Gasztroenterológia - II A gyomornyálkahártya károsodás mechanizmusai. Peptikus fekélybetegség Dr. Szabó Imre I. sz. Belgyógyászati Klinika
Gastro-duodenalis elváltozások típusai • Gyulladásos – Gastritis, duodenitis (beleértve az eroziv formákat) – Akut vagy krónikus (Erozív/haemorrhagiás, specifikus, nem specifikus)
• Ulcus pepticum • Daganatok (elsősorban a gyomorban) – Benignus • polyp, leiomyoma, lipoma – Malignus • Adenocarcinoma (intestinális-diffuse típus) • B sejtes lymphoma (MALT lymphoma) • Sarcoma • Endocrin tumorok (gastrinoma, APUD-oma)
• Egyéb elváltozások (gastropathia-k) • Az elváltozások kialakulásáért mindig az agresszív faktorok és védekezés egyensúlyának megbomlása felelős
Agresszív faktorok • Belső – Sav • Hiperaciditás H. pylori miatt • Hiperaciditás gastrinoma miatt
– Pepsin – Epesavak
• Külső – H. pylori – Gyógyszerek, vegyszerek • Aspirin, NSAID, szteroidok, anti-proliferativ szerek
– Stressz • Megváltozott mikrocirkuláció
– Alkohol, kávé, dohányzás, etc. – Irradiáció, mutagének
Védekező faktorok • Szekréció szabályozása – Autoreguláció – Szomatosztatin
• Nyálkahártya védekezés – – – – –
Nyák Bikarbonát Prosztaglandinok Mikrocirkuláció Regeneráció mechanismusai • EGF, TGF, FGF, VEGF, etc.
Gyomorsavszekréció • Bazális szekréció • Cephalikus fázis – Táplálék színe, szaga, íze – Cortex és hypothalamus szabályozza – Főként n. vagus mediálja
• Gastricus fázis – A gyomorba jutott táplálék iniciálja – Kémiai és mechanikus receptorok – N. vagus és humorális szabályozás
• Intestinalis fázis – A nyombélbe jutó táplálék iniciálja – Gastrin és más peptidek mediálják
A gyomorsavszekréció vizsgálata • Pentagastrin stimulációs teszt 8
pH
– Basal acid output (BAO: 2-5 mEq/h)
Hypacid
• >20 Zollinger-Ellison szindrómában 6
– Maximal acid output (MAO: 15-20 mEq/h) • >25 ZES-ben
Normacid
• Intragastricus pH monitorozás 4
– 24-órás medián pH – pH<3 időtartam Hyperacid
2
7
11
15
19
23
3
7 h Meal
Gastritisek osztályozása I. • Akut gastritis – H. pylori – Irritativ/kémiai/fizikai • Alkohol, Aspirin, NSAID, szteroid, KCl • Irradiáció, korrózív anyagok • Tápszonda, idegentest – Más fertőzések • Vírusos (CMV) • Helicobacter helmanni • Bakteriális – Phlegmonosus – Mycobacteriális – Syphilises
• Parazitás (strongyloidosis) • Gombás (Candida, Mucormycosis, Cryptococcosis)
Gastritisek osztályozása II. • Krónikus atrophiás gastritis – A típus: Autoimmun < 10 %, fundus-corpus predomináns, Na-K ATP-áz-, parietális sejt-, IF ellenes AT. Mucosalis atrophia, hypaciditás. Anaemia perniciosa (B12 hiány), korai őszülés. Gyakori más autoimmun betegség előfordulása (I típusú DM, Addison kór, Hashimoto thyreoiditis). G sejt hyperplasia (gasztrin ↑). Tumorok (gyomorrák és endokrin tu.) kialakulásának magas rizikója. – B típus: Multifocalis Leggyakoribb, H. pylori-asszociált • Antrum predomináns: IL-1β↓, savtermelés↓, ulcus rizikó↑ • Pangastritis: IL-1β↑, savtermelés↑, carcinoma rizikó↑
Gastritisek osztályozása III. • Ritka egyéb krónikus formák – Allergiás: antrális eosionophilia, gyermekekben, hasmenés, hányinger. – Lymphocitás: corpus predomináns, T lymphocyták (CD8+ zömében), ~ 50%-ban coeliakia associált. – Eosinophil sejtes : antrális/pyloricus régio, középkorú nők, hasi fájdalom, szteroid hatékony. – Granulomatosus : granulomák, Crohn betegség, sarcoidosis, Wegener sarcoidosis, Churg-Strauss Syndroma, infectio (TBC, histoplasmosis). – Vascularis: Ischaemia, embolizáció, vasculitis (HenochSchönlein purpura). – Reaktív gastritisek/gastropathiak: Kémiai (NSAID) - C típus, epe reflux; mucosa prolapsus.
Gastritis • Endoscoppal látható – szövettani megerősítés szükséges • Akut gastritis
• Tünetek: fájdalom, hányinger, hányás, haematemesis, melaena
• Diagnózis – – – –
Endoscopia Szövettan (neutrophil infiltráció, oedema, hyperaemia) H. pylori teszt (UBT, CLO-test, szövettan) Leoltás (streptococcus, staphylococcus, E. coli, Proteus, Haemophilus, gombák, paraziták)
• Krónikus gastritis – Kevésbé jellegzetes tünetek ( “dyspepsia”) » Maldigestio, B12 hiány (atrophias gastritisben)
– Lymphocitás és plasmasejtes infiltráció – Nyh. destrukció → atrophia → metaplasia → dysplasia – Rizikó: carcinoma, MALT lymphoma, carcinoid tumor
Gastritis
Gastritisek Pathomechanizmusban egy v. több tényező szerepel: • ↑ sav szekréció és back diffusio • ↓ HCO3- buffer • ↓ vér átáramlás • Mucus réteg károsodása • Epitheliális réteg károsodása • Neutrofilek a basal membrán felett megjelennek és gyulladást mediálnak
Helicobacter pylori
H. pylori szerepe • Pepticus fekélybetegség • Akut gastritis • Krónikus atrophias gastritis • MALT lymphoma • Gyomor karcinoma • Extra-intestinalis manifesztációk
H. Pylori infectio prevalenciája 100 80
%
Developing countries
60
'Carrier state' from childhood infection (before 1945)
40
Rapid acquisition in childhood
20
Western countries
0 0 Marshall 1994
10 20 30 40 50 60 70 80 years Age
H. pylori szerepe a fekélyképződésben H. pylori fertõzés H. pylori-specifikus IgE Hízósejt szenzitizáció
Nitric oxid
Hízósejt mediátorok Leukotriének, PAF
Leukotriének, TNF
Csökkent véráramlás
Gyulladásos infiltráció
Csökkent nyálkahártya védekezés Csökkent nyálkahártya regeneráció
Proteázok és reaktív oxigén szabadgyökök
FEKÉLY
IL-6
H. pylori és gyomorrák H. pylori Krónikus aktív felszínes gastritis
Krónikus atrophias gastritis
Krónikus atrophias gastritis intestinalis metaplasiaval
Dysplasia
GYOMOR KARCINÓMA
A H. pylori infekció diagnosztikája • Direkt, szöveti mintából – – – –
Szövettan Rapid ureáz teszt (CLO-test) PCR Baktérium tenyésztés és rezisztencia vizsgálat
• Direkt, székletből – H. pylori antigén vizsgálat (HpSA) – PCR
• Indirekt – Szerológia – 13C urea kilégzési teszt (UBT)
Maastricht II konszenzus • Eradikáció erősen ajánlott – Peptikus fekélybetegség minden formája (aktív és inaktív) – Atrophiás gastritis – Gyomor karcinóma (rezekció után)
• Gyomorrákos betegek közvetlen hozzátartozói – Gyomor MALT lymphoma – A beteg preferenciája
• Eradikáció mérlegelendő – Funkcionális dyspepsia – GERD – tartós PPI kezelés előtt – Tartós NSAID kezelés
• Eradikáció nem javasolt – Tünetmentes hordozókban és hozzátartozóikban
• Ne vizsgáld, ha nincs szükség eradikációra!
Javasolt eradikációs sémák • Első vonal – 7-14 nap hármas kombináció • PPI vagy RBC + amoxi vagy metro + clarithro
• Második vonal – Másik hármas kombináció • PPI + metro + tetra
– Négyes kombináció • PPI + bismuth + metro + tetra
• Sikertelen kezelés kérdései • A gyógyszerek be nem szedése • Antibiotikum rezisztencia • Harmadik eradikációs kísérlet előtt tenyésztés és antibiotikum rezisztencia vizsgálat javasolt
NSAID gastropathia Endotheliális hatás Stasis → trombus, ischaemia Angiogenezis gátlása (VEGF) Direkt toxicitás “ion csapda”
FEKÉLY ULCER
SAV
EROZIÓ EROSIONS
Epitheliáliseffects hatás Epithelial depléció (dueprosztaglandin to prostaglandin depletion termelés ↑ HCl secretion termelés ↓ Mucin secretion termelés ↓ HCO3 secretion termelés ↓ Surfactant secretion ↓ Epithelial Epitheliáliscell sejt proliferáció és migráció proliferation (EGF, TGFb, MAPK, ERK, c-Fos, c-Jun, FAK)
GYÓGYULÁS HEALING (spontán vagyorterápiás) (spontaneous therapy)
COX-2 specifikus NSAID-ok Membrán phospholipidek Phospholipase A2
Arachidonsav Gyomor Vese Thrombocita Endothelium
TXA2, PGI2, PGE2
COX – 1 védelem
Nyálkahártya védekezés TCT aggregáció Veseműködés
COX – 2 gyulladás
PGI2, PGE2
Makrofágok Leukociták Fibroblasztok Endothelium
Gyulladás Mitogenézis Csont-képzés Egyéb funkciók?
NSAID-gastropathia epidemiológiája • Dyspepsia 10-20%-ban jelenik meg – 5-15%-ban a terápia folytatása során elmúlhat.
• NSAID-gastropathia jelei endoscoposan diagnosztizálhatók a betegek 80%-ban a kezelés kezdetét követően – Nyálkahártya erosio, vérzés
• 2-6 hónap NSAID terápiát követően – Gyomorfekély a beteg 15-25%-ban – Duodenális fekély 5-8%-ban fejlődik ki
• Panaszok és endoscopos kép sokszor nem korrelál – Endoscopia gyakran negatív enyhe gastritis esetén – Nem alakulnak ki tünetek sok fekélyes betegben
A gyomornyálkahártya scanning-EM képe
Placebo A. Tarnawski et al. Gastroenterology 1978
Aspirin
Stressz-okozta nyálkahártya károsodás • Többszörös eroziók vagy fekélyek (+/- vérzés) • Rizikó faktorok – Shock, sepsis, súlyos égés (Curling fekély), trauma, fejsérülés (Cushing fekély), többszerv elégtelenség
• Mechanismus – – – –
Nyálkahártya ischaemia Védekező barrierek összeomlása +/- emelkedett savtermelés Haemostasis károsodása, anticoaguláns kezelés
• Kezelés
• Preventív: szekréciógátlók (PPI, H2RA) • Terápiás – Beteg stabilizálása, haemostasis rendezése » FFP, tranexam sav (antifibrinolytic, antihemorrhagic), etamsylat
– Szekéciógátlók (PPI, H2RA) – Endoscopos vagy sebészi vérzéscsillapítás
Portalis gastropathia • „Snake skin”, vörös pöttyök az antrumban • Kombinált pathológia – Krónikus ethanol-indukált gastritis – Pangásos gastropathia portalis hypertensio miatt
• Lehetséges következmények – Eroziv gastritis • ± exsudativ gastropathia
– Pepticus fekély – Arterio-venosus malformációk (AVMs) • „görögdinnye” gyomor
– GI vérzés veszélye nagy
Menetrier betegség • Hatalmas, tortózus redők a gyomorban • Diagnózis: endoscopia, barium gyomor rtg
• Tünetek • Epigastrialis fájdalom, hányinger, hányás, anorexia, fogyás • Protein-vesztő gastropathia, anaemia
• Szövettan • Masszív foveolaris hyperplasia • Felületes és glanduláris nyák-sejtek hyperplasiája – A fősejtek és parietális sejtek helyének elfoglalása – Megnyúlt mirigyek a gyomorban – Nem valódi gastritis (nincsenek gyulladásos jelenségek)
• Terápia - Lefolyás • Antisecretoros terápia eroziók, fekélyek esetén • Követés – „premalignus állapot ??” • Gyomor resectio (visszatérhet gyomorcsonkban)
Menetrier betegség
Pepticus fekélybetegség • Pepticus fekély – Általában chronicus, többnyire egyszeres, néha többszörös - mély, transmucosalis nyálkahártya elváltozás – Főként gyomorban (antrumban), duodenumban (D1), néha jejunum. – Sav és pepsin szükséges a kialakulásához – Magas recidiva arány • 60% évente H.pylori eradikáció nélkül – 15-40% fenntartó kezelés mellett
• <10% évente eradikáció után
• •
Epigastricus fájdalom/égés, rosszabb éjszaka és 1-3 órával étkezést követően, csökken étkezésre v. antacidákra, vashiányos anaemia kíséri. Penetráló fekély esetén a fájdalom a hátba, bal v. jobb hypochondriumba, mellkasba sugározhat.
Pepticus fekélybetegség
Fekélybetegség jelentősége • Incidencia 4% évente az USA-ban, ffi:nő=3:1 – Kb. 10-15.000 fő évente Magyarországon
• Prevalencia az élet során 10 - 12% • Lethalitás 15,000 fő évente az USA-ban • Anyagi vonatkozás: >$15 milliárd az USA-ban – – – –
Vizsgálatok költségei Kórházi kezelések költségei Gyógyszeres kezelés költségei Munkából kiesés költségei
Felső GI fekélyek Duodenális fekély • Duodenalis 5% 1% hyperaciditás 2% nincs malignitás >90% H. pylori pozitív
Gyomorfekély Gastricus nincs hyperaciditás malignitás rizikó 70% H. pylori pozitív
3%
• H. pylori negatív fekélyek – Más92% rizikófaktorok
70%
• NSAID-ok, steroidok, alkohol, Zollinger-Ellison, stressz, H. pylori hypercalcaemia
–
25%
NSAID Ritka egyéb formák (Crohn, TB, etc)Ellison) Tumor (Zollinger Egyéb
2%
Peptikus fekélybetegség prevalenciája • Duodenális fekély – 6-15% Nyugati országokban – Prevalencia folyamatosan növekszik ffikban az elmúlt 40 évben. ffi:nő= egyenlő. – 60-90% visszatér 1-2 éven belül, amennyiben etiológiai kezelés nincs.
• Gyomor fekély – Pontos incidencia nem ismert, sok beteg tünetmentes. – Kisebb számba kerül diagnosztizálásra mint a duodenális fekély
Hp és NSAID • H. pylori és NSAIDok egymástól függetlenül, jelentősen növelik a fekélybetegség kockázatát 1.79- és 4.86-szorosan – A vérzés kockázata 6.13-szorosan növekszik mindkét tényező esetén – Huang JQ, Lancet 2002; 359:14
• Krónikusan NSAID-ot szedők esetében a Hp eradikáció nem volt jobb a placebo csoportnál a fekélykiújulás megelőzésében – Hawkey CJ, Lancet 1988; 352:1016
Gyomorfekély • Fokozott karcinoma rizikó – Szövettan mindig kötelező – Endoscopos követés a teljes gyógyulásig • 4-6 hetente • A fekély teljes gyógyulásáig mindig biopszia • Re-biopszia ha a szövettan kétséges, vagy dysplasia +
– Műtét javasolt: • ha a fekély 8-12 hét alatt nem gyógyul teljesen • ha a szövettan tu-t vagy high grade dysplasiat mutat
– Staging és lehetőség szerint műtét javasolt, ha a szövettan karcinomat igazol » MALT lymphoma is jelentkezhet fekélyként
Kezelés elvei • Agressziv faktorok eliminálása • H.pylori eradikáció – Gyorsabb gyógyulás, recidiva gyakorisága csökken
• NSAID, alkohol, dohányzás elhagyása – COX-2 specifikus NSAID (rofecoxib, celecoxib) – COX-2 szelektív NSAID (nimesulid, meloxicam)
• Szekréció csökkentése (PPI, H2RAs, antacidok)
• Védekezés és regenárció erősítése • Surf-actant (bevonó) szerek (sucralfat, bizmut sók) – A standard terápia hasznos kiegészítői – Jól tolerálható, nem-abszorbeálódó “coating” ágensek – Bizmut, ranitidin bizmut citrát eradikációban is használható
• Prostaglandinok (misoprostol), A vitamin, más retinoidok – Elsősorban állatkísérletekben bizonyultak hatékonynak – NSAID károsodás kivédésére nem váltak be
• Növekedési faktorok – Ígéretes állatkísérletes adatok
Savcsökkentők
Savcsökkentők • Proton pumpa gátlók (PPI) • Omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, esomeprazol, rabeprazol • PUD, GERD, H. pylori eradikáció, ZES standard gyógyszerei • 4-8 hétig (vagy gyógyulásig) 2x standard dózis PUD-ben – 1 hetes Nexium hármas kezelés H. pylori asszociált DU-ben
• APUD-oma és fokozott fertőzés hajlam általában nem igazolódott
• H2 receptor antagonisták (H2RA) • Cimetidin, ranitidin, nizatidin, famotidin • Hatékony szekréciógátlók – de felülmúlják őket a PPI-k • Megmaradt indikációs területek – – – –
Nem-fekélyes dyspepsia (?) GERD egyes nem szövődményes formái (?) Inaktív fekélybetegségben fenntartó kezelésként (?) NSAID károsodás megelőzése
• Tolerancia fejlődik ki tartós szedés során
Savközömbösítők • Al-Mg-hydroxid/hydroxi-carbonat (Maalox) • Al-hydroxid: obstipáció, foszfát depléciós szindróma • Mg-hydroxid: hasmenés • Mindkettő kontraindikált veseelégtelenségben – Hypermagnezémia, aluminum encephalopathia veszélye
• Calcium carbonat • Tej-alkáli szindrómához vezethet – hypercalcemia, hyperphosphatemia, vese calcinosis és progressziv veseelégtelenség veszélye
• Natrium bicarbonat • Szisztémás alkalosishoz vezethet • Túlzott Na+ felszívódás a hypertoniát súlyosbítja
• Valamennyiből gyakori, nagy dózis szükséges – Nem optimálisak a fekély kezelésére, additiv szerek
Fekélybetegség szövődményei (I) • Nyílt perforáció • • • • •
Hirtelen éles heves hasi fájdalom Súlyos állapotú beteg, gyakran shock Hasi izomvédekezés, rebound fizikális vizsgálatkor Natív has rtg: szabad levegő (néhány óra után) Leucocytosis a laborokban
– Terápia: műtét (shocktalanítás után)
• Fedett perforáció (omentum) • Tünetek és leletek kevésbé hevesek • Kontraszt átvilágítás/rtg mutathatja ki • Sebészi vagy konzervatív kezelés
• Penetráció hasi szervekbe • Máj (abscessus), pancreas (necrotizáló panceatitis) • Erek (súlyos vérzés, pylethrombosis)
Fekélybetegség szövődményei (II) • Vérzés • Külön előadás anyaga
• Akut pylorus obstructio • Főként oedema okozza • Jelei – A tünetek nem javulnak konzervatív kezelés mellett – Nagy mennyiségű savas, ételt tartalmazó hányás
• Diagnózis: Tünetek, OGD, kontraszt rtg • Sebészi megoldás válhat szükségessé
• Hegesedés és krónikus pylorus obstructio • Diagnózis: tünetek, OGD, barium kontraszt rtg • Endoscopos dilatatio megkísérelhető • Sebészi megoldás válhat szükségessé
• Malignitás
Sebészi kezelés • A H2RA előtt rutin kezelési forma volt • Manapság csak szövődmények esetén indokolt – Perforáció – Vérzés (ha az endoscopos vérzéscsillapírás sikertelen) • Aláöltés
– Szűkületek, pylorus obstrukció esetén (ha tágítás nem lehetséges) – Kezelés-rezisztens fekélyek – GU szövettana tu vagy magas fokú dysplasia • Billroth I vagy Billroth II rezekció – Szelektív vagotomiával
Gyomorrezekció szövődményei – Akut • Vérzés, varratelégtelenség • Szűk stoma • Jejunalis fekély
– Odavezető kacs szindróma • Billroth II műtét után pangás és fertőzés az odavezető kacsban
– Dumping szindróma (elvezető kacs szindrómák) • Korai (10-30 perccel étkezés után) – Postalimentaris ozmotikus hasmenés
• Késői (1.5-2 órával átkezés után) – Masszív postalimentaris hypoglycaemia
– Maldigestio, B12 vitamin hiány – Másodlagos malignitás • Évtizedekkel a gyomorrezekció után • Epe szerepe felvethető • Időszakos endoscopiaval megelőzhető
Zollinger-Ellison szindróma • Gastrin-termelő endocrin tumor – Típusosan a pancreasban helyezkedik el • Egyéb lokalizáció: duodenum, gyomor, máj • I típusú „multiple endocrine neoplasia” (MEN-I) része lehet – Hormon termelő hypophysis, parathyreoid és pancreas tu
– Diagnózis • Többszörös, refrakter, recidív fekélyek, komplikációkkal • Hasmenés, steatorrhoea • Emelkedett szérum gastrin (emelkedett éhgyomri szint) – Tovább növekszik secretin teszt során
• Magas BAO, BAO/MAO arány (> 0.6) • US, intraoperativ direkt US, EUS, CT, octreo-scan, angio
– Terápia • Sebészi (ha lehetséges) • PPI, somatostatin • Kemoterápia a metastatikus/recidiv esetekben (streptozotocin)
