Všeobecný (generalizovaný) adaptační syndrom (GAS)
Definice stresu a GAS GAS je termín popisující sumu krátkodobých a dlouhodobých
reakcí a adaptací organizmu na stres s cílem obnovit homeostázu, které, bez ohledu na povahu stresu, mají značně uniformní charakter stres
– suma biologických reakcí na stimuly nebo události, které hodnotíme jako ohrožující nebo stimulační (= stresory) a které mají tendenci porušit homeostázu
Definice stresu a GAS Fáze stresové reakce Konsekvence GAS
“pozitivní” stres (eustres) – omezené trvání, pomáhá překonat
každodenní zátěžové situace a docílit překonání překážek a dosažení cílů → stimulace výkonnosti, která vede k následnému uspokojení
( ztráta nebo porucha schopnosti reagovat
na stres v důsledku poruchy zúčastněných systémů (např. Addisonova choroba) jsou život ohrožující
“negativní” stres (disstres) -
pokud je kompenzace nedostatečená, nepřiměřená nebo stresor působí příliš dlouho reakce vede k rozvoji poruch
stresor
– jakýkoliv faktor narušující homeostázu
typy: fyzický (obj.), mentální, emoční zdroj: externí nebo internní
1
2
Pojem GAS zavedl Hans Selye
lékař maďarského původu (1907-1982), studoval v Praze, 1939 emigroval do Kanady –
původně hledal nový hormone (aplikoval pokusným zvířatům extrakt z ovárií, pozoroval hypertrofii adrenálního cortexu, involuci imunitního systému a hemoragické ulcerace žaludku, nicméně stejná odpověď se dostavila po aplikaci mnoha jiných látek → popsal tuto stereotypickou reakci jako stresovou neboli GAS napsal > 30 knih a > 1,500 vědeckých článků o stresu a souvisejících
problémech, vč. Stress without Distress (1974) a The Stress of Life (1956)
Nature 138, 32, 1936: GAS sestává ze třech stádií resp. cest jak se vyrovnat se stresem –
– –
(1) všeobecný – není způsoben jediným specifických činitelem, ale jakýmkoliv inzultem, který má schpnost narušit homeostázu (2) adaptační – stimuluje obranyschopnost (3) syndrom – jednotl. manifestace jsou koordinovány a značně na sobě navzájem závisí
GAS zahrnuje 2 hl. regulační systémy
3 postupná stádia rozvoje syndromu
objevnost Selyho práce spočívala v rozpoznání jednotné, efektivní a koordinované reakce organizmu na spektrum inzultů narušujících homeostázu
3
– –
autonomní nervový systém (ANS), zejm. sympatikus endokrinní systém hypothalamo-hypofyzární-adrenální (HPA) osa
– – –
poplachová (alarmová) reakce (popsána již Walterm B. Cannonem v r. 1914 a 1935) stádium resistence stádium vyčerpání
– –
Claude Bernard: charakterizoval řadu specifických regulačních mechanizmů k udržení homeostázy Hans Selye: stereotypní nespecifická reakce k udržení klíčových homeostatických parametrů v rozmezí slučitelném se životem
Stádia stresu & jejich účel (1) alarmová reakce (AR)
– “fright → fight or flight” (F&F neboli Cannonova emergentní reakce) – rezistence organizmu k fyzickému poškození přechodně klesá s cílem přeorganizovat priority pro vyrovnání se se stresorem spotřeba energie z dostupných zdrojů (glycogen), redistribuce krve k udržení vyššího TK(periferní rezistence), zvýšení oxygenace bronchodilatací, zvýš. perfuze svalů, srdce a mozku
pokud stresor přestane působit, organizmus se rychle vrací k normální úrovni rezistence
(2) stádium rezistence
– pokud působení stresoru trvá (není možný “fight or flight” v konkrétní psychosociálním prostředí), rezistence se zvyšuje nad rámec normy → energeticky náročné stádium nároky hrazeny adipo- a proteo-katabolismem, TK zůstává zvýšen díky zvýš. resorpci Na, … – toto stádium je příkladem alostázy (= dosažení stability změnou, aktivním procesem)
(3) stádium vyčerpání
– dlohohodbá (týdny - roky) trvající expozice stresoru (alostatické přetížení) snižuje postupně rezistenci díky neschpnosti udržet energetické nároky a v důsledku vedlejších efektů vystupňované stresové reakce → choroby z adaptace extrémní katabolismus, ovšem bez omezení energ. příjmu, imunodeficit, kardiovaskulární důsledky metabolických změn, …
4
(1) Poplachová (alarmová) reakce (AR) adaptivní, pomáhá přežití alterací metabolismu, kardiovaskulárních & respiračních
funkcí, poklesem vnímání bolesti (analgesie) a zároveň inhibicí procesů snižujících šanci na přežití jako sexuální chování a chování spojené s příjmem a zpracováním potravy
Analýza situace v CNS (1) analýza potenciálně ohrožujících situací
– nadřazené kognitivní oblasti – prefrontální kortex hl. spojení se stresovými podkorovými centry - amygdala a locus coeruleus (LC)
– metabolické změny → zvýšení glykemie pomocí katecholaminů (KAT) a glukokortikoidů (GK) ↓ insulinem-stimulovaný příjem Glc ↓ syntéza proteinů, MK a glycogenu ↑ lipolýza a proteolýza (vč. částí imunitního systému, který je “obětován” s cílem uvolnit AK ↑ glykogenolýza (KAT) – krátkodobý efekt na glykemii ↑ gluconeogeneza (GK) - dlouhodobý efekt na glykemii
nicméně umožňuje vědomou modifikaci automatické odpovědi a kontrolu nad stresem a anxietou! ( proces extinkce = stimulace aktivující strach opakováním postupně ztrácí efekt ( hl. oblast expertní analýzy nebezpečí = po iniciální automatické emoční reakci je vybráno chování, které je na základě dosavadních zkušeností nejlepší (pří poškození frontálního kortexu - “frontální syndrom“ není možné plánovat ani nejjednodušší úkoly)
(2) autonomní a neuroendokrinní reakce – limbický systém hippocampus
( paměť (zapamatování a vzpomínání), spoje s amygdalou a hypothalamem ( zdroj emocí spojených s konkrétními vzpomínkami ( analýza kontextu situace amygdala ( zásadní pro dekódování emocí a informací o ohrožení ( spoje ze sensorického thalamu a prim. sensorických kortexů
– kardiovaskulární a respirační změny → dodávka Glc a O2 svalům, srdci a mozku (KAT, GK a ADH) uvolnění ADH napomáhá, kromě
působení GK přes retenci Na v ledvině, ↑ cirkulující objem
– thalamus odbočka sensorických informací do amygdaly – hypothalamus aktivován strukturami limbického systému kontroluje aktivitu hypofýzy a ANS (přes LC) – mozkový kmen pons
– stresem-indukovaná analgezie (SIA) → pokles percepce bolesti 2 způsoby opiáty-dependentní SIA: enkefaliny a β-endorfiny
opiáty-independentní SIA: glutamát – kognitivní a emoční změny ↑ motivace, bdělost, pozornost,
( locus coeruleus (LC) – aferentace z
anxiozita zvýšeným uvolňováním noradrenalinu (NA) v CNS
5
Limbický systém
hypothalamu, kontrola aktivity SNS a dalších částí CNS dodávkou NA → vzestup kognitivních funkcí (prefrontální kortex), motivace, aktivita HPA osy (↑ CRH), SNS aktivace
6
medulla oblongata – n. tractus solitarii
Různá povaha stresorů vs. uniformní reakce stresová reakce může být
iniciována nejrůznějšími stresory: – skutečné
externí (viděné, slyšené, …)
( z prim. sensorického kortexu cestou prefrontálního kortexu
interní (detekované/kvantifikované) ( z jednotl. hypothalamických center,
– zdánlivé
somatická a autonomní aferentace
emoční (amygdala) paměť (hippocampus)
bez ohledu na iniciální stresor,
reakce probíhá uniformně preformovanými drahami zahrnující limbický systém →
– (a) LC - SNS – dřeň nadledvin – KAT – (b) hypothalamus – HPA – kortizol – (c) CNS funkce (motorika, kognitivní f., chování)
7
8
(1a) AR – autonomní nervový systém
SNS → dřeň nadledvin → KAT dřeň nadledviny funguje jako stres-responzivní
rezervoár KAT jehož aktivita je modulována SNS (limbický systémem + LC), hypothalamem (CRH), hypofýzou (ACTH) a kortizolem produkuje – 80% adrenalinu (hl. F&F mediátor) – 20 % noradrenalinu
KAT cirkulují ve vazbě na albumin, rychlá degradace v játrech → krátkodobě působící regulátory
syntéza KAT a metabolismus
– rychlost limitujícím enzymem je tyrosinhydroxyláza vrozené defekty syntézy (enzymy) nadprodukce buňkami feochromocytomu
efekty – – – – –
↓ GIT sekrece, motility, digesce ↓ salivace ↑ srd. frekvence, rychlosti vedení a kontraktility ↑ respirace & bronchodilatace redistribuce krve ze splanchniku a kůže do svalů a mozku a srdce – ↑ aktivity, bdělost, pozornost – metabolické efekty (↑ Glc a VMK)
adrenergní receptory a přísl. signální kaskády 9
10
– receptory s G-proteiy α (1 a 2) – PLC/IP3/DAG β (1 - 3) - cAMP/PKA
Metabolické efekty A - glykémie
Přehled metabolických efektů A
11
12
(1b) AR – humorální odpověď – HPA
CRH je produkován v n. paraventricularis (PVN) → dostává se do hypofýzy hypothalamo-hypophyseálním portálním systémem → stimuluje uvolnění ACTH – –
–
poločas kortizolu v cirkulaci ~90min
periferní tkáňově-specifické modulace dostupnosti kortisolu účinkem enzymů – –
Působení ACTH
skrze HPA osu metabolické efekty kortisolu mimo HPA osu v imunitním systému
–
13
prekursor proopiomelanocrtin (POMC) ACTH se váže na G-prot. receptor → cAMP
efekty CRH –
Regulace produkce kortisolu
produkci kortizolu ovlivňuje
– (1) diurnální rytmus (melatonin) – (2) negativní zpětná vazba
kortisol → ACTH a CRH substráty (Glc) → insulin → HPA
vazba na cortisol-binding globulin (CBG, ~75%) a albumin (~15%)
11β hydroxysteroid dehydrogenáza typu 1 (11βHSD1) 11β hydroxysteroid dehydrogenáza typu 2 (11βHSD2)
– (3) stres
GK se účastní všech 3 stádií GAS – ER je spojena s krátkodobou aktivací HPA – setrvalejší aktivace HPA je podstatou stádia rezistence – dlouhodobé působení stresorů a tím HPA vede k stádiu vyčerpání
patologická odpověď na stres – –
hypokortkcalismus (Addisonova choroba) panhypopituitarismus (Sheehanův syndrom)
14
Biosyntéza steroidů
p450 enzymy jsou lokalizovány v mitochondriích, každá katalyzuje několik kroků 3βHSD (hydroxysteroid dehydrogenáza) je lokalizována v cytoplazmě ve vazbě na endoplasmatické retikulum
17βHSD a p450aro jsou exprimovány zejm. v gonádách 15
16
Účinek GK – genomické efekty
receptor pro GK (GR) existuje ve dvou isoformách
GK mají tedy několik způsobů působení
(A) genomické efekty – cestou cGR – většina metabolických účinků GK je realizována genomicky
– –
cytoplasmatický (cGR) membránový (mGR)
– –
genomické – prostřednictvím cGR po vazbě na responsive elements (GREs) non-genomické – prostřednictví, cGR, mGR a nespecifických efektů volných GK
–
GR knock-out zvířata nejsou viabilní!!
Hsp-70 – nově syntetizovaný GR, napomáhá foldingu nascentních GR Hsp-90 – napomáhá dalšímaturaci a dosažení konformace nutné pro vazbu GK
chrání GR před degradací proteasomem zvyšuje afinitu GR ke GK (~100×) inaktivuje ostatní proteiny komplexu (např. MAPK)
po vazbě GK v cytoplasmě nastává konformační změna a uvolnění z inhibičního komplexu s Hsp → translokace do jádra a homodimerisace
cGR má 3 domény: N-terminální transaktivační doména / DNA-vazebná doména / ligand-vazebná doména po syntéze je GR lokalizován v cytoplasmě v komplexech s molekulárními chaperony
–
funkce komplexů GR/Hsp/další proteiny
–
aktivace receptoru
–
efekty:
(1) transaktivace = vazba na GRE
(2) transreprese = vazba na negativní GRE (nGRE) [II], interakce s jinými TF [III] nebo jejich koaktivátory [IV]
(
(
–
~ 20-30% všech genů jsou GK-responsivní, GK jsou tudíž nepostradatelné pro život
– –
–
Signální kaskáda receptorů steroidních hormonů
krátké specifické sekvence DNA lpromotery genů) → transkripce [I]
represe transkripce nebo blokáda působení TF (např. AP-1, NFkB, ...)
sled událostí po vazbě GK an receptory trvá min. 20-30min – pozdní efekty ve srovnání s peptidovými hormony nebo non-genomickými účinky GK afinita steroidních receptorů (pro GK, aldosteron, estradiol) není specifická!!
např. GK se pohotově váží MR v mozku, v ledvině ale ne (degradace)
(B) non-genomické efekty – celá řada protizánětlivých a imunosupresivních účinků GK
17
18
Metabolické efekty GK – zvýšený obrat volných a skladovaných substrátů Tkáň/orgán
Fyziologické efekty
Důsledky nadprodukce
Játra
↑Jaterní glukoneogeneze (↑ Glc)
porucha glukózové tolerance/diabetes mellitus
(stimulace klíč. enzymů – pyruvátkarboxyláza, PEPCK, G6Páza)
Tuková tkáň
jaterní lipogeneze (↑ MK a VLDL) (stimulace klíč. enzymů acetyl-CoA-karboxyláza a syntetáza MK)
steatóza/steatohepatitida
↑lipolýza v subkutánní tuk. tkáni (↑ VMK)
insulinová rezistence ve svalu (kompetice VMK s Glc o oxidaci)
(aktivace HSL a inhibice LPL)
↓vychytávání Glc (down-regulace IRS, inhibice PI3K, Glut4 translokce aj.)
↑diferenciace adipocytů viscerální tuk. tkáně (exprese GR a 11βHSD1 je rozdílná v podkožní a viscerální tuk. tkáni) Kosterní sval ↓vychytávání Glc (down-regulace IRS, inhibice PI3K, Glut4 translokce aj.)
↑proteolýza, ↓ proteosyntáza (↑ AK) (protisměrný efekt k IGF, aktivace ubiquitin/proteasom degradace, ↑ myostatin a glutamin syntetáza)
19
GR fungují jako hormondependentní nukleární transkripční faktory GK vstupují do buněk pasivní difuzí, váží se na receptor [1], který je následně uvolněn z komplexu s heat shock proteiny [2] a translokován do jádra [3] zde receptor dimerizuje [4], váže se na specifické sekvence DNA [5] zvané Hormone Responsive Elementy (HRE) a ve spolupráci s ko-regulátory [7] zahajuje transkripci genů poslední krok může být modulován některými signálními kaskádami [10] nebo antagonisty receptoru (např. tamoxifen [11]) následná genová transkripce [8] je charakteristická pro genomické efekty GK působení je ukončeno proteasomální degradací [9], jiné, non-genomické efekty jsou zprostředkovány např. membránově vázanými receptory [6]
Pankreas (β bb.)
↓sekrece insulinu (suprese GLUT2 a K+ kanálů, apoptóza)
insulinová rezistence v důsledku interference s post-receptorovou signalizací v insulinu trunkální (abdominální) obezita, metabolický syndrom insulinová rezistence v důsledku interference s post-receptorovou signalizací v insulinu
Periferní modulace dodávky GK
prostřednictvím enzymů katalyzujících konverzi aktivní a neaktivní formy GK (a) 11β hydroxysteroid dehydrogenáza typu 1 (11βHSD1) –
působí jako reduktáza, regeneruje kortisol z kortisonu → ↑ intracelulární koncentraci kortisolu zejm. v játrech a tukové tkáni
–
ko-lokalizována s GR (v játrech a tuk. tkáni) a tak lokálně amplifikuje efekt kortizolu 11βHSD1 overexprese u myší vede k obezitě, zatímco 11βHSD1 knock-out myši jsou rezistentní k obezitě i při přejídání tkáňově-specifické inhibitory 11βHSD1 by mohly být terapeuticky využitelné u metabolického syndromu a obesity patologie spojené s 11βHSD1 Cushingův syndrom – vyšší exprese 11βHSD1 ve visc. tuku, ale zároveň vyšší suprese GK vede k převaze lipolýzy v
( exprese 11βHSD1 je vyšší v ve viscerálním než podkožním tuku → viscerální tuk je tedy flexibilnějším poolem energie, ale
–
podkožním tuku a jeho kumulaci ve viscerálním kongenitální deficit 11βHSD1 (apparent cortison reductase deficiency) → kompenzatorní aktivace HPA osy → nadbytek adrenálních androgenů → oligomenorhea, hirsutismus u žen overexprese 11βHSD1 v subkutánním tuku (kongenitální nebo získaná) vede k lipodystrofii deficit 11βHSD1 hraje roli v patogenezi syndromu polycystických ovarií (PCOS) → kompenzatorní aktivace HPA osy → hyperandrogenizmus → oligomenorhea, hirsutismue, cystická ovaria
–
regulace: hladovění, kortisol, další hormony
–
působí jako dehydrogenáza, degraduje kortisol na kortisone → ↓ intracel. koncentraci kortisolu zejm. v ledvině = degradací kortisolu umožňuje tkáňově
–
patologie spojené s 11βHSD2 kongenitální deficit 11βHSD2 (apparent mineralocorticoid
(b) 11β hydroxysteroid dehydrogenáza typu 2 (11βHSD2)
specificky preferenční působení aldosteronu na MR i přesto, že konc. plazm. kortisolu >>> aldosteronu
svalová atrofie, slabost, steroidní myopatie
porucha glukózové tolerance/diabetes mellitus
zase je citlivěji suprimovatelná (což hraje roli v rozvoji abdominální obezity u Cushingova syndromu)
20
excess) → monogenní forma hypertenze 11βHSD1 je exprimována v placentě (udržuje nižší hladiny kortizolu ve fetální cirkulaci) – deficit napomáhá některým těhotenským komplikacím (preeclampsie, IUGR, ...) a možná hraje roli při tzv. “fetálním či metabolickém programování”
Shrnutí – kinetika GK
(2) Stádium rezistence
pokud stres trvá (dlouho po bezprostřední F&F reakci), typicky v nižší intenzitě ale zato dlouho, zvýšené energetické nároky jsou kryty metabolicky zvýšením dostupnosti Glc a VMK –
supprese adaptivní (specifické) imunity aktivace některých složek vrozené (nespecifcké) imunity za souč. suprese jiných
konečně se plně projevuje celá řada nemetabolických/ne-imunologických efektů GK (Tab.) které jsou výhodné krátkodobě, ale škodlivé dlouhodobě
Fyziologický efekt
Kost a pojivo ↓ činnost osteoblastů a tvorba kosti vs. ↑ činnost osteoklastů and resorpce kosti ↓ syntéza kolagenu a ↑ proteolýza
kromě toho jsou “šance na přežití” optimalizovány změnami imunitních funkcí – –
především regulací jaterní glukoneogeneze a lipolýzy v tukové tkáni
Tkáň/orgán
GIT
osteoporóza
osteoporóza,špatné hojení ran, snadná tvorba modřin, ztenčení kůže
↓ absorpce kalcia
osteoporóza
↑ Sekrece žal. šťávy, ↓ tvorba hlenu
stresové vředy
Ledvina
↑ retence Na (GK-activated hypertenze, kinase, zvýš. tvorba Nahypokalemie kanálů a angiotensinogenu v játrech
Kostní drěň
↑ maturace erytrocytů a PMN
polyglobulie, granulocytóza
Reprodukční systém
suprese produkce estradiolu a testosteronu
oligomenorhea, infertilita
CNS
GR exprimovány v hippocampu → genomické a non-genomické účinky (↑ glutamate, Ca, serotonin, opiáty, NE z LC)
post-traumatic stress disorder, “burn-out”, deprese, úzkostná porucha
Fetální a neonatální vývoj
surfaktant a maturit plic; indukce fetálních jaterních a gastrointestinálních enzymů
nezralost plic u nedonošených
21
22
Mechanizmus působení GK na imunitní systém
GK a imunitní systém Efekt GK na buňky imunitního systému
genomické efekty [I]
Monocyty / makrofágy
– transaktivace a transreprese celé řady proteinů zúčastněných v imunitních reakcích
non-genomické efekty
↓ počet cirkulujících bb. (↓ myelopoéza, ↓ uvolňování) ↓ exprese MHC-II molekul a Fc receptorů ↓ syntéza pro-zánětlivých cytokinů (např. IL-1, -2, -6, TNFα) a prostaglandinů
– sekvestrace proteinů cGR [II]
( např. kináz (MAPK) → blokáda
T lymfocyty
jejich působení
– mGR [III] - multi-proteinové komplexy s jinými membránovými receptory → blokáda působení např. růstové faktory alternativně, indukce apoptózy – přímá interakce GK s buněčnými membránami [IV] → interkalace do membrány → stabilizace inhibice Na/Ca výměníku “proton leak” v mitochondriích
↓ počet cirkulujících bb. (apoptóza, redistribuce) ↓ produkce a účinek IL-2
Granulocyty
↑ počet cirkulujících neutrofilů
Endotelové bb.
↓ cévní permeabilita
↓ počet cirkulujících bazofilů a eosinofilů
↓ exprese of adhesivních molekul ↓ produkce IL-1 a prostaglandinů
→ pokles ATP ( ↓ATP-dependentních procesů v
Fibroblasts
imunitním systému (cytokineze, migrace, fagocytóza, prezentace antigenu, syntéza protilátek, cytotoxicita, …)
23
Důsledek nadprodukce
↓ proliferace ↓ produkce fibronektinu a prostaglandinů
24
Příklad mnohočetného působení GK na imunitu
Rovnováha Th1/Th2 imunitních odpovědí Th2 posun jako důsledek stresu
25
26
Shrnutí – efekt GK na imunitu
(3) Stádium vyčerpání (“wear and tear”) příklady klinicky významných důsledků:
– stres je jednou z nedědičných komponent metabolického syndromu
následné kardiovaskulární postižení
– GIT
peptické ulcerace, dráždivý tračník, průjmy, ulcerativní kolitida
– genitourinární systém
impotence, frigidita, inkontinence
– kůže
ekzém, akne, zhoršené hojení
– bolesti hlavy a zad
tenzní cefalea, vertebrogenní algický syndrom, …
– imunitní systém
imunosuprese a násl. paradoxní chron. infekce a autoimunity
– CNS
únava, letargie, přejídání, deprese, nespavost, úzkost
– nesprávná technika relaxace
( dlouhodobě lze stres tolerivat pouze intermitentně, periody zátěže střídané periodami relaxace!
vyšší incidence nemocí během dovolených vysoká incidence úmrtí v prvních letech odchodu do důchodu po odchodu ze stresujícího zaměstnání
27
28
Subjektivní a fylogenetické rozdíly v odpovědi na stres
“flourish or perish” – značné interindividuální rozdíly v intenzitě odpovědi konkrétní osoby na stres v důsledku celé řady faktorů – –
prenatální stres = fetální programování zkušenosti v časné fázi života postnatal handling and mother care, mother separation, …
( např. u pokusných zvířat (hlodavců) – mateřská péče (olizování a čištění) vede k rozvoji
explorativního, zvídavého a méně emocionálního chování u potomků = neofilní (↓ HPA aktivita) spolu s dlouhověkostí a nižší mortalitou
( špatná mateřská péče nebo separace vede k rozvoji bojácného, emotivního a anxiózního
– – –
chování potomků = neofobické s nižším dožíváním » na druhou stranu, bez ohledu na stresové působení, zneužívání potomků (hrubé zacházení matkou) navozuje závislost a ne odpor → chování, které zvyšuje šance na přežití protože zajišťuje pokračující přísun potravy (u člověka mnohem komplexnější souvislosti!)
zkušenosti nabité během dospělosti škola, práce, rodina, interpersonální vztahy spánková deprivace, … pohlavní rozdíly genetické faktory - sensitivity to stress/reward mediators polymorfizmus např. v genu pro serotoninový transportér, brain-derived neurotrophic factor, GR, MR, …
stres hraje různou roli u různých druhů podle charakteristických typů sociálního chování, prostředí atd. –
příklad: dominantní a subdominantní primáti (samci) ve stabilních podmínkách (bez teritoriálního ohrožení), dominantní samci mají
nižší hladiny GK než subdominantní v nestabilních podmínkách se situace obrazí, resp. vyrovnává
( “síla osobnosti” dominantních samců koreluje s hladinami GK v klidových podmínkách
člověk je ve srovnání s jinými druhy zvyklý a přizpůsobený k adaptaci na dlouhodobý stres hyperaktivitou některých systémů (selekční výhoda) –
29
dnes bohužel nevýhoda
30
