Diagnostika, klasifikace a léčba krvácivých stavů Hemofilie, von Willebrandova choroba Imunitní Trombocytopenie, DIC, TTP
normální hemostáza Poškození cévy (subendotel, TF)
Vasokonstrikce
Adhese a agregace trombocytů
Hemostáza
Koagulace
Krvácivé stavy - zákl. rozdělení z destičkových příčin - trombocytopenie
vrozené získané
- trombocytopatie
vrozené získané
z poruch plasmatické koagulace – koagulopatie
vrozené získané
kombinované/konsumpční poruchy cévní stěny
Trombocytopenie ♦ snížení počtu Tr < 150x109/l (klinicky významné může být snížení < 100x109/l)
♦ rozdělení dle počtu Tr lehká - nad 50 tis (krvácivé projevy výjimečně) stř. těžká - 20-50 tis (krvácení většinou po provokaci, při kumulaci dalších faktorů) těžká - pod 20 tis (časté spont. krvácivé projevy, výrazné krvácení po invazivních výkonech)
TROMBOCYTOPENIE
splenomegalie
diluce
↓ produkce ↓ proliferace konstituční aplázie, RT, CHT, infekce, toxiny, infiltrace KD
↑ destrukce inefektivní trombopoeza
neimunní
imunní
DIC, TTP, HUS
megaloblastická
aloimunní potr. purpura neonatální
autoimunní
imunokomplexová ITP, SLE, AIDS
léky indukovaná
KRVÁCIVÉ STAVY Z DESTIČKOVÝCH PŘÍČIN trombocytopenie vrozené: velmi vzácné, např. May Hegglin trombocytopenie získané: zvýšená destrukce - alloimunní – neonatální, potransfúzní purpura - autoimunitní primární (idiopatická) – ITP - sekundární - alkohol, léky (heparin, sulfonamidy, salicyláty, allopurinol, PNC, ranitidin, ATB, digoxin, soli zlata, diazepam, morphin, furosemid, …) HIV, EBV, CMV, SLE, APS, lymfoproliferace, myastenie
KRVÁCIVÉ STAVY Z DESTIČKOVÝCH PŘÍČIN snížená produkce - leukémie, lymfomy, myelom, karcinomatóza KD - stp. chemoterapii, aktinoterapii - po megaloblastová anémie zvýšená konsumpce - DIC, TTP, HUS zvýšené ztráty - krvácení, často podíl diluce zvýšená sekvestrace - hypersplenismus
klinické projevy • kožní a slizniční krvácení petechiálního typu (petechie, ekchymózy, sufúze, epistaxe, krvácení z dásní, hematurie, krvácení z GIT, gynekologické krvácení…)
• časné krvácení po úraze, poranění • neúměrné krvácení po invazivních výkonech
substituce trombocytů - indikace ZÁSTAVA NEBO PREVENCE KRVÁCENÍ PŘI TROMBOPENII NEBO TROMBOPATII Aktivní významné krvácení cílem dosažení Tr min. 50x109/l vyloučit resp. léčit přídatné příčiny (koagulopatie, léky, chirurgický zdroj…)
substituce - indikace Profylaktické podání (neplatí pro imunologicky podmíněné trombopenie, paliativní medicínu..)
Tr < 10x109/l bez krvácivých projevů - aplazie KD (primární, poléková) Tr < 20x9/l v přítomnosti dalších RF - nezávažná krvácení, infekční komplikace, sepse, podávání heparinů, krátký odstup od chir. výkonu, indukční cytostatická terapie Tr < 30-50x109/l u AML M3
substituce před invazivními výkony vysoké riziko krvácení - Tr > 50x109/l - břišní a hrudní chirurgie, ortopedie, porod endoskopie, bronchoskopie s biopsií, punkce hrudní, lumbální, sinů, CVK atd.
velmi vysoké riziko krvácení – Tr >80-100x9/l - neurochirurgie, prostata, operace v okolí oka
nízké riziko krvácení – Tr > 20x109/l - sternální punkce, trepanobiopsie, kožní biopsie, endoskopie bez biopsie...
substituce trombocytů - zdroje • TROMBOCYTY Z BUFFY COAT - TB (1 TU min. 50 ml, Tr 5x1010) • TROMBOCYTY Z AFERÉZY – TA, TAD (cca 5 TU)
terapeutická dávka Tr 2-4x1011 = 4-8 TU
KOAGULOPATIE – plazmatické příčiny - vrozené koagulopatie: uvedeny dále - získané defekty: FII, FV, FVII, FIX, FX časté – antikoagulační léčba, komorbidita, porucha jaterní syntézy, získané inhibitory koag. faktorů
KRVÁCIVÉ STAVY Z VASKULÁRNÍCH PŘÍČIN - vaskulopatie – Rendu-Oslerova choroba
KONSUMPČNÍ KOAGULOPATIE - DIC, TTP, HUS
LABORATORNÍ VYŠETŘENÍ HEMOSTÁZY destičkový systém - počet Tr, (MPV), nátěr - agregace - krvácivost plazmatický systém – protrombinový čas – Quick, INR - akt. parc. tromboplastinový čas - aPTT - trombinový čas – TT - fibrinogenu – Fbg - antitrombin III - D-dimery, FDP - směsné testy, Lupus antikoagulans - jednotlivé faktory - vWag, RiCO - specifické inhibitory
VROZENÉ DEFEKTY KOAGULAČNÍCH FAKTORŮ
Hemofilie
- hemofilie A, GR dědičnost, 1:10.000 - hemofilie B, GR dědičnost, 1:50.000
vWD AR, 1:1.000.000, AD, 1:10.000 další vrozené deficity faktorů - hypofibrinogenemie (stačí hladina 0.7-1.0 g/l) - deficit FXI (nejde o hemofilii C) - deficity ostatních koagulačních faktorů
(deficit FVII – prodlužuje PT, plně dostačuje 20% hladina, deficit FXII – prodlužuje aPTT, nejde o krvácivý stav)
Hemofilie - dědičný krvácivý stav s poklesem hladiny FVIII - hemofilie A
FIX - hemofilie B
- postižení mužů, vzácně existuje i možnost postižení žen - u 1/3 pacientů je anamnéza negativní – mutace de novo
dělení dle tíže deficitu - těžká:
hladina faktoru do 1%
- středně těžká: hladina faktoru 1 - 5% - lehký stupeň: hladina faktoru 5 - 40 %
Hemofilie - dědičnost
Hemofilie - dědičnost
Hemofilie Klinický obraz – odpovídá tíži hemofilie - krvácení do kloubů (rozvoj artropatie), krvácení do svalů - 90% krvácivých epizod, (nejč. kolena, lokty, hlezna, kyčle) … bolest s následným otokem, fixace kloubu ve flexi … riziko kompartment sy u krvácení do uzavřených lokalit - krvácení do GIT, urogenitálního traktu, CNS, retroperitonea - neúměrné krvácení při chirurgických výkonech, traumatech
Komplikace - postižení pohybového aparátu - chronická hemofilická artropatie - vznik inhibitoru - přenos virových infekcí HCV, HBV, HIV (dříve léčení)
postižení kloubů u hemofilie
akutní hemarthros kolene - teplý bolestivý
Masivní hematom u pacienta s hemofilií
Chronická arthritis těžkého stupně, - hemofilik
Hemofilie Laboratorní nález - prodloužení aPTT - snížená hladina FVIII nebo FIX - inhibitor proti FVIII, FIX (Bethesda units) - nutné vyšetřit i hladinu vWF
Další vyšetření
- RTG či MRI kloubů - serologie/PCR – HCV, HBV, HIV - DNA analýza genů pro FVIII a FIX (vztah k incidenci inhibitoru, rodinné analýzy) (těžká hemofilie – např. inverze intronu 22) využití při stanovení přenašečství, prenatální dg.
Hemofilie Terapie – substituce chybějícím faktorem Domácí léčba profylaktická - u dětí s těžkou formou, 3x resp. 2x týdně (A/B) terapie on demand - ihned při krvácivých projevech Za hospitalizace při významných krvácivých projevech výpočet dávky a trvání substituční léčby dle tíže a typu deficitu, charakteru krvácení Podpůrná antifibrinolytika, hlavně u lehkých forem, ne u krvácení z MC klid, ledování postiženého kloubu, hematomu
Hemofilie Terapie inhibitorů - odvíjí se od titru inhibitoru (pod 5 BU, nad 10 BU) - faktory VIII či IX ve vyšších dávkách - navození imunotolerance (imunosupresiva)
Krvácení u pacientů s inhibitorem - by-passové přípravky – FEIBA, rFVII (NovoSeven) - plasmaferesa
von Willebrandova choroba - nejčastější vrozené krvácivé onemocnění (odhad 1-2 % populace) s nedostatkem nebo funkčním defektem vWF - důsledkem je porucha funkce vWF v primární hemostáze (adheze a agregace Tr) i schopnost vázat FVIII - nejde o čistou trombopatii ani o koagulopatii - dědičnost většinou autosomálně recesivní, někdy dominantní
von Willebrandova choroba Klasifikace - typ I: parciální defekt vWF, kvantitativni defekt, AD - typ II: kvalitativní změny 2A – absence velkých multimerů, ↓ funkce závislé na Tr 2B – zvýšená afinita k destičkovému GPIb 2M - ↓ funkce závislá na Tr bez absence multimerů 2N – výrazně snížená afinita k FVIII
- typ III: úplný nedostatek vWF (hladina pod 1%)
Laboratorní nálezy - prodloužená krvácivost, porucha agregace po ristocetinu - prodloužené aPTT - trombopenie - nižžší vWF (Ag, aktivita – RiCo), nižží FVIII (sek.) - elektroforeza - vyšetření multimerů vWF - genetické vyšetření
Klinický obraz – závislost na tíži postižení - krvácení po drobných traumatech, invazivních výkonech - typické kožní a slizniční krvácivé projevy (epistaxe, menoragie, silná mestruace, krvácení z gingiv, hematomy typ III: spontánní krvácivé projevy, blíží se hemofilii
krvácivé projevy u vWCH
Získaná forma vWCH - příčinou je snížená syntéza, spotřeba, proteolýza vyvázání vWF - např. hypothyreoza, autoimunní choroby myeloproliferace, lymfoproliferace: Ao stenoza (turbulence a adhese vWF) ateroskleroza: adhese na endotel léky
Terapie 1. Desmopressin – vede k vyplavení FVIII a WF ze zásobních granul … intravenozně, subkutánně, intranazálně 2. Substituční terapie (u typu III lék volby) - preparáty s obsahem WF (Haemate P, Immunate, Fanhdi) 3. Antifibrinolytika - alternativa u pro terapii menších krvácení, samostatně nebo v kombinaci - PAMBA, K. tranexamová, EACA
Dif. dg. prodlouženého aPTT (izolovaně)
1. vadný odběr 2. příměs heparinu (prodloužení i TT) 3. lupus antikoagulans (nespec. Inhibitor) – většinou nekrvácí 4. hemofilie, vWD 5. deficit FXI – krvácivé komplikace 6. deficit FXII, prekalikrein – nejsou krvácivé komplikace 7. specifický inhibitor proti faktoru – krvácivé projevy
ITP Imunitní TrombocytoPenie Trombopenie bez exogenních faktorů či onemocnění, které by ji mohly vyvolat roční incidence cca 6/100 tis obyv.
Klasifikace primární / sekundární formy - akutní, perzistentní, chronická - dětská: max. 2-6 let, M:F - 1:1, často 1-3 týdny po infektu, akutní začátek, odezní do 2-6 týdnů, až 80% spont. remisí - dospělých: max. 20-40 let (M:F 1:3), pozvolný začátek, potenciálně závažná, 5% fatálních hemoragií, spontánní remise do 5%, 35% pacientů je rezistentních
ITP patogeneza - autoimunitní destrukce trombocytů trombospecifickými protilátkami (např. GP IIb/IIIa a GP Ib/IX) - část i přímá T- cytotoxická destrukce Tr - podíl relativního nedostatku eTPO (trombopoetin) - přežívání trombocytů zkráceno na několik hodin až 2-3 dny
KLINICKÉ PŘÍZNAKY - kožní a slizniční krvácivé projevy (petechie, sufuse, hematomy, krvácení z dásní, GIT, urogenitálního traktu..) - CNS hemorrhagie jsou řídké
DIAGNOSTIKA PÁTRÁNÍ PO SEKUNDÁRNÍ PŘÍČINĚ 1. anamnéza 2. fyzikální vyšetření 3. laboratorní nález KO: trombopenie, ↑ MPV, anémie při krvácení, Evansův syndrom - autoim. hemolytická anémie 4. kostní dřeň u starších 60 let (vyloučen MDS) 5. další laboratorní vyš. – vyloučení jiných autoimunitních chorob, virových chorob (HIV, HCV, CMV, Parvovirus), thyreopatie, HP infekce 6. podpůrná dg. vyšetření MAIPA: (monoclonal antibody immobilization of platelet antigens) kinetické studie - přežívání trombocytů, místo destrukce Tr (radionuklidové metodiky)
TERAPIE Individuální
- klinický status - životní styl, zaměstnání - tolerance případné léčby - preference nemocného
RIZIKO HEMORRHAGIE X INFEKČNÍ KOMPLIKACE U nemocných s Tr > 30x109/l je dlouhodobá mortalita stejná jako v ostatní populaci Kdy zahajovat terapii? Tr < 30x109/l (20 - 50 x109/l), bez symptomů
ITP Terapie – potlačení autoimunitních mechanismů I. linie
kortikoidy: metoda 1.volby u ITP, nejsou-li KI prednison 1 mg/kg, urgentní případy HD-MP (vysoké dávky methylprednisolonu) IV IG (imunoglobuliny), anti-D – při KI kortikoidů
ITP TERAPIE 2. linie - splenektomie: u rezistence na kortikoidy 3. linie - agonisté TPO receptoru – nové léky - anti-CD20 protilátka (rituximab - Mabthera) - imunosupresiva: azathioprin, cyklosporin, VCR, vinblastin, CFA, HD CFA - danazol, dapson
Diferenciální diagnóza − pseudotrombopenie − gestační trombopenie − vrozené trombopenie, trombopatie − DIC, TTP - hypersplenismus u splenomegalie - akutní leukémie, MDS, lymfomy, aplastická anémie, OMR - sekundární trombopenie - HIV, CMV, EBV, SLE, antifosfolipidový syndrom, myastenia gravis, thymom, onem. štítné žlázy, lymfoproliferace, poléková
Trombopatie získané Etiologie - léky: ASA, ATB, nitráty, Ca blokátory, některé b-blokátory, tricyklická antidepresiva - urémie - myeloproliferace - myelodysplastický syndrom - monoklonální gamapatie - DIC
DIC Definice - systémová intravaskulární koagulace aktivovaná přes zevní systém (TF-VIIa) vedoucí k depozici fibrinu v cirkulaci a multiorgánovému selhání - vede ke konsumpci koagulačních faktorů a trombocytů s krvácivými projevy - hyperfibrinolýza
DIC Etiologie sepse (G+ i G-), virové infekce, mykotické infekce, trauma, popálení, velké operace, malignity, porodnické komplikace (septický abortus, embolizace plodové vody,.abrupce placenty, eklampsie) vaskularní abnormity, závažné alergické a toxické reakce, onem. jater - jeterní nekroza, uštknutí hadem
Patogeneze - aktivace koagulace (TF/VIIa) - deprese inhibičních systémů (AT III, TM, PC, PS, TFPI) - inhibice fibrinolýzy (PAI-1)
DIC inhibice fibrinolýzy inhibice PC, TM
uvolnění cytokinů
vyvolávající faktor
aktivace koagulační kaskády (TF/VIIa, vzácně kontaktem)
poškození cév (uvolnění TF)
aktivované trombo a koag. faktory deficit koag. faktorů
vznik trombu
deficit trombocytů replece
t-PA
aktivace trombocytů (kolagenem z endotelu)
trombóza plasmin
ů poškození orgán aktivace fibrinolýzy
aktivace PC, TFPI
clearance RE systémem
FDP, D dimery krvácivé komplikace clearance RE systémem
DIC Laboratorní nálezy - závislé na tíži a pokročilosti procesu, nejsou vždy plně vyjádřeny - v inic. fázi základní testy v normě dynamický vývoj - zvýšení D-dimerů a FDP - prodloužení až nesráživost Quick, aPTT, TT - snížení hladiny antitrombinu - snížení hladiny fibrinogenu - v KO trombopenie, schistocyty (+ sek. změny – anemie, leukocytoza)
Klinický obraz DIC akutní - vážný průběh, rychlý ústup
3/4 - krvácivé projevy (kožní - generaliz. hemoragická diatéza, masivní epistaxe, hemateméza, meléna, metrorhagie...) postižení nejméně 3 nezávislých lokalit
-
1/3 - orgánová dysfunkce (kožní mikrotrombotizace, CNS sy, jaterní selhání, renální insuf., AIHA, ARDS) chronická - vzácnější, nevýrazný klinický průběh i laboratorní nález
DIC Diagnóza - na základě klinického obrazu a laboratorního vyšetření
Klinika: - pestrá, velmi často se překrývá s projevy základní příčiny - převažují krvácivé projevy, multiorgánové selhání, menší část trombotické komplikace
Laboratorní nálezy: KO, koagulace, biochemické parametry, Astrup
DIC
DIC meningokoková septikemie
DIC
periferní gangréna - známka DIC u pacienta s meningokokovou septikémií (přítomnost trombózy a hemorhagie v periferii)
DIC Terapie - velmi intenzivní a globální - eliminace vyvolávajícího faktoru, terapie infekcí, ošetření traumat, léčbu šoku a hypoxémie - transfúze erytrocytů u anémie - transfúze separátoru u význ. trombopenie - čerstvě zmražená plazma při krvácivých komplikacích - fibrinogen při hladině pod 0.7 až 1.0 g/l - antitrombin při významném snížení - event. antikoagulační terapie UFH či LMWH - antifibrinolytika u vystupňované fibrinolýzy s krvácením
TTP – trombotická trombocytopenická purpura
Charakteristika - vrozený nebo získaný stav charakterizovaný pentádou febrilie, trombocytopenie, mikroangiopatická hemolytická anémie, neurologické příznaky, renální insuficience - 1924 Moschowitzová - formy – idiopatická, sekundární, familiární (AR dědičnost), max. výskytu mezi 30-40 lety, lehce více u žen
Patogeneze - deficit metaloproteinkinázy ADAMTS (geneticky, deficit / inhibitor) – onemocnění z poruchy proteolýzy vWF - unusually large multimers vWF (ULvWF) - poškození endotelu (infekce, vaskulitis) s agregací trombocytů, hlavně v mikrocirkulaci s konsumpční trombocytopenií a intravaskulární hemolýzou. - variabilní poškození tkání v důsledku mikrotrombotizace
TTP
TTP Laboratorní nález - trombopenie, anémie, schistocyty, vyšší retikulocyty - v KD norm. buněčnost, zmnožená erytro- a MGK-poeza - koagulace většinou normální - vyšší bilirubin, LDH, Hb plasmy, nižší haptoglobin - vyšší urea, kreatinin - hemoglobinurie, proteinurie - nález ULvWF v akutní fázi, u relapsu - redukce metaloproteinkinasy ADAMTS 13 (aktivita, inhigitor, u dědičných forem mutace v genu)
TTP Diagnóza - klinický obraz a laboratorní nález - histologické vyšetření gingivy, rektální sliznice, KD
Diferenciální diagnóza - HUS, DIC - Evansův syndrom (ITP a HA) - trombotické mikroangiopatie u systémového onemocnění - v těhotenství eklampsie, HELLP - léky (CyA, pentostatin, gemcitabin, chinidin, ticlopidin)
TTP Terapie - intenzivní péče, profylakticky ATB - ihned infuze MP - co nejdříve výměnná plasmaferéza (až 60 ml/kg/den) - antiagregační terapie, LMWH, UFH - kontroverzní názory - ne transfuze krevních destiček !!!
Refrakterní onemocnění - kortikoidy, imunosupresivní léky (VCR, CFA) - splenektomie
TTP
fragmentace erytrocytů - schistocyty
