Definice, klasifikace a epidemiologie plicní hypertenze Michael Aschermann, Pavel Jansa
Centrum pro plicní hypertenzi II. interní klinika VFN a 1.LF UK
České kardiologické dny 2015
Definice plicní hypertenze • • • • •
první „normy“ tlaků v plicnici Wood 1958 katetrizace 60 normálních osob tlaky PA od 8/2 do 30/15, střední 20 mmHg jako závažnou PH určil mPAP 25 mmHg katetrizace přispěly k poznání, že vyšší PAP mohou být u řady chorob příčinou dušnosti a únavnosti
Definice plicní hypertenze • PVR definována: PVR = (mPAP – LAP)/Q • z toho vyplývá: • • • •
mPAP= PVR x Q + LAP plicní hypertenze tedy při: - zvýšení Q - zvýšení LAP - zvýšení PVR nutná identifikace příčiny!
Definice PAH • PAH – prekapilární PH střední tlak AP ≥ 25 + PAWP ≤ 15 mmHg + PVR < 3 Woodovy jed. • nemocní s mPAP mezi 21 – 24 mmHg nutné pečlivé sledování, především u rodin s IPAH nebo HPAH a u nemocných s postižením pojiva • termín „hraniční PH“ nesprávný, neužívat!
Plicní hypertenze definice • Definice Plicní hypertenze Prekapilární PH
Charakteristika Klinická skupina PAP střední ≥ 25 mmHg všechny PAP střední ≥ 25 mmHg + PAWP stř. ≤ 15 mmHg CO normální nebo snížený
Postkapilární PH
1. PAH 3. PH u plic. on. 4. CTEPH 5. PH multifakt. 2. PH u LHD
PAP střední ≥ 25 mmHg + PAWP stř. ≥ 15 mmHg CO normální nebo snížený Isolovaná postkapil.: diastolický gradient < 7mmHg Kombi pre+post kap.: diastolický gradient ≥ 7 mmHg
PREVALENCE PAH Obecná populace 15–50 případů na milion (0.0015–0.0050%)
Riziková populace Vrozené vady: 4–15% Systémová skleróza: 8–10% Portální hypertenze: 0.5–10% HIV: 0.5% BMPR2 mutace: 20%
Klasifikace plicní hypertenze 1973
1998
2008
2003
2013
KLINICKÁ KLASIFIKACE PLICNÍ HYPERTENZE (2015) Plicní arteriální hypertenze (PAH) (1-2%) - idiopatická a hereditární - asociovaná (s VSV, systém. onemocněním, HIV)
PH u srdečních onemocnění (70-80%) PH u plicních onemocnění (10-20%) Chronická tromboembolická PH (5%) Ostatní – multifaktoriální příčiny Galie et al, Eur Heart J 2009, 30(20), 2493-537
European Heart Journal Advance Access published August 29, 2015
Klasifikace 2015
• • •
•
První skupina – PAH familiární PAH – 80% rodin mutace BMPR2 5% - activin-like receptor kinase-1 (ALK1) + endoglin (ENG) – všechny z „rodiny“ TGFb nově 2 mutace – caveolin-1 (CAV1), protein přítomný v endoteliích v plicních cévách - KCNK3 – gén kódující kaliový kanál
Klasifikace PAH 2015 zařazeny nově léky a toxiny, považované za rizikové pro rozvoj PH, 4 skupiny • • • •
riziko jisté riziko velmi pravděpodobné riziko možné riziko málo pravděpodobné
Klasifikace PAH 2015 riziko jisté • • • • • •
aminorex fenfluramin dexfenfluramin toxický olej benfluorex selektivní serotoninové re-uptake inhibitory
Klasifikace PAH 2015 • benfluorex – schválen v roce 1976 jako hypolipidemikum, hypoglykemikum • derivát fenfluraminu, v Evropě zakázán 1998 • ve Francii do 2009, kdy popsány prvních 5 případů těžké PAH • 2012 souhrn 85 nemocných s PAH v registru Francie, medikace Æ 30 měsíců, k diagnóze celkem Æ 108 měsíců (=9 roků!) Savale, L. Eur Respir J 2012:40:1164
Klasifikace PAH 2015 selektivní inhibitory „re-uptake“ serotoninu • podávány v těhotenství a jsou rizikem pro vznik PH u novorozenců • 30 000 žen s podáváním v posledním trimestru Þ riziko vzniku PPHN 2x vyšší!
Kieler H, BMJ 2011:344:d8012
Klasifikace PAH 2015 riziko velmi pravděpodobné • • • • •
kokain phenylpropanolamin třezalka chemoterapeutika interferon a a b
Klasifikace PAH 2015 • interferon a nebo b – 1998 – 2012 celkem 53 nemocných v registru ve Francii • léčba pro chron. hepatitis, roztr. skleróza • od počátku podávání k dg. PH cca 3 roky • mechanismus účinku: Ý ET-1 v plicnici • kauzální spojení INF podávání a PH pouze pravděpodobné George PM. Pharmacol Ther 2012:135:44
Klasifikace PAH 2015 riziko možné • • • •
L-tryptofan amfetaminy metamfetaminy dastinib
Klasifikace PAH 2015 • dasatinib - používán v léčbě chronických myeloproliferativních onemocnění • u nich PH řadou mechanizmů (5. skupina) - vysoký CO, splenektomie, CTEPH, portální hypertenze, CHF, léčba imatinib, nilotinib • dasatinib – PH u 0,54% léčených pacientů • v registru ve Francii až 100 případů s PH • je nově zařazován k rizikům pro vznik PH Montani D, Circulation 2012:125:2128-37
Klasifikace PAH 2015 amfetaminy, metamfetaminy + látky podobné • • • •
fenteremin/topiramat (léčba obezity) metylfenidát (poruchy koncentrace) ropinirol (Parkinsonova choroba) mazindol (narkolepsie)
• při jejich podávání monitorace echokardio!
Klasifikace PAH 2015 riziko málo pravděpodobné • perorální antikoncepce • estrogeny • kouření cigaret • zatím není doporučována kontrola echo
Klasifikace PAH 2015 • sklerodermie – výskyt PAH 7-12% roční mortalita až 30% • vyšší riziko vzniku PAH do 3 let u nemocných s mPAP 21-24 mmHg Valerio C, Arthritis Rheum 2013:65:1074-84
• HIV - prevalence PAH 0,5%, dříve 50% úmrtí do 1 roku, při specifické léčbě obou chorob je dnes 5 let přežití 70% Sitbon O, Eur Heart J 2011:32:suppl 1:675
Klasifikace PAH 2015 • portální hypertenze: 2%-6% nemocných PAH • výskyt nezavislý na závažnosti hepatopatie • prognóza: hepatopatie + srdeční postižení • registr REVEAL: mortalita POPH 3 roky 64% PAH 40% • registr Francie: přežívání POPH 68% ~ jako PAH • rozdíl: závažnost onemocnění nemocných
VROZENÉ SRDEČNÍ VADY- PAH prevalence 1,6-12,5/ 1 mil. dospělých
Eisenmengerův syndrom Velký defekt se zkratem systémového-plicního oběhu, vede k velkému zvýšení PVR a k výslednému obrácení průtoku ve zkratu (pulmonálnísystémový) nebo k bidirekcionálnímu kratu = cyanosis, erytrocytosis
PAH u zkratu systémová-plicní cirkulace Střední až velké defekty, zvýšení PVR mírné až střední, převládá tedy zkrat levo-pravý, bez cyanózy v klidu PAH s malými defekty Obvykle VSD<1 cm a ASD< 2 cm efektivní průměr na echu, klinický obraz velmi podobný idiopatické PAH.
PAH po chirurgické korekci vady Kongenitální srdeční vada operována, ale PAH po operaci přetrvává, nebo se objeví v dalším průběhu
PAH U SCHISTOSOMIÁZY • plexiformní léze: patologické studie • úloha portální hypertenze • vajíčka jako spouštěcí mechanizmus (trigger): – oxidativní stres – zánět – endotheliální dysfunkce
PAH U SCHISTOSOMIÁZY Prevalence > 200 miliónů osob1 120 miliónů – symptomatické onemocnění Schistosoma1,2 4% to 8% vyvine periportální fibrózu2 7.7% (95% CI, 3.3% to 16.7%) nemocných s hepatosplenickou chorobou - PH (RHC data)3
1. Gryseels B, et al. Lancet 2006;368:1106-18. 2. Ross AG, et al. N Egl J Med 2002;346:1212-20. 3. Lapa M, et al. Circulation 2009;119:1518-23.
2. skupina PH U CHOROB LEVÉHO SRDCE 70-80% všech PH
PAWP
Diastolický gradient PAP – PAWP
Izol. postkapilární PH
> 15 mmHg
< 7 mmHg
Kombin. postkapilární a
> 15 mmHg
> 7 mmHg
prekapilární PH
Vachiery JL et al. J Am Coll Cardiol 2013;62:D100–8
3. skupina PH U CHOROB PLIC/HYPOXIE • Chronická obstrukční plicní nemoc • Intersticiální plicní choroby • Vývoj. Abnormality, jiná plicní onemocnění • Spánková apnoe, • Chronická expozice vyšší nadmořské výšce, alveolární hypoventilace PH:
PAMP ≥ 25 mmHg
Těžká PH:
PAMP ≥ 35 mmHg PAMP ≥ 25 mmHg, CI < 2.5 L/min/m2
4. skupina CHRONICKÁ TROMBOEMBOLICKÁ PH
5. Skupina MULTIFAKTORIÁLNÍ PŘÍČINY
CENTRUM PRO PH 1. LF UK a VFN PRAHA PS plicní cirkulace ČKS předseda: doc. Jansa, PhD. ECHO + klinika Dr. Paleček, prof. Linhart, dr. Ambrož Dr. Votavová, Dr.Kuchař
Hemodynamika Doc. Jansa prof. Aschermann,
Funkční vyšetření Prac. Lékařství, dr. Votavová
Anesteziologie Dr. Kunstýř
Revmatologie Doc. Bečvář
Kardiochirurgie, torakochirurgie prof. Lindner, prof. Lischke, prof. Mayer (SRN)
Pneumologie prof. Homolka
Angiologie Dr. Heller
Zobrazovací metody Dr. Mašek Dr. Černý, Dr. Kaván
Patologická anatomie prim. Dr. Vítková
Plicní cirkulace a zátěž • první zátěžové testy od roku 1940 • Q stoupá lineárně s V02 • Q stoupá s pracovní zátěží • zdravé osoby: LAP při zátěži beze změny mPAP lehce stoupá (viz dále) • normální hodnoty při zátěži do 30 mmHg • bylo součástí klasifikace do roku 2008
Plicní cirkulace a zátěž
• střední zátěž
Q: Ý
mPAP: ~ Ý ß
• k výraznému Ý mPAP – Q zvýšení 3,5x a více • 1969 Fowler – vztah mPAP a Q při zátěži lineární až do nejvyššího možného průtoku
Plicní cirkulace a zátěž
• 1989 Reeves et al. – review o PAP a zátěži - do 60 let věku Ý Q 1l/min = Ý mPAP 1 mmHg - 60 – 80 let Ý Q 1l/min = Ý mPAP 2,5 mmHg • dif. dg.: LHF vs. plicní vaskulární nemoc nutná znalost všech parametrů hemodynamiky: mPAP, LAP (=PAW), Q, PVR
Plicní cirkulace a zátěž • normální hodnoty vzestupu mPAP při zátěži: od 0,5 do 3 mmHg na 1l/min vzestupu Q • vzestup mPAP více než 3 mmHg na 1l/min Q + při průtoku pod 10 l/min = diagnóza plicní hypertenze při zátěži
PH U ONEMOCNĚNÍ LEVÉHO SRDCE - pasivní (postkapilární) PCWP > 15 TPG ≤ 12 DPG < 7 - smíšená (kombinovaná) PCWP > 15 TPG > 12 DPG ≥ 7
PH U ONEMOCNĚNÍ PLIC
FEV1
100%
FEV1/FVC TLC DLCO SaO2
PH:
PAMP ≥ 25 mmHg
Těžká PH:
PAMP ≥ 35 mmHg PAMP ≥ 25 mmHg, CI < 2.5 L/min/m2
PH U CHRONICKÝCH HEMOLYTICKÝCH ANEMIÍ § Sickle-cell anemie, thalassemia, sférocytóza, stomatocytosis, microangiopatická hemolytická anemie § 30% pacientů s SC anemií má změny v echo § prevalence PH potvrzené RHC je výrazně nižší § PAH s plexiformními lézemi prokázána u SC anemie § Mechanizmy vzniku PH: - intravaskulární haemolýza vede k NO poklesu (PAH) - dysfunkce levého srdce - hyperkinetická cirkulace
