C asu ï s t i e k
Een bijzondere oorzaak van buikpijn en splenomegalie Auteurs
J. van Aken, T. Netelenbos, A.H.M. Smelt, A. Roos en W.A.F. Marijt
Trefwoorden
buikpijn, M-proteïne, non-hodgkinlymfoom, splenomegalie, verworven C1-esteraseremmerdeficiëntie
Samenvatting
In dit artikel wordt een 59-jarige patiënte beschreven met langer bestaande aanvalsgewijze buikpijnklachten en splenomegalie. De diagnose ‘verworven C1-esteraseremmerdeficiëntie op basis van een laaggradig B-cel non-hodgkinlymfoom’ wordt gesteld. Deze verworven deficiëntie is zeldzaam en vaak geassocieerd met een lymfoproliferatieve ziekte. Door verschillende (deels
onopgehelderde) mechanismen bestaat er een hyperkatabolisme van C1-esteraseremmer. Als gevolg hiervan zorgen verhoogde spiegels bradykinine voor de symptomatologie van het angiooedeem dat levensbedreigend kan zijn. Achtergronden en behandeling van verworven C1-esteraseremmerdeficiëntie worden besproken.
Inleiding
syndroom (‘irritable bowel syndrome’; IBS) of obstipatie. Destijds was ook een splenomegalie vastgesteld, waarnaar geen verdere analyse was gedaan. De voorgeschiedenis vermeldde verder een depressie en een cholecystectomie. Sinds begin 2005 leed zij aan aanvallen van koliekachtige buikpijn met misselijkheid, braken, diarree, soms donkere urine en neiging tot collaps. Deze aanvallen kwamen in de avond opzetten en duurden dan enkele uren tot dagen. De frequentie van de klachten nam toe van eenmaal per 40 dagen tot tweemaal per week. Er bestond geen relatie met eten, alcohol, mictie, defecatie of houding. Zij was 10 kilogram afgevallen. Klachten van nachtzweten of koorts ontbraken. De pijnklachten reageerden gedeeltelijk op diclofenac en butylscopolamine. Bij lichamelijk onderzoek werden geen afwijkingen gevonden behoudens een vergrote milt en een drukgevoelig colon. Laboratoriumonderzoek was aanvankelijk normaal, maar toonde later een lichte leukocytopenie en trombocytopenie (respectievelijk 3,9 en 133 x 109/l). Tijdens een buikpijnepisode werd hemolyse uitgesloten. Urineonderzoek (onder andere op porfyrines) was niet afwijkend. Een thoraxfoto en een colonoscopie waren normaal. Bij een abdominale echografie werden behalve de bekende splenomegalie (20 bij 8 cm) geen afwijkingen gezien. Gezien de atypische anamnese voor IBS werd een uitgebreide
C1-esteraseremmer is een serineproteaseremmer die onder andere het complementsysteem en het contactsysteem reguleert. Deficiëntie of disfunctioneren van dit eiwit kan berusten op 2 vormen van C1-esteraseremmerdeficiëntie. De hereditaire vorm berust op mutaties in het C1-esteraseremmer-gen en openbaart zich vaak op jonge leeftijd. De verworven vorm uit zich op oudere leeftijd, waarbij er meestal sprake is van een lymfoproliferatieve maligniteit, een solide maligniteit, een auto-immuunziekte of in zeldzame gevallen een infectie. Bij de verworven vorm bestaat er door verschillende mechanismen een hyperkatabolisme van C1-esteraseremmer, met verhoogde bradykininespiegels tot gevolg. Bradykinine wordt gezien als belangrijkste mediator voor het ontwikkelen van angio-oedeem, waarbij de subcutis of submucosa van de bovenste luchtwegen en/of darmen aanvalsgewijs worden aangedaan. Hierbij kan zwelling van de huid, potentieel levensbedreigend larynxoedeem of koliekachtige buikpijn optreden.
Casus
Een 59-jarige vrouw werd in 2006 verwezen naar de polikliniek Algemene Interne Geneeskunde voor een tweede opinie over haar buikpijnklachten. Deze klachten waren elders geduid als prikkelbaredarm-
75
vol .
6
nr . 2
- 2009
(Ned Tijdschr Hematol 2009;2:75-80)
nederlands
tijdschrift
voor
H E M atologie
differentiaaldiagnose opgesteld en werd ondermeer angio-oedeem van de darm overwogen. Gericht laboratoriumonderzoek toonde een sterk verlaagd C4 (60 mg/l, normaal 130-390 mg/l). C1q was eveneens verlaagd (70 mg/l, normaal 90-140 mg/l) en C1-esteraseremmer was op eiwitniveau niet aantoonbaar. Hiermee was de diagnose ‘C1-esteraseremmerdeficiëntie’ bevestigd en werd aanvullend onderzoek gedaan naar onderliggende oorzaken. Autoantistoffen tegen C1-esteraseremmer en/of circulerende immuuncomplexen (beiden getest met een ‘enzyme-linked immunosorbent assay’ (ELISA)) waren niet aantoonbaar. Immunofixatie toonde een immuunglobuline M (IgM)-kappa M-proteïne in het serum in een lage concentratie van 1,5 gram/l (zie Figuur 1). Het beenmerg liet morfologisch een lymfo-plasmocytair non-hodgkinlymfoom (NHL) zien (zie Figuur 2 op pagina 77). Immunofenotypering toonde 5% monoklonale B-lymfocyten in het beenmerg en 11% in het perifere bloed. Aanvullend computertomografisch onderzoek liet geen aanwijzingen zien voor lymfadenopathie. Zodoende werd de diagnose ‘verworven C1-esteraseremmerdeficiëntie bij een laaggradig leukemisch B-cel NHL-stadium IV’ gesteld. De patiënte werd symptomatisch behandeld met tranexaminezuur, waarop de klachten verdwenen.
Bespreking
Een verworven C1-esteraseremmerdeficiëntie is een zeldzame aandoening, waarvan tot op heden ongeveer 150 casussen beschreven zijn in de literatuur. In 1972 werd door Caldwell et al. de eerste patiënt beschreven met een verworven deficiëntie bij een lymfosarcoom.1 Vervolgens verscheen er meer casuïstiek over de associatie tussen verworven angio-oedeem en lymfoproliferatieve ziekten en in mindere mate de associatie met andere maligniteiten, auto-immuun- en infectieziekten. De incidentie van onderliggende maligniteiten/lymfoproliferatieve aandoeningen bij verworven C1-esteraseremmerdeficiëntie wordt geschat op 45-75%.2,3 De lymfoproliferatieve aandoeningen variëren van ‘monoclonal gammopathy of undetermined significance’ (MGUS) tot NHL. Ten opzichte van de gewone populatie is het risico van een NHL sterk verhoogd bij patiënten met verworven angiooedeem.3,4 Slechts in een minderheid van de gevallen wordt geen aanwijzing gevonden voor een onderliggende ziekte. Het angio-oedeem kan zich vóór of tijdens de symptomen van de onderliggende systemische ziekte presenteren, waarbij het tijdsinterval
nederlands
tijdschrift
voor
Figuur 1. Bij eiwitelektroforese (ELP) is een band van lage concentratie in het gammagebied zichtbaar, welke bij immunofixatie met antistoffen tegen immuunglobuline (Ig) G (G), IgA (A), IgM (M), kappa (K) en lambda (L) getypeerd wordt als een IgM-kappa M-proteïne (1,5 g/l).
hiertussen kan variëren van maanden tot jaren.3 De ziekte openbaart zich typisch op middelbare leeftijd en de familieanamnese is negatief voor angio-oedeem in tegenstelling tot de hereditaire vorm. C1-esteraseremmer is een serineproteaseremmer die de pro-inflammatoire respons reguleert. Het eiwit remt de activiteit van serineproteases van het complementsysteem, zowel in de klassieke als in de lectineroute. Bij een tekort aan C1-esteraseremmer wordt het C1-complex van de klassieke route overmatig actief, wat resulteert in consumptie van C4 en C2. Verder reguleert C1-esteraseremmer ook de activering van factor XII en kallikreïne in de contactroute, factor XI en trombine in het stollingssysteem en plasmine en weefselplasminogeenactivator in het fibrinolytisch systeem (zie Figuur 3 op pagina 78). Een verworven C1-esteraseremmerdeficiëntie kenmerkt zich door hyperkatabolisme van C1-esteraseremmer. Het mechanisme hierachter is slechts ten dele opgehelderd. Voorheen bestond de indruk dat er 2 typen verworven deficiëntie te onderscheiden waren, namelijk type I geassocieerd met lymfoproliferatieve ziekten en type II geassocieerd met autoantistoffen. Deze indeling lijkt inmiddels achterhaald gezien de overlap tussen de 2 typen. In een aantal gevallen is aangetoond dat het neoplastische weefsel zelf verantwoordelijk is voor consumptie van C1esteraseremmer en activering van de klassieke complementroute.1,5,6 Daarnaast kunnen verschillende autoantistoffen een rol spelen. Anti-idiotypische antistoffen tegen epitopen van het M-proteïne
H E M atologie
vol .
6
nr .
2 - 2009
76
C asu ï s t i e k
A
B
Figuur 2. Beenmergmorfologie. A. Het beenmerg van de beschreven patiënte is zeer celrijk met grote velden lymfatische cellen, merendeels van klein celtype met grof chromatine en smalle cytoplasmazoom. B. Daarnaast zijn er middelgrote cellen met ruimer middelblauw cytoplasma in combinatie gelegen met plasmacellen. Morfologisch past dit beeld bij een lymfoplasmocytair non-hodgkinlymfoom.
kunnen leiden tot immuuncomplexvorming, verbruik van C1-esteraseremmer en vervolgens activering van de klassieke complementroute.7 Daarnaast kan antistofproductie door de B-celkloon gericht zijn tegen C1-esteraseremmer en leiden tot inactiviteit hiervan.8-10 De huidige kennis over regulatoire T-cellen en lymfocytendifferentiatie hebben geleid tot een nieuwe hypothese, waarbij alle verworven C1-esteraseremmerdeficiënties klonale aandoeningen zouden zijn, die in sommige gevallen differentiëren tot neoplasmata en in andere gevallen tot een auto-immuunziekte.11,12 Deze theorieën verklaren een deel van het mechanisme, maar het massale en episodische karakter van de aandoening blijft vooralsnog onduidelijk. Microtraumata, maar ook een groot aantal onbekende uitlokkende factoren kunnen verantwoordelijk zijn voor een lokale en episodische activering van het contactsysteem. Crosslinking van C1-esteraseremmer met weefseltransglutaminase en extrahepatische synthese van C1-esteraseremmer spelen mogelijk een rol bij lokale controle van de processen.13 Activering van de contactroute leidt tot verhoogde spiegels van het vasoactieve eiwit bradykinine, de belangrijkste mediator voor de symptomatologie van angio-oedeem.14-17 De toegenomen vasculaire permeabiliteit zorgt voor de typische episodes van non-pitting- en niet-jeukend-oedeem, die zonder restverschijnselen binnen 1 tot enkele dagen verdwijnen. Net als bij de hereditaire vorm, zijn er 3 voorkeurslokalisaties: de subcutis, de submucosa van de bovenste luchtwegen en de submucosa van de darmen. Een kenmerkende zwelling van de huid, potentieel levensbedreigend larynxoedeem en koliekachtige buikpijn zijn het gevolg. Angio-
77
vol .
6
nr . 2
- 2009
oedeem van de darm kan zich presenteren als een acute buik, waardoor veel patiënten onnodig een appendectomie of exploratieve laparotomie ondergaan.18 Bij aanvallen van onverklaarde buikpijn met een koliekachtig karakter is het dus belangrijk de mogelijkheid van angio-oedeem te overwegen. Bijkomende klachten zijn misselijkheid, braken, diarree en in zeldzame gevallen symptomen die wijzen op hypovolemie zoals geconcentreerde urine en neiging tot collaps.19 De klinische presentatie van de verworven vorm van angio-oedeem is gelijk aan die van de hereditaire vorm. Bij klinische verdenking op angio-oedeem kan met laboratoriumonderzoek de diagnose worden gesteld. Geassocieerd met een tekort aan of afwezigheid van C1-esteraseremmer zijn bij de verworven vorm de niveaus van C1q, C4 en C2 vaak verlaagd bij een normaal C3, terwijl de genetische variant zich kenmerkt door verlaagd C4 en C2 maar normaal C1q en C3. Variaties hierop zijn echter beschreven. Na diagnose van een verworven deficiëntie kan de aanwezigheid van autoantistoffen tegen C1-esteraseremmer worden onderzocht.2,8 Behandeling van de verworven vorm van angiooedeem is gericht op behandeling van de onderliggende ziekte en terugdringen van aanvallen van angio-oedeem. Genezing van de onderliggende ziekte kan de biochemie geheel of gedeeltelijk normaliseren en de symptomen van angio-oedeem laten verdwijnen.2,5 Het effect kan blijvend of tijdelijk zijn, zonder dat dit in het laatste geval bewijzend is voor een terugkeer van de onderliggende ziekte. Omgekeerd hoeft terugkeer van de onderliggende ziekte ook niet gepaard te gaan met een recidief van het angio-oedeem. Voorheen werden bij de afwezig-
nederlands
tijdschrift
voor
H E M atologie
complementsysteem
fibrinolytisch systeem
angio-oedeem
stollingssysteem
factor XIa
bradykinine
contactroute
factor XIIa
kallikreïne
klassieke route
C4
lectineroute
C2
C3
terminale route
alternatieve route
Figuur 3. Biologische activiteit van C1-estereaseremmer. De rode balken geven aan op welke moleculen en activeringsroutes C1esteraseremmer een remmende werking uitoefent. Het complementsysteem kan worden geactiveerd via 3 routes, waarvan de klassieke en de lectineroute de activering van C4 en C2 gemeenschappelijk hebben, terwijl de alternatieve route direct aangrijpt op de centrale complementfactor C3. C1-esteraseremmer remt de serineproteases van de klassieke route (C1r en C1s) en de lectineroute (mannosebindend lectine ‘associated serine proteases’) die verantwoordelijk zijn voor activering van C4 en C2. C1-esteraseremmer remt ook de activiteit van factor XIIa, een serineprotease welke geactiveerd wordt via de contactroute en verantwoordelijk is voor de generatie van kallikreïne en de activering van factor XI van het stollingssysteem. Ook kallikreïne en factor XIa zijn serineproteases welke door C1-esteraseremmer worden gecontroleerd. Verbindingen tussen de contactroute en het complementsysteem worden gevormd door factor XII welke de klassieke route kan activeren en kallikreïne welke C3 kan activeren. Bradykinine, de belangrijkste mediator van angio-oedeem bij patiënten met C1-esteraseremmerdeficiëntie, wordt gegenereerd door kallikreïne.
heid van een maligniteit immunosuppressieve therapieën in de vorm van cyclofosfamide en corticosteroïden voorgeschreven om de vorming van autoantistoffen te onderdrukken. Vanwege de potentiële ernstige bijwerkingen hiervan wordt dit nu slechts in uitzonderlijke gevallen toegepast. De respons op profylactische behandeling varieert door het hyperkatabolisme van C1-esteraseremmer.2 Zo zijn androgenen, die de leveraanmaak van C1esteraseremmer stimuleren, over het algemeen niet erg effectief, waarschijnlijk door aanwezigheid van een overschot aan autoantistoffen, waardoor het opgewekte surplus meteen geneutraliseerd wordt. Langetermijnprofylaxe met antifibrinolytica lijkt eerste keus. Het werkingsmechanisme is niet geheel duidelijk, maar waarschijnlijk zorgt inhibitie van plasminogeenactivering voor een sparend effect op natuurlijk C1-esteraseremmer.2,18 Bij deze behandeling hebben studies tot op heden geen significant verhoogd risico op het ontwikkelen van trombose aangetoond.20 Vanwege een aantal ‘case-reports’ van tromboembolische complicaties bij gebruik van antifibrinolytica, wordt echter geadviseerd bij additionele risi-
nederlands
tijdschrift
voor
cofactoren voor veneuze trombo-emboliën orale anticoagulantia voor te schrijven.21,22 Toediening van C1-esteraseremmerconcentraat blijft de behandeling van keuze bij acute aanvallen van angio-oedeem. Vanwege resistentievorming wordt momenteel ook gezocht naar andere behandelmogelijkheden, zoals de plasmakallikreïneremmer Dx-88 (ecallantide), de bradykinine B2-receptorantagonist icatibant en recombinant humaan C1esteraseremmer.23,24 Levi et al. beschreven recentelijk 3 patiënten met een ernstige therapieresistente verworven C1-esteraseremmerdeficiëntie die na behandeling met anti-CD20 aanvalsvrij waren.25 Bij de door ons beschreven patiënte werd er vooralsnog voor gekozen om het onderliggende indolente NHL niet te behandelen gezien de zeer goede respons op profylactische antifibrinolytica.
Conclusie
Een verworven C1-esteraseremmerdeficiëntie is een zeldzame aandoening ten gevolge van hyperkatabolisme van C1-esteraseremmer, waarbij er een sterke
H E M atologie
vol .
6
nr .
2 - 2009
78
C asu ï s t i e k
Aanwijzingen voor de praktijk 1. Paraneoplastisch angio-oedeem van de darm is een zeldzame oorzaak van buikpijn met typische koliekpijnen, misselijkheid, braken, diarree, geconcentreerde urine en collapsneiging. 2. De diagnose van een verworven C1-esteraseremmerdeficiëntie wordt gesteld op grond van de klinische presentatie met daarbij een verlaagde of afwezige C1-esteraseremmer in combinatie met een verlaagd C4 bij een normaal C3. 3. Bij diagnose van een verworven C1-esteraseremmerdeficiëntie dient aanvullend onderzoek te worden verricht naar lymfoproliferatieve aandoeningen. 4. Bij organomegalie dient altijd gezocht te worden naar een verklarende diagnose. 5. De behandeling en prognose van een verworven C1-esteraseremmerdeficiëntie is afhankelijk van de onderliggende diagnose. associatie bestaat met lymfoproliferatieve aandoeningen. De diagnose wordt gesteld op grond van de klinische presentatie in combinatie met laboratoriumbevindingen (verlaagde of afwezige C1-esteraseremmer en afwijkend complementprofiel). Behandeling en prognose zijn afhankelijk van de onderliggende ziekte. Eerste keus bij de symptomatische behandeling van een verworven C1-esteraseremmerdeficiëntie zijn antifibrinolytica, zonodig suppletie van C1-esteraseremmer en behandeling van de onderliggende aandoening. Wij bedanken dhr. dr. H.C.J. Eikenboom voor zijn adviezen aangaande Figuur 3.
Referenties 1. Caldwell JR, Ruddy S, Schur PH, Austen KF. Acquired C1 inhibitor deficiency in lymphosarcoma. Clin Immunol Immunopathol 1972;1:39-52. 2. Cicardi M, Zingale LC, Pappalardo E, Folcioni A, Agostoni A. Autoantibodies and lymphoproliferative diseases in acquired C1inhibitor deficiencies. Medicine (Baltimore) 2003;82:274-81. 3. Castelli R, Deliliers DL, Zingale LC, Pogliani EM, Cicardi M. Lymphoproliferative disease and acquired C1 inhibitor deficiency. Haematologica 2007;92:716-8. 4. Fremeaux-Bacchi V, Guinnepain MT, Cacoub P, DragonDurey MA, Mouthon L, Blouin J, et al. Prevalence of monoclonal gammopathy in patients presenting with acquired angioedema type 2. Am J Med 2002;113:194-9. 5. Hauptmann G, Petitjean F, Lang JM, Oberling F. Acquired C1 inhibitor deficiency in a case of lymphosarcoma of the spleen. Reversal of complement abnormalities after splenectomy. Clin Exp Immunol 1979;37:523-31.
79
vol .
6
nr . 2
- 2009
6. Schreiber AD, Zweiman B, Atkins P, Goldwein F, Pietra G, Atkinson B, et al. Acquired angioedema with lymphoproliferative disorder: association of C1 inhibitor deficiency with cellular abnormality. Blood 1976;48:567-80. 7. Geha RS, Quinti I, Austen KF, Cicardi M, Sheffer A, Rosen FS. Acquired C1-inhibitor deficiency associated with antiidiotypic antibody to monoclonal immunoglobulins. N Engl J Med 1985;312:534-40. 8. Alsenz J, Bork K, Loos M. Autoantibody-mediated acquired deficiency of C1 inhibitor. N Engl J Med 1987;316:1360-6. 9. Cicardi M, Beretta A, Colombo M, Gioffre D, Cugno M, Agostoni A. Relevance of lymphoproliferative disorders and of anti-C1 inhibitor autoantibodies in acquired angio-oedema. Clin Exp Immunol 1996;106:475-80. 10. Jackson J, Sim RB, Whaley K, Feighery C. Autoantibody facilitated cleavage of C1-inhibitor in autoimmune angioedema. J Clin Invest 1989;83:698-707. 11. Chatila TA. Role of regulatory T cells in human diseases. J Allergy Clin Immunol 2005;116:949-59. 12. Smedby KE, Hjalgrim H, Askling J, Chang ET, Gregersen H, Porwit-MacDonald A, et al. Autoimmune and chronic inflammatory disorders and risk of non-Hodgkin lymphoma by subtype. J Natl Cancer Inst 2006;98:51-60. 13. Pappalardo E, Zingale LC, Terlizzi A, Zanichelli A, Folcioni A, Cicardi M. Mechanisms of C1-inhibitor deficiency. Immunobiology 2002;205:542-51. 14. Cugno M, Nussberger J, Cicardi M, Agostoni A. Bradykinin and the pathophysiology of angioedema. Int Immunopharmacol 2003;3:311-7. 15. Nussberger J, Cugno M, Amstutz C, Cicardi M, Pellacani A, Agostoni A. Plasma bradykinin in angio-oedema. Lancet 1998;351:1693-7. 16. Schapira M, Silver LD, Scott CF, Schmaier AH, Prograis LJ, Curd JG, et al. Prekallikrein activation and high-molecular-
nederlands
tijdschrift
voor
H E M atologie
weight kininogen consumption in hereditary angioedema. N Engl J Med 1983;308:1050-3. 17. Shoemaker LR, Schurman SJ, Donaldson VH, Davis AE. Hereditary angioneurotic oedema: characterization of plasma kinin and vascular permeability-enhancing activities. Clin Exp Immunol 1994;95:22-8. 18. Gompels MM, Lock RJ, Abinun M, Bethune CA, Davies G, Grattan C, et al. C1 inhibitor deficiency: consensus document. Clin Exp Immunol 2005;139:379-94. 19. Bork K, Meng G, Staubach P, Hardt J. Treatment with C1 inhibitor concentrate in abdominal pain attacks of patients with hereditary angioedema. Transfusion 2005;45:1774-84. 20. Berntorp E, Follrud C, Lethagen S. No increased risk of venous thrombosis in women taking tranexamic acid. Thromb Haemost 2001;86:714-5. 21. Endo Y, Nishimura S, Miura A. Deep-vein thrombosis induced by tranexamic acid in idiopathic thrombocytopenic purpura. JAMA 1988;259:3561-2. 22. Woo KS, Tse LK, Woo JL, Vallance-Owen J. Massive pulmonary thromboembolism after tranexamic acid antifibrinolytic therapy. Br J Clin Pract 1989;43:465-6. 23. Bork K, Frank J, Grundt B, Schlattmann P, Nussberger J, Kreuz W. Treatment of acute edema attacks in hereditary angioedema with a bradykinin receptor-2 antagonist (Icatibant). J Allergy Clin Immunol 2007;119:1497-503. 24. Choi G, Soeters MR, Farkas H, Varga L, Obtulowicz K, Bilo B, et al. Recombinant human C1-inhibitor in the treatment of acute angioedema attacks. Transfusion 2007;47:1028-32. 25. Levi M, Hack CE, Van Oers MH. Rituximab-induced elimination of acquired angioedema due to C1-inhibitor deficiency.
nederlands
tijdschrift
voor
Am J Med 2006;119:e3-e5. Ontvangen 3 december 2008, geaccepteerd 26 januari 2009.
Correspondentieadres Mw. drs. J. van Aken, aios interne geneeskunde Leids Universitair Medisch Centrum Afdeling Algemene Interne Geneeskunde Postbus 9600 2300 RC Leiden Tel.: 071 526 91 11 E-mailadres:
[email protected] Dhr. dr. A.H.M. Smelt, internist Mw. dr. T. Netelenbos, internist-hematoloog Dhr. dr. W.A.F. Marijt, internist-hematoloog Afdeling Hematologie Mw. dr. A. Roos, medisch immunoloog i.o. Afdeling Klinische Chemie Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
H E M atologie
vol .
6
nr .
2 - 2009
80
