Elke Atorasat 40 mg filmomhulde tabletten bevat 40 mg atorvastatine als calciumatorvastatine

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Atorasat 10 mg filmomhulde tabletten Atorasat 20 mg filmomhulde tabletten Atorasat 40 mg filmomhulde tabletten Atorasat 80 mg filmomhulde tabletten

2.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke Atorasat 10 mg filmomhulde tabletten bevat 10 mg atorvastatine als calciumatorvastatine. Elke Atorasat 20 mg filmomhulde tabletten bevat 20 mg atorvastatine als calciumatorvastatine. Elke Atorasat 40 mg filmomhulde tabletten bevat 40 mg atorvastatine als calciumatorvastatine. Elke Atorasat 80 mg filmomhulde tabletten bevat 80 mg atorvastatine als calciumatorvastatine. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.

FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet Atorasat 10 mg filmomhulde tabletten Lichtgele, gespikkelde, glanzende, ronde, biconvexe filmomhulde tabletten aan een kant bedrukt met “HLA 10”. Atorasat 20 mg filmomhulde tabletten Lichtgele, gespikkelde, glanzende, ronde, biconvexe filmomhulde tabletten aan een kant bedrukt met “HLA 20”. Atorasat 40 mg filmomhulde tabletten Lichtgele, gespikkelde, glanzende, ronde, biconvexe filmomhulde tabletten aan een kant bedrukt met “HLA 40”. Atorasat 80 mg filmomhulde tabletten Lichtgele, gespikkelde, glanzende, ovale, biconvexe filmomhulde tabletten aan een kant bedrukt met “HLA 80”.

4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1

Therapeutische indicaties

Hypercholesterolemie Atorvastatine is geïndiceerd in aanvulling op een dieet voor de verlaging van een verhoogde totale cholesterol, LDL-cholesterol, apolipoproteïne B en triglyceriden bij volwassenen, adolescenten en

kinderen van 10 jaar of ouder met primaire hypercholesterolemie met inbegrip van familiale hypercholesterolemie (heterozygote variant) of gecombineerde (gemengde) hyperlipidemie (overeenstemmende met type IIa en type IIb van de classificatie van Fredrickson), als de respons op dieet en andere niet-farmacologische maatregelen inadequaat is. Atorvastatine is ook geïndiceerd om de totale C en de LDL-C te verlagen bij patiënten met homozygote familiale hypercholesterolemie in aanvulling op andere vetverlagende behandelingen (bv. LDL-aferese) of als dergelijke behandelingen niet voorhanden zijn. Preventie van cardiovasculaire ziekte Preventie van cardiovasculaire evenementen bij patiënten die een hoog risico lopen op een eerste cardiovasculair evenement (zie rubriek 5.1), in aanvulling op correctie van andere risicofactoren.

4.2

Dosering en wijze van toediening

Dosering De patiënt moet op een standaard cholesterolverlagend dieet worden gezet voor hij atorvastatine krijgt, en moet dat dieet voortzetten tijdens de behandeling met atorvastatine. De dosering moet worden geïndividualiseerd volgens de initiële LDL-C-spiegels, het doel van de behandeling en de respons van de patiënt. De gebruikelijke startdosering is 10 mg eenmaal per dag. De dosering moet worden aangepast met intervallen van 4 weken of langer. De maximumdosering is 80 mg eenmaal per dag. Primaire hypercholesterolemie en gecombineerde (gemengde) hyperlipidemie De meeste patiënten zijn onder controle met atorvastatine 10 mg eenmaal per dag. Een therapeutische respons wordt duidelijk binnen 2 weken en de maximale therapeutische respons wordt gewoonlijk verkregen binnen 4 weken. De respons blijft gehandhaafd bij chronische behandeling. Heterozygote familiale hypercholesterolemie De patiënten starten met atorvastatine 10 mg per dag. De dosering moet individueel worden aangepast en moet om de 4 weken worden verhoogd tot 40 mg per dag. Daarna kan de dosering worden verhoogd tot een maximum van 80 mg per dag of kan een galzuursequestrerend middel worden gecombineerd met 40 mg atorvastatine eenmaal per dag. Homozygote familiale hypercholesterolemie Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar (zie rubriek 5.1). De dosering van atorvastatine bij patiënten met een homozygote familiale hypercholesterolemie is 10 tot 80 mg per dag (zie rubriek 5.1). Atorvastatine moet bij deze patiënten worden gebruikt in aanvulling op andere vetverlagende behandelingen (zoals LDL-aferese) of als dergelijke behandelingen niet beschikbaar zijn. Preventie van cardiovasculaire ziekte

In de primaire-preventiestudies bedroeg de dosering 10 mg/dag. Hogere doseringen kunnen noodzakelijk zijn om de (LDL-)cholesterolspiegels te bereiken die door de huidige richtlijnen worden aanbevolen. Nierinsufficiëntie De dosering hoeft niet te worden aangepast (zie rubriek 4.4). Leverinsufficiëntie

Formatted: Dutch (Belgium)

Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van atorvastatine bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Atorvastatine is gecontra-indiceerd bij patiënten met een actieve leverziekte (zie rubriek 4.3). Gebruik bij ouderen De doeltreffendheid en de veiligheid bij patiënten ouder dan 70 jaar die de aanbevolen doseringen krijgen, is vergelijkbaar met die in de algemene bevolking. Pediatrisch gebruik Hypercholesterolemie: Pediatrisch gebruik mag alleen worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de behandeling van pediatrische hyperlipidemie, en de patiënten moeten regelmatig opnieuw worden geëvalueerd om de voortgang te volgen. Bij patiënten van 10 jaar en ouder is de aanbevolen startdosering van atorvastatine 10 mg per dag; die dosering mag worden verhoogd tot 20 mg per dag. De dosering moet bij pediatrische patiënten worden verhoogd naargelang van de individuele respons en de tolerantie. De informatie over de veiligheid bij pediatrische patiënten die worden behandeld met doseringen hoger dan 20 mg, wat overeenstemt met ongeveer 0,5 mg/kg, is beperkt. Er is beperkte ervaring bij kinderen van 6-10 jaar (zie rubriek 5.1). Atorvastatine is niet geïndiceerd bij de behandeling van patiënten jonger dan 10 jaar. Andere farmaceutische vormen/sterktes kunnen geschikter zijn voor deze populatie. Wijze van toediening Voor orale toediening. Elke dagdosis van atorvastatine wordt volledig in één keer gegeven en kan op elk uur van de dag worden ingenomen, met of zonder voedsel.

4.3

Contra-indicaties

Atorvastatine is gecontra-indiceerd bij patiënten: - met overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of een van de hulpstoffen - met een actieve leverziekte of onverklaarde persisterende stijging van de serumtransaminasen tot meer dan 3-maal de bovenste limiet van het normale (BLN) - tijdens de zwangerschap, tijdens borstvoeding en bij vrouwen die kinderen kunnen krijgen en geen geschikte contraceptieve maatregelen nemen (zie rubriek 4.6).

Formatted: Dutch (Belgium)

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Levereffecten Er moeten leverfunctietests worden uitgevoerd voor de start van de behandeling en periodiek daarna. Bij patiënten die tekenen of symptomen ontwikkelen die wijzen op leverlijden, moeten leverfunctietests worden uitgevoerd. Patiënten die verhoogde transaminasen ontwikkelen, moeten worden gevolgd tot de afwijking(en) verdwijnt/verdwijnen. In geval van een persisterende stijging van transaminasen tot meer dan 3 x de bovengrens van de normaalwaarde (BLN) wordt een verlaging of stopzetting van de dosering van Atorasat aanbevolen (zie rubriek 4.8). Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van atorvastatine bij patiënten die aanzienlijke hoeveelheden alcohol drinken en/of een geschiedenis van leverlijden vertonen. Preventie van CVA door agressieve verlaging van de cholesterolspiegels (SPARCL) In een post-hocanalyse van subtypes van CVA bij patiënten zonder coronair hartlijden die recentelijk een CVA of een TIA hadden doorgemaakt, was er een hogere incidentie van hemorragisch CVA bij de patiënten die waren gestart op atorvastatine 80 mg, dan in de placebogroep. Het verhoogde risico werd vooral waargenomen bij patiënten met een hemorragisch CVA of lacunair infarct in de voorgeschiedenis bij inclusie in de studie. Bij patiënten met een hemorragisch CVA of een lacunair infarct in de voorgeschiedenis is de balans van de risico’s en de voordelen van atorvastatine 80 mg onzeker en moet het potentiële risico op een hemorragisch CVA zorgvuldig worden afgewogen voor een behandeling wordt gestart (zie rubriek 5.1). Effecten op de skeletspieren Zoals andere HMG-CoA-reductaseremmers kan atorvastatine in zeldzame gevallen de skeletspieren aantasten en spierpijn, myositis en een myopathie veroorzaken die kan verergeren naar rabdomyolyse, een mogelijk levensbedreigende aandoening die wordt gekenmerkt door sterk verhoogde creatinekinasespiegels (CK) (> 10 x BLN), myoglobinemie en myoglobinurie, die kan leiden tot nierfalen. Voor behandeling Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van atorvastatine aan patiënten met factoren die predisponeren tot rhabdomyolyse. In de volgende situaties moet het creatinekinasegehalte (CK) worden gemeten voor een behandeling met een statine wordt gestart:  nierinsufficiëntie  hypothyroïdie  persoonlijke of familiale antecedenten van erfelijke spieraandoeningen  voorgeschiedenis van spiertoxiciteit met een statine of fibraat  voorgeschiedenis van leverziekte en/of consumptie van aanzienlijke hoeveelheden alcohol  bij ouderen (leeftijd > 70 jaar) hangt de noodzaak tot meting af van de aanwezigheid van andere factoren die predisponeren tot rhabdomyolyse.  Situaties waarin de plasmaconcentraties kunnen stijgen, zoals interacties (zie rubriek 4.5) en speciale populaties waaronder genetische subpopulaties (zie rubriek 5.2)

In dergelijke situaties moet het risico van de behandeling worden afgewogen tegen de mogelijke

voordelen en wordt klinisch toezicht aanbevolen. Als de CK-spiegel bij de start significant verhoogd is (> 5 keer de BLN), mag de behandeling niet worden gestart. Meting van het creatinekinase Het creatinekinase (CK) mag niet worden gemeten na een zware inspanning of als er een andere plausibele oorzaak van CK-stijging is, omdat dat de interpretatie van het resultaat bemoeilijkt. Als de CK-spiegel bij de start significant verhoogd is (> 5 keer de BLN), moet de spiegel binnen 5 tot 7 dagen opnieuw worden gemeten om de resultaten te bevestigen. Tijdens de behandeling  De patiënten moeten spierpijn, -krampen of zwakte meteen melden, vooral als dat gepaard gaat met malaise of koorts.  Als dergelijke symptomen optreden terwijl een patiënt een behandeling met atorvastatine krijgt, moet het CK-gehalte worden gemeten. Als de CK-spiegel significant verhoogd is (> 5 keer de BLN), moet de behandeling worden stopgezet.  Als de spiersymptomen ernstig zijn en dagelijks ongemak veroorzaken, moet worden overwogen om de behandeling stop te zetten, ook als de CK-spiegel verhoogd is tot ≤ 5 x BLN.  Als de symptomen verdwijnen en de CK-spiegel weer normaal wordt, kan hervatting van atorvastatine of invoering van een ander statine worden overwogen in de laagste dosering en met een nauwgezette monitoring.  Atorvastatine moet worden stopgezet als de CK-spiegel klinisch significant stijgt (> 10x BLN) of als een rhabdomyolyse wordt gediagnosticeerd of vermoed. Concomitante behandeling met andere geneesmiddelen Het risico op rabdomyolyse stijgt als atorvastatine samen wordt toegediend met andere geneesmiddelen die de plasmaconcentratie van atorvastatine kunnen verhogen, zoals krachtige CYP3A4-remmers of remmers van transportproteïnen (bv. ciclosporine, telitromycine, claritromycine, delavirdine, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol en hiv-proteaseremmers zoals ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, enz.). Het risico op myopathie kan ook stijgen bij concomitant gebruik van gemfibrozil en andere fibrinezuurderivaten, erytromycine, niacine en ezetimibe. Zo mogelijk moeten andere geneesmiddelen (die geen interacties aangaan) worden overwogen in plaats van deze geneesmiddelen. Als gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen en atorvastatine noodzakelijk is, moeten de voordelen en het risico van concomitante behandeling zorgvuldig worden geëvalueerd. Als patiënten geneesmiddelen krijgen die de plasmaconcentratie van atorvastatine verhogen, wordt een lagere maximumdosering van atorvastatine aanbevolen. In geval van krachtige CYP3A4-remmers moet een lagere startdosering van atorvastatine worden overwogen en wordt een geschikte klinische controle van deze patiënten aanbevolen (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van atorvastatine en fusidinezuur wordt niet aanbevolen. Daarom kan een tijdelijke onderbreking van atorvastatine worden overwogen bij behandeling met fusidinezuur (zie rubriek 4.5). Pediatrisch gebruik De veiligheid voor de ontwikkeling in de pediatrische populatie is niet aangetoond (zie rubriek 4.8).

Interstitieel longlijden Er werden uitzonderlijke gevallen van interstitieel longlijden gerapporteerd met bepaalde statines, vooral bij een langetermijnbehandeling (zie rubriek 4.8). Mogelijke symptomen zijn dyspneu, nietproductieve hoest en achteruitgang van de algemene gezondheidstoestand (vermoeidheid, vermagering en koorts). Bij vermoeden dat een patiënt interstitieel longlijden heeft ontwikkeld, moet de behandeling met het statine worden stopgezet. 4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Effect van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen op atorvastatine Atorvastatine wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) en is een substraat voor transportproteïnen zoals de hepatic uptake transporter OATP1B1. Concomitante toediening van geneesmiddelen die CYP3A4 of transportproteïnen remmen, kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van atorvastatine en een hoger risico op myopathie. Het risico zou ook kunnen stijgen bij concomitante toediening van atorvastatine en andere geneesmiddelen die myopathie kunnen veroorzaken, zoals fibrinezuurderivaten en ezetimibe (zie rubriek 4.4).

CYP3A4-remmers Het is bewezen dat krachtige CYP3A4-remmers leiden tot aanzienlijk verhoogde concentraties van atorvastatine (zie tabel I en specifieke informatie hierna). Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A4-remmers (bv. ciclosporine, telitromycine, claritromycine, delavirdine, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol en hiv-proteaseremmers, zoals ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, enz.) moet zo mogelijk worden vermeden. Als gelijktijdige toediening van die geneesmiddelen en atorvastatine niet kan worden vermeden, moeten een lagere startdosering en een lagere maximumdosering van atorvastatine worden overwogen en wordt een geschikte klinische controle van de patiënt aanbevolen (zie tabel I). Matige CYP3A4-remmers (bv. erytromycine, diltiazem, verapamil en fluconazol) kunnen de plasmaconcentraties van atorvastatine verhogen (zie tabel I). Een verhoogd risico op myopathie is waargenomen bij gebruik van erytromycine in combinatie met statines. Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd waarin de effecten van amiodaron of verapamil op atorvastatine zijn onderzocht. Zowel amiodaron als verapamil remmen de CYP3A4-activiteit. Gelijktijdige toediening van atorvastatine kan resulteren in een hogere blootstelling aan atorvastatine. Daarom moet een lagere maximumdosering van atorvastatine worden overwogen en wordt een geschikte klinische controle van de patiënt aanbevolen bij concomitant gebruik met matige CYP3A4-remmers. Een geschikte klinische controle wordt aanbevolen na het starten of na verhoging van de dosering van de remmer.

CYP3A4-inductoren

Concomitante toediening van atorvastatine en inductoren van cytochroom P450 3A (bv. efavirenz, rifampicine, sint-janskruid) kan leiden tot een variabele daling van de plasmaconcentraties van atorvastatine. Gezien het dubbele interactiemechanisme van rifampicine (inductie van cytochroom P450 3A en remming van de opnametransporter van de hepatocyten OATP1B1) wordt gelijktijdige toediening van atorvastatine en rifampicine aanbevolen, omdat latere toediening van atorvastatine na toediening van rifampicine gepaard ging met een significante daling van de plasmaconcentraties van atorvastatine. Het effect van rifampicine op de atorvastatineconcentraties in de hepatocyten is echter niet bekend en als concomitante toediening niet kan worden vermeden, moeten de patiënten zorgvuldig worden gevolgd op werkzaamheid. Remmers van transportproteïnen Remmers van transportproteïnen (bv. ciclosporine) kunnen de systemische blootstelling aan atorvastatine verhogen (zie tabel I). Het effect van remming van hepatische opnametransporters op de concentraties van atorvastatine in de hepatocyten is niet bekend. Als concomitante toediening niet kan worden vermeden, moet de dosis worden verlaagd en moeten de patiënten zorgvuldig worden gevolgd op doeltreffendheid (zie Tabel 1).

Gemfibrozil/fibrinezuurderivaten Het gebruik van fibraten alleen gaat soms gepaard met bijwerkingen op de spieren waaronder rabdomyolyse. Het risico op deze bijwerkingen kan toenemen bij concomitant gebruik van fibrinezuurderivaten en atorvastatine. Als een concomitante toediening niet kan worden vermeden, moet de laagste dosering van atorvastatine worden gebruikt die nodig is om de therapeutische doelstelling te bereiken, en moeten de patiënten goed worden gevolgd (zie rubriek 4.4).

Ezetimibe Het gebruik van ezetimibe alleen kan bijwerkingen op de spieren veroorzaken, waaronder rabdomyolyse. Het risico op deze bijwerkingen kan dan ook stijgen bij concomitant gebruik van ezetimibe en atorvastatine. Een geschikte klinische controle van deze patiënten wordt aanbevolen. Colestipol De plasmaconcentraties van atorvastatine en zijn actieve metabolieten waren (ongeveer 25%) lager bij gelijktijdige toediening van colestipol en atorvastatine. De effecten op de lipiden waren echter uitgesprokener bij gelijktijdige toediening van atorvastatine en colestipol dan met elk product alleen. Fusidinezuur Er zijn geen interactiestudies met atorvastatine en fusidinezuur uitgevoerd. Zoals met andere statines zijn na het in de handel brengen bijwerkingen op de spieren, waaronder rabdomyolyse, gerapporteerd bij gelijktijdige toediening van atorvastatine en fusidinezuur. Het mechanisme van die interactie is niet bekend. De patiënten moeten van dichtbij worden gevolgd en het kan wenselijk zijn de behandeling met atorvastatine tijdelijk op te schorten.

Effect van atorvastatine op geneesmiddelen die gelijktijdig worden toegediend Digoxine Bij gelijktijdige toediening van multipele doses van digoxine en 10 mg atorvastatine stegen de digoxineconcentraties in evenwichtstoestand licht. Patiënten die digoxine innemen, moeten goed worden gevolgd. Orale anticonceptiva Gelijktijdige toediening van atorvastatine en een oraal anticonceptivum verhoogde de plasmaconcentraties van noretindron en ethinyloestradiol. Daar moet rekening mee worden gehouden bij de keuze van de dosering van orale anticonceptiva Warfarine In een klinische studie bij patiënten die een chronische behandeling met warfarine kregen, veroorzaakte gelijktijdige toediening van atorvastatine 80 mg per dag en warfarine een lichte daling van de protrombinetijd met ongeveer 1,7 seconden tijdens de eerste 4 dagen van toediening. De protrombinetijd werd weer normaal binnen 15 dagen behandeling met atorvastatine. Hoewel er slechts zeer zelden gevallen van klinisch significante interacties met anticoagulantia zijn gerapporteerd, moet de protrombinetijd worden gemeten voor het starten van atorvastatine bij patiënten die coumarineanticoagulantia innemen, en voldoende vaak in het begin van de behandeling om na te gaan of er geen significante afwijking van de protrombinetijd optreedt. Zodra een stabiele protrombinetijd gedocumenteerd is, kan de protrombinetijd worden gecontroleerd met de intervallen die gewoonlijk worden aanbevolen bij patiënten die coumarineanticoagulantia innemen. Als de dosering van atorvastatine wordt veranderd of als atorvastatine wordt stopgezet, moet dezelfde procedure worden herhaald. Een behandeling met atorvastatine ging niet gepaard met bloedingen of veranderingen van de protrombinetijd bij patiënten die geen anticoagulantia innamen. Pediatrische populatie Er werden alleen medicamenteuze-interactiestudies uitgevoerd bij volwassenen. De mate van interacties in de pediatrische populatie is niet bekend. Bij de pediatrische populatie moet rekening worden gehouden met de bovenvermelde interacties bij volwassenen en de waarschuwingen in rubriek 4.4. Tabel 1: Effect van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen op de farmacokinetiek van atorvastatine

Formatted: Dutch (Belgium)

Antacidum (suspensie van magnesium- en aluminiumhydroxide), 30 ml, 4x/d, 2 weken Efavirenz 600 mg 1x/d, 14 dagen Tegelijkertijd toegediend geneesmiddel en toedieningsschema Tipranavir 500 mg 2x/d/ritonavir 200 mg 2x/d, 8 dagen (dagen 14 tot 21) Ciclosporine 5,2 mg/kg/dag, stabiele dosering

10 mg 1x/d gedurende 4 weken

↓ 35%^

Geen specifieke aanbeveling.

10 mg gedurende 3 dagen

↓ 41%

Geen specifieke aanbeveling. Atorvastatine

Dosering (mg)

40 mg op dag 1, 10 mg op dag 20

Veranderin g van AUC& ↑ x 9,4

10 mg 1x/d gedurende 28 dagen 20 mg 1x/d gedurende 4 dagen 80 mg 1x/d gedurende 8 dagen

↑ x 8,7

40 mg 1x/d gedurende 4 dagen

↑ x 3,9

10 mg 1x/d gedurende 4 dagen 40 mg, 1x

↑ x 3,3

10 mg 1x/d gedurende 4 dagen 10 mg 1x/d gedurende 4 dagen 10 mg 1x/d gedurende 28 dagen 40 mg, 1x

↑ x 2,5

Diltiazem 240 mg 1x/d, 28 dagen

40 mg, 1x

↑ 51%

Erytromycine 500 mg 4x/d, 7 dagen

10 mg, 1x

↑ 33%^

Amlodipine 10 mg, eenmalige dosis Cimetidine 300 mg 4x/d, 2 weken

80 mg, 1x

↑ 18%

10 mg 1x/d gedurende 4 weken

dan 1%^

Lopinavir 400 mg 2x/d/ ritonavir 100 mg 2x/d, 14 dagen Claritromycine 500 mg 2x/d, 9 dagen

Saquinavir 400 mg 2x/d/ ritonavir (300 mg 2x/d van dag 5-7, verhoogd tot 400 mg 2x/d op dag 8), dag 5-18, 30 min na toediening van atorvastatine Darunavir 300 mg 2x/d/ ritonavir 100 mg 2x/d, 9 dagen Itraconazol 200 mg 1x/d, 4 dagen Fosamprenavir 700 mg 2x/d/ ritonavir 100 mg 2x/d, 14 dagen Fosamprenavir 1.400 mg 2x/d, 14 dagen Nelfinavir 1.250 mg 2x/d, 14 dagen Grapefruitsap, 240 ml 1x/d*

↑ x 5,9

↑ x 4,4

↑ x 3,3

Klinische aanbeveling#

Als gelijktijdige toediening van atorvastatine noodzakelijk is, geef dan niet meer dan 10 mg atorvastatine per dag. Klinische controle van deze patiënten wordt aanbevolen. Als gelijktijdige toediening met atorvastatine noodzakelijk is, worden lagere onderhoudsdoseringen van atorvastatine aanbevolen. Bij toediening van atorvastatine in een dosering hoger dan 20 mg wordt klinische controle van deze patiënten aanbevolen. Als gelijktijdige toediening met atorvastatine noodzakelijk is, worden lagere onderhoudsdoseringen van atorvastatine aanbevolen. Bij toediening van atorvastatine in een dosering hoger dan 40 mg wordt klinische controle van deze patiënten aanbevolen.

↑ x 2,3

↑ x 1,7^

Geen specifieke aanbeveling

↑ 37%

Concomitante inname van grote hoeveelheden grapefruitsap en atorvastatine wordt niet aanbevolen. Na de start of na verhoging van de dosering van diltiazem wordt een geschikte klinische controle van deze patiënten aanbevolen. Lagere startdosering en klinische controle van deze patiënten worden aanbevolen. Geen specifieke aanbeveling. Geen specifieke aanbeveling.

Rifampicine 600 mg 1x/d, 7 dagen (tegelijk toegediend) Rifampicine 600 mg 1x/d, 5 dagen (apart toegediend)

40 mg, 1x

↑ 30%

Als concomitante toediening niet kan worden vermeden, wordt aanbevolen atorvastatine en 40 mg, 1x ↓ 80% rifampicine tegelijkertijd toe te dienen, met klinische controle. Gemfibrozil 600 mg 2x/d, 7 40 mg, 1x ↑ 35% Lagere startdosering en klinische dagen controle van deze patiënten worden aanbevolen. Fenofibraat 160 mg 1x/d, 7 40 mg, 1x ↑ 3% Lagere startdosering en klinische dagen controle van deze patiënten worden aanbevolen. & Gegevens in de vorm van x ‘n’ geven een gewone verhouding weer tussen gelijktijdige toediening en toediening van atorvastatine alleen (d.w.z. x 1 = geen verandering). Gegevens in de vorm van % verandering geven het procentuele verschil weer ten opzichte van atorvastatine alleen (d.w.z. 0% = geen verandering). # Zie rubrieken 4.4 en 4.5 voor klinische significantie. * Bevat één of meer verbindingen die CYP3A4 remmen en de plasmaconcentraties kunnen verhogen van geneesmiddelen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd. Inname van één glas van 240 ml grapefruitsap resulteerde ook in een daling van de AUC van de actieve orthohydroxymetaboliet met 20,4%. Grote hoeveelheden grapefruitsap (meer dan 1,2 l per dag gedurende 5 dagen) verhoogden de AUC van atorvastatine met een factor 2,5 en de AUC van actief product (atorvastatine en metabolieten). ^ Totale atorvastatine-equivalente activiteit Een stijging wordt weergegeven als “↑”, een daling als “↓” 1x/d = eenmaal per dag; 1x = een enkele dosis; 2x/d = tweemaal per dag; 4x/d = viermaal per dag

Tabel 2: Effect van atorvastatine op de farmacokinetiek van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen Atorvastatine en toedieningsschem a

80 mg 1x/d gedurende 10 dagen 40 mg 1x/d gedurende 22 dagen 80 mg 1x/d gedurende 15 dagen

Tegelijkertijd toegediend geneesmiddel Geneesmiddel/dosering (mg)

Digoxine 0,25 mg 1x/d, 20 dagen Oraal anticonceptivum 1x/d, 2 maanden - norethindron 1 mg - ethinyloestradiol 35 µg * Fenazon, 600 mg 1x

Veranderi ng van AUC& ↑ 15%

↑ 28% ↑ 19%

↑ 3%

Klinische aanbeveling

Patiënten die digoxine innemen, moeten goed worden gevolgd. Geen specifieke aanbeveling.

Geen specifieke aanbeveling

& Gegevens in de vorm van x ‘n’ geven een gewone verhouding weer tussen gelijktijdige toediening en toediening van atorvastatine alleen (d.w.z. x 1 = geen verandering). Gegevens in de vorm van % verandering geven het procentuele verschil weer ten opzichte van atorvastatine alleen (d.w.z. 0% = geen verandering). * Gelijktijdige toediening van multipele doses van atorvastatine en fenazon had weinig of geen aantoonbaar effect op de klaring van fenazon. Een stijging wordt weergegeven als “↑”, een daling als “↓”

1x/d = eenmaal per dag; 1x = een enkele dosis

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die kinderen kunnen krijgen Vrouwen die kinderen kunnen krijgen, moeten tijdens de behandeling een geschikt voorbehoedmiddel gebruiken (zie rubriek 4.3). Zwangerschap Atorasat is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3). De veiligheid bij zwangere vrouwen is niet vastgesteld. Er zijn geen gecontroleerde klinische studies met atorvastatine uitgevoerd bij zwangere vrouwen. Er zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van aangeboren afwijkingen na intrauteriene blootstelling aan HMG-CoA-reductaseremmers. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Behandeling van de moeder met atorvastatine kan de foetale spiegels verlagen van mevalonaat, een precursor van de cholesterolbiosynthese. Atherosclerose is een chronisch proces en onderbreking van vetverlagende geneesmiddelen tijdens de zwangerschap zou normaal weinig invloed mogen hebben op het langetermijnrisico bij primaire hypercholesterolemie. Daarom mag Atorasat niet worden gebruikt bij vrouwen die zwanger zijn, proberen zwanger te worden of vermoeden dat ze zwanger zijn. De behandeling met Atorasat moet worden opgeschort tijdens de zwangerschap of tot is aangetoond dat de vrouw niet zwanger is (zie rubriek 4.3). Borstvoeding Het is niet bekend of atorvastatine of zijn metabolieten in humane moedermelk worden uitgescheiden. Bij ratten zijn de plasmaconcentraties van atorvastatine en zijn actieve metabolieten vergelijkbaar met die in de moedermelk (zie rubriek 5.3). Gezien de kans op ernstige bijwerkingen mogen vrouwen die Atorasat innemen, hun zuigelingen geen borstvoeding geven (zie rubriek 4.3). Atorvastatine is gecontra-indiceerd tijdens de periode van borstvoeding (zie rubriek 4.3). Vruchtbaarheid In dierstudies had atorvastatine geen effect op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Atorvastatine heeft een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te gebruiken.

4.8

Bijwerkingen

In de gegevensbank van een met placebo gecontroleerd klinisch onderzoek van atorvastatine met 16 066 patiënten (8755 onder Atorasat tegen 7311 onder placebo) die gedurende een gemiddelde periode van 53 weken behandeld

werden, stopten 5,2% patiënten onder atorvastatine wegens bijwerkingen vergeleken met 4,0% patiënten onder placebo. De onderstaande tabel geeft het profiel van de bijwerkingen van Atorasat op basis van de gegevens afkomstig van de klinische studies en op basis van de ruime ervaring die sinds de commercialisering van het product werd opgedaan. De geschatte frequenties van de bijwerkingen zijn als volgt: vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1000, < 1/100); zelden (≥ 1/10000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10 000). Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: nasofaryngitis. Bloed- en lymfestelselaandoeningen Soms: trombopenie Immuunsysteemaandoeningen Vaak: allergische reacties Zeer zelden: anafylaxie Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Vaak: hyperglykemie, Soms: hypoglykemie, gewichtstoename, anorexie Psychische stoornissen soms: nachtmerries, slapeloosheid Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn, Soms: duizeligheid, paresthesie, hypesthesie , dysgeusie, amnesie Zeer zelden: perifere neuropathie Oogaandoeningen Soms: troebel zicht Zeer zelden: gezichtsstoornissen Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms: Zeer zelden:

tinnitus afname van het hoorvermogen

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: faryngolaryngeale pijn, epistaxis. Maag-darmstelselaandoeningen

Vaak: constipatie, flatulentie, dyspepsie, nausea, diarree Soms: braken, boven- en onderbuikpijn, oprispingen, pancreatitis. Lever- en galaandoeningen Soms: Zelden: Zeer zelden:

hepatitis cholestatische icterus leverfalen

Huid- en onderhuidaandoeningen soms: Zelden:

urticaria, huiduitslag, pruritus, alopecia angio-oedeem, bulleuze dermatitis waaronder erythema multiforme, StevensJohnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse.

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: Soms: Zelden: ruptuur

spierpijn, gewrichtspijn, pijn in de extremiteit, spierspasmen, gewrichtszwelling, rugpijn. nekpijn, spiermoeheid myopathie, myositis, rhabdomyolyse, peesaantasting soms gecompliceerd door een

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Zeer zelden:

gynaecomastie

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms:

malaise, asthenie, pijn in de borstkas, perifeer oedeem, vermoeidheid, pyrexie.

Onderzoeken

Vaak: abnormale testen van leverfunctie, verhoging van creatinefosfokinase in bloed. Soms: positieve urinetesten voor witte bloedcellen. Net als met andere inhibitoren van het HMG-CoA reductase zijn verhoogde serumtransaminasen gerapporteerd bij patiënten die Atorasat gebruikten. Deze veranderingen waren meestal mild en voorbijgaand en vereisten niet de stopzetting van de behandeling. Klinische belangrijke stijgingen (groter dan 3 maal ULN) traden op bij 0,8% van de patiënten die met Atorasat werden behandeld. Deze stijgingen waren dosisafhankelijk en omkeerbaar bij alle patiënten. Verhoogde creatinefosfokinase (CPK) concentraties (groter dan 3 maal ULN) traden op bij 2,5% van de patiënten die met Atorasat werden behandeld, vergelijkbaar met andere inhibitoren van het HMG-CoA reductase in klinische studies. Concentraties hoger dan 10 maal ULN traden op bij 0,4% van de met Atorasat behandelde patiënten (Zie rubriek 4.4).

Pediatrische populatie De gegevensbank bevat gegevens over de veiligheid van 249 pediatrische patiënten die atorvastatine hebben gekregen, onder wie 7 patiënten die < 6 jaar oud waren, 14 patiënten die 6 tot 9 jaar oud waren en 228 patiënten die 10 tot 17 jaar waren. Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn Maag-darmstelselaandoeningen Vaak: buikpijn Onderzoeken Vaak: verhoogde alanineaminotransferase, verhoogde bloedspiegel van creatinekinase

Volgens de beschikbare gegevens zullen de frequentie, het type en de ernst van de bijwerkingen bij kinderen naar verwachting dezelfde zijn als bij volwassenen. Er is momenteel beperkte ervaring wat de veiligheid op lange termijn in de pediatrische populatie betreft. De volgende bijwerkingen werden gerapporteerd met sommige statines:  seksuele disfunctie,  depressie  uitzonderlijke gevallen van interstitieel longlijden, vooral bij een langetermijnbehandeling (zie rubriek 4.4).

4.9

Overdosering

Er bestaat gen specifieke behandeling voor een overdosering van atorvastatine. Mocht een overdosering plaatsvinden, moet de patiënt symptomatisch worden behandeld en moeten indien nodig ondersteunende maatregelen worden genomen. De leverfunctietests moeten worden gemeten en de serum-CK-spiegel moet worden gemonitord. Gezien de sterke binding van atorvastatine aan plasmaproteïnen zal hemodialyse de atorvastatineklaring allicht niet significant verhogen.

5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: lipidenmodificerende middelen, HMG-coA-reductaseremmers ATC-code: C10A A05 Atorvastatine is een selectieve, competitieve remmer van het HMG-coA-reductase, het snelheidsbeperkende enzym dat 3-hydroxy-3-methylglutarylco-enzym A omzet in mevalonaat, een precursor van sterolen waaronder cholesterol. Triglyceriden en cholesterol in de lever worden ingebouwd in very low density lipoproteïnen (VLDL) en worden in het plasma vrijgegeven voor afgifte aan perifere weefsels. Low density lipoproteïne (LDL) wordt gevormd uit VLDL en wordt vooral gekataboliseerd via de receptor met hoge affiniteit voor LDL (LDL-receptor).

Atorvastatine verlaagt de plasmacholesterol en de serumconcentraties van de lipoproteïnen door remming van het HMG-coA-reductase en zodoende van de cholesterolbiosynthese in de lever en verhoogt het aantal LDL-receptoren op het oppervlak van de levercellen, waardoor er meer LDL wordt opgenomen en gekataboliseerd. Atorvastatine verlaagt de LDL-productie en het aantal LDL-partikels. Atorvastatine resulteert in een sterke een aanhoudende toename van de LDL-receptoractiviteit en heeft een gunstig effect op de kwaliteit van de circulerende LDL-partikels. Atorvastatine is doeltreffend bij het verlagen van de LDL-C bij patiënten met homozygote familiale hypercholesterolemie, een populatie die gewoonlijk niet heeft gereageerd op vetverlagende middelen. Atorvastatine verlaagde de totale cholesterolconcentratie (30% - 46%) en de concentraties van LDL-C (41% - 61%), apolipoproteïne B (34% - 50%) en triglyceriden (14% - 33%) en verhoogde de HDL-C en de apolipoproteïne A1-spiegel in wisselende mate in een dosis-responsstudie. Die resultaten zijn consistent bij patiënten met heterozygote familiale hypercholesterolemie, niet-familiale vormen van hypercholesterolemie en gemengde hyperlipidemie, met inbegrip van patiënten met nietinsulineafhankelijke diabetes mellitus. Het is bewezen dat een daling van de totale cholesterol, de LDL-C en apolipoproteïne B het risico op cardiovasculaire evenementen en de cardiovasculaire mortaliteit verlaagt. Homozygote familiale hypercholesterolemie In een multicentrische, open compassionate-usestudie van 8 weken met een optionele extensiefase van wisselende duur werden 335 patiënten opgenomen, van wie er 89 homozygote familiale hypercholesterolemie hadden. Bij die 89 patiënten bedroeg de gemiddelde procentuele daling van de LDL-C ongeveer 20%. Atorvastatine werd toegediend in een dosering tot 80 mg/dag.

Atherosclerose In de REVERSAL-studie (Reversing Atherosclerosis with Aggressive LipidLowering Study) werd het effect van een intensieve lipidenverlaging met atorvastatine 80 mg en van een standaard lipidenverlaging met pravastatine 40 mg op de coronaire atherosclerose geëvalueerd met behulp van intravasculaire echografie (IVEG) tijdens een angiografie bij patiënten met een coronaire ziekte. In deze multicentrische, gecontroleerde, gerandomiseerde en dubbelblinde klinische studie werd de IVEG gerealiseerd in het begin en na 18 maanden behandeling bij 502 patiënten. In de atorvastatinegroep (n = 253) was er geen progressie van de atherosclerose. Het gemiddelde percentage verandering van het totale atheroomvolume (belangrijkste criterium van de studie), in vergelijking met de basiswaarden, bedroeg –0,4% (p=0,98) in de atorvastatinegroep en +2,7% (p=0,001) in de pravastatinegroep (n = 249). In vergelijking met pravastatine waren de effecten van atorvastatine statistisch significant (p=0,02). Het effect van de intensieve lipidenverlaging op de cardiovasculaire eindpunten (zoals de noodzaak van revascularisatie, niet-fataal myocardinfarct, coronaire dood) werd in deze studie niet onderzocht. In de atorvastatinegroep werd het LDL-C gereduceerd tot een gemiddelde van 2,04 mmol/l

± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) vanaf de basiswaarde 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) en in de pravastatinegroep werd LDL-C gereduceerd tot een gemiddelde van 2,85 mmol/L ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) vanaf de basiswaarde 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatine verminderde ook significant de gemiddelde totale cholesterolwaarden met 34,1% (pravastatine: -18,4%, p<0,0001), de gemiddelde triglyceridenwaarden met 20% (pravastatine: -6,8%, p<0,0009) en de gemiddelde apolipoproteïne B-waarden met 39,1% (pravastatine: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatine verhoogde de gemiddelde HDLcholesterol met 2,9% (pravastatine: +5,6%, p=NS). Een gemiddelde CRPreductie van 36,4% werd waargenomen in de atorvastatinegroep in vergelijking met een vermindering van 5,2% in de pravastatinegroep (p<0,0001). De resultaten van deze studie werden bereikt met de dosering van 80 mg. Ze kunnen dus niet geëxtrapoleerd worden naar de lagere doseringen. Het veiligheidsprofiel en de tolerantie waren in beide behandelingsgroepen vergelijkbaar. Het effect van een intensieve verlaging van de lipiden op belangrijke cardiovasculaire eindpunten is in deze studie niet onderzocht. De klinische betekenis van deze beeldvormingsresultaten voor de primaire en secundaire preventie van cardiovasculaire evenementen is dan ook niet bekend.

Acuut coronair syndroom In de MIRACL studie is atorvastatine 80 mg geëvalueerd bij 3086 patiënten (atorvastatine n=1538; placebo n=1548) met een acuut coronair syndroom (non-Q-wave infarct of instabiele angina pectoris). Met de behandeling werd begonnen in de acute fase na opname in het ziekenhuis en deze duurde 16 weken. Behandeling met 80 mg atorvastatine per dag verhoogde de tijd tot het vóórkomen van het gecombineerde primaire eindpunt, gedefinieerd als dood door alle oorzaken, niet fataal myocardinfarct, reanimatie na hartstilstand of angina pectoris met bewijs van ischemie van de hartspier die ziekenhuisopname vereist. Dit indiceert een risicoverlaging van 16% (p=0,048). Dit was voornamelijk te danken aan een reductie van 26% van hernieuwde ziekenhuisopname voor angina pectoris met bewijs van ischemie van de hartspier (p=0,018). De andere secundaire eindpunten bereikten op zichzelf geen statistische significantie (overall: placebo 22,2%; atorvastatine 22,4%). Het tolerantieprofiel van atorvastatine in de MIRACL studie was consistent met wat is beschreven in rubriek 4.8. Preventie van cardiovasculaire ziekte Het effect van atorvastatine op fataal en niet-fataal coronair hartlijden werd geëvalueerd in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie, de Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). De studie werd uitgevoerd bij patiënten van 4079 jaar met hypertensie en zonder vroeger myocardinfarct of behandeling voor angina en met een totale cholesterol ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Alle patiënten vertoonden minstens 3 van de vooraf gedefinieerde cardiovasculaire risicofactoren: mannelijk geslacht, leeftijd ≥ 55 jaar, roken, diabetes, voorgeschiedenis van CHL bij een eerstegraads verwante, TC/HDL-C > 6, perifeer vaatlijden, linkerventrikelhypertrofie, cerebrovasculair evenement in de voorgeschiedenis, specifieke ecg-

afwijking, proteïnurie/albuminurie. Niet alle patiënten die in de studie werden opgenomen, liepen een hoog risico op een eerste cardiovasculair evenement. De patiënten werden behandeld met een antihypertensieve therapie (een behandeling met amlodipine of atenolol) en hetzij atorvastatine10 mg per dag (n = 5.168) hetzij een placebo (n=5.137). De absolute en relatieve daling van het risico met atorvastatine was als volgt:

Evenement

Daling van het relatieve risico (%)

Aantal evenementen (atorvastatine vs. placebo)

Daling van het absolute risico1 (%)

pwaarde 0,0005 0,0008

Fataal CHL plus niet-fataal MI 36% 100 vs. 154 1,1% Totaal cardiovasculaire 20% 389 vs. 483 1,9% evenementen en revascularisatieprocedures Totaal coronaire evenementen 29% 178 vs. 247 1,4% 0,0006 1 Gebaseerd op een verschil in bruto frequentie van evenementen tijdens een mediane follow-up van 3,3 jaar. CHL = coronair hartlijden; MI = myocardinfarct. De totale mortaliteit en de cardiovasculaire mortaliteit daalden niet significant (185 vs. 212 evenementen, p=0,17 en 74 vs. 82 evenementen, p=0,51). Bij een subgroepanalyse volgens het geslacht (81% mannen, 19% vrouwen) werd een gunstig effect van atorvastatine gezien bij mannen, maar niet bij vrouwen, mogelijk als gevolg van de lage frequentie van evenementen bij vrouwen. De totale en de cardiovasculaire mortaliteit waren numeriek hoger bij de vrouwelijke patiënten (38 vs. 30 en 17 vs. 12), maar het verschil was niet statistisch significant. Er was een significante interactie naargelang van de initiële antihypertensieve behandeling. Atorvastatine verlaagde het primaire eindpunt (fataal CHL plus niet-fataal MI) significant meer bij de patiënten die werden behandeld met amlodipine (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), maar niet bij de patiënten die werden behandeld met atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287). Het effect van atorvastatine op fataal en niet-fataal cardiovasculair lijden werd ook onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multicentrische, placebogecontroleerde studie, de Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), bij patiënten van 40-75 jaar met type 2-diabetes, zonder voorgeschiedenis van cardiovasculaire ziekte en met een LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) en TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Alle patiënten vertoonden minstens 1 van de volgende risicofactoren: hypertensie, roken, retinopathie, microalbuminurie of macroalbuminurie. De patiënten werden behandeld met atorvastatine 10 mg per dag (n = 1.428) of een placebo (n = 1.410) gedurende een mediane follow-up van 3,9 jaar. De daling van het absolute en het relatieve risico met atorvastatine was als volgt:

Evenement Ernstige cardiovasculaire evenementen (fataal en nietfataal AMI, stil MI, acute sterfte

Daling van het relatieve risico (%)

Aantal evenementen (atorvastatine vs. placebo)

Daling van het absolute risico1 (%)

37%

83 vs. 127

3,2%

pwaarde 0,0010

Evenement

Daling van het relatieve risico (%)

Aantal evenementen (atorvastatine vs. placebo)

Daling van het absolute risico1 (%)

pwaarde

aan CHL, instabiele angina, CABG, PTCA, revascularisatie, CVA) MI (fataal en niet-fataal AMI, 42% 38 vs. 64 1,9% 0,0070 stil MI) CVA (fataal en niet-fataal) 48% 21 vs. 39 1,3% 0,0163 1 Gebaseerd op een verschil in de bruto frequentie van evenementen tijdens een mediane follow-up van 3,9 jaar. AMI = acuut myocardinfarct; CABG = coronaire-overbruggingschirurgie; CHL = coronair hartlijden; MI = myocardinfarct; PTCA = percutane transluminale coronaire angioplastiek. Er waren geen aanwijzingen van een verschil in therapeutisch effect naargelang van het geslacht of de leeftijd van de patiënt of de initiële LDL-C-spiegel. De sterfte vertoonde een gunstige trend (82 sterfgevallen in de placebogroep vs. 61 in de atorvastatinegroep, p=0,0592). Recidief-CVA In de SPARCL-studie (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels ) werd het effect van atorvastatine 80 mg per dag of een placebo op CVA geëvalueerd bij 4.731 patiënten die de afgelopen 6 maanden een CVA of transient ischaemic attack (TIA) hadden vertoond en geen voorgeschiedenis hadden van coronair hartlijden (CHL). 60% van de patiënten waren mannen. De patiënten waren 21-92 jaar oud (gemiddelde leeftijd 63 jaar) en hadden een gemiddelde initiële LDL van 133 mg/dl (3,4 mmol/l). De gemiddelde LDL-C was 73 mg/dl (1,9 mmol/l) tijdens behandeling met atorvastatine en 129 mg/dl (3,3 mmol/l) tijdens behandeling met de placebo. De mediane followup was 4,9 jaar. Atorvastatine 80 mg verlaagde het risico op het primaire eindpunt van fataal of niet-fataal CVA met 15% (HR 0,85; 95% BI, 0,72-1,00; p=0,05 of 0,84; 95% BI, 0,71-0,99; p=0,03 na correctie voor de initiële factoren) in vergelijking met de placebo. De totale mortaliteit was 9,1% (216/2.365) met atorvastatine versus 8,9% (211/2.366) met de placebo. Bij een post-hocanalyse verlaagde atorvastatine 80 mg de incidentie van ischemisch CVA (218/2.365, 9,2% vs. 274/2.366, 11,6%, p=0,01) en verhoogde het de incidentie van hemorragisch CVA (55/2.365, 2,3% vs. 33/2.366, 1,4%, p=0,02) in vergelijking met de placebo. Het risico op hemorragisch CVA steeg bij de patiënten die voor inclusie in de studie al een hemorragisch CVA hadden doorgemaakt (7/45 met atorvastatine versus 2/48 met de placebo; HR 4,06; 95% BI, 0,84-19,57) en het risico op ischemisch CVA was vergelijkbaar in de twee groepen (3/45 met atorvastatine versus 2/48 met de placebo; HR 1,64; 95% BI, 0,27-9,82). Het risico op hemorragisch CVA was verhoogd bij patiënten die voor inclusie in de studie een lacunair infarct hadden ontwikkeld (20/708 met atorvastatine versus 4/701 met de placebo; HR 4,99; 95% BI, 1,71-14,61), maar het risico op ischemisch CVA daalde ook bij die patiënten (79/708 met atorvastatine versus 102/701 met de placebo; HR 0,76; 95% BI, 0,57-1,02). Het zou kunnen dat het netto risico op CVA stijgt bij patiënten met een vroeger lacunair infarct die atorvastatine 80 mg per dag krijgen.

De totale mortaliteit was 15,6% (7/45) met atorvastatine versus 10,4% (5/48) in de subgroep van patiënten met een hemorragisch CVA in de voorgeschiedenis. De totale mortaliteit was 10,9% (77/708) met atorvastatine versus 9,1% (64/701) met de placebo in de subgroep van patiënten met een lacunair infarct in de voorgeschiedenis. Pediatrische populatie Heterozygote familiale hypercholesterolemie bij pediatrische patiënten van 6-17 jaar Er werd een open studie van 8 weken uitgevoerd om de farmacokinetiek, de farmacodynamiek, de veiligheid en de tolerantie van atorvastatine te evalueren bij kinderen en adolescenten met een genetisch bewezen heterozygote familiale hypercholesterolemie en een initiële LDL-C ≥ 4 mmol/l. In totaal werden 39 kinderen en adolescenten van 6 tot 17 jaar in de studie opgenomen. Cohorte A bestond uit 15 kinderen van 6 tot 12 jaar in Tannerstadium 1. Cohorte B bestond uit 24 kinderen van 10 tot 17 jaar in Tannerstadium ≥ 2. De initiële dosering van atorvastatine was 5 mg per dag van een kauwtablet in cohorte A en 10 mg per dag van een tabletvorm in cohorte B. De dosering van atorvastatine mocht worden verdubbeld als de proefpersoon de streef-LDL-C van < 3,35 mmol/l niet bereikte na 4 weken en als atorvastatine goed werd verdragen. De gemiddelde waarden van LDL-C, TC, VLDL-C en apo B daalden na 2 weken bij alle proefpersonen. Bij de proefpersonen bij wie de dosering werd verdubbeld, werd al een verdere daling waargenomen bij de eerste evaluatie 2 weken na verhoging van de dosering. De gemiddelde percentuele daling van de lipidenparameters was vergelijkbaar in beide cohorten, ongeacht of de patiënten verder de initiële dosering innamen dan wel of de initiële dosering werd verdubbeld. Na 8 weken bedroeg de percentuele daling van de LDL-C en de TC ten opzichte van de beginwaarde met de toegediende doseringen respectievelijk gemiddeld ongeveer 40% en 30%. Heterozygote familiale hypercholesterolemie bij pediatrische patiënten van 10-17 jaar In een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie gevolgd door een open fase werden 187 jongens en meisjes die hun maandstonden al hadden, van 10-17 jaar (gemiddelde leeftijd 14,1 jaar) met heterozygote familiale hypercholesterolemie (FH) of ernstige hypercholesterolemie gerandomiseerd naar atorvastatine (n = 140) of een placebo (n=47) gedurende 26 weken en daarna kregen ze allemaal atorvastatine gedurende 26 weken. De dosering van atorvastatine (eenmaal per dag) was 10 mg de eerste 4 weken en werd verhoogd tot 20 mg als de LDL-C-spiegel > 3,36 mmol/l was. Atorvastatine verlaagde de plasmaconcentraties van totale C, LDL-C, triglyceriden en apolipoproteïne B significant tijdens de dubbelblinde fase van 26 weken. De gemiddelde LDL-C-waarde die met de behandeling werd verkregen tijdens de dubbelblinde fase van 26 weken, was 3,38 mmol/l (spreiding: 1,81-6,26 mmol/l) in de atorvastatinegroep en 5,91 mmol/l (spreiding: 3,93-9,96 mmol/l) in de placebogroep. In een andere pediatrische studie met atorvastatine versus colestipol bij patiënten van 10-18 jaar met hypercholesterolemie werd aangetoond dat atorvastatine (N=25) de LDL-C na 26 weken significant verlaagde (p < 0,05) in vergelijking met colestipol (N=31). In een compassionate-usestudie bij patiënten met ernstige hypercholesterolemie (met inbegrip van homozygote hypercholesterolemie) werden 46 pediatrische patiënten opgenomen die werden behandeld met atorvastatine in een dosering die werd verhoogd naargelang van de respons (sommige proefpersonen kregen 80 mg atorvastatine per dag). De studie duurde 3 jaar: de LDL-cholesterol daalde met 36%.

De langetermijndoeltreffendheid van een behandeling met atorvastatine tijdens de kinderjaren bij het verlagen van de morbiditeit en de mortaliteit op volwassen leeftijd werd niet aangetoond. Het Europese Geneesmiddelenbureau heeft afstand genomen van de verplichting om de resultaten voor te leggen van studies met atorvastatine bij kinderen van 0 tot minder dan 6 jaar bij de behandeling van heterozygote hypercholesterolemie en bij kinderen van 0 tot minder dan 18 jaar bij de behandeling van homozygote familiale hypercholesterolemie, gecombineerde (gemengde) hypercholesterolemie, primaire hypercholesterolemie en bij de preventie van cardiovasculaire voorvallen (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie Atorvastatine wordt snel geabsorbeerd na orale toediening. De maximale plasmaconcentraties (Cmax) worden binnen 1 tot 2 uur bereikt. De mate van absorptie stijgt in verhouding tot de dosering van atorvastatine. Na orale toediening bedraagt de biologische beschikbaarheid van atorvastatine filmomhulde tabletten 95% tot 99% in vergelijking met de orale oplossing. De absolute biologische beschikbaarheid van atorvastatine is ongeveer 12% en de systemische beschikbaarheid van HMGcoA-reductaseremmende activiteit is ongeveer 30%. De lage systemische beschikbaarheid wordt toegeschreven aan de presystemische klaring in het maag-darmslijmvlies en/of een eerstepassagemetabolisme in de lever. Distributie Het gemiddelde distributievolume van atorvastatine is ongeveer 381 l. Atorvastatine bindt zich voor ≥ 98% aan plasmaproteïnen. Metabolisme Atorvastatine wordt door cytochroom P450 3A4 gemetaboliseerd tot ortho- en parahydroxylderivaten en allerhande bètaoxidatieproducten. Naast andere wegen worden die producten verder gemetaboliseerd door conjugatie met glucuronzuur. In vitro is de remming van het HMG-coAreductase door ortho- en parahydroxylmetabolieten equivalent aan de remming door atorvastatine. Ongeveer 70% van de circulerende HMG-coA-reductaseremmende activiteit wordt toegeschreven aan actieve metabolieten. Excretie Atorvastatine wordt vooral via de gal geëlimineerd na hepatisch en/of extrahepatisch metabolisme. Het geneesmiddel blijkt echter geen significante enterohepatische recirculatie te ondergaan. De gemiddelde plasma-eliminatiehalfwaardetijd van atorvastatine bij de mens is ongeveer 14 uur. De halfwaardetijd van de HMG-coA-reductaseremmende activiteit is ongeveer 20 tot 30 uur door de bijdrage van actieve metabolieten. Speciale populaties - Geriatrische: de plasmaconcentraties van atorvastatine en zijn actieve metabolieten zijn hoger bij gezonde oudere proefpersonen dan bij jongvolwassenen, terwijl de effecten op de lipiden

vergelijkbaar waren met wat werd gezien bij jongere patiënten. - Pediatrische: In een open studie van 8 weken werden pediatrische patiënten (leeftijd 6-17 jaar) in Tannerstadium 1 (N=15) of Tannerstadium ≥ 2 (N=24) met heterozygote familiale hypercholesterolemie en een initiële LDL-C ≥ 4 mmol/l behandeld met respectievelijk 5 of 10 mg van een kauwtablet en 10 of 20 mg van filmomhulde atorvastatinetabletten eenmaal per dag. Het lichaamsgewicht was de enige significante co-variabele in het atorvastatinepopulatie FK-model. De orale klaring van atorvastatine gecorrigeerd voor het lichaamsgewicht bij pediatrische patiënten was blijkbaar vergelijkbaar met die bij volwassenen. Er werd een consistente daling van de LDL-C en de TC waargenomen binnen de spreiding van blootstelling aan atorvastatine en ohydroxyatorvastatine. - Geslacht: de concentraties van atorvastatine en zijn actieve metabolieten bij vrouwen verschillen van die bij mannen (vrouwen: Cmax ongeveer 20% hoger en AUC ongeveer 10% lager). Die verschillen waren niet klinisch significant en er waren dan ook geen klinisch significante verschillen in de effecten op de lipiden tussen mannen en vrouwen. - Nierinsufficiëntie: nierziekte heeft geen invloed op de plasmaconcentraties of de effecten op de lipiden van atorvastatine en zijn actieve metabolieten. - Leverinsufficiëntie: de plasmaconcentraties van atorvastatine en zijn actieve metabolieten waren merkelijk hoger (Cmax ongeveer 16-maal hoger en AUC ongeveer 11-maal hoger) bij patiënten met chronisch alcoholisch leverlijden (Child-Pugh B). - SLOC1B- polymorfisme: De opname door de lever van alle HMG-CoA-reductaseremmers met inbegrip van atorvastatine verloopt via de OATP1B1-transporter. Bij patiënten met SLCO1B1polymorfisme is er een risico op hogere blootstelling aan atorvastatine, wat kan leiden tot een hoger risico op rabdomyolyse (zie rubriek 4.4). Polymorfisme van het gen dat codeert voor OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), ging gepaard met een 2,4-maal hogere blootstelling aan atorvastatine (AUC) dan bij proefpersonen zonder die variant van het genotype (c.521TT). Een genetisch gestoorde opname van atorvastatine door de lever is ook mogelijk bij deze patiënten. Het is niet bekend welke gevolgen dat kan hebben voor de doeltreffendheid. -

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Atorvastatine had geen mutageen of clastogeen potentieel in een batterij van 4 in-vitrotests en 1 invivotest. Atorvastatine is niet carcinogeen gebleken bij ratten, maar hoge doses bij muizen (die resulteerden in 6-11 keer de AUC0-24 uur die bij de mens wordt bereikt met de hoogste aanbevolen dosering) veroorzaakten hepatocellulaire adenomen bij mannetjesdieren en hepatocellulaire carcinomen bij wijfjesdieren. Er zijn aanwijzingen uit dierexperimenteel onderzoek dat HMG-CoA-reductaseremmers invloed kunnen hebben op de ontwikkeling van embryo’s of foetussen. Bij ratten, konijnen en honden had atorvastatine geen effect op de vruchtbaarheid en was het niet teratogeen. Bij toediening van doses die toxisch waren voor de moederdieren, werd echter foetale toxiciteit waargenomen bij ratten en konijnen. De ontwikkeling van de jongen van ratten verliep trager en de postnatale overleving was korter tijdens blootstelling van de moederdieren aan hoge doses atorvastatine. Bij ratten zijn er aanwijzingen van placentaire transfer. Bij ratten zijn de plasmaconcentraties van atorvastatine vergelijkbaar met die in de moedermelk. Het is niet bekend of atorvastatine of zijn metabolieten in humane moedermelk worden uitgescheiden. 6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1

Lijst van hulpstoffen

Kern: Natriumlaurylsulfaat Microkristallijne cellulose Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Gepregelatiniseerd maiszetmeel Trometamol Geel ijzeroxide (E 172) Magnesiumstearaat Talk Natriumzetmeelglycolaat (type A) Filmomhulling: Natriumcarmellose Glycerol Trometamol Natriumlaurylsulfaat Hydroxy-ethylcellulose

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3

Houdbaarheid

2 jaar.

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Aluminium/aluminium blisterverpakking Voor 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg filmomhulde tabletten Verpakkingsgrootten: 7, 10, 14, 15, 20, 21, 28, 30, 35, 42, 49, 50, 56, 63, 70, 77, 84, 90, 91, 98 en 100. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen speciale vereisten. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Sandoz N.V., Telecom Gardens , Medialaan 40, B-1800 Vilvoorde

8.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Atorasat 10 mg filmomhulde tabletten: BE374437 Atorasat 20 mg filmomhulde tabletten: BE374446 Atorasat 40 mg filmomhulde tabletten: BE374455 Atorasat 80 mg filmomhulde tabletten: BE374464

9.

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Datum van goedkeuring van de tekst: 07/2010.