ERTEKEZESEK EMLÉKEZÉSEK

ERTEKEZESEK EMLÉKEZÉSEK PÁSZTOR EMIL ÚJ EREDMÉNYEK A HYPOPHYSIS ADENOMA SEBÉSZI KEZELÉSÉBEN ÉS KUTATÁSÁBAN

AKADÉMIAI KIADÓ, BUDAPEST MEDICINA KÖNYVKIADÓ, BUDAPEST

ÉRTEKEZÉSEK EMLÉKEZÉSEK

ÉRTEKEZÉSEK EMLÉKEZÉSEK SZERKESZTI

TOLNAI MÁRTON

PÁSZTOR EMIL

ÚJ EREDMÉNYEK A HYPOPHYSIS ADENOMA SEBÉSZI KEZELÉSÉBEN ÉS KUTATÁSÁBAN AKADÉMIAI SZÉKFOGLALÓ 1988. JANUÁR 19.

AKADÉMIAI KIADÓ, BUDAPEST MEDICINA KÖNYVKIADÓ. BUDAPEST

A kiadványsorozatban a Magyar Tudományos Akadémia 1982. évi CXLIl. Közgyűlése időpontjától megválasztott rendes és levelező tagok székfoglalói — önálló kötetben — látnak napvilágot. A sorozat indításáról az Akadémia főtitkárának 22/1/1982. számú állásfoglalása rendelkezett.

ISBN 963 05 5615 4

Kiadja az Akadémiai Kiadó, Budapest Medicina Könyvkiadó, Budapest © Pásztor Emil, 1990 Minden jog fenntartva, beleértve a sokszorosítás, a nyilvános előadás, a rádió- és televízióadás, valamint a fordítás jogát, az egyes fejezeteket illetően is. Printed in Hungary

A TRANSSPHENOIDALIS MŰTÉT BEVEZETÉSÉNEK ELŐZMÉNYEI ÉS FELTÉTELEI Az 1970-es években jelentősen megváltozott a hypophysis adenomák kezelésének, különö­ sen sebészi kezelésének lehetősége és módsze­ re. Ezen minőségi változásnak több feltétele volt. 1. A neuroendokrinológiai alapkutatások­ ban nemzetközileg meghatározó volt Szentágothai és iskolájának (Szentágolhai és mt., 1962; összefoglaló tanulmányok: Halász, 1980; Palkovits, 1979) munkássága. A hypo­ physis és hypothalamus között feltárt kapcso­ latok, valamint a központi idegrendszernek a hypothalamus-hypophysis tengelyre történő befolyásának igazolása világviszonylatban irányt szabott a kutatásoknak. Az anatómiai és funkcionális anatómiai kutatások kibővül­ tek a hisztológiai, biokémiai, immunológiai vizsgálómódszerekkel, a sejtszintü kutatáso­ kat ultrastrukturális és molekuláris szintű ku­ tatások követték. Ma már olyan módszerekkel is rendelkezünk, amely egyetlen sejt in vitro hormontermelését képes mérni, az NM R spektroszkópia pedig egyes atommagok sűrű­ ségét, mozgását képes regisztrálni biológiai szövetben. Az elméleti kutatások a klinikai endokrino­ lógia fejlődését biztosították. Különösen a ra­ dioimmunoassay (RIA) vizsgálatok bevezetése 5

adott nagy lendületet a klinikai neuroendokrinológiának. A RIA vizsgálatokkal ugyanis pontosan meghatározhatjuk a hypophysis hormonok vér-serum szintjét (a prolaktin hor­ mon-szint meghatározás azonban nem elégsé­ ges, mert azt jelentősen befolyásolja a fizikai igénybevétel, a stressz, zsírsavak, glukóz, aminosavak bevitele, de neurális úton az alvás­ ébrenlét periódusa is). Fontos tehát a basalis hormonszintek többszöri meghatározása, a napszaki ciklusok normális változásának kö­ vetése. A fiziológiás változások megszűnése már önmagában is fontos és értékelendő adat. Szükséges a perifériás hormonok, ill. hormonszerű anyagok basalis értékének meghatározá­ sa is. A pontosabb kivizsgálás azonban további tesztvizsgálatot igényel a kóros vagy normális működés igazolására, a hypothalamus-hypo­ physis rendszer funkcionális állapotának és a rezerv kapacitások meghatározásának tisztá­ zására. A tesztvizsgálatok során a hormontermelést normálisan fokozó vagy csökkentő behatáso­ kat (gyógyszerek, hormonok) alkalmazunk és azt vizsgáljuk, hogy a reakció (a vizsgált hor­ monszint változása) megfelelő időben és mér­ tékben bekövetkezik-e, kapunk-e egyáltalán választ vagy éppen ellentétes a hatás. A külön­ böző stimulációs tesztekkel hatást gyakorol­ hatunk az egyes hormonok termelésére 1. az egész hormonális tengely ingerlésével, 2. a hy6

pophysis elülső lebeny gyógyszeres stimuláció­ jával, 3. a perifériás hormonok megvonásával, 4. hypophyseotrop hormonokkal történt sti­ mulációval, 5. a perifériás mirigyet stimuláló glandotrop hormonokkal. A szupressziós tesz­ tek a károsan emelkedett hormonszintek csök­ kentését kísérlik meg. Egy-egy tesztvizsgálat több hormon terme­ lődésének viszonyait befolyásolhatja, tehát a reakció vizsgálatakor több hormon vérszintjét kell sorozatban meghatároznunk: pl. az inzu­ lin hypoglikémiás-teszt normálisan a növeke­ dési hormon-, a prolactin-, sőt az ACTH hormon-titerét fokozza, areaktív tumor esetén a magas basalis hormonszint ellenére csökkent reakciót kapunk (I. táblázat). 2. A korszerű lehetőségek a hypophysis adenomák pathológiai felosztását alapvetően vál­ toztatták meg. A korábbi, egyszerű festéseken alapuló chromophob, acidophil, basophil ade­ noma megkülönböztetés ellentétbe került a klinikai megfigyelésekkel. Amikor egy akromegaliás beteget operáltunk, joggal vártuk, addigi ismereteink alapján, hogy a hisztológiai diagnózis eosinophil adenoma lesz. Többször kaptuk azonban a chromophob adenoma di­ agnózisát. Az elektronmikroszkópos (EM) vizsgálatok bevezetésével egyértelműen tisztázódott, hogy a festési eljárásokkal chromophob adenomának minősülő esetek nagy részében a sejtek cytoplasmája hormonszemcséket tartalmaz (1. 7

[. táblázat: Endokrinológiai módszerek a hypothalamus-hypophysis működészavar vizsgálatára I. Basalis hormonszintek 1. Hypophysis elülső lebeny hormonjainak meghatá­ rozása

Növekedési hormon (GH)

2. Perifériás hormonok meghatározása

Somatomedinek

1. Hypothalamus-hypophy­ sis perifériás mirigy tengely stimuláció

Insulin hypoglikémia Arginin

2. Hypophysis elülső lebeny stimuláció

L-dopa

ACTH

TSH

LH, FSH

—

Cortisol, (cir­ cadian rit­ mus)

Thyrexine triiodothyronin

Testosteron, estrogének, progesteron

Insulin hypoglikémia Phenothiazine

Insulin hypoglikémia

—

—

—

—

(PRL)

II. Stimulációs tesztek Clomiphen

—

3. Perifériás hormon megvonás-hypothalamus-hypophisis stimulá­ ció 4. Hypophysis elülső lebeny stimulációja hypophyseotrop hormonokkal

—

(TRH)

5. Perifériás mirigy stimulá­ ciója glandotrop hor­ monokkal 111. Hormontermelést csökkentő (suppression) tesztek

TRH

—

Orális glukóz tolerancia teszt Bromocription

L-dopa Bromocriptin

Metopiron

Antithyreoid szerek

Antiandrogének

Lisin-vaseopressin

TRH

LH-RH

ACTHstimulációs teszt

TSH-stimulációs teszt

HCGstimulációs teszt

Dexamethason

T3-supressio

—

ábra). A hypophysis adenomák modern felosz­ tása a daganatszövet EM képe alapján törté­ nik, amelynek kidolgozásában magyar kutató­ ké, Kovács Kálmáné és Horváth Éváé az ér­ dem (II. táblázat). A korszerű diagnózis azonban azt is igényli, hogy a sejtekben termelt hormont pontosan identifikáljuk. Az immuncytokémia módsze-

1. ábra. Hypophysis adenoma elektronmikroszkópos képe. A festési eljárásokkal és fénymikroszkópos vizsgálattal a daganat chromophob adenomának felel meg, amelyet a régi felfogás hormont nem termelő daganatnak tartott. Az elektronmikrosz­ kópos kép a sejtek cytoplasmájában hormonszemcsék jelenlétét igazolja. Ennek alapján mai diagnózisunk: gyéren granulált növekedési hormon adenoma. A beteg klinikai tünete akromegalia volt

10

II. táblázat: Horváth és Kovács klasszifikációja a hypophysis adenomák ultrastrukturális képe alapján (1986)

Adenoma típus Prolactin sejt adenoma gyéren granulált sűrűn granulált Növekedési hormon sejt adenoma gyéren granulált sűrűn granulált Kevert, növekedési hormon és prolactin Acidophil törzssejt adenoma Mammosomatroph adenoma Corticotroph sejt adenoma endokrinológiailag aktív endokrinológiailag nem aktiv Thyrotroph sejt adenoma Gonadotroph sejt adenoma Null-sejt adenoma nem oncocytás oncocytás Több hormont termelő adenoma

Gyakoriság (%)

27,5 0,5 7,9 7,1 5,2 2,5 1,4 8,1 5,7 0,6 4,5 17,4 7,3 4,3

reivel meghatározható, hogy a sejtekben ter­ melt hormonszemcsék milyen hormont tartal­ maznak. A legújabb technikával viszont az látszik bizonyíthatónak, hogy egyetlen sejt többféle, vagy legalábbis kétféle hormont ké­ pes termelni (Kovács előadása Intézetünkben, 1986. decemberben). 3. A hetvenes évek elején a röntgentechnika forradalmi fejlődéseként a computeres tomográf (CT) került a klinikusok birtokába. A CTnek az intra- és suprasellaris daganatok diag­ 11

nózisában és elkülönítő kórismézésében külö­ nösen nagy jelentősége van. Az új vizsgáló­ módszer ugyanis a csont és a lágyrészek elvál­ tozásait egyaránt ábrázolja és egy olyan terület pathológiás elváltozásait tisztázza, amelyet korábban csak invaziv vizsgálattal lehetett megközelíteni, vállalván az azzal járó szövőd­ mények kockázatát. A CT-vel kombinált pozi­ tív kontrasztanyagos cisternográfia további fi­ nomítása a módszernek. Mindezek mellett a korábbi röntgentomográf vizsgálatok újabb, vékonyréteges formája és az angiográfia újab­ ban kifejlesztett elektronikus erősítéses formá­ ja, a digitális angiográfia alkalmazása szüksé­ gessé válhat a kivizsgáláshoz. A nyolcvanas évek képi ábrázolása a mágneses magrezonan­ cián alapuló vizsgálat (MRI = Magnetic Reso­ nance Imaging). 4. Az idegsebészek a hetvenes években kezd­ ték használni mütéteikhez a sebészi mikrosz­ kópot (4—24-szeres nagyítás). Az ezzel együtt kifejlesztett mikromüszerek és az így kialakult microneurosurgery bevezetése tette lehetővé a hypophysis adenomák műtétéinek új módsze­ rét, a műtéti behatolás megváltoztatását. Az új módszer 1. javította a műtét eredményességét, jelentősen csökkentette a műtéttel összefüggő komplikációkat és halálozást, 2. korábban nem megközelíthető kisméretű daganatokat tett eltávolíthatóvá és 3. a kisebb agyi traumatizáció miatt kiterjesztette a műtét lehetőségét a geriátriai beteganyagra is. 12

Az említett tényezők együttesen lehetővé tették, hogy a hypophysis adenomák koráb­ ban rutinszerű craniotomiás műtétjét a transsphenoidalis behatolásból kivitelezett mikrosebészet váltsa fel. A craniotomiás feltá­ rást, amikor a homloklebenyt megemelve ju ­ tunk el a sella vidékére és a suprasellaris régió­ ba, ma a hypophysis adenoma műtéteknek csak kb. 5%-ában alkalmazzuk, a daganat para-, retro- vagy praesellaris lokalizációja­ kor. Elkülönítő kórisme A sella turcica elváltozásával, hormonális zavarokkal vagy a látópálya károsodásával járó tünetek nem feltétlenül hypophysis ade­ noma jelenlétét igazolják. Jelentős számú egyéb pathológiás elváltozás okozhat hasonló tüneteket. Ezeknek a kórképeknek elkülöníté­ se azért döntő, mert ugyanazon a területen helyet foglaló különböző pathológiás elválto­ zás, más és más műtétet és feltárást igényel, más és más módon operálható meg a legjobb hatásfokkal. A differenciális diagnosztika leggyakoribb lehetőségei a következők: Hypophysis adenoma Craniopharyngeoma Tuberculum sellae meningeoma Planum sphenoidale meningeoma „Üres” sella 13

Carotis ,,óriás”-aneurysma Opticus glioma Hypothalamus glioma Mediális kisszárny meningeoma Epidermoid Egyéb parasellaris daganatok A craniopharyngeoma a Rathke-tasak ma­ radványából eredő daganat, amely gyermek­ korban gyakoribb. Főleg supra- vagy retrosellaris elhelyezkedésű, intrasellaris terjedés ese­ tén jelentős selladestrukciót okoz. A daganat cystát és meszet is tartalmazhat. Leggyakoribb hormonális tünete a hypogonadismus, a diabe­ tes insipidus és a növekedés zavara (gyerme­ keknél). A hormonális tünetek háttérbe szoru­ lása vagy elhanyagolása esetén az első tünet a látásromlás, amikor a jelentős nagyságú suprasellaris tumor a chiasmát vagy a látóideget komprimálja. Kisebb gyermekek a látótérki­ esést vagy az egyik szem fokozatos látásképte­ lenségét sem realizálják és így későn, m ár a koponyaüri nyomásfokozódás tüneteivel ke­ rülnek vizsgálatra (a III. kamra kompressziója és a liquorutak elzáródása miatt). A tuberculum sellae és a planum sphenoidale, ill. diaphragma sellae meningeoma az agybur­ kokból kiinduló, extracerebralis, jóindulatú daganat. A chiasma nyomásával okoz látásza­ vart, de a hypophysis-nyél vagy a hypothala­ mus kompressziója miatt hormonális tünetek is felléphetnek. 14

Az „üres” (empty) sella azt a pathológiás állapotot jelzi, amikor a tágultabb sella üregét a subarachnoidalis tér kitágulása folytán li­ quor tölti ki. A hypophysis állománya össze­ nyomott, ennek ellenére ritkán észlelhető je­ lentősebb hypopituitarizmus, inkább enyhébb fokú hyperprolactinaemia. Ha a chiasma prefixált, belenyomódhat az „üres” sellába, amely bitemporalis hemianopiát eredményez. Az „üres” sella leggyakoribb tünete mégis a fejfá­ jás. Az artéria carotis internából mediálisan ere­ dő, óriás méretű aneurysma kitöltheti és tágít­ ja a sellát, rendszerint destruálja a dorsum sellaet. Suprasellaris terjedésével a hypophysis hormonok hiányának tüneteit és chiasma laesiot okoz. A (fejlődéstanilag az agy fehérállományá­ nak megfelelő) nervus opticus astrocyta elemei­ ből kiinduló daganat (glioma, spongioblasto­ ma) kezdetben látási panaszokat okoz. A látó­ tér károsodása vagy a foramen opticum tágulata alapján gondolnunk kell ezen tumor lehe­ tőségére, de késői esetekben a súlyos látásrom­ lás és a hypothalamus károsodásának tünetei miatt igen nehéz elkülöníteni más suprasellaris daganattól, különösen craniopharyngeomától. A hypothalamusból kiinduló glioma már ko­ rai stádiumában hormonális zavarokat okoz. Később a III. agykamrát infiltrálja és így a liquor-keringést elzárva koponyaüri nyomás­ fokozódáshoz vezet. 15

Az os sphenoidale kisszárnyának mediális részében növekvő meningeoma parasellaris hy­ pophysis adenoma képét utánozhatja elsősor­ ban a szemmozgató idegek károsodásának tü­ neteivel. Az epidermoid (cholesteatoma) típusos lo­ kalizációja a parasellaris regio, a fent említett tünetekkel. Egyéb, ritkábban előforduló és főleg a para­ sellaris tájon lokalizált daganat a chondroma, osteoma, chordoma. A rendelkezésünkre álló diagnosztikus mód­ szerekkel a felsorolt daganatféleségek nagy biztonsággal elkülöníthetők. Diagnosztikus kétségek esetén, ha a daganat a diaphragma sellae nívóját meghaladja, craniotomiás műté­ tet végzünk, mert így minden típusú daganat feltárható. A műtét közbeni szövettani vizsgá­ lat szabja meg a további sebészi aktivitás jelle­ gét és lehetőségeit.

Beteganyag 1987. szeptember 15-ig 541 beteget operál­ tunk transsphenoidalis behatolásból. Bete­ geink között 337 nő és 204 férfi volt. Ez a műtéti megoldás lehetővé tette, hogy jelentős számú időskorú beteget is operáljunk. Legfiatalabb betegünk 4 éves, a legidősebb 77 éves volt. A kor szerinti megoszlást a 2. ábra mutatja. Az irodalomból is ismeretes, és saját 16

betegek száma

2. ábra. Hypophysis adenomas betegeink kor és nem szerinti megoszlása 5 éves szakaszokra bontva

anyagunk is azt mutatja, hogy a hypophysis adenomás betegek életkori megoszlásában két gyakorisági csúcs észlelhető. Az egyik a 25—35 éves korcsoport, a másik a 45— 55 éves korcsoport területébe esik. Ugyanakkor saját időskorú betegeink adatait analizálva még egy, bár kisebb mértékű, gyakorisági csúcsot észle­ lünk a 65—70 éves korcsoportban. A fiatal és időskorú betegek száma (III. táblázat) egész III. táblázat: Fiatal és időskorú hypophysis tumoros betegek 14 éves kor alatt 20 éves kor alatt

3/541 17/541

= =

0.6% 3,1%

60 éves kor felett 65 éves kor felett

64/541 45/541

= 12 % = 8,4%

17

beteganyagunk 10— 15%-át képezi. A gyer­ mekkor (14 év alatt) az egész beteganyagnak csupán 0,6%-áf adja, ez kissé magasabb, mint az amerikai adat. Időskorú betegeink (65 év felett) száma csak 8,4%-a az egész betegariyagnak, amely viszont kevesebb, mint az amerikai adat. Ez nyilvánvalóan a magasabb átlagos életkorral magyarázható. Egész beteganyagunk említett nemek szerin­ ti megoszlásához (337 nő, 204 férfi = 62% nő, 38% férfi) képest a fiatalkori és az időskori beteganyag lényeges eltérést m utat (2. ábra, IV. táblázat). 20 év alatti életkorban kevesebb, IV. táblázat: Nemek szerinti megoszlás fiatal- és idős­ korban 20 év alatt 65 év felett 70 év felett

leány/fiú nő/férfi nő/férfi

12/5 20/25 5/14

= 70%/30% = 44%/56% = 26%/74%

mint egyharmad a fiúk száma. Időskorú (nem­ zetközi megegyezés alapján a 65 éves kor felet­ ti) betegeink csoportjában (45 beteg) a férfiak már 10%-os túlsúlyban vannak, ami lényege­ sen eltér az összbeteganyag megoszlásától. A 70 év feletti kategóriában a férfiak száma na­ gyon megnő, közel háromszorosa a nők szá­ mának. Úgy látszik tehát, hogy a nemekkel kapcsolatos hormonális különbségek a daga­ natok gyakorisági megoszlásában is jelentős szerepet játszanak. 18

A fiatal- és időskor betegsége más és más diagnosztikus és mütéttechnikai problémát is felvet, amellyel a középkorú betegnél nem, vagy kevéssé találkozunk. Fiatal-, főleg kisgyermekkorban a látásza­ var, a látótérkiesés kevéssé realizálódik. A gyermek a temporális látótérkiesést nehezen realizálja, de sajnos a szülők is néha későn veszik észre még a súlyosabb látászavart is. A gyermekek közül tehát általában sokkal súlyo­ sabb látópálya károsodással kerülnek a bete­ gek műtétre. Gyermek- és fiatal serdülőkorban igen gya­ kori a hasonló hormonális zavarokkal és látó­ pálya-károsodással járó másik daganatféleség, a craniopharyngeoma. Fontos elkülöníteni a nervus opticustól kinövő gliomát is. Fiatalkor­ ban a dermoid, epidermoid, az arachnoidalis cysta is gyakori és diagnosztikus problémát jelent. Ezen elváltozások egy része, még ha intrasellarisan is terjed és a sellát is tágítja, más műtéti megoldást igényel. Az egészen fiatal gyermekkorban a transsphenoidalis műtét akadályát jelentheti, hogy a sinus sphenoidalis még nincs megfelelően kifej­ lődve. Időskorban a betegség időbeni felismerése szintén probléma. Míg egész beteganyagunk­ ban a suprasellarisan is terjedő és látópálya­ károsodást okozó nagyméretű tumorok 54%ban fordultak elő, addig gyakoriságuk az idős­ korban már 81% volt. Az időskorú betegek 19

45%-a a látás károsodásának panaszával je­ lentkezik orvosnál. Ez nem jelenti azt, hogy az adenomának más tünetei nincsenek, csak eze­ ket a betegek elhanyagolják. Időskorban álta­ lában a hypophysis csökkent működésének tünetei állnak fenn a tumor destruáló hatása miatt. A száraz, vékony, sápadt bőr, a testszőr­ zet ritkasága, a fáradékonyság és gyengeség, a csökkent libido és impotencia mind a hypopituitarizmus tünete, amelyeket egyszerűen a „korral járó” elváltozásnak tartanak. Feltűnő, hogy nálunk a 60— 65 éves férfiak impotenciá­ ját milyen egyszerűen fogadják el a betegek és házastársuk mint az idősebb kor velejáróját ahelyett, hogy orvoshoz fordulnának.

Tünet tan Betegeink klinikai tünettan szerinti meg­ oszlása: I. Hormonális funkciózavar tünetei: 1. Akromegália 159 beteg (29%) 2. Dysmenorrhoea-galactorrhoea syndroma, impotencia 93 beteg (17%) 3. Cushing-szindróma 59 beteg (11%) 4. Hypopituitarizmus 230 beteg (42%) II. Látópálya károsodá­ sának tünetei 235 beteg (43%) III. Hypophysis apoplexia 28 beteg (5%)

20

1.1. A fokozott növekedési hormon-termelés a csontok, a lágyrészek és a belső szervek jel­ legzetes túltengését okozza: az epiphysis fugák záródása előtti korban az eredmény óriásnö­ vés, felnőttkorban akromegalia. Rendkívül téves az a nézet, amely az akromegaliát elsősorban kellemetlen kozmetikai el­ változásnak tartja. Ugyanis egy következmé­ nyeiben súlyos betegségről van szó: a kezelet­ len akromegaliás betegek várható életkora rövidebb. A mortalitás cardiovascularis, cerebrovascularis, légúti és egyéb rosszindulatú be­ tegségek társulásából adódik, amelyekről ha­ zai közlemények is szólnak (Holló, 1977; Laczi és mt., 1979; Gáspár és László, 1980; Gáspár és mt., 1980 a, b). A betegeket tehát a betegség korai szakaszában kell megfelelő kezelésben, esetleg műtétben részesíteni. Az akromegalia klinikai megnyilvánulásai: 1. Endrokrin zavarok: a) Metabolikus zavarok: fokozott anyagcsere, izzadás, csök­ kent szénhidrát-tolerancia, diabetes mellitus, hypercalcaemia, hypercalcuria, hyperphosphataemia b) Egyéb hypophysis-hormonzavarok: hypopituitarizmus, diabetes insipidus c) Egyéb tumorok társulása: mellékpajzsmirigy, mellékvese, has­ nyálmirigy-daganatok, pheochromocytoma, carcinoid tumor 21

2. Zsigerek (máj, lép, vese) megnagyobbo­ dása 3. Mozgászavarok: csont, Ízületek, lágyrészek megvastagodása, spondylosis, proximális myopathia 4. Idegrendszeri zavarok: „carpal tunneF’-szindróma, egyéb idegbecsipődési szindrómák, lumbago, ischias, diabetes szövődményei 5. Szív- és érrendszeri zavarok: magas vérnyomás és szövődményei, cardiomyopathia, diabetes szövődményei 6. Bőrgyógyászati zavarok: vastag, zsíros bőr, hirsutizmus, Raynaudjelenség, lipomák 1.2. A nőknél dysmenorrhoea-galactorrhoea szindrómát, férfiaknál elsősorban impotenciát okozó betegség a hypophysis prolaktint terme­ lő sejtjeinek túlprodukciója, ill. daganatos túl­ termelése. De a vér magasabb prolactin szint­ jét (hyperprolactinaemia) okozhatja nagyfokú stressz, hypothyreosis, krónikus veseelégtelen­ ség, ezenkívül több gyógyszer is (chlorpromazin, haloperidol, reserpin, methyldopa, ösztrogén-készítmények). A prolactinoma (hyperprolactinaemia) túnettana: Nők Amenorrhoea Galactorrhoea 22

Férfiak Impotencia, csökkent libido

Terméketlenség Férfias szőrzet

Galactorrhoea Oligospermia, csökkent ejaculatum Nőies szőrzet és zsír­ elosztás

A gyógyszeres vagy műtéti kezelés (Godó és Sas, 1980) választása egyedi konzultáció alap­ ján dönthető el. Felhívjuk a figyelmet arra, hogy hazánkban sokkal kevesebb impotens férfi kerül a hyperprolactinaemia alapján kezelésre, mint ahogy azt a nemzetközi statisztikák alapján várhat­ nánk. Valószínű, hogy az ismertetett endokrin tünetek a nőkben nyilvánvalóbbak és hama­ rabb vezetik a betegeket orvoshoz, mint a fér­ fiakat a ritkán bevallott és akkor is gyakran általános vagy neurotikus tünetként kezelt po­ tenciazavarok. 1.3. Cushing-szindrómát az adrenocorticotrop-hormon (ACTH) fokozott termelődése okoz. Ennek tünetei a következők: Hízás (törzs), livid striák Hirsutismus Magas vérnyomás Könnyen bevérző, vékony bőr, acne Proximális izomgyengeség Menstruáció, ill. libido zavara Osteoporosis Fejfájás

23

Tisztázandó azonban, hogy a tüneteket nem mellékvese-daganat vagy más szervek (elsősor­ ban pancreas vagy tüdő) rosszindulatú daga­ natának paraneoplasztikus hatása okozza-e. Erre a megfelelő műszeres és hormonális vizs­ gálatok alkalmasak. A Cushing-szindróma korábbi klasszikus kezelése kétoldali mellékvese-rezekció volt. E kezelés után néhány évvel gyorsan növekvő, invazív basophil adenoma alakul ki (Nelson­ szindróma). Feltételezhető, hogy egy előzőleg már meglevő és az eredeti tüneteket okozó mikroadenoma indul növekedésnek. Ez életve­ szélyes állapot, amely a további kezeléssel (műtét és besugárzás) is nehezen gyógyítható. A mellékvese-műtéten átesett betegek rendsze­ res klinikai szemészeti és koponyaröntgen­ vizsgálatra szorulnak. 1.4. Elypopituitarizmus az agyalapi mirigy normális hormontermelésének csökkenése. Daganatos esetben ez úgy alakul ki, hogy a hormont nem termelő daganat összenyomja és működésképtelenné teszi a nem kóros mirigyállományt. A komprimált elülső lebeny hormonjai kö­ zül előbb a luteinizáló és a follikulus-stimuláló hormon, majd a növekedési hormon termelése csökken, később a lecsökkent ACTH- és a thyreoidea stimuláló hormonszint társulásával alakul ki a típusos „hypopituiter” küllem: a beteg bőre száraz, vékony, sápadt, a testszőr­ zet vékony szálú, ritka, törékeny. A betegek 24

csökkent libidóról, ill. impotenciáról számol­ nak be, és amenorrhoea alakulhat ki. Fáradé­ konyság és gyengeség gyakori általános tünet. A hypothalamusban termelt és a hátsó le­ benyben tárolt hormonok (antidiuretikus hor­ mon, oxytocin) szintje viszont csak hatalmas méretű és a hypothalamust komprimáló daga­ natok esetén csökken tartósan. II. A látópálya károsodásának tünetei a n. opticusra, a chiasmára és a tractus opticusra kifejtett közvetlen nyomás következtében ala­ kulnak ki. A daganat az említett struktúrákat nem infiltrálja. Ideális lenne, ha az esetek dön­ tő többségében már a hormonális zavarok alapján diagnosztizálni tudnánk a daganat je­ lenlétét, mielőtt az nagy mérete alapján látópá­ lyakárosodást okoz. A daganat leggyakoribb középvonali elhe­ lyezkedése és így a chiasma nyomása miatt a látópálya-károsodás bitemporális látótérkie­ séssel kezdődik. Legenyhébb formában a látó­ terek temporális beszűkülése, quadráns kiesése észlelhető a kis izopterekkel vizsgálva. Később kialakul a teljes kétoldali temporális látótérfél kiesése, ha ez a centrumot is érinti, hirtelen csökken a látásélesség. A n. opticus közvetlen nyomása az azonos oldali teljes látótér kiesésé­ vel és vaksággal járhat. A tractus opticus izo­ lált károsodása ritka, az ellenoldali homonym hemianopia valamely formáját okozza. Az ophthalmoneurológiai vizsgálat a szem­ fenék, ill. a látóidegfő megtekintésével arra a 25

fontos kérdésre is választ tud adni, hogy a látóidegrostok összenyomódása milyen hosszú ideje állt fenn. A papilla sápadtsága, majd elfehéresedése (atrófiája) a rostok hosszú ideje fennálló nyomására, azok degenerációjára utal. Sajnos az ilyen fokú elváltozás már alig visszafordítható. így már a nyomást megszün­ tető műtét előtt is nagy valószínűséggel prog­ nosztizálható a műtét ilyen vonatkozású ered­ ményessége vagy eredménytelensége. III. A hypophysis apoplexia egy olyan klini­ kai szindróma, amit hirtelen kialakuló fejfájás és látásromlás jellemez. Ehhez az esetek jelen­ tős részében hányinger, hányás, meningealis izgalmi jelek és ophthalmoplegia is társulhat­ nak. A tünetek hátterében hypophysis adeno­ ma necrosisa és bevérzése áll, ami a tumor nagyfokú duzzadásához, s a supra- és parasellaris struktúrák kompressziójához vezet. A klinikai kép és a műtéti lelet alapján 28 betegünknél észleltük a hypophysis apoplexia tünetegyüttesét. A 28 beteg közül 11 férfi és 17 nő volt, életkoruk 23-tól 77 évig terjedt, átla­ gosan 46,4 év volt. 9 beteg észlelt korábban endokrinológiai rendellenességet, ami amenorrhoeában, galactorrhoeában, acromegaliában vagy impotenciában nyilvánult meg. Egy esetben recidiv tumorban alakult ki az apo­ plexia. A jellegzetes klinikai tüneteket és azok betegenkénti megoszlását az V. táblázatban tüntettük fel.

26

V. táblázat: A tünetek megoszlása hy­ pophysis apoplexiás betegeinkben Fejfájás Hányinger, hányás Látásromlás Látótérkiesés Ophthalmoplegia Vakság

28 6 28 26 6 4

(100%) ( 21 % ) (100%) (93%) ( 21 % ) (14%)

Diagnosztika A hypophysis adenoma diagnosztikájában természetszerűen első helyen áll a betegek en­ dokrinológiai kivizsgálása. Bevezetőnkben em­ lítettük az elméleti és klinikai endokrinológia hatalmas fejlődését az elmúlt évtizedekben. Hazánkban megjelent összefoglaló monográ­ fiaként mégis hangsúlyoznom kell Julesz Mik­ lós 1957-es munkájának ma is fennálló értéke­ it. 1981-ben Gláz Edit szerkesztésében jelent meg a „Klinikai endocrinológia” c. korszerű összefoglaló munka. Ugyanakkor természetes, hogy hypophysis apoplexia vagy súlyos látászavar eseteiben nem erőltethetjük a hormonális kivizsgálást, mert a beteg látásának megmentése érdekében sürgősen műtétet kell végeznünk. Az esetek túlnyomó többségében azonban az endokrinológiai vizsgálatok és a hormonza­ var laboratóriumi tisztázása után a hypophy­ sis daganatos elváltozását kell igazolni vagy 27

kizárni. Ezek a vizsgálatok a neuroradiológia témakörébe tartoznak. 1. A modern CT ellenére nem tartható feles­ legesnek a koponya oldal- és nyílirányú és a sellára célzott röntgenfelvétele. 2. A sella vékony rétegű röntgentomográfiás felvételei a mikroadenomák okozta minimális sella-elváltozásokat (aszimmetria, kisfokú sellafal kiboltosulás vagy destrukció) igazolhatja (3. ábra). 3. Pozitív, vízben oldódó kontrasztanyagos cisternográfia a basalis subarachnoidalis terek feltöltésével főleg az „üres” sella egyértelmű igazolására szolgál. Ezt a vizsgálatot CT felvé­ tellel is kiegészítjük. így biztosan elkülöníthető egymástól az „üres sella” és a cystás intrasellaris tumor. 4. Computer tomográfia. Ma már nélkülöz­ hetetlen vizsgálat az intra-, supra-, és parasellaris hypophysis tumorok kimutatására. Az intrasellaris mikroadenomák biztos diagnosz­ tizálásában viszont az okozza a nehézséget, hogy a sella csontos képletei zavaróan hatnak és néha a kép nem egészen tiszta (4—6. ábrák). 5. A mágneses magrezonancia vizsgálat azzal a nagy előnnyel is rendelkezik, hogy a corticalis csont nem ad jelzést, így a sella csontstruk­ túrái sem zavaróak. A nagyfelbontású készülé­ kek már a 2— 3 mm átmérőjű mikroadenomákat is kimutatják (7. ábra). 6. Az agyi angiográfia, vagyis az agyi erek kontrasztanyaggal való feltöltése differenciál28

3. ábra. A sella vékonyrétegü tomográfiás felvétele mikroadenoma esetében. A sella méreteiben normális. A két bal oldali kép a sella fenekének hiányát, ill. elvékonyodását, a jobb oldali sagittalis felvétel a sella fenekének egyenetlenségét mutatja

oj

o

4. ábra. Típusos, intra- és suprasellarisan elhelyezkedő hypophysis adenoma computer tomoaráfiás kéne. Az

5. ábra. Tuberculum sellae meningeoma típusos computer tomográfiás képe. Az alsó rekonstrukciós képek igazolják a tumor tapadásának helyét a planum sphenoidalén is

6. ábra. Craniopharyngeoma computer tomográfiás képe. A nagy cystát tartalmazó daganat elülső részében mészlerakódás látható

7. ábra. Mikroadenoma (nyíl) a hypophysis bal lebenyében. Mágneses rezonancia felvétel

32

diagnosztikai célokat szolgál. Elsősorban a supra- és parasellaris meningeomáknak és az óriás aneurysmáknak a hypophysis adenomáktól való elkülönítésére ad lehetőséget (8. ábra).

8. ábra. Óriás aneurysma, amely a bal oldali artéria carotis internából ered. Elhelyezkedése és mérete miatt hypopituitarizmus tüneteit és a látópálya károsodását okozta

33

A diagnosztikus módszerek teszik lehetővé, hogy a hypophysis adenomákat méretük és elhelyezkedésük alapján csoportosítsuk. Ezek szerint elkülönítünk intrasellaris mikroadenomákat, amelyek a sella méreteit lényegében nem növelik. A másik csoport a sellát tágító, ill. a sella fenekét destruáló, de csak lefelé, a sinus sphenoidalis irányába növő daganatféle­ ség (makroadenomák). A harmadik csoportot azok a nagyméretű daganatok képezik, ame­ lyek felfelé, a koponya ürege felé is nőnek és rendszerint a látópálya károsodását okozzák (9. ábra, VI. táblázat).

9. ábra. Hypophysis adenomák csoportosítása méretük és elhe­ lyezkedésük szerint

34

VI. táblázat: Hypophysis adenomák felosztása (kiterjedés szerint) Jelzés

Kiterjedés

Esetszám

%

1

Mikroadenoma (10 mm)

113

20,8

2

Macroadenoma (intrasellaris, sinus sphenoidalisba ter­ jedés)

134

24,7

3

Macroadenoma (suprasellaris ter­ jedés) A

Praechiasmalis cisternába

59

10,9

B

Chiasma compressio

171

31,6

C

Foramen Monroi szint­ jéig

64

11,8

541

100,0

A transsphenoidalis műtét Az 1960-as évekig a hypophysis adenomák rutinszerű idegsebészeti műtété craniotomiás behatolásból történt. A homloklebenyt meg­ emelve tártuk fel a sella vidékét és távolítottuk el a koponyaüregbe suprasellarisan beemelke­ dő, a látóidegeket és a chiasmát kifeszítő daga­ natot. Nyilvánvaló, hogy az intrasellaris mikroadenomák eltávolításának lehetősége fel sem merült.

35

A század elején már történtek olyan próbál­ kozások, hogy a hypophysis adenomát ,,koponyalékelés” és az agy érintése nélkül, a sella elülső-alsó fala irányából, a sinus sphenoidalison keresztül az orr felől közelítsék meg. Az első ilyen műtétet Schloffer végezte 1907-ben, a technikát Hirsch (1909) fejlesztette tovább. Abban az időben azonban sem a technikai feltételek nem voltak megfelelőek, sem antibiotikus védelmet nem tudtak biztosítani. így a transcraniális műtétek megbízhatóbbak és eredményesebbek voltak. Az utóbbi évtizedekben a sebészi mikrosz­ kóp és mikrosebészeti módszerek bevezetése, a röntgenképerősítő ernyő műtét közbeni alkal­ mazása új lehetőségeket adott a transsphenoidalis műtéthez. Guiot és Thibaut (1958), vala­ mint Hardy (1962, 1971) első közleményei óta ez a műtéti módszer terjed el egyre inkább világszerte. A transsphenoidalis műtét előnyei: 1. Lehetőséget ad mikroadenomák eltávolí­ tására az ép hypophysis állomány károsítása nélkül. Hasonló műtét craniotomiás feltárás­ ból nem végezhető el. 2. A sinus sphenoidalis felé mélyen beterjedő tumort csak ilyen feltárással lehet radikálisan eltávolítani. 3. A középvonalban suprasellarisan is terje­ dő, nagyméretű adenomák teljesen eltávolíthatók, ha a tumor szövete lágyabb és szívható, vagy nem rögzül szorosan a suprasellaris re­ 36

gióban. Ha a transsphenoidalis műtéttel csak a daganat alsó része távolítható el teljesen, má­ sodik műtétként intracraniális feltárás is vé­ gezhető. Recidiva esetén sokkal kisebb műtéti megterhelés egy újabb transsphenoidalis feltá­ rás. A transsphenoidalis behatolásnak felső és alsó nasalis, transpalatalis és extraaxialis for­ mái vannak. (Mérei és mt. 1974; Landolt és StrebeI összefoglaló munkája, 1980). Mi az alsó nasalis formának azt a variációját alkal­ mazzuk, amelyet pontosan transnasalis-transseptalis-transsphenoidalis névvel jelölhetünk. Ezt a műtétünket egy angol műtéttani kézi­ könyvben a szerkesztő felkérésére ismertettük 1978-ban (10— 14. ábrák). Műtét előtt az orr- és garatváladékból meg­ határozzuk a baktériumflórát, valamint annak antibiotikum-érzékenységét. Pseudomonas és proteus kimutatása esetén a gyógyszeres keze­ lést már műtét előtt megkezdjük. A műtét alatt a beteg hanyatt fekszik, a röntgenképerősítő a sella oldalképére van beállítva. Az orrsövé­ nyen ejtett fordított L alakú metszést követően leválasztjuk a nyálkahártyát az orrsövényről, majd ezeket félretartva a porcos orrsövényt egy nagy darabban, a csontos orrsövényt na­ gyobb darabokban rezekáljuk, mert a műtét végén visszahelyezzük azokat, anatómiailag normális orrsövényt rekonstruálva. Eltávolít­ juk a sinus sphenoidalis elülső falát, és sebészi mikroszkóp alkalmazásával képerősítő-ellen37

10. ábra. Transsphenoidalis műtétünk első fázisa: az orrcimpa bemetszése

őrzés mellett megnyitjuk a sella elülső-alsó fa­ lát. Makroadenoma eseteiben a sella fala pa­ pírvékony vagy teljesen destruált, és a daganat 38

11. ábra. Az orrsövcny nyálkahártyájának lepreparálása

a sinus sphenoidalis üregébe nyomul. Mikroadenoma eseteiben a sella elülső fala vastag lehet és fúróval kell megnyitni. A dura megnyi­ tása után látótérbe kerül a tumor, amely szür­ késvörös, általában vérzékeny. Fokozatos el­ szívással vagy rongeurrel távolítjuk el, ügyelve a gondos vérzéscsillapításra. Intrasellaris loka­ lizációban a szín és konzisztencia alapján a daganat jól elkülöníthető az ép hypophysisállománytól. Makroadenomák eseteiben az ép mirigyállomány csupán vékony réteget alkot a sella hátsó falán, de elkülönítése így is lehetsé­ ges. A suprasellarisan is terjedő tumor a daga39

12. ábra. A terpesztőn keresztül fúróval nyitjuk meg a sinus sphenoidalis hátsó falát, ha a csont vastag (pl. mikroadenoma esetében)

nat eltávolítása közben az intracranialis nyo­ más következtében fokozatosan a műtéti üreg­ be herniálódik és így eltávolítható. Az ép arachnoidea-réteg megjelenése tanúskodik a daganat teljes eltávolításáról. Mikroadenomák esetében a dura megnyitása után az ép hypophysisállományt be kell metszeni, hogy a mélyebben elhelyezkedő kisméretű daganatot eltávolítsuk. A mikroadenomák szövettani típusuk sze­ rint eltérő jellegzetes helyet foglalnak el a Bel­ lában, ill. a hypophysis állományában. Míg a PRL adenomák főként a széli részen, az 40

13. ábra. Nagyobb daganat a sella alsó falát is elvékonyítja vagy destruálja, így a sinus sphenoidalison át közvetlenül a durával fedett tumorhoz jutunk

ACTH adenomák inkább a középvonalban találhatók. A daganat eltávolítása után a sinus sphenoidalist a combból vett fascia lata izomtampon­ nal töltjük ki, az orrsövényt reponáljuk és az orrjáratokba helyezett tamponokkal a nyálka­ hártyát az eredeti helyére rögzítjük. Egy hétig a garatváladék tenyésztési eredményének meg­ felelően antibiotikumot adunk. Ha az arachnoidea a műtét kapcsán megnyílik, három ­ négy napig lumbális drainnel vagy sorozatos lumbálpunkciókkal tehermentesítjük a műtéti területet. 41

14. ábra.' Műtét alatt készült röntgenfelvétel a képerősítővel. Gyűrűs kanállal a suprasellarisan terjedő daganat belső részeit távolítjuk el

A műtét utáni 3. napon az orrtamponokat eltávolítjuk. Az 5. napon a beteg felkelhet, a 7. napon Intézetünkből távozik.

Műtéteink eredményei A transnasalis transsphenoidalis behatolás­ ból jó eredménnyel operáltuk mikro- és makroadenomás, fiatal és időskori betegeinket 42

egyaránt. Az eredmények a súlyos hormonális állapotjavulásában vagy teljes normalizálódá­ sában, a látási funkció javulásában vagy teljes normalizálódásában nyilvánultak meg. A mikrosebészeti módszerek és a sebészi mikroszkóp alkalmazásával a daganat környe­ zetében megmaradt hypophysisállományt meg tudtuk kímélni, ezért a betegek nem szorultak teljes szubsztituciós therápiára a műtét után. Végül is a műtéttel megszabadítottuk a bete­ get a daganatos betegségtől, annak esetleges még súlyosabb és a későbbiekben az életet is fenyegető következményeitől. Fiatal prolactinomás nőbetegeink közül kb. 30-an, akik gyermeket kívántak, korábbi med­ dőségük ellenére a műtét után egészséges mag­ zatot szültek. Ez igazolta a hyperprolactinaemia megszűnését, de egyben a megmaradt hypophysisállomány normális működését is (15. ábra). Hyperprolactinaemiás betegeink hormoná­ lis javulásának legkoraibb tünete a galactorrhoea csökkenése vagy megszűnése volt. A menstruációs ciklus nem mindig rendeződött és a betegek egy része további gyógyszeres (Parlodel) kezelésre szorult. Hangoztatnunk kell azonban, hogy még vi­ lágviszonylatban sem tisztázott teljesen, hogy a microprolactinomás betegek kezelésében a gyógyszeres vagy a műtéti eljárást kell-e előny­ ben részesíteni. Ezért ilyen betegeinket mi is csak az endokrinológus szakemberrel történt 43

15. ábra. 35 éves nőbetegünk Parlodel (bromocriptin) kezelés alatt kétszer lett terhes, de mindkét alkalommal elvetélt. A mikroadenoma eltávolítása után azonban egészséges gyermeket szült

részletes konzultáció, a gyógyszeres kezelés eredménytelensége vagy ellenjavallata után operáljuk meg. Az akromegaliás betegek hormonális álla­ potának javulása már a műtét utáni napokban nyilvánvalóvá vált. A végtagok duzzanata csökkent, egy hét után különösen a nők durva arcvonásai elsimultak. Néhány hét múlva a kéz és a láb méretei csökkentek, a lokális vagy radicularis fájdalmak és a paraesthesia csök­ kent vagy megszűnt. Sok esetben a diabetes mellitus és a magas vérnyomás is javult, a betegek lényegesen kevesebb gyógyszerelést igényeltek. Cushing-kóros betegeink állapota gyorsan javult, a kerek, holdvilágszerű arc visszanyerte 44

eredeti formáját, a hízás megszűnt, a magas vérnyomás csökkent. Néhány nőbeteg kóros szőrnövekedése az arcon ugyancsak megszűnt. A daganat okozta hypopituitarizmus tüne­ tei részben spontán, de főleg a megfelelő szubsztituciós kezelésre fokozatosan csökken­ tek a műtét után. A betegek psychésen élén­ kebbé, fizikailag aktívabbá váltak, fáradé­ konyságuk csökkent, kollapszushajlamuk megszűnt. A bármely típusú daganattal együtt járó erős, néha tűrhetetlen fejfájás gyakran már a műtét másnapján megszűnt. A daganat eltávo­ lításával ugyanis a kemény agyhártyára és a diaphragma sellaere ható nyomás nem érvé­ nyesült tovább. Jelentős eredményeket értünk el a látási funkció műtét utáni javulását illetően. 154 suprasellarisan terjedő tumoros bete­ günk ellenőrző vizsgálata alapján a látási funkció teljes normalizálódását (mindkét sze­ men teljes visus, mindkét oldalon normális látótér) a betegek 37,4%-ában értük el. A látá­ si funkció javult a betegek további 37,8%-ában. A látás fokozatos romlása a műtét után megállt, vagyis változatlan látás maradt a be­ tegek 20,6%-ában. A látás további lassú rom­ lását a műtéttel sem tudtuk megállítani a bete­ gek 4,2%-ában. Végső fokon tehát a műtét eredményesnek tekinthető a betegek 95,8%-ában.

45

Szemészeti vizsgálataink azt is igazolták, hogy a látási funkció javulásának műtéttől várható mértéke alapvetően nem a daganat méretétől, hanem a daganat okozta nyomás fennállásának idejétől függ. Erre vonatkozó adatokat a szemfenék, ill. a papilla vizsgálata adott. Ép, normális színű papilla esetében a kompresszió mértéke és főleg ideje nem lehe­ tett hosszú, ezért a látóidegrostok funkciója hamar és teljesen visszaállt. Ilyen szemfenéki kép esetében a gyakorlatilag vak szem látása is visszatérhet és teljesen normalizálódhat a mű­ tét után, ahogy azt egy esettel demonstráljuk (16. ábra). Ugyanakkor papilla-atrófia esetén a látó­ idegrostok már degenerálódnak a hosszú ideje fennálló nyomás következtében és így a műtéti dekompresszió sem tud teljes eredményt hozni. A 17. és 18. ábra demonstrálja a betegek két csoportját (látópálya-károsodással) normális és atrófiás papillával. Jól igazolható, hogy nor­ mális, ép papilla mellett a betegek több, mint 50%-ában a látási funkció teljesen normalizá­ lódott, míg atrófiás papilla eseteiben egyetlen betegnek sem lett teljes látása és ép látótere. Ebben a csoportban is jelentős számú beteg látása javult, de lényegesen több a műtét után változatlan vagy fokozatosan romló látás. Az idős betegek csoportjában a látási funk­ ciójavulása valamivel kisebb mértékű (23% teljes funkció-helyreállítás, 41% javulás).

46

I

16. ábra. Egy 7. hónapos terhes nőbetegünk hirtelen vesztette el a látását a bal szemére (felső látóterek). A sürgősen elvégzett műtét után 19 nappal bal oldali centrális scotomája kisebb lett, 3 hónap múlva pedig teljes látás és a normális látótér volt regisztrálható. Közben egészséges gyermeket szült

17. ábra. Ép szemfenéki kép, vagyis normális papilla mellett a károsodott látási funkció a betegek nagy többségében javult vagy teljesen normalizálódott a műtét után

Változatlan Fokozatos to u á b b i

^ .ro m lá s

Javulás 18. ábra. Atrófiás papilla esetében a látási funkció teljes norma­ lizálódására nincs esély, a javulás is csak a betegek 45%-ánál következett be

Hypophysis apoplexiás betegeink látása tel­ jesen normalizálódott 10,7%-ban, javult 68%ban. A szemmozgató idegek bénulása minden esetben gyorsan javult és néhány hét múlva, egy beteg (malignus tumor) kivételével, meg­ szűnt. Semmilyen típusú műtét nem tudja tökélete­ sen biztosítani a daganat recidiváját a tumor benignitása ellenére. Ezért makroadenomák eseteiben a műtét után sugárkezelést javaso­ lunk betegeinknél. Mindezek ellenére az 541 bői 11 betegünknél (2%; 1 malignus tumor) kiújult a daganat, rendszerint több évvel a műtét után. Ezeket a betegeket újraoperáltuk. A daganatműtét után 2 héten belül 10 bete­ get kellett ismételten transnasalisan feltárni (1,8%). A reoperáció oka 3 esetben utóvérzés, 7 esetben liquorcsorgás volt. Suprasellarisan terjedő nagyméretű dagana­ tok eltávolításakor előfordulhat a basalis arachnoidea sérülése a daganathoz való szoros tapadása miatt. Ilyenkor nagyon gondosan történik a tumor üregének Spongostannal tör­ ténő kitöltése, és intraduralisan a sella üregébe is kis darab izom-fascia darabot helyezünk. Az orr nyálkahártyáját visszafektetjük és az orrjá­ ratokat tamponáljuk. Az intracranialis liquornyomás csökkentésére korábban sorozatos lumbalis punctiót és liquorlebocsájtást végez­ tünk, újabban tartós spinalis draint alkalma­ zunk. 7 esetben, feltehetően az izomtampon elmozdulása vagy zsugorodása miatt a nasalis 49

liquorcsorgás nem szűnt meg, ezért a műtéti terület alsó részét feltártuk és újabb izomtam­ pont helyeztünk be. Sajnos mütéteinknek mortalitása is volt. A VII. táblázat részletesen analizálja az 541-ből VII. táblázat: Halálokok vizsgálata (1976-87) 11 haláleset oka A műtéttel közvetlenül összefüggő szövőd­ mény 6/541 = 1,1% Tumor maradvány be­ vérzése Meningitis

Egyéb 5/541 =0,9%

5 I

Cardialis elégtelen­ ség Pulmonális embólia Carotis elzáródás Gyomor perforatio, peritonitis

2 I I 1

(1983-87) 3 haláleset oka A műtéttel közvetlenül összefüggő szövőd­ mény 1/232 = 0,4% Tömör maradvány be­ vérzés

Egyéb 2/232 = 0,9%

1

Pulmonális embólia Gyomor perforatio, peritonitis

1 1

műtét után meghalt 11 beteg halálának okait. A halálokok két csoportba oszthatók: 1. A műtéttel közvetlenül összefüggő szövőd­ mények következtében meghalt 6 betegünk 50

(1,1%), tumormaradvány bevérzése és menin­ gitis miatt. 2. Egyéb, a műtéttel közvetlenül összefüggés­ ben nem hozható okokból halt meg 5 betegünk (0,9%; pulmonalis embólia, cardialis elégte­ lenség, peritonitis). Külön vizsgáltuk az utóbbi négy és fél év mű­ tétéinek eredményeit. Az ezen idő alatt operált 232 betegből 3 halt meg. A műtéttel közvetle­ nül összefüggésbe hozható szövődmény miatt 1 beteget veszítettünk el, azaz a műtéti mortali­ tás 0,4% volt. Egyéb okokból 2 beteg halt meg (0,9%; pulmonalis embólia, peritonitis). Időskorú betegeink mortalitása magasabb volt. Az 541-ből említett 11 meghalt beteg kö­ zül 4 az időskorúak csoportjába tartozik. Ezek közül 3 beteg haláloka cardialis elégtelenség és pulmonalis embólia volt. Az idős betegek cso­ portjából a műtéttel közvetlenül összefüggésbe hozható okból 1 beteg halt meg az 53-ból (1,9%). Azt is vizsgáltuk (VIII. táblázat), hogy a daganatok mérete és a műtéti mortalitás kö­ zött van-e összefüggés. Az összefüggés nagyon egyértelmű. Mikroadenomás betegeink közül egy sem halt meg. Nagyméretű, de csak lefelé, a sinus sphenoidalis felé terjedő adenomák esetében 134 betegünk közül csak egynél volt halálos szövődmény. Valamennyi meghalt be­ tegünknek, az említett egy kivételével, suprasellarisan, különösen a koponyaüregbe na51

VIII. táblázat: Összefüggés a tum or mérete és a mortalitás között Tumor mérete 1 2 3

A B C

Betegszám

Exitus

113 134 59 171 64

0 1 0 4 6

541

11

gyón mélyen beterjedő és a hypóthalamust is komprimáló daganata volt. Az utóbbi 4— 5 év műtéttel közvetlenül öszszefüggésbe hozható 0 , 4 % - o s mortalitása a világirodalom legjobb eredményeivel említhe­ tő együtt.

Elektronmikroszkópos ( EM) vizsgálatok Ezekkel a vizsgálatainkkal a hypophysis kü­ lönböző daganattípusainak sajátságos EM ké­ pét analizáltuk és írtuk le (Slowik és mt. 1978, 1983). Vizsgálataink megerősítették, hogy a koráb­ bi festési eljárásokkal és fénymikroszkóposan chromophob adenomának tartott daganatok sejtjei is tartalmaznak hormonsecretiós granulumokat és EM képük alapján különböző jel­ legzetes ultrastrukturális szerkezetet mutat­ nak. A morphometriai vizsgálatok szerint a 52

chromophob adenomák granulumai kisebb méretűek (154± 13nm), mint a gyéren granu­ lált (216±52nm) vagy a sűrűn granulált (260nm) acidophil adenomák granulumai. Igen aktív sejtfunkcióra utaló jeleket lehe­ tett megfigyelni a gyéren granulált acidophil adenomákban: jól fejlett Golgi apparátus, nagy tömegű durva felszínű endoplasmás re­ ticulum ribosoma felszaporodása, plasmamembrán indentatió. Nem volt tisztázható a klinikai endokrin tünetekkel kísért sűrűn és gyéren granulált aci­ dophil adenomák közötti kapcsolat és a finom szerkezetben alapvető különbség sem észlelhe­ tő. Nem ismeretes, hogy a granulatio sűrűségé­ ben megnyilvánuló különbség vajon eltérő se­ bességű szintetikus és secretiós tevékenységet tükröz-e, átalakulhatnak-e a sejtek egymásba, vagy azonos sejtpopuláció különböző ciklusát képezik. A chromophob adenomákban oncocytás sejteket is találunk (a cytoplasmát sűrűn elhe­ lyezkedő mitochondriumok töltik ki). A tumorok érrendszerének ultrastrukturális vizsgálata minden esetben a kapillárisok fenestrált endothel sejtjeire utalt. A tumorsejtekben talált filamentosus és tubularis struktúrák, valamint a hyperplasiás, hyperaktív durva felszínű endoplasmás retikulum cisternák és a gigantikus mitochondriu­ mok, véleményünk szerint, sejtmüködési zavar miatt jönnek létre és sejtadaptációs reakció következményének tekinthetők. 53

A kevert típusú adenomák EM vizsgálatát összehasonlítottuk ugyanazon esetek szövette­ nyésztési sajátosságaival. Ezeknél a betegeknél mind a növekedési hormon, mind a prolactin túltermelésének klinikai tüneteit észleltük, a vér-serum hormonszintek pedig emelkedett ér­ tékeket adtak. Az EM kép alapján 3 típusú sejt volt elkülö­ níthető: 1. sűrűn vagy ritkán granulált, növe­ kedési hormont termelő sejtek, amelyek cytoplasmájában a microfilamentumokból felépült „fibrous body” található. 2. Ritkán granulált prolactint termelő sejtek a típusos „misplaced exocytosis”-sal. 3. Secretoros granulumok nél­ küli csillag alakú sejtek, cytoplasmájukban sok ribosoma, endoplasmás retikulum és kevés organellum. 3-4 ilyen sejt néha folliculust ké­ pez. A 13 vizsgált kevert adenomában, egy kivé­ tellel, a fenti sejtekből legalább 2 sejttípus meg­ található volt. A szövettenyészetben hasonló sajátosságok voltak megfigyelhetők. A növekedési hormont termelő sejtek leginkább individuális, egymás­ tól kissé elkülönült formában tenyésztek, míg a prolaktint termelő sejtek inkább összefüggő telepekben vagy folliculusszerüen nőttek. A csillag alakú sejtek a tenyésztés folyamán sem produkáltak granulumokat. Vizsgálataink szerint azokban az adenomákban, amelyek klinikai tünetük szerint két hormont (növekedési hormont és prolactint) 54

termelnek, megtalálható és ultrastrukturálisan is elkülöníthető a két különböző hormont ter­ melő sejttípus. A csillag alakú, folliculust ké­ pező sejtek funkcionális szerepe nem dönthető el. Az EM vizsgálatok rutinszerű alkalmazásá­ val 333 adenomát osztályoztunk. Eredménye­ inket a IX. táblázatban foglaltuk össze. IX. táblázat: EM vizsgálatok (333 beteg) Gyéren granulált prolactin adenoma Sűrűn granulált prolactin adenoma Gyéren granulált GH adenoma Sűrűn granulált GH adenoma Kevert, GH és PRL adenoma Acidophil törzssejt adenoma Mammosomatotroph adenoma Corticotroph adenoma Corticotroph adenoma (nem aktív) TSH termelő adenoma Gonadotroph hormont termelő adenoma Plurihormonaiis adenoma O-cell adenoma O-cell-oncocytoma Basophil hyperplasia

18,4 0,3 16,3 8,1 4,8 1,8 2,4 4,5 0,3 1,2 0,3 1,2 23,2 14,2 3,3

% % % % 0/ /O % % % % % % % 0/ /o % %

Immuncytokémiai vizsgálatok 330 transsphenoidalisan operált beteg adenomájából végeztünk sikeres immuncytoké­ miai vizsgálatot. Az adenomákból készült megfelelő metszeteket mind a 6 hormonantiserummal kezeltük (nyúl antihormon PRL/ 55

1 : 800; nyúl antihormon GH/1 : 800; nyúl antihormon ACTH/1 : 500; nyúl antihormon TSH beta/l:800; nyúl antihormon LH beta/ 1 : 1000; nyúl antihormon FSH beta/1: 1000). A preparátumokat immunreakcióik alapján a következő csoportokba osztottuk: 1. +pozitivitás: csak néhány, elszórt sejt m utat immunre­ akciót. 2. + -fpozitivitás: több pozitívan festődő sejt különböző méretű csomókba rende­ ződve. 3. A látóteret kitöltő számtalan sejt pozitív festődése. 4. Immunkémiai reakció a sejtekben nem észlelhető az adott antiserummal. Vizsgálataink összefoglaló értékelését a X. táblázat mutatja. A daganatok 19%-a hormont nem termelt. Az egyetlen hormont termelő daganatok kö­ zött leggyakoribb volt a prolactinoma és a növekedési hormon adenoma. A két hormont termelők közül a prolactint és növekedési hor­ mont egyaránt termelő adenomák voltak a legnagyobb számban. Ismeretes, hogy a humán PRL kialakulása a 6-os chromosomához, a humán GH pedig a 17-es chromosomához kötött. Ugyanakkor feltűnő az ezen hormonok molekuláris szerke­ zete közötti hasonlóság és a fent említett vizs­ gálataink szerinti gyakori együttes előfordulás az adenomákban is. Ezen tények magyarázatát azokban a kuta­ tásokban véljük megtalálni, amelyek azt iga­ zolják, hogy ezen két hormon valaha egy chro56

X. táblázat: Immuncytokémiai vizsgálatok (330 sikeres vizsgálat összegzése) Hormont nem termelt 1 hormont termelt ebből

62 adenoma 154 adenoma csak PRL csak GH csak ACTH csak TSH

= 19 % 46,4 % = 69 % = 14 % = 15 % = 2 %

2 hormont termelt

1 12 aadenoma PRL+GH PRL + TSH G H+TSH P R L + ACTH G H + ACTH

34 % = 76 % = 20 % = 1% = 2 % = 1% = 0,6 %

ebből

3 hormont termelt

2 adenoma

=

=

(PR L + GH + TSH; PRL + GH + ACTH) A hormont termelő adenomákban összesen kim utatható PRL-termelés GH-termelés ACTH-termelés

80%-ban 41%-ban 10%-ban

mosomához volt kötve, és chromosomalis kü­ lönválásuk 392 millió évvel ezelőtt követke­ zett be mutáció vagy más okok következtében {Cooke és mt., 1981). Részletes immuncytokémiai és szövette­ nyésztési vizsgálat alá vettünk 52 adenomát (.Bálint és mt., 1985), amelyek elektronmik­ roszkóposán mind gyéren granulált prolactin sejtes adenoma képét mutatták. A betegek (33 nő, 19 férfi) életkora 20 és 67 év között volt (a nők átlagos életkora 31 év, a férfiaké 37 év), a nők 91%-a szenvedett galactorrhoea-ame57

norrhoea szindrómában, a férfiak 31%-ának volt impotenciája, hypogonadismusa vagy gynaecomastiája. A betegek basalis hormon­ szintje 50 és 6800 ng/ml között változott (a nők átlaga 405 ng/ml, a férfiaké 696 ng/ml volt). Az adenomák méret szerinti megoszlása: mikroadenoma 11, makroadenoma suprasellaris ter­ jedéssel 32. Immuncytokémiai vizsgálattal mindegyik adenoma prolactin pozitivitást adott a követ­ kező csoportosításban: + pozitivitás 3 eset (6%), + + pozitivitás 13 eset (25%), + + + pozitivitás 36 eset (69%). Csak a prolactin antiserumra adott pozitivi­ tást 40 tumor (77%). PRL és GH pozitivitás 8 eset (15%), PRL és TSH pozitivitás 3 eset (6%), PRL, GH és TSH pozitivitás 1 eset (2 %). A PRL pozitivitás mértékét összevetettük a klinikai kép és a tumor paramétereivel: A basalis PRL szint mértéke összefüggést mutatott a hisztokémiai PRL pozitivitással: 100 ng/ml vérszint alatti hyperprolactinaemiában 33%-ban volt + + + PRL pozitivitás. 100 és 200 ng/ml értékek között 67%-ban, 200 ng/ml felett 81%-ban észleltünk + + + PRL pozitivitást. A mikroadenomák 54%-a, a makroadenomák több mint 70%-a adott + + + PRL pozi­ tivitást. Az 52 prolactinomából 47 esetben történt szövettenyésztési próbálkozás, de közülük 58

csak 36 volt életképes. 22 kultúra aktív növe­ kedést mutatott. A sejtek kuboid alakot vettek fel, amelyek összetapadó egyrétegű tömeget vagy folliculusszerű telepeket képeztek. A sej­ tek növekedési kapacitása nem mutatott egye­ nes összefüggést sem a betegek vérének PRL szintjével, sem a tumor méretével. Ugyanak­ kor azokban az esetekben, amelyekben a szö­ vettenyésztés óriás sejtek (halvány cytoplasma egyenetlen struktúrával) képződését mutatta, a betegek vérének PRL szintje igen magas volt.

Szövettenyésztés A hypophysis hormon termelésének bonyo­ lult és nem egészen tisztázott szabályozása azt igényelte, hogy egyes fázisait in vitro, külön­ böző szövet- és sejttenyészetekben is vizsgál­ juk. Első vizsgálatainkban (Gazsó és mt., 1980, 1982) azt tapasztaltuk, hogy a sejtszuszpenzióból készített sejtkultúrák nagyobb számban (80%-ban) mutattak jó tenyésztődési hajla­ mot, mint a szöveti kultúrák (60%). A szub­ kultúrák is sikeresebbek voltak, ha azok pri­ mer sejtkultúrából származtak. A kevert típu­ sú adenomák mutatták a leghosszabb tenyész­ tési élettartamot, akár sejt-, akár szövetkultú­ rából kerültek tenyésztésre. Igazoltuk azt, hogy az adenoma-sejtek túl­ élése és proliferációja fibroblastok nélkül is 59

lehetséges. Sőt, a fibroblastok tömegesebb megjelenése a sejtkultúrában a specifikus adenoma-sejtek elöregedésének jeleként értékelhe­ tő. A későbbiekben az eltávolított daganatszö­ vetből mechanikus úton csak sejtszuszpenziót készítettünk a kiültetés céljára. A monolayer tenyészeteken kívül más tenyésztési eljárást is bevezettünk. Lombikban a tápfolyadékba he­ lyezett sejtszuszpenziót állandó rázás alatt tar­ tottuk, így a sejtek nem tapadtak ki, hanem az idő előrehaladtával kis szövetgolyócskákat ké­ pezve úsztak a tápfolyadékban. Az ilyen szuszpenziós tenyészetek EM feldolgozása lényege­ sen könnyebb, mint a monolayer tenyészeteké. Az EM vizsgálatok igazolták, hogy mind monolayer, mind hisztiotipikus szuszpenziós tenyészeteink sejtjei rendelkeznek azokkal a finomszerkezeti jellemzőkkel, amelyek a speci­ fikus funkció végzéséhez szükségesek. A tenyé­ szetekben végzett hisztokémiai vizsgálatok szintén igazolták a hormontermelésre alkal­ mas sejtek jelenlétét. A morfológiai vizsgálatok tehát megerősí­ tették, hogy a tenyésztett adenoma-sejtek hor­ montermelésre képesek. Mivel a sejtek a tápfo­ lyadékkal érintkeznek, a hormon kibocsátása a tápfolyadékba történik. Radioimmunoassay-vel kívántuk kimutatni és mérni a dagana­ tok spontán hormon-kibocsátását tenyészete­ ink tápfolyadékában. Az irodalomból ismert a nem daganatos hypophysis tenyészetek alap­ 60

szekréciója. Mi hormonméréseinkhez soklyukú műanyag edényben tenyésztettük az adenoma-sejteket, hogy egyszerre több párhuzamos tenyészet álljon rendelkezésünkre. Eddigi eredményeink azt mutatják, hogy az in vitro rendszer haszonnal alkalmazható a hypophysis hormonok termelését és kibocsá­ tását befolyásoló gátló vagy serkentő fakto­ rok, valamint egyéb, a Parlodelhez hasonló és gyógyszerként használandó anyagok hatásme­ chanizmusának tesztelésére. Jelenleg bromocriptinnel, TRH-val, VIP-pel, somatostatin analógokkal, LH-RH analógokkal kezelt te­ nyészetek mérései vannak folyamatban.

N M R spektroszkópos vizsgálatok A hypophysis mikroadenomák diagnoszti­ kájában az esetek egy részében még a nagyfel­ bontású computer tomográfok sem adnak biz­ tos adatokat. Ezért nagy várakozás előzte meg az újabb, nem röntgensugár alkalmazásával müködö, vizsgáló eljárást, a mágneses magre­ zonancia képalkotó módszerét. A sellaris régió MRI vizsgálatával kapcsola­ tos korábbi tanulmányok arról számoltak be, hogy a 15 mm átmérőnél kisebb kóros elválto­ zások alig vagy nem ismerhetők fel (Hawkes és mt., 1983; Oot és mt., 1983). Néhány évvel később már biztatóbb eredmények születtek (Spetzler és mt., 1985; Pojunas és mt., 1986). 61

In vitro NMR spektroszkópos vizsgálatok (Jezernik és mt., 1983) azt mutatták, hogy a benignus agydaganatok T, relaxációs ideje nem különbözött az agyszövet relaxációs ide­ jétől, ugyanakkor a malignus agydaganatok relaxációs ideje szignifikánsan magasabb volt. Az irodalmi előzmények alapján saját vizs­ gálatainkkal két kérdésre kívántunk választ adni (Pásztor és mt., 1987; Fúró és mt., 1989): 1. A hypophysis adenomák benignus daga­ natok, de'mivel az adenohypophysis állomá­ nyából indulnak ki, NMR relaxációs idejük elkülöníthető-e a normális agyszövet relaxá­ ciós idejétől? 2. Várható-e a klinikai diagnosztika javulá­ sa a technikai haladástól, pl. az MRI készülé­ kek mágneses terének növelésével vagy más technikai fejlesztéssel? Az NMR spektroszkópiával vizsgálható a paraméterek hőmérsékletfüggése és a minta fagyasztásával a kötött víztartalom is. Jelen tanulmányban az in vitro NMR T, és T 2 relaxációs időket, a kötött és szabad víztar­ talmat vizsgáltuk 24 °C és 4 °C hőmérsékleten abból a célból, hogy adatokat szolgáltassunk a hypophysis adenomás betegek későbbi in vivo MRI vizsgálatához. 15 beteg (12 nő, 3 férfi) műtéttel eltávolított hypophysis adenoma szövete került feldolgo­ zásra. Megfelelő mennyiségű szövet nyerése céljából elsősorban nagyméretű, suprasellarisan terjedő daganatokból vettünk mintákat. 62

A kontrollként használt normál agyalapi mirigyeket 7 cadaver sectiós anyagából (nem tumoros esetek) és 4 macskából nyertük. Egyegy agyalapi mirigy elülső lebenyéből általá­ ban 2-A mintát vizsgáltunk. A proton spin-rács relaxációs idő (T,) és a spin-spin relaxációs idő (T2) mérése Bruker SXP-100 típusú impulzus NMR spektrométer­ rel történt, 4 °C és 24 °C hőmérsékleten, 90 MHz-es rádiófrekvenciás besugárzással. A 180 °- és 90°-os pulzushosszak rendre 5 s és 2,5 s-ak voltak, a T, és T 2 mérés pontossága jobb volt mint ±5% . Az észlelt egyexponenciális relaxációs viselkedés azt jelzi, hogy a szövet különböző vízfrakciói között gyors kicserélő­ dés van. A minták kötött víztartalma is meg­ határozásra került. A —10°C-ra fagyasztás után kapott jel amplitúdóját viszonyítva a 24 °C-on észlelthez kaptuk a kötött víz menynyiségét. T 2-t (csak 24 °C-on) és kötött vizet határoztunk meg 5 tumorban, 5 humán és 2 macska agyalapi mirigyben. A betegeket transnasalis, transsphenoidalis behatolásból ope­ ráltuk {Pásztor és mt., 1983). Makroszkopikus nekrotikus részek, véralvadék, cysta folyadék stb. nem kerültek a mért minták közé. A min­ tákat kémcsőbe, majd ezt jég közé helyezve szállítottuk az NMR mérésekhez. Ezen a hő­ mérsékleten (0 °C) a relaxációs időértékek több mint 24 órán keresztül stabilak voltak. A műtét és a mérés közt eltelt idő sohasem volt hosszabb 4 óránál. Egy-két 30-150 mg-os min­ 63

ta került mérésre minden tumorból, a szövet nagyságától függően. A tumorokon mért Tj értékek mind a két vizsgált hőmérsékleten szignifikánsan nagyob­ bak voltak (p < 0.001) a cadaverekből vagy macskákból nyert agyalapi mirigyek értékei­ nél. A szövettanilag különböző típusú adeno­ ma szövetek Tj idejét összehasonlítottuk, azonban szignifikáns eltérést nem tapasztal­ tunk. A bromocriptin kezelés nem változtatta meg a relaxációs folyamatokat. A T 2 értéke szignifikánsan magasabb adenomákban, mint normál hypophysisekben. Az adenomák és a nem tumoros agyalapi mirigyek a T ,/T 2 sikon elkülönült csoportot alkottak. A kontroll értékek egy, a tumorból nyert minták két — a kontrolihoz közeli és attól távol eső — csoportot alkottak. A kont­ rolitól távol eső T 2 csoport a két null-sejt adenomából adódott. Mivel kevés a T2 mérés a null-sejt adenomákban, nem lehet állítani, hogy ez valódi jellemzője ezeknek a tumorok­ nak. A kötött víztartalom nem mutatott korre­ lációt sem a T,-gyel, sem a T 2-veI. A kötött víztartalom és a spin-rács relaxációs sebesség (a relaxációs idő érték reciproka) között korre­ láció nem állt fenn. Ez azonban nem bizonyítja a két változó függetlenségét. A normál és ade­ noma szövetek átlagos kötött víztartalma kö­ zött nem észleltünk különbséget. Az MRI diagnosztikában a sella környéki inhomogenitás kétségtelenül zavarokat okoz. 64

Ez az inhomogenitás az intrasellaris egyéb szö­ vettartalommal magyarázható. Saját in vitro méréseink egyértelműen hoszszabb Tj és T2 relaxációs időket mutattak az eltávolított adenoma szövetek kis mintáin, mint a kontrollnak használt ép (cadaver és macska) agyalapi mirigy mintáin. A hypophy­ sis adenoma benignus volta ellenére magasabb T, és T 2 relaxációs időket adott. Ezek az eredmények alapot szolgáltatnak arra, hogy az MRI technikai fejlesztésével a hypophysis mikroadenomákat is in vivo pon­ tosabban diagnosztizálhatjuk. A legújabb irodalmi adatok ezen utóbbi feltételezéseinket fényesen bizonyítják.

Véráramlási vizsgálatok a hypophysisben Elidrogén gáz kimosásos módszerrel (Pász­ tor és mt., 1973) vizsgáltuk a hypophysis loká­ lis vérátáramlását Wistar patkányban. Intraperitonealis urethane altatásban parapharyngealis behatolásból tártuk fel a hypophysist. Vékony platina elektródot vezettünk be a hy­ pophysis elülső lebenyének medialis és lateralis részébe, valamint a nagyagyféltekék corticalis és fehér állományába (Kemény és mt., 1985). Először nyugalmi helyzetben mertük a helyi vérátáramlást az említett struktúrákban. Az agy corticalis állományában 59,2 ml/100 g/ min, a fehérállományban 28,1 ±8,9 ml/100 g/ 65

min véráramlási értékeket kaptunk. Ennél ma­ gasabb volt a hypophysis elülső lebenyének véráramlása, különösen annak mediális részé­ ben: 89,9 ± 22 m l/100 g/min, a laterális részben 55,9±8 ml/100 g/min. Az említett struktúrákban vizsgáltuk az autoregulációs viszonyokat, vagyis a vérátáramlás állandóságát az általános vérnyomás válto­ zásai mellett. A vérnyomás emelését gyógysze­ resen (Metaraminol infúzió), csökkentését véreztetéssel értük el. A középvérnyomást 20 és 190 Hgmm között változtattuk, és a vérátáramlást mértük a két agyi és a két hypophysis területben. Ismeretes az agy autoregulációs képessége mind a corticalis, mind a fehérállományra vo­ natkozóan. Jelen méréseinkben az agy kéregál­ lományában a véráramlás stabil volt 60 és 130 Hgmm-es középvérnyomás mellett, ez alatt, illetve felett az autoreguláció nem működött, a véráramlás jelentősen esett, illetve növekedett. Az agy fehérállományában az autoreguláció működése 40 és 150 Hgmm középvérnyomás között érvényesült. Méréseinkkel igazoltuk, hogy autoreguláci­ ós mechanizmus működik a hypophysis elülső lebenyében is, mégpedig a mediális részben 40 és 140 Hgmm középvérnyomás, a laterális részben 40 és 170 Hgmm középvérnyomás ér­ tékek között. Ezen értékek alatt, illetve felett az autoregulációs mechanizmus már nem mű­ ködik. 66

A bromocriptin jelentős szerepet játszik a hyperprolactinaemia, a prolactint vagy növe­ kedési hormont termelő adenomák gyógysze­ res kezelésében. Saját szövettenyésztési vizsgá­ lataink is igazolják, hogy a bromocriptin köz­ vetlenül hat az adenoma-sejtek hormonterme­ lésére, a hormonok termelődését és kibocsátá­ sát csökkenti. Több klinikai megfigyelés szól amellett is, hogy bromocriptin kezelés után az adenomaszövetben olyan elváltozások lépnek fel, ame­ lyek az adenoma vérkeringési változásaival magyarázhatók. Bromocriptin kezelés után az adenoma állományában infarctusok, necrosisok, vérzések alakulhatnak ki, hosszabb keze­ lés után űbrotikus szövet szaporodik fel. Ugyanakkor ismeretes, hogy kisebb fokú vér­ nyomáscsökkenésen túl a bromocriptin nem befolyásolja számottevően a többi szerv vérátáramlását. Lokális véráramlásvizsgálatokat végeztünk patkányok hypophysisében bromocriptin ke­ zelés mellett (Kemény és mt., 1985). Hidrogén­ gáz clearance módszerrel meghatározva az agykéregnek, az agy fehérállományának, a hy­ pophysis elülső lebenye mediális és laterális részének lokális véráramlását, a kísérletek alatt 50, ill. 500 g/kg bromocriptint adagol­ tunk intravénásán. Ennek hatására kisfokú és átmeneti vérnyomásesést észleltünk, ez azon­ ban csak olyan fokú volt, amelyet az agy autoregulációs mechanizmusa kompenzálni tudott. 67

Ennek bizonyítéka, hogy sem a nagyagyfélte­ kék cortexében, sem a fehérállományában nem következett be véráramlásváltozás. Ugyanakkor a hypophysis mediális és late­ rális részében egyaránt észleltünk szignifikáns (30%-os) véráramláscsökkenést. Ez a vér­ áramláscsökkenés még 2 óra múlva is fennál­ lott, amikor a vérnyomás már normális értéke­ it érte el, sőt akkor is, amikor a vérnyomást gyógyszeresen magasabb szintre emeltük. Annak tisztázására, hogy bromocriptin adá­ sára a hypophysis vérátáramlása közvetlen vascularis hatásra vagy a szöveti metabolizmus változásának következtében jön-e létre, további vizsgálatok szükségesek. Mesterségesen létrehozott hypophysis hyperplasiában is vizsgáltuk a szövet vérátáramlását (Jakubovski és mt., 1986). Fisher nőstény patkányok bőre alá lassan felszívódó diethylstilbestrol kapszulát ültettünk. A fokozatosan növekvő hypophysis elülső lebenyében, amely 13 hét alatt nyolcszorosára nőtt, a különböző állatcsoportokban 6, 9, 10 és 13 hét múlva végeztünk véráramlási vizsgálatot a hyperplasiás mirigy mediális és laterális részében. A véráramlási vizsgálat után a hypophysist eltávolitottuk, súlyát regisztráltuk, és szövettani­ lag feldolgoztuk. A szövettani vizsgálat a no­ dularis hyperplasiát igazolta és tág vascularis öblöket, valamint bevérzéseket mutatott. A lokális véráramlás a megnőtt mirigy late­ rális részében 93 ±12 ml/100 g/min értékről 68

25 ± 7 ml/100 g/min-ra, a mediális részben 115 ± 11 ml/100 g/min-ról 24 ± 7 ml/100 g/min értékre csökkent. A mirigy növekedése miatt viszont a hyperplasiás hypophysis teljes vérátáramlása fokozatosan megnőtt. A 13. hét vé­ gére a kezdeti totális áramlás 12,7 ± 2 ml/min értékről 22,2 ± 8 ml/min-re nőtt. Vizsgálataink igazolják, hogy a hyperplasiás mirigy túlnövi vérellátását, amelyet „nem hasznosítható” véröblök is terhelnek. A mégis regisztrálható totális véráramlásnövekedés vi­ szont arra utal, hogy újonnan képződött erek is bekapcsolódnak a vérellátásba. Ezek az erek feltehetően duralis eredetűek, ezért a hyperpla­ siás szövet laterális részében jelentkezik a fo­ kozottabb vérellátás ilyenkor, ahogy azt méré­ seink igazolják. Érdekes módon vizsgálataink összhangban vannak azzal az elmélettel, amelyet egy San Francisco-i kutatócsoport ( Weiner és mt., 1985) állított fel. Ezen elmélet alapján vascula­ ris károsodás is szerepelhet prolactin adenoma etiológiájában. Egy hypophysis artéria elzáró­ dása olyan viszonyokat teremthet, hogy a dura felől új erek nőnek be a hypophysisbe. Ezek a benőtt erek viszont az általános vérkeringésből származó alacsonyabb dopamin tartalmú vért szállítják a hypophysisbe, mint az elzáródott portális rendszerű vér. így a szupresszió csök­ kenésével kialakulhat a prolactint termelő ade­ noma.

69

A SAJÁT ÉS AZ EGYÜTTMŰKÖDŐ INTÉZETEKKEL MEGJELENT KÖZLEMÉNYEINK (A megjelenés időrendjében) PÁSZTOR, E. és PIFFKÓ, P.: Trans-sphenoidal surgery of cerebrospinal fluid rhinorrhoea. In: SYMON, L. (ed.): Opera­ tive Surgery, 3rd ed. London— Boston, Butterworths, (1978). pp. 93—97. SLOWIK F„ LAPIS K. és TAKÁCS J.: Adatok az emberi hypophysis adenomák ultrastrukturális sajátosságaihoz. Or­ vostudomány 29 227—240 (1978). GAZSÓ L. és PÁSZTOR E.: G rowth characteristics o f human pituitary in tissue and cell cultures. Acta Neuropathol. ( Berl.) 49 225—230 (1980). PÁSZTOR, E„ PIFFKÓ, P„ KEM ÉNY, A., HAJDA, M. és GÁBOR, L: Mai szemlélet a hypophysis adenomák sebészi kezeléséről. Orv. Hetil. 112 1431— 1438 (1981). HAJDA, M. és PÁSZTOR, E.: A szemfenéki kép prognosztikai jelentősége a látásfunkciók javításában hypophysis adeno­ mák műtétje után. Szemészet 118 209—217 (1981). SZILÁGYI, G „ ENDRŐCZI, E„ IRSY, G„ SZABOLCS, L, GÓTH, M. és PÁSZTOR, E.: Effect of thyrotrop releasing hormone (TRH) and luteotrop releasing hormone (LH-RH) in patients with acromegaly after adenomectomy of hypophy­ sis with normal and still elevated human growth hormone (HGH) levels. Acta Endocrinol (Copenhagen) 97 Suppl. 243 (1981). GAZSÓ, L., BÁCSY, E. és PÁSZTOR, E.: Light- and electronmicroscopic features of an endocrinologically active pituitary adenoma cultured in vitro. Acta Neuropathol. ( Berl.) 56 245—249 (1982). GÓTH, M„ SZABOLCS, L, IRSY, G„ SZILÁGYI, G„ ÁFRA, D. és PÁSZTOR, E.: Gleichzeitiges Auftreten eines Adenoms der Hypophyse und einer thyreogenen Hyperthyre­ ose. Z. Gesamte Inn. Med. 37 183— 186 (1982). PÁSZTOR, E., KEMÉNY, A. és PIFFK Ó, P.: Trans-sphenoi­ dal surgery for suprasellar pituitary adenomas. Acta Neurochir. (Wien) 67 11— 17 (1983).

70

PÁSZTOR, E., KEMÉNY, A., PIFFKÓ, P„ HAJDA, M. és GÁBOR, I.: Suprasellaris hypophysis adenomák eltávolítása transsphenoidalis feltárásból. Ideggyógy. Szle 36 145— 148 (1983) . SASS, M„ PÁSZTOR, E„ GODÓ, GY., PIFFK Ó, P. és KE­ MÉNY, A.: A hypophysis prolactin-termelő mikroadenomák. Orv. Hetil. 124 1303— 1307 (1983). SLOWIK, F„ GAZSÓ, L„ PÁSZTOR, E„ PIFFK Ó, P. és LAPIS, K.: Morphological investigations of mixed pituitary adenoma. Acta Morphol. Hung. 31 353—364 (1983). LADA, GY., GLÁZ, E. és PÁSZTOR, E.: Prolactin szint ala­ kulása hypophysis (mikro és makro) bromocriptin terápiája során. Magy. Belorv. Arch. 19 77 (1982). GÁSPÁR, K„ KOCSIS, J„ KEMÉNY, A., PÁSZTOR, E. és LÁSZLÓ F. A.: Management of hormone-secreting pituitary microadenomas. Acta Med. Hung. 40 107— 124 (1983). HAJDA, M. és PÁSZTOR, E.: Significance of the appearence of the optic disc for predicting visual function following removal of pituitary adenomas. Neurol. Med. Chir. (Tokyo) 23 561— 565 (1983). HORVÁTH, T,, KEMÉNY, A., PÁSZTOR, E. és VIZI, E. SZ.: Akromegáliás, prolaktinomás betegek és tumorszövetük hor­ montermelésének vizsgálata. Orv. Hetil. 125 1991—1998 (1984) . KEMÉNY, A., BENOIST, GY. és PÁSZTOR, E.: Changes in local pituitary blood flow after administration of endocrine test agents in the cat. In: ENDRŐCZI, E., ANGELUCCI, L., SCAPAGNINI, U. és DeWIED, D. (eds): Neuropeptides, Neurotransmitters and Regulation o f Endocrine Processes. Akadémiai Kiadó, Budapest (1983) pp. 233— 236. WENGERT, T., IRSY, G. és PÁSZTOR, E.: Relationship be­ tween serum hormone levels and immunohystology and the presence of opioid peptides in pituitary adenomas. In: ENDRŐCZI, E„ ANGELUCCI, L„ SCAPAGNINI, U. és DeWIED, D. (eds): Neuropeptides. Neurotransmitters and Re­ gulation o f Endocrine Processes. Budapest, Akadémiai Kiadó (1983). pp. 443—449. PÁSZTOR, E„ KEMÉNY, A., PIFFKÓ, P., HAJDA, M. és GÁBOR L: Transzszfenoidal'nüj dosztup pri adenomah gipofiza szupraszellarnüm rosztom. Vopr. Neyrohir. 5 3—6 (1984).

71

HORVÁTH, T. és KEM ÉNY, A.: A leggyakoribb hipofízis adenomák tünettana. A felismerés nehézségei és a műtét ered­ ménye klinikánk négyéves beteganyaga alapján. Med. Univ. 27 255—257 (1984). BÁLINT, K., GAZSÓ, L., SLOWIK, F. és PÁSZTOR, E.: Immuncytochemical, ultrastructural and culture characteris­ tics of prolactin-secreting pituitary adenomas. In: AUER, L. M., LEB, G „ TSCHERNE, G., URDL, U. és WALTER, G. F. (eds): Prolactinomas, an Interdisciplinary Approach. Walter de Gruyter, Berlin—New York (1985), pp. 45—55. JAKUBOVSKI, J„ KEM ÉNY, A. és PÁSZTOR, E.: Quantita­ tive studies on the blood flow in the adenohypophysis: effect of bromocriptine. J. Cereb. Blood Flow Metab. Suppl. 5 111— 112 (1985). KEMÉNY, A., JAKUBOVSKI, J., JEFFERSON, A. és PÁSZ­ TOR, E.: Blood flow and autoregulation in rat pituitary gland. J. Neurosurg. 63 116— 119 (1985). KEMÉNY, A., JAKUBOVSKI, J., PÁSZTOR, E., JEFFER­ SON, A. és WOJCIKIEWICZ, R.: Reduction o f blood flow in the adenohypophysis of rats by bromocriptine. J. Neuro­ surg. 63 120— 124 (1985). IRSY, G., GÓTH, M„ SLOWIK, F„ BÁLINT, K „ SZABOL­ CSI, L, PÁSZTOR, E. és SZILÁGYI, G.: Growth hormone producing pituitary adenoma and meningioma. Zentralbl. Neurochir. 46 337—343 (1985). KEMÉNY, A. és PÁSZTOR, E.: A hypophysis adenomáról idegsebész szemmel. Orvosképzés 61 100— 109 (1986). IRSY, G„ GÓTH, M„ BÁLINT, K., SLOWIK, F„ SZABOL­ CSI, L, PÁSZTOR, E. és SZILÁGYI, G.: Comparison of the serum hormone levels and histological findings in pituitary adenomas. Exp. Clin. Endocrinol. 88 224—236 (1986). KÁRTESZ1, M„ VARGA, L, ENYEDI, P. és PÁSZTOR, E.: Effect of TRH and bromocriptine on hormone secretion in superfused human pituitary adenoma cells. Acta Physiol. Hung. 68 332 (1986). KISS, R„ FŰTŐ, L„ GLÁZ, E. és PÁSZTOR, E.: Bromocrip­ tin „resistens” prolactint termelő hypophysis macroadenomák bromocriptin és tamoxifen kombinált pharmacológiai terápiája. Magy. Belorv. Arch. 39 Suppl. 5. 91 (1986). GLÁZ, E., KISS, R„ RÁCZ, K„ FÜTŐ, L., SERjTEV, O., VARGA, I. PÁSZTOR, E., CZIRJÁK, S. és M OHÁRI, K.:

72

Clinical and hormonal responses to long-term bromocriptine and tamoxifen treatments in patients with prolactin secreting pituitary macroadenomas. In: ECKHARDT, S. és LAPIS, K. (eds): Lectures and Symposia 14th Cancer Congress, Vol. 12. Akadémiai Kiadó, Budapest (1986) pp. 249—260. JAKUBOVSKI, J„ KEMÉNY, A., STAWOWY, A., SMITH, C. és TIMPERLEY, W.: Blood flow in diethylstilbestrolinduced anterior pituitary gland hyperplasia. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 183 327—375 (1986). PÁSZTOR, E., KEMÉNY, A., TOMPA, K„ FÚRÓ, I., PÓCSIK, I. és FEDINA L.: In vitro assessment o f M R relaxa­ tion properties of pituitary adenomas. J. Comput. Assisi. Tomogr. 11 378— 383 (1987) CZIRJÁK, S„ PÁSZTOR, E„ PIFFKÓ, P„ GÁDOR, I. és SZEIFERT, GY.: Hypophysis adenoma a hatvanadik életév után. Transsphenoidalis feltárással szerzett tapasztalatok. Orv. Hetil. 129 763—767 (1988). PÁSZTOR, E„ KEMÉNY, A., TOMPA, K., FÚRÓ, I., PÓCSIK I., FEDINA L. és KENYERES M.: Műtéttel eltá­ volított hypophysis adenoma szövet NMR spektroszkópos vizsgálata. Ideggyógy. Szle 41 319—324 (1988). SZEIFERT, G Y „ PÁSZTOR, E„ CZIRJÁK, S„ PIFFK Ó , P., GÁBOR, I., HAJDA, M„ KOLONITS, L. és SLOWIK, F.: A hypophysis apoplexia sebészi kezeléséről. Orv. Hetil. 130 119—123 (1989). FÚRÓ, I., PÁSZTOR, E., PÓCSIK, I. és TOMPA, K.: Bioló­ giai szövetek mágneses rezonancia (IH NMR) vizsgálata. Az NMR és a magspin tomográfia (NM R Imaging) fizikai alap­ jai. Kíséri. Orvostud. 41 205—215 (1989). SLOWIK, F„ BÁLINT, K„ FAZEKAS, I., PÁSZTOR, E„ MAKARA, G. és LAPIS, K.: Hypothalamikus hamartoma társulása hypophysis adenomával. Acla Neuropathol. ( Béri.) (közlés alatt). FAZEKAS, L, PÁSZTOR, E„ GLÁZ, E„ BÁLINT, K„ SLO­ WIK, F., GYÉVAI, A. és VARGA, L: Pathological and experimental investigations in a case of gigantism. Acta Neu­ ropathol. (Béri.) (közlés alatt).

73

IDÉZETT ÉS A TÉMA SZEMPONTJÁBÓL FONTOS EGYÉB IRODALOM ABBOUD, C. F. és LAWS, E. R.: Clinical endocrinological approach to hypothalamic-pituitary disease. J. Neurosurg. 51 271—291 (1979). BAK.AY, L.: The results of 300 pituitary adenoma operations (Prof. Herbert Olivecrona’s series). J. Neurosurg. 7 240— 255 (1950). BARROW, D. L„ MIZUNO, J. és TINDALL, G. T.: Manage­ ment of prolactinomas associated with very high serum pro­ lactin levels. J. Neurosurg. 68 554— 558 (1988). BLACK, P. McL., ZERVAS. N. T. és CANDIA, G.: Incidence and management o f complications o f transsphenoidel opera­ tion for pituitary adenomas. Neurosurgery 20 920—924 (1987). COHEN, A. R„ COOPER, P. R„ KUPERSMITH, M. J., FLAMM, E. S. és RANSOHOFF, J.: Visual recovery after transsphenoidal removal of pituitary adenomas. Neurosur­ gery 17 446—452 (1985). COOKE, N. E„ COIT. D„ SHINE, J., BAXTER, J. D. és MARTIAL, J. A.: Human prolactin: cDNA structural analy­ sis and evolutionary comparisons. J. Biol. Chem. 256 4007—4016 (1981). DEROME, P. J., PEILLON, F„ BARD, R. M., JEDYNAK, C. P„ RACADOT, J. és GUIOT, G.: Adenomes á prolactine: résultats du traitement chirurgical 120 cas féminins, 30 cas masculins. Nouv. Presse Med. 8 577—583 (1979). D1ROCCO, C., MAIRA, G. és BORRELLI, P.: Pituitary mic­ roadenomas in children. Childs Brain 9 165— 178 (1982). EBERSOLD, M. J., LAWS, E. R„ SCHEITHAUER, B. W. és RANDALL, R. V.: Pituitary apoplexy treated by transsphe­ noidal surgery. J. Neurosurg. 58 315—320 (1983). FAHLBUSCH, R. és MERGATH, F.: Developments in surgi­ cal treatment of pituitary adenomas. Neurosurg. Rev. If2 5— 13 (1978). FAHLBUSCH, R. és WERDER, K. (eds): Treatment o f Pitui­ tary Adenomas. G. Thieme, Stuttgart (1978).

74

FAHLBUSCH, R. és BUCHFELDER, M.: Transsphenoidal surgery of parasellar pituitary adenomas. Acta Neurochir. (Wien) 92 93—99 (1988). FREIDBERG, S. R„ HYBELS, R. L. és OLIVER, P.: Intrana­ sal approach to the sella turcica. Surg. Neurol. 12 145— 146 (1979). FUJII, T„ MISUMI, S„ ONODA, K. és TAKEDA, F.: Simple management of cerebrospinal fluid rhinorrhea after pituitary surgery. Surg. Neurol. 26 345—348 (1986). FUKUSHIMA, T. és SANO, K.: Sublabial rhinoseptoplastic technique for transsphenoidal pituitary surgery by a hingedseptum method. J. Neurosurg. 52 867—870 (1980). GÁSPÁR, L„ FAZEKAS, T„ KISS, Z. és NÁRAI, G.: Szívbe­ tegség akromegáliában. Systolés időintervallumok és szívtérfogatmeghatározás. Orv. Hetit. 121 2871—2874 (1980a). GÁSPÁR, L„ HŐGYE, M„ GRUBER, N. és CSANÁDY, M.: Szívbetegség akromegáliában: echokardiográfiás vizsgálatok. Orv. Hetil. 121 2375—2379 (1980b). GÁSPÁR, L. és LÁSZLÓ, F.: Kis adag bromocriptin (Parlodel) hatása a szérum növekedési hormonszintre akromegáliában. Orv. Hetil. 121 1179—1182 (1980). GLÁZ E. (szerk.): Klinikai endocrinologia (1—2. kötet). Medi­ cina, Budapest, 1981. GODÓ, G. és SAS, M.: Az antiprolactinaemiás kezelés klini­ kai jelentősége functionális meddőségben. Orv. Hetil. 15 897—900 (1980). GRISOLI, F„ LECLERQ, T„ JAQUET, P„ GUIBOUT, M., WINTELER, J-P„ HASSOUN, J. és VINCENTELLI, F.: Transsphenoidal surgery for acromegaly—long-term results in 100 patients. Surg. Neurol. 23 513—519 (1985). GUIOT, G. és THIBAUT, B.: L’extirpation des adénomes hypophysaires par voie transsphénoidale. Neurochirurgia l 133— 150 (1958). GUIOT, G. és DEROME, P.: Les indications de la voie d’abord transsphénoidale en neurochirurgie. Experience de 521 inter­ ventions. Ann. Med. Interne (Paris). 123 703—712 (1972). HALÁSZ B.: A neuroendokrinológia haladása és hazai eredmé­ nyei. Magyar Tudomány 25 597—605 (1980). HARDY, J.: L’exérése des adénomes hypophysaires par voie transsphénoidale. Union Med. Can. 91 933—945 (1962).

75

HARDY, J.: Transsphenoidal hypophysectomy. Neurosurgical techniques. J. Neurosurg. 34 581— 594 (1971). HAWKES, R. C„ HOLLAND, G. N „ MOORE, W. S., COR­ SON, R„ KEAN, D. M. és WORTHINGTON, B. S.: The application of NMR imaging to the evaluation of pituitary and juxtasellar tumors. AJNR 4 221—222 (1983). HIRSCH, O.: Eine neue Methode der endonasalen Operation von Hypophysentumoren. Wien. Med. Wochenschr. 59 636—637 (1909). HOLLÓ L: A peptidhormon-meghatározás jelentősége a klinikumban. Magy. Belorv. Arch. 15 187— 197 (1977). HORVÁTH, É. és KOVÁCS, K.: Identification and classifica­ tion of pituitary tumours. In: CAVANAGH, J. B. (ed.): Recent Advances in Neuropathology. Churchill Livingstone, Edinburgh— London—Melbourne—New York (1986). pp. 75—93. HUBBARD, J. L„ SCHEITHAUER, B. W„ ABBOUD, C. F. és LAWS, E. R.: Prolactin-secreting adenomas: The preope­ rative response to bromocriptine treatment and surgical out­ come. J. Neurosurg. 67 816—821 (1987). JEZERNIK, M„ SENTIURE, M. és SCHARA, M.: Proton magnetic resonance characterization of brain tumours. Acta Neurochir. (W ien) 67 1—9 (1983). JULESZ M.: A neuroendokrin betegségek kórtana és diagnoszti­ kája. Akadémiai Kiadó, Budapest (1957). JULESZ J„ LACZI F., FALKAY G., LÁSZLÓ F. és SAS M.: A hypophysis troph-hormonok rezerv kapacitásának vizsgá­ lata endokrin betegségekben. A gonadotroph hormon-rezerv kapacitása különböző típusú hypogonadismusokban. Orv. Held. 120 2794— 2800 (1979). KOLTAI, P. J., GOLDSTEIN, J. C., PARNES, S. M. és PRICE, J. C.: External rhinoplasty approach to transsphenoi­ dal hypophysectomy. Arch. Otolaryngol. I l l 456—458 (1985). KOVÁCS, K., HORVÁTH, É. és EZRIN, C.: Pituitary adeno­ mas. Pathol. Annu. 12 341—382 (1977). LACZI, F„ JULESZ ,J„ SZARVAS, G„ GÁSPÁR, L. és LÁSZLÓ, F.: A hypophysis troph-hormonok rezerv kapaci­ tásának vizsgálata endokrin betegségekben. A növekedési hormon rezerv kapacitása. Orv. Hetit. 120 1433— 1438 (1979).

76

LANDOLT, A. M. és STREBEL, P.: Technique of transsphe­ noidal operation for pituitary adenomas. In: KRAYENBÜHL, H. (ed.): Advances and Technical Standards in Neuro­ surgery. Springer, Wien—New York, 7 pp. 119— 177 (1980). LANDOLT, A. M.: Cerebrospinal fluid rhinorrhea: A compli­ cation of therapy for invasive prolactinomas. Neurosurgery II 395—401 (1982). LANDOLT, A. M. és OSTERWALDE, V.: Perivascular fibro­ sis in prolactinomas: Is it increased by bromocriptine? J. Clin. Endocrin. Metab. 58 1179— 1183 (1984). LANDOLT, A. M„ SHIBATA, T. és KLEIHUES, P.: Growth rate of human pituitary adenomas. J. Neurosurg. 67 803—806 (1987). LAWS, E„ ABBOUND, C. F. és KERN, E. B.: Perioperative management of patients with pituitary microadenoma. Neu­ rosurgery 7 566— 570 (1980). LAWS, E. R., FODE, N. C. és REDMOND, M. J.: Transsphe­ noidal surgery following unsuccessful prior therapy. J. Neuro­ surg. 63 823—829 (1985). LOYO, M., KLERIGA, E„ MATEOS, H„ DeLEO, R. és DELGADO, A.: Combined supra-infrasellar approach for large pituitary tumors. Neurosurgery 14 485—488 (1984). MAKARA, B. G.: Az ACTH és növekedési hormon (STH) elválasztás szabályozása. Doktori értekezés tézisei, Budapest (1986) . MARCOVITZ, S„ WEE, R„ CHAN, J. és HARDY, ].: Diag­ nostic accuracy of preoperative CT scanning of pituitary prolactinomas. AJNR 9 13— 17 (1988). Me LANAHAN, C. S„ CHRISTY, J. H. és TINDALL, G. T.: Anterior pituitary function before and after trans-sphenoidal microsurgical resection of pituitary tumors. Neurosurgery 3 142— 145 (1978). MÉRE1, F. T„ BOBEST, M„ BAUER, M. és ALFÖLDY, J.: Transmaxillo-sphenoidalis hypophysectomiákról. Ideggyógy. Szle 27 503—509 (1974). NAKANE, T„ KUWAYAMA, A., WATANABE, M„ TAKAHASHI, T„ KATO, T„ ICHIHARA, K. és KAGEYAMA, N.: Long term results of transsphenoidal adenectomy in pa­ tients with Cushing’s disease. Neurosurgery 21 218—222 (1987) .

77

NELSON, A. T., TUCKER, G. és BECKER, D. P.: Residual anterior pituitary function following transsphenoidal resec­ tion of pituitary macroadenomas. ./. Neurosurg. 61 577—580 (1984) . OOT. R. F„ BRADY, T. J„ BUONANNO, S. S„ KISTLER, J. P., PYKETT, J. L. és ZERVAS, N. T.: Preliminary assess­ ment of M R imaging of pituitary adenomas. AJ NR 4 113— 116 (1983). PALKOV1TS, M.: Neurohormonok és neurotranszmitterek. Orv. Hetil. 120 3—9 (1979). PÁSZTOR, E„ SYMON, L., DORSCH, N. W. C. és BRANSTON, N. M.: The hydrogen clearance method in assessment of blood flow in cortex, white matter and deep nuclei of babbons. Stroke 4 556—567 (1973). PETER, F.: Hypothalamikus hormonok a gyermekkorban. Doktori értekezés tézisei. Budapest (1985). POJUNAS, K. W., DANIELS, D. L„ WILLIAMS, A. L. és HAUGHTON, V. M.: MR imaging of prolactin-secreting microadenomas. AJNR 7 209—213 (1986). RHOTON, A. L.: Ringcurettes for transsphenoidal pituitary operations. Surg. Neurol. 18 28— 33 (1982). SCHLOFFER, H.: Erforgreiche Operation eines Hypophysen­ tumors auf nasalen Wege. Wien. Klin. Wochenschr. 20 621—624 (1907). SELOSSE, P., MAHLER, C. és KLAES, R.: Pituitary abscess. J. Neurosurg. 53 851—852 (1980). SPAZIANTE, R„ DeDIVITIIS, E„ STELLA, L„ CAPPAB1ANCA, P. és GENOVESE, L.: The empty sella. Surg. Neurol. 16 418—426 (1981). SPAZIANTE, R., DeDIVITIIS, E. és CAPPABIANCA, P.: Reconstruction of the pituitary fossa in transsphenoidal sur­ gery: An experience of 140 cases. Neurosurgery 17 453—458 (1985) . SPETZLER, R. F„ ZABRAMSKI, J. M. és KAUFMAN, B.: Clinical role of magnetic resonance imaging in the neurosurgi­ cal patient. Neurosurgery 16 511—524 (1985). SYMON, L„ JAKUBOWSKI, J. és KENDALL, B.: Surgical treatment of giant pituitary adenomas. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 42 973—982 (1979). SYMON, L., LOUGE, V. és MOHANTY, S.: Recurrence of pituitary adenomas after transcranial operation. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 45 780—785 (1982).

78

SZENTÁGOTHAI, J., FLERKÓ, B„ MESS, B. és HALÁSZ, B.: Hypothalamic control o f the anterior pituitary. An experi­ mental morphological study. Akadémiai Kiadó, Budapest (1962), TINDALL, G. T„ McLANAHAN, C. S. és CHRISTY, J. H.: Transsphenoidal microsurgery for pituitary tumors associ­ ated with hyperprolactinemia. J. Neurosurg. 48 849—860 (1978). WEINER, R. J„ ELIAS, K. A. és MONNET, F.: The role of vascular changes in the etiology of prolactin secreting anterior pituitary tumors. In: McLEOD, R. M„ THORNER, M. O. és SCAPEGNINI, U. (eds): Prolactin. Basic and Clinical Corre­ lates. Fidia Research Series, vol. 1. Laviana Press. Padova, (1985). pp. 641—653. WILSON, C. B.: A decade of pituitary microsurgery. J. Neuro­ surg. 61 814—833 (1984).

A kiadásért felelős az Akadémiai Kiadó és Nyomda Vállalat főigazgatója A nyomdai munkálatokat az Akadémiai K iadó és Nyomda Vállalat végezte Felelős vezető: Hazai György Budapest ■ 1990 Nyomdai táskaszám: 18711 Felelős szerkesztő: Maleczky Anikó Műszaki szerkesztő: Kiss Zsuzsa Kiadványszám: 2717 Megjelent: 3,95 (A/5) ív terjedelemben HU ISSN 0236-6258