 1985 Apr; 4:383-7. 12. Brimioulle S, Orellana-Jimenes c, Aminian A, Vincent J. Hyponatremia in neurological patients: cerebral salt wasting versus inapproporiate antidiuretic hormone secretion. Intensive Care Med 2008 ;34:125-131. 13. Carlotti AP, Bohn D, Mallie JP, Halperin ML. Tonicity balance, and not electrolyte-free water calculations, more accurately guides therapy for acute changes in natremia. Intensive Care Med 2001 ;27:921-924. 14. Carlotti AP, Bohn D, Rutka JT, Singh S, Berry D, Sharman A, Cusimano M, Halperin ML.A method to estimate urinary electrolyte excretion in patients at risk for developing cerebral salt wasting. J Neurosurg 2001 ;95:420-424. 15. Cole CD, Gottfried ON, Liu JK, Couldwell WT. Hyponatremia in the neurosurgical patient: diagnosis and management. Neurosurg Focus 2004 April ;16:E9
56
16. Davenport A. The brain and the kidney- organ cross talk and interactions. Blood Purif 2008 November 6 ;26:526-536. 17. Diringer MN, WU KC, Verbalis JG, Hanley DF. Hypervolemic therapy prevents volume contraction but not hyponatremia following subarachnoid hemorrhage. Ann Neurol 1992 ;31:543550. 18. Ellison DH, Berl T. The syndrome of inappropriate antidiuresis. N Engl J Med 2007 May 17 ;356:2064-72. 19. Ganong WF. Review of the medical physiology. 22th ed. United States: McGraw-Hill; 2005. 20. Gill G, Huda B, Boyd A et al. Characteristics and mortality of severe hyponatraemia- a hospitalbased study. Clin Endocrinol Oxf 2006; 65:246-249 21. Halperin MF, Goldstein MB. Fluid, electrolyte and acid-base physiology: a problem-based approach. 3th ed. Philadelphia, W.B. Saunders; 1999. 22. Hawkins RC. Age and gender as risk factor for hyponatremia and hypernatremia. Clin Chim Acta 2003 ;337:169-172 23. Hoorn EJ, Halperin ML, Zietse R. Diagnostic approach to a patient with hyponatremia: traditional versus physiology-based options. Q J Med 2005 Jun 13; 98:529-540. 24. Hoorn EJ, Lindemans J, Zietse R. Development of severe hyponatremia in hospitalized patients: treatment-related risk factors and inadequate management. Nephrol Dial Transplant 2006 ;21:7076. 25. Hoorn EJ, van der Lubbe N, Zietse R. SIADH and hyponatraemia: why does it matter? N D T Plus 2009 ;2(Suppl3):iii5-iii11. 26. Hoorn EJ, Zietse R. Hyponatremia revisited: translating physiology into practice. Nephron Physiol 2008 Mar 5;108:46-59. 27. Janicic N, Verbalis JG. Evaluation and management of hypo-osmolality in hospitalized patients. Endocrinol Metab Clin N Am 2003; 23:459-481. 28. Kao L, Al-Lawati Z, Vavao J, Steinberg G, Katznelson L. Prevalence and clinical demographics of cerebral salt wasting in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Pituititary 2009 ;12:347-351. 29. Maesaka JK, Gupta S, Fishbane S. Cerebral salt-wasting syndrome: does it exist? Nephron 1999 ;82:100-109. 30. Maesaka JK, Imbriano JL, Ali MN, Ilamathi E. Is it cerebral or renal salt wasting? Kidney International 2009 ;76:934-38. 31. Moro N, Katayama Y, Igarashi T, Mori T, Kawamata T, Kojima J. Hyponatremia in patients with traumatic brain injury: incidence, mechanism and response to sodium supplementation or retention therapy with hydrocortisone. J Sur Neu 2007 ;68:387-393. 32. Palmer F. Hyponatremia in patients with central nervous system disease: SIAD versus CSWS. Trends in endocrinology and metabolism 2003 May ;14:182-187.
57
33. Rivkees S. Differentiating appropriate antidiuretic hormone secretion, inappropriate antidiuretic hormone secretion and cerebral salt wasting: the common, uncommon and misnamed. Curr Opin Pediat 2008: 20:488-452 34. Rose BD, Post T. Clinical physiology of acid-base and electrolyte disorders. 5th ed. United States: McGraw-Hill; 2000. 35. Schwartz WB, Bennett W, Curelop S, Bartter FC. A syndrome of renal sodium loss and hyponatremia probably resulting from inappropriate secretion of antidiuretic hormone. Am J Med 1957 ;23:529-542. 36. Sedlacek M, Schoolwerth AC, Remilard BD. Elektrolyte disturbances in the intensive care unit. Seminars in Dialysis 2006 ;19:495-501. 37. Sherlock M, O'Sullivan E, Agha A, Behan LA, Rawluk D, Brennan P, Tormey W, Thompson CJ. The incidence and pathophysiology of hyponatremia after subarachnoid haemorrhage. Clin Endocrinol Oxf 2006 Mar; 64(3):250-254 38. Singh S, Bohn D, Carlotti AP, Cusimano M, Rutka JT, Halperin ML. Cerebral salt wasting: truths, fallacies, theories and challenges. Crit Care Med 2002 ;30:2575-2579. 39. Steele A, Gowrishankar M, Abrahamson S, Mazer D, Feldman RD: Halperin ML. Postoperative hyponatremia despite near-isotonic saline infusion: a phenomenon of desalination. Ann Intern Med 1997 Jan 1; 126:20-25. 40. Sterns RH, Silver SM. Cerebral salt wasting versus SIADH: what difference? J Am Soc Nephrol 2008 ;19:194-196. 41. Robertson GL. Regulation of arginine vasopressin in the syndrome of inappropriate antidiuresis. Am J Med 2006 ;119:S36-42. 42. Uphadhyay A, Jaber BL, Madias NE. Incidence and prevalence of hyponatremia. Am J Med 2006; 119:30-35. 43. Verbalis JG. Whole-body volume regulation and escape from antidiuresis. Am J Med 2006 July; 119:S21-29. 44. Vincent JL, Ferreira F, Moreno R. Scoring systems for assessing organ dysfunction and survival. 45. Waikar SS, Mount DB, Curhan GC. Mortality after hospitalization with mild, moderate, and severe hyponatremia. Am J Med 2009 Jan 27 ;122:857-865. 46. Whelan B, Bennett K, O‟Roirdan D, Silke B. Serum sodium as a risk factor for in-hospital mortality in acute unselected general medical patients. Q J Med 2009 ;102:175-182. 47. Wong LL, Verbalis JG. Systemic diseases associated with disorders of water homeostasis. Endocrinol Metab Clin N Am 2002 ;31:121-140 48. Zhang Y, Mircheff AK, Hensley CB, Magyar CE, Warnock DG, Chambrey R, Yip KP, Marsh DJ, Holstein-Rathlou NH, McDonough AA.Rapid redistribution and inhibition of renal sodium transporters during acute pressure natriuresis. Am J Physiol 1996 Jun; 270:1004-1014.
58
49. Zilberberg MD, Exuzides A, Spalding J, Foreman A, Jones AG, Colby C, et al. Epidemiology, clinical and economic outcomes of admission hyponatremia among hospitalized patients. Curr Med Res Opin 2008; 24:1601-1608.
59
Bijlage 1
Onderstaande laboratoriumparameters werden opgevraagd op de volgende vijf tijdstippen: 1. Dag van opname 2. 24u voor meting hyponatriëmie 3. Dag van optreden hyponatriëmie 4. Dag laagste natriumwaarde 5. Dag normalisatie natriumwaarde Metingen op serum Natrium mmol/l (serum) Kalium (min) Chloor (max) HCO3 (max) Glucose (max) Albumine (max) Triglyceriden (max) Ureum (max) Urinezuur (max) Creatinine Bilirubine CRP (max) PH (min) Hematocriet Magnesium Fosfaat (max)
Metingen op urine (24u) Urinedebiet/dag Natrium Kalium Chloor (max) HCO3 (max) Ureum (max) Urinezuur Creatinine (min) Fosfaat (max)
SOFA score (met deelscores) Vocht in en Vocht uit (ml/24u) Sondevoeding Intracraniële drukmeting
60
Bijlage 2
Oorzaken van SIADH per categorie
1. neurologische aandoeningen infectie/inflammatoir (encefalitis, meningitis, SLE, HIV, porphyria) vasculair: SAH, SDH, CVA, ICB, trombose, arteritis tumoren prim en sec, abcessen, hydrocefalie autonome neuropathie Psychose/delier hypofysechirurgie/ neurochirurgie Ruggemerglesies MS, guillain barré 2. longziekten Pneumonie TBC acuut respiratoir falen astma/COPD longtrauma: klaplong ea. positieve druk ventilatie hypercapnie/hypoxie 3. tumoren long/bronchuscarcinoom orofaryngeaal carcinoom maag- en duodenumcarcinoom Pancreascarcinoom Lymfomen (Waldenström ea.) Prolactinoom Mesothelioom carcinomen van de urogenitale tractus (ureter, blaas, prostaat, endometrium)
4. medicatie oxytocine nsaid chlorpropramide cyclofosfamide carbamazepine vincristine thiothixene thioridazine haloperidol amitriptyline fluoxetine sertraline MAO-inhibitoren bromocriptine lorcaïnide tolbutamide vasopressine 5. overige HIV infectie Chirurgie/anesthesie stress/angst pijn misselijkheid ondervoeding
61
Bijlage 3: de SOFA score
De Sequential Organ Failure Assesment score (SOFA) is een scoresysteem dat ontwikkeld werd om in de intensieve zorgen gebruikt wordt om de mate van orgaanfalen evenals de sterftekans van patiënten in te schatten. Ze werd ontwikkeld om kwantitatief en objectief de mate van orgaanfalen in te schatten bij patiënten met sepsis op intensieve zorgen. Haar toepassing werd echter verruimd naar alle patiënten op intensieve zorgen, en ze wordt tegenwoordig ook gebruikt om de mortaliteit in te schatten.
Voor het opstellen van de SOFAscore wordt een functionele analyse van zes verschillende orgaanstelsels gemaakt. Dit zijn het cardiovasculair stelsel, het ademhalingsstelsel, het neurologisch stelsel, de stolling, de leverfunctie en nierfunctie. Per stelsel wordt telkens een score van 1 tot 4 toegekend, afhankelijk van de functionaliteit. Hoe hoger de score, hoe ernstiger de mate van
SOFA score Cardiovasculair stelsel
1
2
MABD < 70 mm/Hg
Ademhaling stelsel
3
dopamine ≤ 5 mcg/kg/min of dobutamine
PaO2/FO2 < 400 PaO2/FO2 < 300
4
dopamine > 5 mcg/kg/min dopamine > 15 mcg/kg/min of
of
epinifrine/noradrenaline ≤ epinephrine/noradrenaline > 0.1 mcg/kg/min
0.1 mcg/kg/min
PaO2/FO2 < 200 mmHg
PaO2/FO2 < 100 mmHg
mmHg
mmHg
en mechanische ventilatie
en mechanische ventilatie
Centraal zenuwstelsel
GCS 13 – 14
GCS 10 – 12
GCS 6 – 9
GCS < 6
Leverfunctie
Pbilirubine
Pbilirubin
Pbilirubin 6.0 – 11.9 mg/dl
Pbilirubin > 12.0 mg/dl
1.2 – 1.9 mg/dl 2.0 – 5.9 mg/dl
Nierfunctie
Stollingsfunctie
Creatinine
Creatinine
1.2 – 1.9 mg/dl
2.0–3.4 mg/dl
Trombocyten
Trombocyten
3
< 150 x 10 3
mm
< 100 x 103 3
mm
Creatinine 3.5–4.9 mg/dl of urinevolume < 500 ml/24u Trombocyten 3
Creatinine > 5.0 mg/dl of urinevolume < 200 ml/24u
Trombocyten 3
< 50 x 10 mm
< 20 x 103 mm3
dysfunctie Bron: Vincent JL, Ferreira F, Moreno R. Scoring systems for assessing organ dysfunction and survival. 44
62
Bijlage 4: balansen van vocht, zout en EFW
ZB+ ZB=
VB+
VB=
volumedepletie nierfalen
Diabetes insipidus (gecompenseerd)
SIAD (beginfase) Polydipsie
Hypotone infusen
ZB-
gecompenseerde SIAD of CSWS bijnierinsufficiëntie (gecompenseerd)
EFW+
Diabetes insipidus (beginfase)
CSWS (initieel) bijnierinsufficiëntie (initieel) diabetes insipidus (initieel) overvulling
VB+
VB=
VB-
SIAD (beginfase)
gecompenseerde SIAD of CSWS
Diuretica
volumedepletie nierfalen
bijnierinsufficiëntie (gecompenseerd)
EFW=
CSWS (initieel) /
EFW-
hypotone vochttoediening polydipsie
bijnierinsufficiëntie (initieel) overvulling
CSWS (initieel)
/
diabetes insipidus (gecompenseerd)
ZB+
ZB=
ZB-
volumedepletie nierfalen
SIAD (beginfase)
gecompenseerde SIAD of CSWS
EFW+
EFW=
EFW-
VB-
diabetes insipidus (initieel) osmotische diurese (glucose, mannitol,urea)
diuretica bijnierinsufficiëntie (gecompenseerd)
CSWS (initieel) /
hypotone vochttoediening polydipsie
diabetes insipidus (gecompenseerd)
diabetes insipidus (beginfase)
diuretica bijnierinsufficiëntie (initieel) osmotische diurese
CSWS (initieel) overvulling
VB= vochtbalans, ZB= zoutbalans, EFW= elektrolytvrij water.
63
