FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2011 - 2012
De invloed van endometriose op het verloop van de zwangerschap
Emma COUSSENS Joke MARLIER
Promotor: Dr. S. Weyers Co-promotor: Prof. Dr. P. De Sutter
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER IN DE GENEESKUNDE
FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2011 - 2012
De invloed van endometriose op het verloop van de zwangerschap
Emma COUSSENS Joke MARLIER
Promotor: Dr. S. Weyers Co-promotor: Prof. Dr. P. De Sutter
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER IN DE GENEESKUNDE
Voorwoord Vooreerst wensen wij enkele woorden van dank toe te kennen aan de mensen zonder wiens hulp het opstellen van deze thesis een stuk minder vlot zou verlopen zijn. Uiteraard willen wij in de eerste plaats dokter Steven Weyers hartelijk bedanken voor zijn adequate ondersteuning en begeleiding doorheen dit hele project. Zonder aarzeling konden we steeds bij hem terecht. Naar onze mening heerste er een mooi evenwicht tussen wisselwerking en zelfstandigheid gedurende dit twee jaar durende samenwerkingsverband. Ook is het ons een groot genoegen co-promotor Prof. Dr. De Sutter, afdelingshoofd van de Afdeling Reproductieve Geneeskunde (ARG) van het UZ Gent, te mogen bedanken voor haar inzet in dit project. Het was vaak zeer verhelderend en inspirerend om de opbouwende doch kritische bedenkingen van Prof. De Sutter bij de vele tussenstappen in ons onderzoek in beschouwing te nemen. Voor het verzamelen van de data ondervonden wij grote hulp van Dr. Kelly Tilleman, kwaliteitscoördinator van de ARG. Mede dankzij haar zijn wij erin geslaagd onze weg te vinden doorheen de overweldigende hoeveelheden data en dossiers die zich op het UZ Gent bevinden. Bij deze hadden we graag ook het secretariaat van de polikliniek gynaecologie vermeld, zij namen immers de taak op zich van het versturen van de enquêtes. Tevens zijn wij dank verschuldigd aan Prof. Van Maele van de afdeling voor medische informatica en statistiek van het UZ Gent voor de statistische bijstand die een belangrijke meerwaarde leverde bij het verwerken en interpreteren van de verzamelde gegevens. Onze dankbaarheid gaat eveneens uit naar alle patiënten die ons hun bereidwillige medewerking toevertrouwden om deze studie vooruit te helpen. Bedankt aan allen die zo vriendelijk waren de vele mails, telefoontjes en enquêtes zo correct mogelijk te beantwoorden. Tot slot wensen we onze ouders en vrienden te bedanken voor hun onvoorwaardelijke steun en toeverlaat. Het mee op touw zetten van een experimenteel onderzoek waarin ons grote zelfstandigheid en inbreng werd toevertrouwd heeft ervoor gezorgd dat we op een positieve manier kennis leerden maken met wetenschappelijk onderzoek. De bekomen resultaten en verwezenlijkingen geven enorme voldoening en maken ons warm voor een blijvend engagement voor de wetenschappelijke studie. Tevens is het ons een groot genoegen te worden betrokken bij het opstarten van een naar onze mening veelbelovend prospectief onderzoek.
Inhoudstafel Abstract ................................................................................................................ 1 1
Inleiding ........................................................................................................ 2 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7
Doel van het onderzoek en literatuurstudie ............................................................. 2 Algemeen................................................................................................................. 2 Etiopathogenese....................................................................................................... 3 Epidemiologie ......................................................................................................... 6 Risicofactoren voor het ontwikkelen van endometriose ......................................... 6 Locatie van de endometriotische letsels .................................................................. 7 Klinische presentatie en symptomatologie .............................................................. 8 1.7.1 Klinische presentatie ................................................................................. 8 1.7.2 Symptomatologie ...................................................................................... 9 1.8 Diagnosestelling .................................................................................................... 11 1.9 Gevolgen van endometriose .................................................................................. 12 1.10 Endometriose en infertiliteit .................................................................................. 12 1.11 Classificatiesysteem .............................................................................................. 13 1.12 Behandeling ........................................................................................................... 13 1.12.1 Algemeenheden ....................................................................................... 13 1.12.2 Medische behandeling ............................................................................. 14 1.12.3 Chirurgische behandeling ........................................................................ 17
2
Methodologie .............................................................................................. 20 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6
3
Statistiek ...................................................................................................... 25 3.1 3.2 3.3
4
Inleiding................................................................................................................. 20 Literatuurstudie ..................................................................................................... 20 Ethisch comité ....................................................................................................... 21 Selectie van de cases ............................................................................................. 21 Selectie van de controles ....................................................................................... 23 Selectie van de variabelen ..................................................................................... 23 Beschrijvende statistiek ......................................................................................... 25 Inductieve statistiek ............................................................................................... 28 3.2.1 Categorische variabelen .......................................................................... 28 3.2.2 Continue variabelen................................................................................. 37 Overzichtstabel ...................................................................................................... 39
Discussie ..................................................................................................... 40 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5
Studie-opzet ........................................................................................................... 40 Statistische gegevensverwerking ........................................................................... 43 Resultaten .............................................................................................................. 43 Algemeen besluit ................................................................................................... 46 Future Prospectives ............................................................................................... 47
Bibliografie......................................................................................................... 49 Appendix ............................................................................................................... I
Abstract Achtergrond: Endometriose is een frequent voorkomende chronische inflammatoire aandoening, gekenmerkt door de aanwezigheid van endometriumweefsel op plaatsen waar het normaal niet thuishoort. Dit wil zeggen locaties die zich buiten het cavum uteri bevinden. Dergelijk weefsel kan zich ter hoogte van de ectopische plaatsen innestelen en aldaar een inflammatoir proces triggeren. Een mechanisme dat vervolgens gepaard kan gaan met nieuwvorming van bloedvaten, fibrose, adhesies en littekenvorming. Uiteindelijk kan dit alles leiden tot anatomische distortie met ernstige complicaties zoals pijn en subfertiliteit als gevolg. Objectieven: Het doel van dit onderzoek is via een case-control studie de invloed van endometriose na te gaan op primaire eindpunten zoals type bevalling, apgarscore en geboortegewicht. De sterkte van deze studie ligt in het feit dat er rekening wordt gehouden met drie verschillende graden van endometriose, namelijk licht, matig en ernstig. Design: een retrospectieve case-control studie uitgevoerd binnen de setting van het UZ Gent. Selectiecriteria: In dit onderzoek zal het enkel gaan om vrouwen die zwanger werden via IVF/ICSI in de periode van 2003 tot en met 2010. Het betreffen allen patiënten tussen de 18 en 45 jaar. Een mannelijke factor werd eveneens in rekening gebracht. De aanwezigheid van endometriose werd bij elk van de cases laparoscopisch bevestigd. Patiënten: De totale studiepopulatie bestaat uit 228 patiënten waarvan 118 patiënten met endometriose en 110 patiënten zonder de aandoening. Binnen de patiëntengroep van de cases werd onderscheid gemaakt tussen verschillende subgroepen, namelijk lichte, matige en ernstige endometriose. Er bevinden zich respectievelijk 35, 22 en 58 patiënten in deze subcategorieën. Resultaten: Binnen de cases werden 97 kinderen geboren in hoofdligging, 15 in stuitligging en 4 in dwarsligging. Deze aantallen bedragen bij de controlegroep respectievelijk 99, 3 en 3. Het meest opmerkelijke verschil laat zich merken bij de stuitliggingen (p=0,018). Verder kon deze studie aantonen dat de cases lagere apgarscores na 1min hebben en minder risico lopen op een episiotomie in vergelijking met de controlegroep (p=0,020;p=0,010). Vrouwen met endometriose zouden ook significant meer kans maken om van een dochter te bevallen (p=0,025). Gegevens werden verwerkt aan de hand van het statistische programma SPSS, versie 19. Conclusie: Aan de hand van univariate analyses kon dit onderzoek aantonen dat vrouwen met endometriose een verhoogd risico lopen op een baby in stuit- of dwarsligging en op een lagere apgarscore 1 minuut na de geboorte (p=0,018;p=0,020). Ook zouden deze vrouwen minder kans maken op een episiotomie en worden bij hen meer meisjes geboren (p=0,010;p=0,025). Deze laatste resultaten vereisen verder grootschalig wetenschappelijk onderzoek en dienen met omzichtigheid geïnterpreteerd te worden. Sleutelwoorden: Endometriosis, pathophysiology, pregnancy outcome, obstetric outcome, assisted reproduction, pre-eclampsia, cesarean section, medical and surgical treatment,... 1
1
Inleiding
1.1
Doel van het onderzoek en literatuurstudie
Het doel van dit onderzoek is om binnen een groep van patiënten met vruchtbaarheidsproblemen na te gaan wat de invloed van endometriose is op het verloop van de zwangerschap, de arbeid en de partus. Het gaat om een retrospectieve case-control studie met in beide groepen een vergelijkbaar patiëntenaantal waarbij verscheidene variabelen bestudeerd worden die te maken hebben met het verloop van de zwangerschap, de foetale evolutie en de partus. In de wetenschappelijke literatuur werd reeds vastgesteld dat vrouwen met endometriose meer kans zouden hebben op een keizersnede, preterme arbeid en antepartaal bloedverlies.[1,2] Aangezien verder onderzoek naar dit onderwerp onmisbaar is trachten we tekortkomingen in de literatuur via onze studie zo adequaat mogelijk aan te pakken en de reeds bestaande hypothesen te staven. Een belangrijke sterkte van dit onderzoek is onder andere dat hier onderscheid gemaakt wordt tussen verschillende gradaties van endometriose, hier werd tot nog toe immers geen rekening mee gehouden in voorgaande studies. Door deze onderverdeling kunnen er vergelijkingen gemaakt worden tussen de subgroepen van cases om eventuele significanties binnen een welbepaalde graad aan te tonen.
1.2
Algemeen
Endometriose is een frequent voorkomende chronische inflammatoire aandoening, gekenmerkt door de aanwezigheid van endometriumweefsel op plaatsen waar het normaal niet thuishoort met name alle locaties die buiten het cavum uteri gelegen zijn. Onschuldig is het weefsel niet te noemen, men kan dit fenomeen zelfs in zekere zin met tumorale ontwikkeling vergelijken. Het gaat tenslotte om een ongecontroleerde woekering van cellen die zich agressief kunnen gedragen daar zij zich invreten in omliggend weefsel en aldus schade aan het respectievelijke orgaan aanrichten. Op de plaats waar het ectopisch endometriumweefsel zich innestelt wordt een inflammatoire respons getriggerd die gepaard gaat met angiogenese, fibrose, adhesies, littekenvorming en anatomische distorsie met ernstige complicaties als pijn en subfertiliteit als resultaat.[10] Anderzijds wordt deze aandoening eveneens aangetroffen bij vrouwen zonder klachten en kan de ziekte jarenlang stabiel blijven en zelfs spontaan regresseren. De ectopische endometriumcellen brengen oestrogeen- en progesteronreceptoren tot expressie die een rol spelen in hun celgroei. Dit maakt hen vatbaar voor hormonale therapie die dan ook de basis zal vormen voor de medicamenteuze behandeling van endometriose.[26] Deze hormoondependentie is tevens de reden waarom endometriose hoofdzakelijk wordt aantroffen bij vrouwen in de reproductieve levensfase.
2
1.3
Etiopathogenese
Over de ontstaanswijze van endometriose bestaat er tot nog toe geen eensgezindheid gezien de pathofysiologie en natuurlijke evolutie van de ziekte tot op heden slecht begrepen blijft. Een eenduidig standaardmodel dat op logische wijze het ziekteproces uitlegt is aldus voorlopig onbestaande. Vermoedelijk gaat het om een multifactoriële pathogenese. Er worden verschillende theorieën vooropgesteld die de aanwezigheid van endometriumweefsel buiten de baarmoederholte zouden kunnen verklaren. Algemeen neemt men aan dat, eens de ziekte begonnen is, groei en ontwikkeling van de letsels onvermijdelijk is gezien endometriose als een progressieve aandoening beschouwd wordt. Let wel, verderop zien we dat de ‘endometriotic disease theory’ (EDT) een uitzondering op deze regel vormt.(infra) Het leeuwendeel van de reeds uitgevoerde studies had als objectief om de aanvang eerder dan het ziekteverloop van endometriose te verklaren, daarom is voorlopig weinig geweten over waarom de ziekte zich anders gedraagt en verschillend evolueert bij diverse individuen.[12] De meest gangmakende theorieën worden hier naar voren gebracht. De eerste en wellicht meest aanvaarde hypothese is de refluxtheorie van Sampson, beter gekend als de retrograde menstruatietheorie. Volgens Sampson (1927) speelt retrograde menstruatie met als gevolg intraperitoneale spilling van endometriale cellen die zich vervolgens gaan adhereren en implanteren in het peritoneum een sleutelrol in de pathogenese van endometriose.[11] Hierbij aansluitend is geweten dat aanhechting en implantatie van endometriotische cellen wordt bevorderd indien de mesotheellaag beschadigd is door trauma, infectie of overmatige retrograde menstruatie.[12] Hoewel bij de meerderheid van alle vrouwen retrograde menstruatie kan vastgesteld worden lijden zij niet allen aan endometriose. De theorie van Sampson vormt aldus geen sluitende verklaring voor het ontstaan van endometriose. Hierop volgend rees de hypothese dat aangetaste vrouwen mogelijks een immuundysfunctie hebben waardoor het ectopische endometriumweefsel bij hen niet adequaat geklaard wordt door verdedigingsmechanismen van het lichaam zoals macrofagen.[10,14] Een studie van Koninckx et al. bevestigt deze hypothese en stelt dat vrouwen met diepe en cystisch ovariële endometriose een verminderde natural killer (NK) cel-activiteit hebben in het peritoneale vocht en plasma terwijl deze verminderde cellulaire immuniteit niet aanwezig is bij vrouwen met minimale endometriose. Als kritische noot voegt Koninckx wel toe dat het ook mogelijk is dat deze verminderde cellulaire immuniteit eerder een gevolg is van endometriose in plaats van een oorzaak hiervan, verdere dataverzameling is dus vereist.[12] Volgens D’Hooghe is er eerder sprake van een immunologische tolerantie ten aanzien van ectopisch viabele endometriumcellen dan van een dysfunctie. Het kan immers in vraag gesteld worden waarom macrofagen en NK-cellen endometriale cellen die ten slotte “self-cellen” zijn zouden aanvallen.[11,14] Dierenproeven toonden aan dat retrograde menstruatie significant meer voorkomt bij bavianen met endometriose in vergelijking met soortgenoten die niet aan deze aandoening lijden. Binnen humane onderzoeken is geen data beschikbaar over de recurrentie
3
van retrograde menstruatie bij één vrouw over meerdere cycli omwille van het feit dat seriële laparoscopieën bij de mens niet ethisch verantwoord geacht worden. Het staat wel vast dat bavianen een zeer representatieve soort vormen om de menselijke reproductie te onderzoeken. Ter ondersteuning van de theorie van Sampson is men tot de ontdekking gekomen dat endometriose frequenter wordt aangetroffen bij vrouwen waar de menstruele fluxus om bepaalde redenen verhinderd wordt. Hierbij denkt men bijvoorbeeld aan vrouwen met een congenitale afwijking of stenose ter hoogte van de cervix. Samenvattend kan men stellen dat retrograde menstruatie zeker niet impliceert dat er endometriotische foci zullen ontstaan. Wel heerst er zekerheid over het feit dat de evolutie van retrograde menstruatie tot daadwerkelijke endometriose afhankelijk is van de hoeveelheid retrograde menstruele fluxus, de subklinische peritoneale inflammatie die hiermee gepaard gaat en de aanwezigheid van lokale peritoneale factoren die de adhesie van endometrium aan het peritoneum bevorderen.[11] De nood tot het formuleren van een tweede theorie drong zich op aangezien de theorie van Sampson niet alle locaties en manifestaties van endometriose kon verklaren, zo werd bijvoorbeeld ook bij vrouwen zonder retrograde menstruatie endometriose vastgesteld. De theorie van Meyer, deze van de coeloommetaplasie, ook bekend onder de naam inductietheorie, vulde de mazen in het net voor een aanzienlijk deel op.[12] Meyer stelt immers dat in het peritoneum pluripotente stamcellen van coelome origine aanwezig zijn die kunnen differentiëren tot endometriumweefsel. Endogene biologische factoren die zich in de substantie bevinden die retrograad gemenstrueerd wordt zouden deels aan de basis kunnen liggen van deze transformatie. Volgens sommigen liggen deze stamcellen dan ook aan de oorsprong van ovariële endometriumcysten en diepe endometrioseletsels. Deze vorm van endometriose zou voornamelijk waargenomen worden bij prepubertaire en adolescente meisjes vóór de menarche en bij vrouwen die nooit gemenstrueerd hebben. Mogelijk is dit type van de aandoening dus minder hormoondependent.[13,15] Somatische mutaties van peritoneale cellen kunnen vervolgens resulteren in een ontregelde groei. Deze theorie lijkt aannemelijk gezien de ovariële endometriomata clonaal zijn en bij de laesies soms genetische mutaties vastgesteld worden.[10] De metaplasietheorie van Meyer wordt mede ondersteund door het feit dat het secundaire mulleriaans systeem over metaplastische capaciteiten beschikt.[12] Als derde kennen we de transplantatietheorie die in feite gezien kan worden als een uitbreiding van de refluxtheorie volgens Sampson. Aangezien endometriose ook kan voorkomen buiten het kleine bekken moet men mogelijks lymfatische en hematogene verspreiding in overweging nemen. Endometriose van de navel, synovia van de knieën, longen en hersenen zijn immers gekend.[11] Een minder besproken hypothese is deze van de vasculaire en/of lymfatische embolen. Deze theorie ent zich op de ontdekking van endometriotische letsels in bloedvaten of specimens die verwijderd werden bij heelkunde in het kader van endometriose.[13] 4
Anderzijds werd er ook een directe, iatrogene verspreiding van endometriumcellen beschreven, dit feit steunt mede de implantatietheorie van Sampson. Voorbeelden van deze zogenaamde scarendometriose zijn endometriose in een episiotomielitteken, een laparoscopielitteken of een sectiolitteken.[11] In feite beschrijven bovenstaande theorieën enkel hoe endometriose tot stand kan komen, maar geen van hen biedt een adequate verklaring voor de verschillende klinische manifestaties inzake progressie, groei en ontwikkeling waarin de ziekte kan resulteren. Vandaar werd een nieuwe ‘endometriotic disease theory’ (EDT) vooropgesteld die de focus verlegt van het ontstaan van endometriose naar de evolutie van beginnende endometrioseletsels tot endometriotische ziekte. Volgens deze theorie moeten subtiele endometriotische letsels immers als een normale fysiologische conditie gezien worden die intermittent bij alle vrouwen voorkomt en dient een onderscheid gemaakt te worden met endometriose als symptomatische ziekte. De EDT -waarin de aandacht vooral gericht wordt naar cellulaire modificaties- stelt dat de progressie van endometriose naar endometriotische ziekte vergelijkbaar is met de ontwikkeling van een goedaardige tumor. Vergelijkbare fenomenen met de tumorbiologie zijn bijvoorbeeld het verlies van cellulaire adhesiereceptoren en de expressie van angiogenetische factoren. Logischerwijze komen deze mutaties vaker voor bij genetisch voorbeschikte personen.[12] Dit genomische concept wordt bekrachtigd door studies die een zes- tot zevenvoudig toegenomen incidentie van endometriose constateren bij eerstegraadsverwanten. Monozygote tweelingen hebben 75% kans op het ontwikkelen van endometriose indien één van beide endometriose heeft.[31] Het type van endometriose waaraan een individu lijdt kan dan worden verklaard aan de hand van het cellulaire mutatietype alsook door lokale factoren zoals de micro-omgeving van het peritoneale vocht of het intra-ovariële milieu. Volgens de EDT gedragen oppervlakkige en diepe endometriotische foci zich op verschillende wijze en vormen diep ingenestelde endometriumcellen die er in geslaagd zijn om te ontsnappen aan de protectieve en regulatoire factoren van het peritoneale vocht de basis voor het ontstaan van endometriotische ziekte. Een fundamenteel verschil tussen de implantatietheorie en de EDT is dat volgens de EDT minimale endometriose niet als pathologisch moet worden beschouwd en deze vrouwen dus niet per se een hoger risico hebben om later in het leven ernstige endometriose te ontwikkelen, dit in tegenstelling tot de implantatietheorie van Sampson die een progressief karakter van de aandoening ondersteunt. Dit zijn allen gefundeerde speculaties maar algemeen kan men aannemen dat er nog heel wat verder onderzoek vereist is om de fysiopathologie van endometriose te doorgronden.[12] Eens endometriose tot stand gekomen is zou het ziekteproces onderhouden worden door aberrante expressie van verschillende pro-inflammatoire cytokines, falen van het immunologisch systeem om de laesies te klaren en angiogenese.[1] De hormonale huishouding van de patiënt speelt ook een cruciale rol gezien endometriotische cellen over hormoonreceptoren beschikken en men observeerde dat er 5
tijdens en na de zwangerschap een opmerkelijke regressie van de laesies plaatsvindt. Desalniettemin is de individuele evolutie van endometriose vaak niet te voorspellen.[23]
1.4
Epidemiologie
Endometriose komt frequent voor, met name bij 6 tot 10% van de vrouwen die zich in de reproductieve levensfase bevinden, bij 50 tot 60% van de vrouwen die last hebben van pelviene pijn en bij de helft van de vrouwen die met infertiliteit te kampen hebben. Deze cijfers kunnen in lichte mate
schommelen
naargelang
de
gebruikte
diagnostische
criteria
en
studiepopulatie.
[1,6,10,15,17,18,28]
1.5
Risicofactoren voor het ontwikkelen van endometriose
In het verlengde van de theorie van Sampson werd vastgesteld dat alle situaties die de menstruele flow verhogen het ontstaan van endometriose bevorderen. Dit is van toepassing bij vrouwen waarbij de menarche vroeg optrad, vrouwen met korte cycli, excessieve menstruele fluxus en een verlengde menstruatieduur. Ook hyper- of dysperistaltiek van de uterus bevorderen via verhoogde tubaire regurgitatie het risico op endometriose.[13,28] Gezien endometriose een oestrogeenafhankelijke aandoening is, neemt bij een verlengde blootstelling aan endogene oestrogenen het risico op de aandoening toe. Dit is onder meer het geval bij vrouwen die een vroege menarche of late menopauze kennen, maar ook bij obese vrouwen. Het laatste valt te wijten aan aromatase, hét sleutelenzym van de oestrogeenproductie, dat zich in hoge concentraties bevindt ter hoogte van het vetweefsel en tevens overmatig tot expressie wordt gebracht bij endometriosepatiënten.[10] Deze bevinding is klinisch relevant gezien bepaalde behandelingen voor endometriose zich dan ook met succes richten op de medicamenteuze inhibitie van het aromatase-enzym.[14] Zoals eerder vermeld werd verhoogt anatomische obstructie van de menstruele outflow door bijvoorbeeld mulleriaanse anomalieën het risico op endometriose en suggereren familie- en tweelingenstudies een genetische component.[10,28] Verder blijken ook blootstelling aan diethylstilbestrol in utero, een laag geboortegewicht, adenomyose, een pinpoint cervix en blootstelling aan bepaalde chemicaliën risicofactoren te zijn.[10,15] Tot slot spelen ook bepaalde omgevingsfactoren zoals voedingsbestanddelen een rol in dit geheel. Zo is de consumptie
van
rood
vlees
en
transvetzuren
positief
gecorreleerd
met
laparoscopisch
gediagnosticeerde endometriose.[10] Verlengde lactatieduur, multipele zwangerschappen en orale contraceptiva blijken daarentegen een beschermend effect uit te oefenen ten aanzien van het ontwikkelen van endometriose, dit naar alle waarschijnlijkheid door een onderdrukte ovariële functie in die omstandigheden. Gekende voedingsmiddelen die het risico op de aandoening indijken zijn onder andere fruit, groenten en n-3 lange keten vetzuren.[10] Er wordt eveneens een mogelijk verminderd risico op endometriose 6
vastgesteld bij vrouwen met een intra-uterien device (IUD) en rooksters.[23]
1.6
Locatie van de endometriotische letsels
Vanwege het effect van de zwaartekracht op cellen die retrograad vanuit de uterus neerdalen in het peritoneale vocht worden laesies bij voorkeur gelokaliseerd in de laagste delen van de abdominopelviene holte, meer specifiek in het posterieure compartiment hiervan. De Douglasholte vormt aldus als diepste punt in deze caviteit een geprefereerde plaats.[13] De positie van de uterus bepaalt ook deels waar de endometriotische laesies zich vestigen maar deze invloed weegt minder door dan de graviteit. Zo stelt men bij een uterus in retroversie na een hysterosalpingografie vast dat de contraststof quasi exclusief accumuleert in het posterieure compartiment van het pelvis terwijl bij een uterus in anteversie de contraststof zich zowel in de anterieure als posterieure compartimenten verspreidt. Er is zelfs aangetoond dat in geval van extreme anteversie van de uterus de vesico-uteriene ruimte in diepte toeneemt en zo de stagnatie van menstruele flux hierin bevordert. Tubaire reflux is verantwoordelijk voor inname van de ovaria en utero-sacrale ligamenten (USL). De verdeling van endometrioseletsels is asymmetrisch in verschillende opzichten. Dit kan worden verklaard door de flow van peritoneaal vocht ten gevolge van hydrostatische drukvariaties bekomen door bewegingen van het diafragma en darmperistaltiek. Zo worden laesies in het kleine bekken frequenter aangetroffen aan de linkerzijde terwijl het omgekeerde waar is ter hoogte van het abdomen. Hierbij aansluitend manifesteert de ovulatie zich iets frequenter ter hoogte van het rechter ovarium. Dit resulteert dan in een hogere progesteronsecretie in het rechter hemi-pelvis die verhindert dat endometriotische cellen zich aan deze zijde implanteren.[13] Progesteron ageert immers als een beschermende
factor
voor
het
implanteren
van
de
ectopische
endometriumcellen.[14]
Het darmstelsel wordt in 12 tot 37% van de patiënten met endometriose ingenomen. In dalende volgorde van frequentie worden het rectosigmoïd (vanwege nabijheid van het cavum Douglasi), de appendix, het caecum en het distale ileum gewoonlijk ingenomen. De letsels blijven meestal serosaal en invaderen zelden door de mucosa. Endometriotisch weefsel neemt in 20% van de gevallen de urinaire tractus in. In dalende volgorde van frequentie worden de blaas (vanwege nabijheid der vesicouteriene ruimte), de distale ureters, de nier en de urethra hierbij betrokken.[13,15] In 0,8% van de gevallen komt endometriose extrapelvien voor. Als voorbeeld van deze presentatievorm kennen we inguinale endometriose, die in 90% van de casussen rechts in het lichaam gelokaliseerd wordt. Hoogstwaarschijnlijk bereiken endometriumcellen het inguinaal kanaal via het kanaal van Nuck dat een verbinding vormt tussen de peritoneale holte en het inguinaal kanaal.[15] Zeer uitzonderlijk worden endometriotische laesies aangetroffen ter hoogte van het diafragma, pleura
7
en het pericard.[10] Door iatrogene verspreiding na abdominopelviene heelkunde kan endometriose zich presenteren in littekens, de zogenaamde ‘scar endometriose’. Inname van de cervix door dergelijke ‘scar laesies’ kan worden waargenomen na conisatie en cauterisatie.[15]
1.7
Klinische presentatie en symptomatologie
De invasie van ectopische endometriumcellen en de reactie van het getroffen weefsel die hierop volgt vormen de basis voor de klinische vormen en symptomatologie van endometriose. 1.7.1
Klinische presentatie
In feite bestaan foci van endometrioseletsels uit klieren, stromale cellen en gladde spiercellen. De laesies zijn bezenuwd, hebben efferente lymfevaten en afferente bloedvaten. Dit ectopische endometriale stroma kan verschillende klinische presentatievormen hebben van kleine nietgepigmenteerde vesikeltjes, rode vesikels of polypoïde letsels tot de typische zwarte letsels in een sclerotische zone.[12] Men kan de distributie van endometrioseletsels min of meer onderverdelen in 3 groepen, met name peritoneale endometriose, ovariële cysten en diep infiltrerende endometriose.[13,21,22] De meest klassieke vorm is de eerste, gekend als bruine en donkerblauwe letsels verspreid op het peritoneum van het kleine bekken.(fig 1) De actieve ziektevormen uiten zich eerder als rode vlekjes, zones van hyperemie, littekens en zones van uitgevreten peritoneum.(fig 2) Ovariële endometriomata daarentegen manifesteren zich als endometriosecysten waarvoor de ovaria de ideale voedingsbodem vormen aangezien deze de nodige steroïden en groeifactoren produceren. Geleidelijk aan wordt het oppervlakkige endometriumimplant omgeven door een ovariële cortex met aldus de vorming van een ingekapselde ruimte gevuld met bloed. Ten slotte kan endometriose ook diep infiltreren in het onderliggend weefsel, dit kan resulteren in de vorming van een harde plaque.(fig 3) Voorkeursplaatsen voor het invreten van dergelijke laesies zijn het rectovaginaal septum en fibromusculaire pelviene structuren zoals de uteriene ligamenten en de musculaire wanden van pelviene organen.[15] Een andere en meer eenvoudige onderverdeling die wordt gemaakt is deze van de ‘oppervlakkige’ en ‘diepe’ endometriose. Het is immers zo dat oppervlakkige letsels vooral door de micro-omgeving van het peritoneale vocht beïnvloed worden waarin ovariële hormonen, macrofagen, cytokines, angiogenetische factoren en groeifactoren voorkomen die een invloed kunnen uitoefenen op de groei van de laesies. Diepe endometrioseletsels daarentegen worden eerder gereguleerd door factoren in de bloedstroom. De diepte waarop zich de overgang tussen beide types bevindt wordt geschat op 5 à 6mm.[12]
8
Fig 1. Blauwe letsels op het peritoneum met littekenvorming (Bron: Dr. Weyers)
Fig 2. Actieve endometrioseletsels (Bron: Dr. Weyers)
Fig 3. Diep infiltrerende plaque (Bron: Dr. Weyers)
Zeer uitzonderlijk presenteert endometriose zich samen met ascites. Dit fenomeen kan worden verklaard door ruptuur van endometroïde cysten die bijgevolg een irritatie van het peritoneum teweegbrengen waardoor een exsudaat vrijkomt.[15] Een enkele keer werd hydronefrose beschreven te wijten aan endometriose.[16] 1.7.2
Symptomatologie
Endometrioseletsels en de daaruit voortvloeiende cyclische bloedingen en fibrotische reacties van het omliggend weefsel zijn verantwoordelijk voor een aantal symptomen. De aard hiervan hangt uiteraard af van de locatie van de endometriotische letsels en de organen die in het ziekteproces betrokken worden. De klachten die hieruit voortvloeien zijn vaak gerelateerd aan de menstruele cyclus.[16] De meest frequent voorkomende klachten bij vrouwen met endometriose zijn subfertiliteit en pelviene pijn met name primaire of secundaire dysmenorroe, diepe dyspareunie, al dan niet cyclische chronische pelviene pijn en aspecifieke menstruatie-gerelateerde gastro-intestinale of urogenitale symptomen.[13,15,26,28] De ernst van de symptomen is zeer variabel en zou volgens sommigen toenemen met de leeftijd aangezien endometriose vaak als progressieve aandoening aanzien wordt.[1] Echter, de ernst en plaats van de klachten komen niet steeds overeen met de laparoscopische
9
bevindingen inzake locatie en uitbreiding van de letsels.[10,22] Hieromtrent bestaat heel wat discussie en het is moeilijk om een helder beeld te krijgen gezien deze klachten zich ook vaak presenteren bij mensen zonder endometriose en anderzijds ook omdat de ziekte zich soms zeer atypisch kan manifesteren.[21] Een review van Fauconnier et al. toonde aan dat het causale verband tussen endometriose en ernstige dysmenorroe zeer waarschijnlijk is en algemeen aanvaard wordt. Volgens de ‘Gruppo italiano per lo studio dell’endometriosi’ is er echter geen correlatie tussen de graad, locatie en morfologische karakteristieken van endometriose enerzijds en de ernst en frequentie van endometriose gerelateerde pijnsymptomen anderzijds.[20,21] Aan de hand van een studie van Vercellini et al. kan men concluderen dat er een verband tussen beiden bestaat die waarschijnlijk te wijten is aan cyclische bloedingen en adhesies ter hoogte van de laesies eerder dan aan hun morfologische karakteristieken. De precieze pathofysiologische mechanismen die ten grondslag van deze associatie liggen zijn echter nog niet voldoende uitgediept.[21,25] Volgens Fauconnier et al. dient voor de diep infiltrerende vorm van endometriose een uitzondering gemaakt te worden en kunnen de pijnsymptomen die hierbij worden aangetroffen wel degelijk aan de locatie van de letsels worden gelinkt. Er werd immers vastgesteld dat betrekking van diep infiltrerende endometriose (DIE) op de uterosacrale ligamenten dyspareunie als symptoom geeft. Het is nochtans klinisch van groot belang dat de karakteristieken van endometriotische letsels die verantwoordelijk zijn voor de pijnklachten worden opgehelderd. Dit zou toelaten om nuttige criteria voorop te stellen aan de hand van dewelke zou kunnen bepaald worden of een patiënt met een welbepaald type endometriose al dan niet medicamenteus of heelkundig moet behandeld worden.[21] Studies hebben immers aangetoond dat in 17 tot 29% van de gevallen de letsels spontaan zullen involueren, 24 tot 64% van de patiënten kent een progressieve vorm van de aandoening en 9 tot 59% van de patiënten zullen stabiel blijven. Deze cijfers zijn geldig voor een follow-up periode van 12 maanden. Hoe dan ook blijft endometriose een belangrijke oorzaak van een verminderde ‘quality of life’ bij vrouwen gezien de hoge frequentie en soms ernstige implicaties van de aandoening.[10] Het is van groot belang dat de arts eveneens oog heeft voor atypische symptomen waarmee endometriose zich kan presenteren. Men moet immers vermijden dat het diagnostische proces en zo ook de prognose negatief beïnvloed wordt.[17] Bij ernstige vormen van de aandoening kunnen namelijk ook intestinale sites en soms de urinaire tractus in het ziekteproces betrokken worden. Klachten bij deze patiënten van bijvoorbeeld pijnlijke mictie en defecatie zijn meestal niet-cyclisch van aard en in de meest extreme gevallen kan endometriose zelfs verantwoordelijk zijn voor darmobstructies en intussusceptie.[16,17,30] Indien het urinaire stelsel is aangetast kunnen dysurie, doffe pijn in de lenden, urgency, suprapubische druk, in 20 tot 30% menstruele hematurie en uitzonderlijk hydronefrose optreden. Vroege diagnostiek met behulp van transvaginale echo, IVP, CT en MRI is hier van essentieel belang om een obstructieve uropathie te vermijden.[13,15] Een andere rariteit die tot nu toe slechts twee maal werd beschreven, onder andere in een studie van Triponez et al. 10
is de spontane niet-traumatische diafragmaruptuur. Een plausibele hypothese voor deze verwikkeling is dat de invasie van endometriotisch weefsel in het diafragma tot fragiliteit kan leiden die uiteindelijk complete ruptuur als gevolg heeft. Symptomatologie bestaat uit thoracale pijn, dyspneu, cyclische pijnklachten periscapulair en verminderd ademgeruis naast de eventuele aanwezigheid van typische symptomen van endometriose.[19] Tot slot kan endometriose als oorzaak van ascites symptomen van ovariële neoplasie mimeren zoals abdominale distentie, gewichtsverlies, pleurale effusie en buikpijn.
1.8
Diagnosestelling
Eerst en vooral baseert men zich op de anamnese en het klinisch onderzoek. Typisch denkt men aan de diagnose van endometriose bij een vrouw op geslachtsrijpe leeftijd die klaagt van dysmenorroe of pelviene pijn, in het bijzonder gerelateerd aan de menstruatie. Bij het bimanueel onderzoek zijn pijn ter hoogte van de fornix posterior, de aanwezigheid van nodules of vergroeiingen ter hoogte van de sacro-uteriene banden en een uterus in retroversie suggestief voor de aandoening. In tweede instantie stelt men de diagnose op basis van transvaginale ultrasonografie, dit is gewoonlijk de eerste en meest gebruikte beeldvormingstechniek om patiënten te evalueren met klachten ter hoogte van het klein bekken en infertiliteit. Klassiek presenteren endometriosecysten zich op echografie als hypo-echogene solide nodules maar een negatieve echo sluit de diagnose zeker niet uit. Voor ovariële cysten op echo dient de differentiaal diagnose gemaakt te worden met een persisterend corpus luteum en neoplastische cysten. Cytologisch onderzoek van het cystevocht, biopsie en bij voorkeur volledig verwijderen van de ovariële cyste zijn hier aan de orde. Voordelen van transvaginale echo als onderzoek is dat het snel, goedkoop en minder invasief is dan de laparoscopie. Ultrasonografie kan in bepaalde gevallen aangevuld worden met magnetische resonantie imaging (MRI). MRI wordt voornamelijk aangewend indien een klinisch verdacht beeld wordt waargenomen, echografie inconclusief is of endometriose zich als de diepe vorm presenteert. De belangrijkste rol van MRI is echter om pre-operatief de uitgebreidheid van de ziekte te bestuderen. Desalniettemin maken de multiplanaire capaciteit, de hoge sensitiviteit voor het opsporen van bloedproducten en de mogelijkheid om endometriosehaarden te detecteren die verborgen zitten achter dense adhesies van MRI de non-invasieve beeldvormingstechniek bij voorkeur om endometriose meer accuraat te kunnen detecteren en stagen gezien de verbluffend hoge sensitiviteit, specificiteit en accuraatheid van respectievelijk 90%, 98% en 96%.[15,16] Tot slot is laparoscopie de enige test die de aandoening kan uitsluiten of bevestigen, dit is dan ook de gouden standaard voor de diagnose van endometriose. Via deze methode kunnen typische laesies herkend worden als bruine of zwarte nodules hetzij als plaques die zich op de peritoneale oppervlakte bevinden. Helaas worden atypische letsels soms gemist bij een laparoscopie, bijvoorbeeld in het geval
11
dat de bruine of zwarte pigmentatie ontbreekt of doordat zij gemaskeerd worden door dense adhesies en subperitoneale ziekte.[15] Onder de vruchtbare vrouwen klaagt 60 tot 70% wel eens van dysmenorroe, het is evenwel niet zo dat zij allen een laparoscopie dienen te ondergaan. De ingreep is hier enkel aangewezen indien andere bijkomende factoren in de richting wijzen van endometriose. Ook adolescenten met dysmenorroe zullen eerst behandeld worden met NSAIDs en orale anticonceptiva alvorens laparoscopie te ondergaan indien de pijnsymptomen niet opklaren met conservatieve middelen. Andere indicaties voor een diagnostische laparoscopie zijn onder andere ernstige pijn gedurende reeds meerdere maanden, pijn waarvoor nood aan systemische therapie, pijn die werkverlet of afwezigheid op school veroorzaakt of pijn met nood tot hospitalisatie.[6] Helaas bestaat er tot op heden nog geen serumtest specifiek voor endometriose, men ziet wel dat het tumormarker cancer antigen 125 (CA 125) bij deze vrouwen vaak licht gestegen is.[15]
1.9
Gevolgen van endometriose
Naast de hogerop beschreven klachten die endometriose met zich meebrengt worden langzamerhand ook enkele langetermijngevolgen ontdekt. Studies stellen immers vast dat vrouwen met endometriose een verhoogde kans hebben op (geïnduceerde) preterme arbeid, primaire keizersnede, antepartale bloedingen, inclusief placentaire problemen en pre-eclampsia. Deze laatste bevinding is echter in tegenstrijd tot hetgene gevonden in een recente case-control studie van Brosens et al. waar endometriose in verband werd gebracht met een gereduceerd risico op pre-eclampsia. Er zou geen associatie zijn tussen endometriose en doodgeboorte of SGA (small for gestational age).[1,2] Maligne transformaties die zich in 75% van de gevallen ter hoogte van het ovarium voordoen als endometroïde- en clear cell carcinomen zijn een wel beschreven doch zeldzame complicatie van endometriose. Verklaringen voor deze ernstige verwikkeling zijn de chronische peritoneale inflammatie,
het
verstoord
immunologisch
evenwicht
en
een
oestrogeenrijke
omgeving
teweeggebracht door endometriose. Dit mechanisme tast vrouwen 10 tot 20 jaar vroeger aan dan ovariumcarcinoom die de novo ontstaat. Andere sites waar maligne transformaties voorkomen, weliswaar minder frequent, zijn het rectum, het rectovaginaal septum en het sigmoïd.[15,24]
1.10
Endometriose en infertiliteit
Endometriose en infertiliteit zijn klinisch geassocieerd. Teneinde de pathofysiologie te begrijpen is het noodzakelijk een onderscheid te maken tussen milde endometriose en matig/ernstige endometriose. In dit laatste geval zijn het voornamelijk de ovaria en eileiders die betrokken zijn. Cysten of endometriomata in de fossae ovaricae en ovaria zelf reduceren zowel via het volume-effect als door lokale reacties de beschikbare hoeveelheid functioneel ovarieel weefsel en heelkundige ingrepen ter hoogte van deze regio kunnen dit verlies nog meer in de hand werken. Op deze manier worden ovulatie, ovum pick-up door de tubaire fimbria en de tubo-ovariële motiliteit, allen processen van 12
groot belang voor de vruchtbaarheid, in het gedrang gebracht. Vrouwen met subfertiliteit en endometriose vertonen sterk gereduceerde waarden van antimullerian hormone (AMH) dat de ovariële reserve weergeeft.[8] Bij milde endometriose zijn er geen endometriomata of adhesies aanwezig ter hoogte van de ovaria, maar toch wordt ook hier een verband gezien met subfertiliteit die te wijten valt aan lokale pelviperitoneale inflammatie en endocrinologische afwijkingen. Als endocrinologische afwijkingen bij vrouwen met endometriose zijn onder andere anovulatie, stoornissen in folliculaire ontwikkelingen en luteale insufficiëntie gekend.[12] Het geldt voor beide gradaties dat endometriose karakteristieke veranderingen teweeg brengt in het peritoneale vocht waaraan de ampullae worden blootgesteld. Met bemerkt hier immers inflammatie met proliferatie en fagocytotische dysfunctie van macrofagen, secreties van pro-inflammatoire en angiogenetische factoren en toename van het aantal natural killer cellen en T-lymfocyten met een nefaste invloed op de natuurlijke conceptie als gevolg. Data suggereren ook dat deze inflammatoire mediatoren de DNA-integriteit in het gedrang brengen. Medicamenteuze en chirurgische behandeling van endometriose hebben verschillend effect op de zwangerschapskansen, dit wordt later nader toegelicht.[8]
1.11
Classificatiesysteem
In deze retrospectieve studie werd er onderscheid gemaakt tussen lichte, matige en ernstige endometriose.
Deze
onderverdeling
is
gebaseerd
op
een
combinatie
van
het
Acosta-
classificatiesysteem en de classificatie van endometriose gepubliceerd door de revised American Fertility Society in 1985. In feite hanteert dit AFS-systeem 3 componenten: ten eerste worden de endometriale letsels geëvalueerd op basis van locatie, grootte en penetratiediepte, ten tweede worden de adhesies beoordeeld op basis van uitzicht en oppervlakte die zij innemen en ten slotte wordt een graad toegekend aan de obliteratie van het cavum Douglasi. Op basis van deze 3 criteria wordt aan elke patiënte een score toegekend die vervolgens zal bepalen of zij in de categorie van de minimale, milde, matige of ernstige endometriose thuishoort.[9,15] In deze studie werden milde en matige endometriose als één groep samengenomen om aan een voldoende grote groep te geraken. Vandaar de combinatie met de Acosta-classificatie.
1.12
Behandeling
1.12.1 Algemeenheden Endometriose is een frequent recidiverende pathologie, bijgevolg kan zowel de medische als de chirurgische behandeling van endometriose slechts een tijdelijke oplossing aanreiken. Over de jaren heen is de visie van artsen op de behandeling van endometriose grondig gewijzigd. Aanvankelijk was de aanpak ervan gebaseerd op het oncologische principe van radicale verwijdering van alle laesies. 13
Tegenwoordig is dit enkel de aangewezen therapie indien de patiënte darm- en/of ureterale stenoses heeft of indien er verdachte adnexiële massa’s aanwezig zijn. Aangezien dit echter niet vaak het geval is primeren de noden en wensen van de patiënte nu veeleer en verdient een symptomatische therapie die zich richt op het bestrijden van de pijn en verhogen van de fertiliteit de voorkeur.[23,25,28] Behandeling dient steeds geïndividualiseerd te worden, het klinisch probleem moet in zijn totaliteit worden bekeken en zowel de impact van de ziekte als van de therapie op de levenskwaliteit van de vrouw moet worden geëvalueerd. Indien pijnklachten persisteren na zowel medicamenteuze als heelkundige behandeling hanteert men een multidisciplinaire aanpak waarin zowel de pijnkliniek als psychotherapie in overweging kunnen worden genomen.[26] 1.12.2 Medische behandeling Endometriose reageert op steroïdale manipulatie, logischerwijze biedt hormonale suppressie aldus een (tijdelijke) oplossing door naast het temperen van de activiteit van de letsels een toestand van amenorroe na te streven waardoor uiteraard geen retrograde menstruatie meer kan plaatsvinden. Helaas zijn de tot op heden beschikbare geneesmiddelen voor endometriose niet curatief, bijgevolg dient een medicamenteuze behandeling voor endometriose vaak jarenlang toegediend te worden, of tot de patiënte wenst zwanger te worden. Dergelijke medicatie is immers niet aangewezen bij zwangerschapswens omdat deze de reproductieve prognose niet verbetert en meestal zelfs anticonceptief werkt. De verschillende therapeutische opties hebben een vergelijkbare doelmatigheid. Echter, gebaseerd op een gunstiger profiel inzake veiligheid, verdraagbaarheid en kosten worden progestagenen en orale contraceptiva als eerstelijnstherapie voor de medicamenteuze behandeling van endometriose vooropgesteld. Indien dergelijke behandeling faalt, niet getolereerd wordt of gecontraïndiceerd is, vormen gonadotrofine-releasing hormoon analogen (GnRH-analogen) de tweede keuze.[23,24] Progestagenen en oestro-progestagene combinaties Gezien hun eerder vermelde gunstig profiel vormen progestagenen en gecombineerde orale contraceptiva zeer geschikte agentia voor toediening over een lange tijdsspanne. Naast hun bewezen effect op pelviene pijn, diepe dyspareunie en dysmenorroe werd ook een positieve invloed vastgesteld op de kwaliteit van het leven, het seksuele welbevinden en de psychische toestand van de patiënte. Progestagenen zorgen initieel voor een decidualisatie van het endometrium om dan in tweede tijd in een atrofisch endometrium te resulteren, een bijkomend effect van progestagenen is dat zij de oestrogeenproductie onderdrukken en zo ook de groei en activiteit van endometriotische letsels tegengaan. Naast een bewezen therapeutische invloed op de pijnsymptomen zorgen zij ook voor een goede controle van uteriene bloedingen. Progestagenen zijn mogelijks aangewezen wanneer de subjectieve en metabole effecten van oestrogenen vermeden dienen te worden of wanneer de patiënte 14
een afwijzende houding heeft jegens contraceptie omwille van culturele of religieuze bezwaren.[24] Gekende neveneffecten van progestagenen zijn onder andere nausea, vochtretentie gepaard met gewichtstoename, acne, verminderd libido, doorbraakbloedingen (door hypo-oestrogenemie), gespannen borsten en een zeldzame keer worden depressieve klachten vernoemd. Progestagenen kunnen ook intramusculair en subcutaan worden toegediend door middel van een depotformule van medroxyprogesteronacetaat (DMPA).[23,24] Als alternatief voor progestagenen wordt een behandeling met orale gecombineerde anticonceptiva (COC) in lage dosis vooropgesteld bij patiënten zonder zwangerschapswens die persisterende klachten ondervinden na endometriosechirurgie of ter preventie van recidief. De dagelijkse inname gedurende 6 tot 12 maanden heeft als objectief om als het ware een toestand van pseudozwangerschap te creëren via het induceren van amenorroe en de decidualisatie van het endometrium. Vrouwen die onder cyclisch COC-gebruik menstruele klachten of effecten van oestrogeendeprivatie ondervinden hebben de mogelijkheid om te switchen van een cyclische naar een continue toediening van COC. Een bijkomend gunstig aspect gepaard aan deze behandelingsoptie is dat langdurig gebruik van COC’s het door endometriose gestegen risico op ovariumkanker significant reduceert.[23,24] Hormonale behandeling kan ook worden toegediend onder de vorm van een intra-uterine device(IUD), Mirena®, die elke dag 20µg levonorgestrel vrijstelt, dit is een progestageen met een androgene- en anti-oestrogene activiteit op het endometrium die hierdoor atrofisch en inactief wordt hoewel onderdrukking van de ovulatie normaliter niet plaatsvindt Vergelijkbaar met de orale contraceptiva leidt ook het levonorgestrel-houdend IUD tot hypo- of zelfs amenorroe en komt bijgevolg in aanmerking voor de medische therapie van pijn gerelateerd aan endometriose. Mogelijke indicaties voor het IUD zijn preventie van recidief na heelkunde voor endometriose, peritoneale, rectovaginale, oppervlakkige ovariële en recurrente endometriotische laesies. Onder deze behandeling verminderen de pijnsymptomen significant, hiernaast heeft het IUD nog een waaier aan voordelen met name dat het slechts een therapeutische interventie vraagt om de 5 jaar, wat de compliance uiteraard ten goede komt. Hypo-oestrogenisme wordt niet uitgelokt en de metabole effecten zijn minder uitgesproken in vergelijking met deze van een COC omdat een IUD lokaal op het endometrium werkt en aldus niet onderhevig is aan het first-pass effect van de lever. Hiernaast blijken de cumulatieve finale kosten minder te bedragen dan de kosten bij gebruik van andere therapeutische strategieën. Mogelijke bijwerkingen zijn voornamelijk deze van progestagenen. Belangrijk is dat steeds aan de patiënte in kwestie dient vermeld te worden dat er tijdens de eerste 3 maanden volgend op de insertie van het IUD menstruele stoornissen kunnen optreden.[23,24] Er kan besloten worden dat de insertie van het LngIUD volgend op conservatieve heelkunde voor endometriose een effectieve, veilige en handige therapie is om het risico op recurrentie van dysmenorroe in te perken.
15
Men dient bijzondere aandacht te schenken aan rectovaginale endometriose waarbij vaak ten onrechte wordt aangenomen dat medicamenteuze therapie hier zinloos is en dat radicale heelkunde de enige therapeutische optie is. Dit onkritische geloof is gebaseerd op een verschil in receptoren in vergelijking met eutoop endometrium. Recente studies hebben echter aangetoond dat een levonorgestrel IUD of andere progestagenen effectief zijn in het reduceren van de rectovaginale endometriotische
laesies
en
de
daarmee
gepaarde
symptomatologie.
Na
stopzetten
van
medicamenteuze behandeling herstelt de ovulatie zich en zal het endometrium zijn metabole activiteit hernemen waardoor de pijn ook terugkeert.[24] GnRH-analogen GnRH is een decapeptide dat op pulsatiele wijze wordt vrijgesteld en bindt op specifieke receptoren van gonadotrope cellen die zich bevinden ter hoogte van de anterieure hypofyse. Op deze wijze wordt via intracellulaire pathways de productie en vrijstelling van follikelstimulerend hormoon FSH en luteïniserend hormoon LH geregeld. De voorbije 30 jaar werden structurele analogen gesynthetiseerd met name de GnRH-agonisten en de GnRH-antagonisten. De GnRH-agonisten hebben een zeer hoge affiniteit voor de GnRH-receptoren en na een initiële stimulatie (flare-up effect) zorgen zij vanwege hun lange halfwaardetijd in tweede instantie voor downregulatie van de LH- en FSH-synthese, waardoor de vrouw als het ware in een hypo-oestrogene toestand van pseudomenopauze terecht komt en pijnklachten gepaard aan endometriose significant afnemen. GnRH-antagonisten daarentegen zorgen voor een onmiddellijke afname in circulerende gonadotrofines en gonadale steroïden zonder het initiële flare-up effect die bij de agonisten wordt gezien, hun effect is ook sneller reversibel gezien hun relatief korte halfwaardetijd. In principe zou men verwachten dat GnRH-antagonisten vergelijkbare resultaten zouden geven als de groep van de agonisten, maar dan zonder het initiële flare-up effect. Dit enthousiasme werd echter al snel getemperd en dit om drie redenen: ten eerste blijkt het zo te zijn dat het flare-up effect van de agonisten bij patiënten niet leidt tot een verhoging van pijnsymptomen, ten tweede zijn de agonisten in depotvorm beschikbaar en dienen bijgevolg slechts 1 keer per maand of zelfs per trimester subcutaan te worden toegediend terwijl de antagonisten minstens wekelijks subcutaan toegediend moeten worden. Tenslotte lopen de kosten van een therapie met antagonisten veel hoger op dan het geval is bij een behandeling met agonisten. Het is belangrijk in rekening te brengen dat GnRH-analogen best niet langer dan 6 maanden toegediend worden vanwege de ernstige gevolgen die verlengde therapieduur kan induceren. Ten gevolge van langdurige oestrogeendeficiëntie komt de botdensiteit namelijk sterk in het gedrang waardoor het risico op osteoporose toeneemt en andere vervelende kwalen zoals warmteopwellingen, vaginale droogte, emotionele labiliteit, insomnia en verminderd libido kunnen opduiken. Deze 16
nevenwerkingen kunnen deels worden vermeden door bij een langdurige medicamenteuze behandeling met GnRH-agonisten een add-back therapie in te stellen waarbij naast de GnRH-analogen in lage dosis continue oestrogenen en afwisselend progestagenen worden toegediend. Barbieri formuleerde een ‘oestrogen treshold hypothesis’ die stelt dat er een specifieke oestrogeendrempel bestaat waaronder endometriose onder controle wordt gehouden doch de nevenwerkingen van oestrogeendeficiëntie niet optreden, om dit objectief te bereiken moet men aldus een lage dosis continue oestrogenen en afwisselend progestagenen toedienen. Net zoals bij de voorgaande medicamenteuze behandelingen zijn GnRH-agonisten geen curatieve therapeutische optie maar dienen zij louter ter onderdrukking van de aandoening en worden zwangerschapskansen sterk gereduceerd door suppressie van de ovariële functie. De medische therapeutische mogelijkheden kunnen endometriose onderdrukken gedurende een standaardtherapieduur van 3 tot 6 maand maar zijn helaas niet curatief gezien de endometriotische letsels en de daarmee gebonden klachten onvermijdelijk recidiveren. Zwangerschap is ofwel onmogelijk ofwel gecontraïndiceerd gedurende de medische behandeling van endometriose.[23,24] 1.12.3 Chirurgische behandeling Heelkunde als behandeling van endometriose kan in eerste lijn worden toegepast maar kan evenwel pas geïnitieerd worden na mislukte pogingen om de aandoening medicamenteus te behandelen.[10] Menige chirurgen houden vol dat een minimaal invasieve ingreep sowieso de voorkeur geniet boven het jarenlang innemen van medicatie met diens mogelijke nevenwerkingen. Dit feit wordt echter door vele studies tegengesproken daar herhaaldelijk werd aangetoond dat de controle van pijnsymptomen gerelateerd aan endometriose op een veilige en effectieve manier mogelijk is aan de hand van orale contraceptiva of progestagenen. Het lijkt aannemelijk het denkpatroon van Vercellini et al. te volgen die suggereert dat heelkundige excisie van endometrioseletsels een waardig alternatief vormt bij vrouwen die medicamenteuze therapie niet verdragen of zich hiermee niet geholpen voelen. Voor een aantal patiënten is conservatieve heelkunde echter de enige optie, hierbij denken we voornamelijk aan vrouwen met een zwangerschapswens aangezien medicamenteuze therapie meestal met de ovulatie interfereert en aldus conceptie onmogelijk maakt.[25] Heelkunde geniet eveneens de voorkeur bij vrouwen met ernstige diepe dyspareunie en dyschezie aangezien verwijdering van de diepe noduli meer effectief is dan medicatie. Dit geldt ook voor patiënten met symptomatische vesicale endometriose, stenoserende endometriose van de ureter of rectovaginale endometriose. Bij asymptomatische ovariële endometriomata staat heelkundige behandeling ter discussie gezien een ingreep in dit gebied schade kan berokkenen aan het ovariële weefsel.[27] De rol van de gynaecoloog bestaat er voornamelijk in om in samenspraak met de patiënte de risico’s en voordelen van elke optie in overweging te nemen en een keuze te maken uit de mogelijke behandelingsopties. Het kan voor beide partijen een hulp zijn om onderstaande flowchart in overweging te nemen.(fig 4) Over de 17
langetermijngevolgen van heelkundige ingrepen in het kader van endometriose tast men voorlopig nog in het duister.[25]
Fig 4. Flowchart therapieplan endometriose (Bewerkt naar Vercellini et al.)
Objectieven De hoofddoelen van endometriosechirurgie zijn om de reproductieve functie zoveel mogelijk te herstellen en de pijnsymptomen die met endometriose gepaard gaan te verlichten.[23,10] Technisch Het is sterk aangewezen om voor elke patiënte afzonderlijk vooraf een balans op te maken die de voordelen van een heelkundige procedure afweegt tegenover de morbiditeit die met de ingreep gepaard gaat. Het is immers zo dat, hoewel de vernietiging van peritoneale letsels en de enucleatie van endometriosecysten over het algemeen vrij onschuldig verlopen, de wegname van rectovaginale plaques geassocieerd wordt met zeer ernstige complicaties. Daarom is het belangrijk te beklemtonen dat de resectie van rectovaginale endometriose uitsluitend aan te bevelen is bij sterk gemotiveerde 18
vrouwen die geïnformeerd werden over de mogelijke verwikkelingen van deze ingreep.[25] De gouden standaard voor endometriosechirurgie is de laparoscopische weg die in vergelijking met een laparotomie minder duur is en in een lagere morbiditeit en postoperatieve adhesies resulteert.[23,27] Concreet worden idealiter alle zichtbare endometrioselaesies en adhesies verwijderd.[23] Talrijke heelkundige interventies worden aangewend om dit doel te bereiken zoals excisie, fulguratie, uni- en bipolaire coagulatie of lasertherapie van de endometrioseletsels op het peritoneum, alsook excisie, drainage of ablatie van endometriomata. Hiernaast behoren resectie van rectovaginale nodules en lyseren van adhesies ook tot de mogelijkheden.[10] Efficiëntie Studies tonen aan dat excisionele heelkunde effectief is om de pijnsymptomen bij endometriose te reduceren in 80% van de gevallen.[25,10,28] Echter, over de kwantiteit en duur van de voordelige effecten is nog onvoldoende geweten. Volgens Crosignani et al. is de pijnverlichting na heelkunde niet groter dan na medicamenteuze therapie en zijn de cijfers met betrekking tot recurrentie van symptomen vergelijkbaar.[25,28] Een plausibele verklaring hiervoor is dat endometriotische letsels een heel variabel uitzicht kunnen hebben en bijgevolg soms niet door de chirurg herkend worden waardoor niet alle letsels worden weggenomen en pijnklachten persisteren.[28] Helaas treden de pijnsymptomen bij 30 tot 60% van de patiënten opnieuw op binnen de 6 à 12 maanden na chirurgie.[10,28,29] Inzake fertiliteit tonen Kennedy et al. aan dat ablatie en adhesiolyse bij vrouwen met matige endometriose bewezen efficiënt zijn in vergelijking met louter diagnostische laparoscopie en dat er onvoldoende wetenschappelijke evidentie bestaat om hetzelfde te kunnen zeggen over de gevallen met ernstige endometriose.[26] Ziegler et al. daarentegen stellen echter dat chirurgische behandeling gepaard gaat met een hogere kans op natuurlijke bevruchting, ongeacht het stadium van endometriose. Indien een jaar na de fertiliteitsbehandeling nog geen conceptie werd bekomen, zullen echter andere maatregelen moeten getroffen worden. Gecontroleerde ovariële hyperstimulatie met intra-uteriene inseminatie en in-vitrofertilisatie behoren tot de mogelijkheden.[8] Volgens Crosignani et al. verhogen noch medicamenteuze noch heelkundige behandeling van endometriose substantieel de fertiliteit van endometriosepatiënten.[28]
19
2
Methodologie
2.1
Inleiding
Het onderzoek betreft een retrospectieve case-control studie waarbij de invloed van endometriose op het verloop van de zwangerschap en de bevalling wordt nagegaan. De aanvankelijke doelstelling was om aan de hand van verschillende relevante in- en exclusiecriteria een 100-tal cases met endometriose en een vergelijkbaar aantal controles zonder aanwijzingen voor deze aandoening te bekomen uit de dataset van de Afdeling Reproductieve Geneeskunde (ARG) van het UZ Gent. Actueel bevinden zich in de studiearm van de cases 118 patiënten tegenover 110 patiënten in de controlegroep. Om beide populaties zo vergelijkbaar mogelijk te houden dienden zowel de vrouwen in de groep van de cases als deze in de controlegroep deel uit te maken van een koppel waar er ook een mannelijke factor van infertiliteit aanwezig is. Verder werd om die reden ook elke case volgens leeftijd gematched met een controle. Iedere vrouw die in de studie betrokken is werd zwanger na een in-vitrofertilisatie (IVF) of intracytoplasmatische sperma injectie (ICSI) en kende een evolutieve éénlingzwangerschap tussen 2003 en 2010. Beide studiepopulaties werden nadien op basis van geselecteerde variabelen met elkaar vergeleken aan de hand van een univariate analyse. Als statistisch verwerkingsprogramma werd gebruik gemaakt van SPSS, versie 19. De studie is louter diagnostisch, dit wil zeggen niet interventioneel. Het onderzoekswerk vond uitsluitend plaats binnen de setting van de fertiliteitskliniek van het UZ Gent en is bijgevolg monocentrisch. Er werd niet met financiële sponsors gewerkt.
2.2
Literatuurstudie
Vooreerst werd een uitgebreide literatuurstudie verricht om de pathofysiologie van endometriose in al zijn complexiteit te doorgronden. Een goed inzicht in de pathogenese van de aandoening is immers vereist om de eventuele gevolgen hiervan op het verloop van de zwangerschap en partus te kunnen inschatten. Vervolgens werden ook artikels opgezocht die een globaal zicht verschaffen op de huidige hypothesen omtrent de invloed van endometriose op het verloop van de zwangerschap, de arbeid en de partus. De resultaten van verschillende studies werden met elkaar vergeleken en er werd tot de vaststelling gekomen dat er tot op heden nog geen onderzoek naar endometriose verricht werd waarbij men ook de graad van ernst van de aandoening in rekening bracht. Bij dit opzoekwerk werd gebruik gemaakt van de wetenschappelijke zoekrobot ‘Pubmed’. De volgende mesh-trefwoorden werden onder meer ingevoerd: endometriosis, pathofysiology, pregnancy outcome, obstetric outcome, assisted reproduction, pre-eclampsia, cesarean section, medical and surgical treatment et cetera. Op basis van deze zoektermen en mede door gebruik te maken van de ‘related articles’-kolom werden de wetenschappelijke studies weerhouden waarop de inleiding van dit onderzoek gebaseerd is. 20
2.3
Ethisch comité
Vóór de aanvang van het wetenschappelijk onderzoek werd goedkeuring bekomen van de ethische commissie van het UZ Gent. In november 2010 werd groen licht verkregen voor de uitvoering van deze studie, project EC UZG 2010/783.(Appendix, pXIX)
2.4
Selectie van de cases
Voor de selectie van de cases werd in eerste instantie gebruik gemaakt van de Belrap-gegevens uit database ‘Fidanet’ van de Afdeling Reproductieve Geneeskunde (ARG) op het UZ Gent. Belrap is een nationaal registratiesysteem (Belgian Register for Assisted Procreation) betreffende gegevens over medisch begeleide voortplanting. Hier kunnen jaarlijkse Belgische rapporten geraadpleegd worden. In deze database werd een query gerund om een dataset te bekomen waarin alle voor deze studie interessante variabelen weergegeven worden. Multipele in- en exclusiecriteria werden gehanteerd bij het selecteren van de cases. Het dient om vrouwen te gaan met gekende endometriose. De aanwezigheid hiervan werd vastgesteld tijdens een laparoscopie in het kader van subfertiliteit. Bij voorkeur werden vrouwen geïncludeerd die deze ingreep in het UZ Gent ondergingen, indien de laparoscopie in een ander ziekenhuis werd uitgevoerd dient een geschreven operatieverslag beschikbaar te zijn. In principe werden enkel vrouwen tussen 18 en 45 jarige leeftijd geïncludeerd, naderhand bleek de jongste patiënte 23 jaar oud te zijn en de oudste 43. Elke patiënte in de studiearm van de cases heeft een evolutieve zwangerschap achter de rug met partus tussen jaartal 2003 en 2010. Aanvankelijk was het de bedoeling enkel primiparae te includeren. Naderhand bleek deze groep echter onvoldoende groot voor het gewenste studieaantal en werden bijgevolg ook multiparae in de studie opgenomen. Hierbij dient het steeds te gaan om eenlingzwangerschappen. Alle patiënten in de studiepopulatie werden zwanger na een IVF- of ICSI behandeling wegens verminderde vruchtbaarheid. Naast de endometriose-geassocieerde subfertiliteit is er bij elk van de cases ook een mannelijke factor van gecompromitteerde fertiliteit aanwezig. Concreet werd in de Belrap-databank eerst een selectie doorgevoerd op ‘number fetuses>25 weeks=1’, dit resulteerde in een 300 à 400 cases per jaar, indien binnen die subgroep gefilterd werd op ‘endometriosis=yes’ hield men er jaarlijks een 30 à 40-tal patiënten op na, tenslotte werd binnen deze studiepopulatie geselecteerd op ‘male pathology=yes’ zodat er jaarlijks een 10 à 15-tal patiënten overbleven, wat net voldoende zou zijn om aan het vooropgestelde aantal van 100 cases te komen. Vrouwen
die
niet
wisten
te
voldoen
aan
bovenstaande
voorwaarden
of
die
een
meerlingenzwangerschap voldragen hebben kwamen niet in aanmerking voor dit onderzoek. Ook werd strikt gecontroleerd dat een patiënte met meer dan één evolutieve zwangerschap die aan de 21
selectiecriteria voldoet niet dubbel voorkomt in de lijst van de cases. Indien dit bij een eerste grondig nazicht van de dataset toch het geval bleek te zijn werd uitsluitend de eerste partus in de studie opgenomen. Na het runnen van de query in ‘Fidanet’, het aanzetten van de nodige filters en op basis van bovenstaande voorwaarden en selectiecriteria werden de Belrap gegevens van de cases bekomen. Van de lijst met de tot dan toe bekomen cases werd aanvankelijk een Excel- en later een SPSS-bestand opgemaakt. Aan de hand van het cycle Id-nummer van de cases werden de naam en voornaam van de patiënten opgezocht in ‘Fidanet’. Op deze manier kon van elke vrouw het patiëntendossier uit het archief dat zich op de vrouwenkliniek in het UZ Gent bevindt opgehaald worden. Aan de hand van het geschreven operatieverslag, die in de overgrote meerderheid van de dossiers kon teruggevonden worden, werd aan elke patiënte een score toegekend: mild, matig, of ernstig. Deze quotering gebeurde op basis van een combinatie van het Acosta-classificatiesysteem en het AFS-classificatiesysteem. Dr.Weyers kende de subgroep eigenhandig toe aan iedere patiënte. Indien er twijfel bestond over de toe te kennen graad van endometriose aan een bepaalde case of indien het dossier te weinig informatie bevatte omtrent de resultaten van de uitgevoerde laparoscopie werd het moederdossier van de patiënte uit het archief opgehaald. Indien er na grondige inzage van patiënten- en moederdossier nog steeds onduidelijkheid heerste over de ernst van de endometriose werd de toenmalig behandelende gynaecoloog per brief geraadpleegd om ons meer informatie te verschaffen over zijn of haar laparoscopische bevindingen.(Appendix, pXI) Teneinde deze studie van meer power te voorzien werd de studiearm van de cases uitgebreid met behulp van de databank van de diensten pathologie en gynaecologie van het UZ Gent. Hierbij werd als doel voor ogen gehouden om alle endometriose-ingrepen van de laatste jaren te achterhalen, in de hoop dat een aanzienlijk deel van deze vrouwen achteraf een geslaagde vruchtbaarheidsbehandeling onderging en bijgevolg in aanmerking zou komen voor deze studie. Een groot voordeel aan die methode is dat al deze patiënten hun laparoscopische ingreep op het UZ Gent ondergingen en er dus telkens een operatieverslag beschikbaar was. Er werd een lijst ter beschikking gesteld van ruim 800 patiënten die wegens endometriose werden geopereerd. Het adremanummer en de naam van deze patiënten verschaften de toegang tot hun elektronisch patiëntendossier (EPD). Aan de hand van gedetailleerde gegevens en operatieverslagen die via EPD ter beschikking stonden werden 35 cases geselecteerd die aan de vereiste criteria voor dit onderzoek voldoen. Op deze manier telt het actuele patiëntenaantal in de studiearm van de cases dus 118 vrouwen. Dit komt overeen met 35 patiënten met lichte endometriose, 22 met matige en 58 met ernstige endometriose. Dit aantal overtreft ruimschoots het vooropgestelde cijfer van 100 patiënten in beide groepen. Tenslotte werden per patiënte de overeenkomstige babyrecords gekoppeld aan haar data in 22
SPSS. Gegevens betreffende de baby werden aanvankelijk verkregen door het uitvoeren van een belrap query op de databank van Fidanet. Hierin ontbraken echter menig data. Deze werden naderhand zo goed mogelijk aangevuld met gegevens uit EPD en de teruggestuurde vragenlijsten.(infra)
2.5
Selectie van de controles
Het objectief van dit onderzoek is in feite om een groep vrouwen met bewezen endometriose te vergelijken met een groep vrouwen zonder bewezen endometriose, voor de rest dienen beide studiepopulaties zo vergelijkbaar mogelijk te zijn. Vandaar dat er zowel in de studiearm van de cases als in die van de controles een aantal identieke inclusiecriteria gelden met name de factor van mannelijke subfertiliteit en de voorkeur voor primigravidae. Gezien een ruime dataset aan controles ter beschikking stond was het mogelijk om elke case met een nauwe marge op leeftijd te matchen met een controle, dit aan de hand van de geboortedata van de patiënten. Stel dat men bijvoorbeeld in het jaartal 2003 over 12 cases beschikte en men voor datzelfde jaar 120 controles had, dan werden uit deze 120 vrouwen 12 vrouwen geselecteerd die qua leeftijd het best overeenkwamen met de respectievelijke cases. In tegenstelling tot de vrouwen die behoren tot de groep van de cases hadden niet alle controlepatiënten een laparoscopie ondergaan. Met ‘geen bewezen endometriose’ wordt bedoeld dat deze patiënten ofwel een laparoscopie gekregen hebben die negatief was voor endometriose of dat er simpelweg op basis van de kliniek en de beschikbare beeldvorming (echografie, eventueel CT of MRI) geen argumenten waren tot vermoeden van endometriose. Gegevens betreffende de controlepatiënten werden concreet bekomen door op de Belrap gegevens van de databank ‘Fidanet’ bepaalde filters in te stellen met name ‘male pathology=yes’, ‘number fetuses>25 weeks=1’,’ endometriose=no’. Deze werkwijze resulteerde in ruimschoots voldoende patiënten om per case een op leeftijd gematchte controle te selecteren. Op dezelfde wijze als voorheen vermeld worden ook per controlepatiënt alle data betreffende het kind gekoppeld aan de moedergegevens.
2.6
Selectie van de variabelen
Als variabelen worden factoren onderzocht die betrekking hebben op het verloop van de zwangerschap, foetale evolutie en verloop van de partus. Als belangrijkste variabelen worden onder andere type bevalling, apgarscore, geboortegewicht naar voor geschoven. Bij revisie van de volledige dataset bleken een aantal belangrijke variabelen te ontbreken, tevens werd vastgesteld dat de gegevens een aanzienlijk aantal missings bevatten. Dit probleem werd op diverse manieren zo goed mogelijk aangepakt. Vooreerst werd een brief opgesteld aan elke vrouw die geïncludeerd werd in het onderzoek, ongeacht of zij deel uitmaakt van de studiearm van de cases of die van de controles. In deze brief werd eerst een 23
beeld geschetst van het studie-opzet van onze retrospectieve case-control studie en vervolgens werd de patiënte verzocht om de bijgevoegde vragenlijst zo nauwkeurig mogelijk in te vullen en per post terug te bezorgen. Op deze manier hoopten we belangrijke data omtrent het verloop van de zwangerschap, de partus en records betreffende de baby te verzamelen. Sommige van deze vragen gingen vrij ver in detail, daarom werd ook naar de contactgegevens van de toenmalig behandelende gynaecoloog gevraagd. Concreet werden via het secretariaat van de Afdeling Reproductieve Geneeskunde dus 228 brieven verstuurd met name 118 brieven naar de cases en 110 brieven naar de controlegroep. De response rate op deze vragenlijst was aanzienlijk gezien 65% van de patiënten hun ingevulde enquête terugbezorgden.(Appendix, pXII) Vervolgens werden van de patiënten wiens informed consent ter beschikking was de behandelende gynaecologen via mail gecontacteerd. Dit gebeurde uiteraard steeds in naam van Dr. Weyers en Prof. De Sutter. Wat betreft de vrouwen die behandeld werden in het UZ Gent, werd de toelating gevraagd tot inzage van hun dossiers. Hieruit konden bijna alle voor dit onderzoek relevante gegevens betreffende zwangerschap en partus gerecupereerd worden.(Appendix, pXI) Tenslotte werden alle vrouwen waarvan geen ingevulde enquête ontvangen werd en die niet behandeld waren op het UZ Gent telefonisch gecontacteerd. Afhankelijk van de situatie bekwam men via een rechtstreeks gesprek de ontbrekende gegevens van de betreffende patiënt ofwel werd haar verzocht om via mail onze vragenlijst in te vullen.
24
3
Statistiek
3.1
Beschrijvende statistiek
De studiepopulatie bestaat uit 228 patiënten waarvan 118 vrouwen met endometriose in de groep van de cases en 110 vrouwen zonder endometriose in de controlegroep. Patiënten in de groep van de cases werden verder onderverdeeld in drie subgroepen, namelijk lichte, matige en ernstige endometriose, zoals vermeld in de methodologie. Respectievelijk vindt men in deze kleinere groepen 35, 22 en 58 patiënten terug. Voor drie patiënten kon de graad niet achterhaald worden. Deze wel gedefinieerde groepen vormen in de uitvoering van de statistische hypothesetesten steeds de onafhankelijke variabelen. Als afhankelijke variabelen wordt gebruik gemaakt van zowel continue als categorische variabelen, elk met bijpassende hypothesetest. De continue variabelen in deze studie beperken zich tot ‘leeftijd van de moeder in jaren’, ‘zwangerschapsduur in weken’, ‘geboortegewicht in gram’, ‘duur fase 1 in uren’ (de ontsluitingsfase) en ‘duur fase 2 in minuten’ (het persen).
Endometriose aanwezig Ja
N
Nee
Gemiddelde Mediaan Minimum Maximum Q1 Q3 Std. Deviatie N Gemiddelde Mediaan Minimum Maximum Q1 Q3 Std. Deviatie
Overzichtstabel beschrijvende parameters Leeftijd moeder Zwangerschaps(jaren) duur (weken) Geldig 118 96 Missing 0 22 32,3 38,7 32,1 39,3 23 28,4 43 41,4 29,5 38,0 34,7 40,3 3,9 2,2 Geldig 110 73 Missing 0 37 31,7 39,0 31,5 39,6 24 31,0 43 41,5 28,9 38,2 34,1 40,3 3,8 2,1
Geboortegewicht (gram) 118 0 3175,1 3235,0 1265 4460 2820,0 3592,5 583,2 109 1 3270,1 3310,0 1260 5360 2950,0 3650,0 619,4
Tabel 1 Overzichtstabel beschrijvende parameters
In bovenstaande tabel worden de meest relevante beschrijvende parameters weergegeven voor de continue variabelen waar in deze studie het grootste belang aan wordt gehecht. Bemerk dat de gemiddelde leeftijd van moeders in de groep van de cases 32,3 jaar bedraagt tegenover 31,7 jaar in de controlegroep. Een verschil van slechts enkele maanden als gevolg van een geslaagde matching van beide groepen volgens leeftijd. Ook het verschil in spreiding tussen deze groepen is miniem met een
25
range van [23;43] in de groep van de cases en [24;43] in de controlegroep. Betreffende de zwangerschapsduur kan opgemerkt worden dat er een aanzienlijk aantal missings zijn. De gemiddelde zwangerschapsduur is echter vergelijkbaar tussen cases en controles met respectievelijk 38,7 en 39,0 weken. Ook hier is de spreiding ogenschijnlijk vergelijkbaar tussen beide groepen. In verband met het geboortegewicht kan men op basis van bovenstaande tabel eveneens geen in het oog springende verschillen rapporteren. Omdat het van belang is een idee te krijgen van de gedaante van de onderliggende distributie van de variabele in de populatie worden de continue variabelen weergegeven met behulp van een histogram. Leeftijd van de moeder in jaren
Fig 5. Histogram leeftijd moeders cases
Fig 6. Histogram leeftijd moeders controles
Indien men de bestpassende Gaussiaanse curve van de leeftijden van de moeder becommentarieert voor de cases en de controles, respectievelijk links en rechts rijst het vermoeden dat deze eventueel normaal verdeeld zou kunnen zijn gezien de klokvorm van de curve.(fig 5, fig 6) Op het eerste zicht zijn er ook geen opvallende outliers waar te nemen. Men kan uit het histogram opmaken dat de klassefrequentie met het hoogste aantal patiënten zich zowel bij de cases als bij de controles rond de 30 jaar bevindt. Verderop wordt via de gepaste testen aangetoond dat het hier inderdaad gaat om een populatie die de gaussiaanse benadert. We hebben bijgevolg te maken met een studiepopulatie die een representatieve weergave vormt van de algemene bevolking (infra).
26
Zwangerschapsduur in weken
Fig 7. Histogram zwangerschapsduur cases
Fig 8. Histogram zwangerschapsduur controles
Indien men de histogrammen betreffende de zwangerschapsduur in weken bekijkt stelt men onmiddellijk vast dat deze scheef verdeeld zijn naar links, zowel voor de cases als voor de controles.(fig 7, fig 8) Een onderliggende normale verdeling van deze parameter in de populatie lijkt dus weinig waarschijnlijk. Verder valt op dat de klasse-frequentie die het grootste aantal patiënten bevat zich rond de 40 weken bevindt, een verwachte waarde indien men het populatiegemiddelde in het achterhoofd houdt. Geboortegewicht in gram
Fig 9. Histogram geboortegewicht cases
Fig 10. Histogram geboortegewicht controles
Op zicht kan men aan de hand van bovenstaande histogrammen die het geboortegewicht in weken grafisch weergeven geen argumenten aanhalen die de nulhypothese mogelijks weerleggen.(fig 9, fig 10) Deze hypothese stelt dat vrouwen met endometriose geen hogere kans hebben op baby’s met een lager geboortegewicht dan vrouwen zonder de aandoening. Verder kan men vaststellen dat het geboortegewicht in de controlegroep scheef verdeeld is naar rechts gezien zich daar enkele outliers 27
bevinden. Net zoals voor de leeftijd van de moeder zal later blijken dat op basis van de uitgevoerde testen de nulhypothese inderdaad niet te weerleggen valt. Vrouwen met endometriose hebben bijgevolg volgens deze steekproef geen verhoogde kans op baby’s met een laag geboortegewicht ten opzichte van de controlegroep.
3.2
Inductieve statistiek
3.2.1
Categorische variabelen
Wat categorische variabelen betreft genoot een Chi-kwadraat test de voorkeur voor de gegevensverwerking in deze studie. Indien de voorwaarde voor deze test niet vervuld was werd de Fisher’s Exact-test als alternatief gebruikt. De vereiste voor een Chi-kwadraat test luidt immers dat voor een globale steekproefgrootte van n kleiner dan 40 geen enkele van de verwachte frequenties kleiner mag zijn dan 5. Resultaten met een p-waarde lager dan 0,05 worden als zijnde significant beschouwd. Grafisch worden de data betreffende categorische variabelen op overzichtelijke wijze via een staafdiagram voorgesteld. Deze studie onderscheidt zich van vele anderen doordat de steekproefpopulatie gediagnosticeerd met endometriose nog werd onderverdeeld in drie subcategorieën. Aan de casegroep werd immers een graad van endometriose toegekend naargelang de ernst van de ziekte. De gebruikte onderverdeling laat toe om analyses uit te werken tussen deze kleinere groepen, dus rekening houdend met de graad van endometriose. Hierin ligt voor een deel de sterkte van het onderzoek. Vooreerst worden patiënten met een lichte graad van endometriose vergeleken met de matig/ernstige gevallen voor alle relevante variabelen. Vervolgens worden de groepen lichte (22 patiënten) en matige (35 patiënten) endometriose samengevoegd en via analoge testen vergeleken met ernstige endometriosepatiënten (58 patiënten). Het voordeel aan deze laatste onderverdeling is dat de steekproefaantallen mooi vergelijkbaar zijn in grootte. Dergelijke subgroepanalyses werden enkel doorgevoerd voor variabelen die na statistische uitwerking significante testresultaten met zich meebrachten. Voor die variabelen werd vervolgens een risicotabel met de overeenkomstige odds ratio opgesteld. Deze schetst een overzichtelijk beeld van de samenhang tussen twee odds en geeft op een duidelijke manier de mate weer waarin het risico in één van de groepen verhoogd is. Het is een feit dat odds ratio’s voornamelijk worden aangewend in casecontrol studies met een retrospectief karakter, het design van deze studie. De bespreking van de variabelen afzonderlijk gebeurde steeds op analoge wijze. Met name werd eerst een nulhypothese geformuleerd die telkens stelt dat vrouwen met endometriose geen verhoogde kans maken op een bepaald event in vergelijking met vrouwen zonder de aandoening. De alternatieve hypothese staat hier telkens haaks op en veronderstelt het tegenovergestelde. Aan de hand van een
28
resulterende p-waarde groter of kleiner dan 0,05 zullen we de nulhypothese respectievelijk aanvaarden of verwerpen. Zwangerschapscomplicaties Op basis van een voorgaande studie van Stephansson et al. die een verhoogde kans op antepartale bloedingen bij vrouwen met endometriose aantoonde werd in dit onderzoek nagegaan of patiënten met deze aandoening een verhoogde kans maken op bloedverlies in 1e, 2e of 3e trimester vergeleken met individuen zonder endometriose. Met bekomen p-waarden van respectievelijk 0,329, 0,750 en 0,685 kan men op basis van de gegevens uit onze dataset niet besluiten dat dit verhoogd risico op bloedverlies gedurende de zwangerschap aanwezig is bij de studiepopulatie. Op analoge wijze gingen wij na of vrouwen die aan endometriose lijden een gestegen risico ondervinden op het vroegtijdig optreden van weeën tijdens de zwangerschap. Statistisch onderzoek resulteerde in een p-waarde van 0,099 waardoor geen verband weerhouden kan worden tussen endometriose en vroegtijdige weeën. Interessant was ook om na te gaan of endometriose mogelijks de kans op een aantal ernstige aandoeningen gepaard met de zwangerschap naar omhoog trekt. Hierbij onderzochten we een potentieel verband met intra-uteriene groeiretardatie en pre-eclampsie. P-waarden van respectievelijk 0,214 en 0,487 tonen duidelijk geen statistisch significante verhouding aan tussen endometriose en deze twee zwangerschapsaandoeningen. Een interessante opmerking hier is dat een studie van De Sutter en Brosens et al. net wel een significant verband kon weerhouden tussen endometriose en preeclampsie. Een bevinding die niet kan onderbouwd worden aan de hand van dit onderzoek, in de discussie gaan we hier verder op in. Zwangerschapsduur Deze normaliter continue variabele werd in 4 categorieën onderverdeeld met name 28<32w; 32<37w; 37<40w; >40w. Als studiehypothese wordt vooropgesteld dat vrouwen met endometriose een verhoogd risico lopen op preterme partus, opnieuw een bevinding van Stephansson et al.[1] Het runnen van de Fisher’s exact test resulteerde in een p-waarde van 0,856. Met het oog op het uitvoeren van een Chi-kwadraat test werd vervolgens bij wijze van experiment de eerste en tweede categorie samengenomen zodat men terugviel op slechts 3 categorieën namelijk <37w; 37<40w; >40w. Deze test leverde een vergelijkbare p-waarde op van 0,883. Beide resultaten bevestigen dat men op basis van deze studiegegevens niet kan stellen dat patiënten met endometriose een verhoogde kans hebben op een kortere zwangerschapsduur ten opzichte van vrouwen zonder endometriose.
29
Ligging kind
Fig 11. Staafdiagram Endometriose tov Ligging kind
De Fisher’s exact test bevestigt met een p-waarde van 0,018 statistisch wat we op zicht al kunnen vermoeden uit bovenstaand staafdiagram.(fig 11) Namelijk dat vrouwen in deze studiepopulatie die aan endometriose lijden een verhoogde kans maken op een baby in stuitligging of dwarsligging ten opzichte van de controlepatiënten. De kruistabel in beschouwing genomen kan men deze discrepantie voornamelijk waarnemen inzake stuitliggingen, zo telt de groep van de cases 15 kindjes in stuitligging ten opzichte van slechts 3 kindjes in stuitligging bij de controlegroep. Wat betreft dwarsliggingen is dit verschil veel minder groot doch aanwezig.(Appendix, pI) Ten einde dit verband nader te onderzoeken en mogelijks te bekrachtigen werd vervolgens de categorische indeling ietwat gewijzigd met name hoofdligging ten opzichte van andere liggingen(dwars/stuit). Op deze wijze wordt ons vermoeden dat er een verband bestaat tussen endometriose en de ligging van het kind versterkt daar deze beschouwing een testresultaat opleverde van p=0,012. Gebaseerd op de gegevens uit deze studiepopulatie mag men concluderen dat er een statistisch significante relatie heerst tussen endometriose en de ligging van het kind.(fig 12) Wanneer men de precieze mate wil kennen waarin het risico op een baby in stuit- of dwarsligging bij vrouwen met endometriose verhoogd is hanteren we de odds ratio. Dit quotiënt bedraagt in deze situatie 0,309. Een cijfer dat betekent dat voor een patiënte met endometriose de odds op het dragen van een baby in stuit- of dwarsligging 3,24 maal verhoogd is vergeleken met een patiënte zonder de aandoening.(Appendix, pII)
30
Fig 12. Staafdiagram Endometriose tov hoofdligging/andere ligging
Zoals eerder vermeld ligt de sterkte van dit onderzoek in het feit dat we als eersten in de wetenschappelijke literatuur kunnen nagaan of deze bevinding kan worden doorgetrokken wanneer we de subgroepen van milde, matige en ernstige endometriose met elkaar vergelijken. Vooreerst werden cases lijdend aan de milde vorm van de aandoening vergeleken met vrouwen gediagnosticeerd met matige en ernstige endometriose. Vervolgens werden de groepen milde en matige endometriose samengenomen en bestudeerd ten opzichte van de ernstige vorm. P-waarden van respectievelijk 0,676 en 0,705 leren ons dat het significante verband tussen endometriose en ligging van het kind niet kan worden geobserveerd binnen de subgroepen onderling. Type bevalling Zoals reeds beschreven in de inleiding werd in het verleden door sommige studies een verband aangehaald tussen endometriose en een gestegen risico op keizersnede.[1] Het objectief van dit onderzoek was deels om dergelijke waarnemingen uit het verleden te onderbouwen dan niet te weerleggen. De kruistabel toont dat 79 vaginale bevallingen werden waargenomen in de groep van de cases en in deze groep zien we 38 bevallingen via keizersnede. In de controlegroep bedragen deze aantallen respectievelijk 79 en 28. In aantal ziet men dus meer keizersneden bij de vrouwen met endometriose. Een p-waarde van 0,301 kan echter geen statistisch significant verband weerhouden tussen beide. Desalniettemin is het een feit dat kinderen in stuit- of dwarsligging bijna steeds via een keizersnede ter wereld gebracht worden. Gezien dit onderzoek wel een sterk verband tussen endometriose en afwijkende ligging van het kind kon aantonen lijken deze resultaten stof voor discussie. Men dient te concluderen dat op basis van deze studiedata geen verhoogde kans op keizersnede heerst bij vrouwen met endometriose ten opzichte van patiënten zonder de ziekte.
31
Op gang komen van partus Met als objectief voor ogen te onderzoeken of de partus al dan niet moeilijker op gang komt bij vrouwen met endometriose werden ‘inleiden van baring’ en ‘stimulatie’ als variabelen onder de loupe genomen. Samenhang tussen deze variabelen en endometriose werd nagegaan met behulp van de Chikwadraat- of Fisher’s exact test. Deze leverden voor ‘inleiden van baring’ een p-waarde 0,269 en voor ‘stimulatie’ een p-waarde 0,462. Geen van beiden statistisch significant. Men kan op grond van onze onderzoekspopulatie niet stellen dat er een verband bestaat tussen endometriose en het op gang komen van de partus. Babygegevens Als voornaamste babygegevens die onderzocht dienen te worden in het kader van endometriose stellen we geslacht, geboortegewicht en apgarscore voorop. Wat betreft het geslacht van de baby wordt als nulhypothese uiteraard geformuleerd dat er geen verschil heerst in geslachtsverdeling bij kindjes van vrouwen met endometriose ten opzichte van vrouwen uit de controlepopulatie. Uit de kruistabel kan men eenvoudig afleiden dat in de groep van de cases 49 vrouwen bevielen van een jongen en 69 vrouwen van een meisje. Daarnaast werden in de controlegroep 62 jongens geboren tegenover 48 meisjes. Een opmerkelijke bevinding die de aandacht nog meer aanscherpt als we de statistiek bekijken, deze resulteert immers in een p-waarde van 0,025. Volgens de resultaten van deze studie zouden vrouwen met endometriose dus een significant hogere kans hebben op het krijgen van een dochter vergeleken met de controlegroep. Aangezien het echter al jaren onherroepelijk vaststaat dat er wereldwijd 49% meisjes geboren worden ten opzichte van 51% jongens wensen we dit opmerkelijke resultaat verder uit te diepen. Meteen rijzen immers vraagtekens over een potentiële bias die in de dataset sloop. Om te verifiëren of het hier om dergelijk vertekend beeld dan wel om een betrouwbare bevinding gaat werd een 95%-betrouwbaarheidsinterval opgebouwd rondom het bekomen resultaat 0,513 (het totaal percentage meisjes geboren binnen deze studie), namelijk [0,4481;0,5779]. Aangezien 49%, de verwachte waarde in de algemene bevolking, mooi binnen dit interval valt, kan men ervan uitgaan dat de bizarre geslachtsverdeling in onze studiepopulatie met 95% zekerheid als betrouwbaar kan aanzien worden en niet veroorzaakt wordt door een bias.(Appendix, pX) Teneinde deze cijfers beter interpreteerbaar te maken aan de hand van een schatting werd de odds ratio berekend. Deze bedraagt in casu 0,550 zodat men op basis van deze studieresultaten kan besluiten dat vrouwen met endometriose 1,8 maal hogere odds hebben op de geboorte van een dochter ten opzichte van vrouwen zonder endometriose.(Appendix, pIII)
32
Fig 13. Staafdiagram Endometriose tov geslacht
Met behulp van bovenstaand staafdiagram wordt grafisch bevestigd dat er binnen de groep van patiënten met endometriose een hoger percentage meisjes geboren wordt in vergelijking met de controlegroep.(fig 13) Wanneer comparatieve studie binnen de subcategorieën van endometriosepatiënten wordt doorgevoerd valt deze significantie als het ware weg. Vooreerst werd de geslachtsverdeling van de baby’s van vrouwen met lichte endometriose bekeken ten opzichte van de matig-ernstige gevallen. De Chikwadraat test levert een niet significante p-waarde van 0,173 op. Vervolgens worden de endometriosecategorieën licht en matig samen vergeleken met de ernstige vorm inzake geslachtsverdeling. Het runnen van de Chi-kwadraat test resulteerde in een nog hogere p-waarde, namelijk 0,623. Met andere woorden is er een significant hogere kans op het bevallen van een meisje binnen de totale groep van patiënten met endometriose, terwijl er geen significant verschil kan teruggevonden worden tussen de verschillende graden. In principe valt geboortegewicht binnen de categorie der continue variabelen. Voor deze studie werd echter geopteerd om een onderscheid te maken tussen verschillende subgroepen gaande van zeer laag (<1500g), laag (1500g<2500g), normaal (2500g<4000g) tot hoog (>4000g) geboortegewicht. Er werd nagegaan of endometriose een potentieel nefaste invloed heeft op het geboortegewicht van de baby. De Fisher’s exact test resulteerde in een niet-significante p-waarde van 0,629. Uitgaande van dit onderzoek mag dus niet gesteld worden dat endometriose het geboortegewicht van de baby beïnvloedt. Verder werd onderzocht of de aanwezigheid van endometriose bij een patiënt effect heeft op de apgarscore van haar kind. De apgarscore kent een range van 0 tot en met 10 waarbij 0 de minst goede en 10 de beste score omvat. Voor deze studie leek het adequaat en meer overzichtelijk om met
33
subcategorieën te werken. Zo werd er een onderscheid gemaakt tussen 3 verschillende groepen, namelijk apgarscores lager dan waarde 4, apgarscores van 4 tot 7 en apgarscores 7 tot en met 10. In de eerste groep treft men 4 vrouwen aan met endometriose ten opzichte van 2 controles, in de tweede en derde groep tellen we respectievelijk 11 en 86 vrouwen met endometriose ten opzichte van 1 en 78 vrouwen vrij van de aandoening. Deze gegevens leveren met behulp van een Fisher’s exact test een p-waarde van 0,020 op. Een significant testresultaat die ons leert dat vrouwen met endometriose een hoger risico lopen op lagere apgarscores (lager dan waarde 7) één minuut na de geboorte.(Appendix, pIV)
Fig 14. Staafdiagram Endometriose tov apgar (3 categorieën)
Fig 15. Staafdiagram Endometriose tov apgar (2 categorieën)
Bovenstaande bevindingen blijken ook reeds op zicht wanneer men de staafdiagrammen bestudeert. De figuren tonen duidelijk dat er binnen de groep van patiënten met endometriose inderdaad een hoger percentage vrouwen is met een lage apgarscore, dit voornamelijk binnen de subcategorie 4 tot 7. (fig 14,15) Om deze test te bekrachtigen werd vervolgens gebruik gemaakt van de vereenvoudigde indeling lage versus hoge agparscore. Hierbij werd 7 als afkapwaarde geïmplementeerd. Alles onder waarde 7 beschouwt men als een lage apgar en alles vanaf 7 beschouwt men als een goede apgarscore. Deze onderverdeling laat toe de Chi-kwadraat test uit te voeren. Deze test leverde inderdaad een nog meer significant resultaat op met als p-waarde 0,012. Samengevat kan men uit voorgaande testen besluiten dat vrouwen met endometriose een hogere kans lopen op een lagere apgarscore één minuut na de geboorte ten opzichte van vrouwen zonder endometriose. Een schatting van de mate waarin dit risico gestegen is gebeurde opnieuw aan de hand van de odds ratio. Gezien deze hier 3,24 bedraagt kan men concluderen dat vrouwen aangetast door endometriose 34
een 3,24 maal verhoogde odds hebben op een lage apgarscore na één minuut ten opzichte van de controlegroep.(Appendix, pV) Subgroepanalyse betreffende apgarscore na één minuut van vrouwen met lichte endometriose ten opzichte van de matig/ernstige gevallen resulteerde in een p-waarde van 0,215; aangetoond door de Fisher’s exact test. Ook wanneer de subgroepen licht/matig samen vergeleken worden ten opzichte van ernstige endometriose wordt een niet-significant testresultaat bekomen inzake apgarscore één minuut na partus (p=0,621), deze keer aangetoond door een Chi-kwadraat test. Voor alle duidelijkheid werd voor de subgroepanalyse gewerkt met apgarscore als dichotome variabele, namelijk lage apgarscore (lager dan 7) ten opzichte van hoge apgarscore (hoger dan 7). Deze analyses werden ook doorgevoerd op de oorspronkelijke 3 categorieën waarin apgarscore ingedeeld werd en opnieuw kon geen significantie worden weerhouden. Voor de variabele ‘apgar na 5 minuten’ werd op analoge wijze te werk gegaand als voor ‘apgar na 1minuut’. In het belang van de uniformiteit werden de categorieën op dezelfde manier ingedeeld. De Fisher’s exact test kan hier echter geen significant resultaat aantonen, aangezien een p-waarde van 0,439 bekomen werd. Het verhoogde risico op een lage apgarscore bij vrouwen met endometriose één minuut na de geboorte kan aldus niet meer worden opgemerkt 5 minuten na de bevalling. Wijze van verlossing Met de bedoeling na te gaan of endometriose al dan niet implicaties heeft naar wijze van vaginale verlossing toe werd spontaniteit van de bevalling, eventuele inscheuring, het gebruik van forceps of vacuümextractie en tot slot ook noodzaak tot episiotomie onderzocht. Logischerwijze werden vrouwen die een keizersnede ondergingen hier niet in rekening gebracht door hen het label ‘niet van toepassing’ toe te kennen. Aangezien de sectio’s voor deze test buiten beschouwing gelaten werden bekwam men dichotome variabelen die statistisch eenvoudig konden worden uitgewerkt. Wat betreft de spontaniteit van de partus werden in de groep van de cases en controles zeer vergelijkbare resultaten aangetroffen. De dataset bevat immers respectievelijk 68 en 66 gevallen inzake spontane vaginale bevallingen. Wanneer we de niet spontane bevallingen beschouwen worden in beide groepen 9 gevallen aangetroffen. Een p-waarde van 0,953 bevestigt dat voor deze variabele statistische significantie ontbreekt. Endometriosepatiënten kennen dus niet meer of minder spontane bevallingen dan diegenen zonder de aandoening. Uit de testresultaten kon voor beide studiepopulaties eveneens geen verschil worden weerhouden wat betreft het risico op inscheuren tijdens de bevalling(p=0,596). Analoog werd ook geen samenhang ontdekt tussen endometriose en gebruik van forceps of vacuümextractie met respectievelijke pwaarden van 0,250 en 0,533. 35
Het aantal episiotomieën daarentegen vertoont wel opmerkelijk uiteenlopende waarden tussen cases en controlepatiënten. Zo worden in de groep van vrouwen met endometriose immers 43 gevallen aangetroffen die een episiotomie ondergingen, hiertegenover staan 22 gevallen bij wie geen episiotomie werd uitgevoerd. In de controlegroep vindt men een vergelijkbaar aantal patiënten die een episiotomie ondergingen, namelijk 46. Maar het aantal patiënten bij wie geen episiotomie werd uitgevoerd ligt duidelijk lager dan 22, met name 7. Niet tegenstaande dat de casegroep 12 patiënten uitgebreider is dan de controlepopulatie resulteert de Chi-kwadraat test in een sterk significante pwaarde van 0,010. Hieruit valt te concluderen dat vrouwen met endometriose een verminderd risico hebben op het ondergaan van een episiotomie bij de partus ten opzichte van de controlegroep. Een verrassend resultaat dat verdere bespreking en onderzoek vereist. Uit de risicoschatting bleek aan de hand van een odds ratio gelijk aan 0,297 dat de odds om geen knip te krijgen tijdens de bevalling bij patiënten met endometriose 3,37 maal hoger ligt dan in de controlepopulatie.(Appendix, pVI)
Fig 16. Staafdiagram Endometriose tov episiotomie
Hierbij aansluitend kan men visueel op basis van bovenstaand staafdiagram vermoeden dat vrouwen met endometriose veel meer ‘geen episiotomie’ ondergingen dan diegenen zonder de aandoening.(fig 16) Samengevat werden voor de variabelen ‘ligging van het kind’, ‘geslacht’, ‘apgarscore één minuut na geboorte’ en ‘episiotomie’ significante resultaten aangetoond voor vrouwen met endometriose ten opzichte van de controlegroep. Deze conclusie kan echter voor geen van deze variabelen doorgetrokken worden bij vergelijken van de verschillende subcategorieën lichte, matige of ernstige endometriose onderling. Men kan bijgevolg op basis van de database waarop deze studie zich ent niet afleiden in welke subgroep deze significantie zich precies bevindt.(Appendix, pVII)
36
3.2.2
Continue variabelen
Bij de ongepaarde vergelijking van continue variabelen binnen twee steekproeven zijn een tweetal statistische tests aan de orde, namelijk de ongepaarde Student’s t-test als parametrische test of de Mann-Whitney U-test voor niet-parametrisch onderzoek. Aanvankelijk werd aldus telkens een normaliteitstest uitgevoerd om na te gaan of een continue variabele al dan niet een Gaussiaanse verdeling kent. Teneinde dit te verifiëren opteerden wij voor een Shapiro-Wilk test omdat deze in vergelijking met de Kolmogorov-Smirnov test robuuster is voor kleine steekproefaantallen en algemeen krachtiger. Om bijkomend te checken welke test de voorkeur geniet, werd voor elke continue variabele afzonderlijk een QQ-plot gemaakt die aangaf of we met een normaal verdeelde, dan wel een niet-normaal verdeelde variabele te maken hadden. Nadien werd toch besloten om steeds de Mann-Whitney U-test te gebruiken gezien deze test globaal meer betrouwbaar is. Voor de illustratie van vergelijkingen betreffende continue variabelen tussen twee studiepopulaties geniet de box-andwhisker plot veruit de voorkeur als meest gepast grafische voorstelling. Afbakening van de box gebeurt door de interkwartielen Q1 en Q3 en binnenin de box wordt de mediaan met het streepje aangeduid. De whiskers geven ons een idee over de spreiding. Leeftijd van de moeder De nulhypothese bij de zogenaamde normaliteitstesten luidt steeds dat er geen verschil kan worden aangetoond met de gaussiaanse verdeling. Aangezien de Shapiro-Wilk test zowel voor de groep van de cases als voor de controle-groep een niet-significante p-waarde opleverde van respectievelijk 0,259 en 0,413, mag men de vooropgestelde nulhypothese niet verwerpen. Daar de leeftijdsverdeling van de moeders binnen deze steekproef de gaussiaanse benaderd, kan men aannemen dat deze een representatieve weergave vormt van de leeftijdsverdeling van vrouwen in de algemene populatie. Gezien zowel de curve van de cases als van de controles de gaussiaanse benadert kan men spreken van een geslaagde matching volgens leeftijd van beide groepen. De gemiddelde leeftijd van vrouwen met endometriose binnen deze steekproef bedraagt 32,3 jaar ten opzichte van een gemiddelde van 31,7 jaar binnen de groep van patiënten zonder endometriose. In principe zou hier bijgevolg een ongepaarde Student’s t-test in overweging kunnen genomen worden voor het berekenen van een verband tussen de aanwezigheid van endometriose en de leeftijd van de moeders. Echter, aangezien vaak blijkt dat dergelijke test misleidende resultaten oplevert is het beter te opteren voor een Mann-Whitney U-test. Met behulp van dit statistisch onderzoek wensten we na te gaan of er al dan niet verschil kan worden geobserveerd in de leeftijdsverdeling binnen de patiëntengroep met endometriose ten opzichte van de controlepopulatie. Een p-waarde van 0,220 toont duidelijk aan dat dit niet het geval is.(Appendix, pVIII)
37
Fig 17. Box-and-whisker plot Endometriose vs leeftijd van de moeder
Aan de hand van deze box-plot wordt aangetoond dat we met zeer vergelijkbare leeftijden van de moeders te maken hebben.(fig 17) De mediaan is in beide groepen nauwelijks verschillend en men kan ook opmerken dat de spreiding vergelijkbaar is tussen beide groepen. Twee vaststellingen die de statistisch aangegeven normale verdeling grafisch staven. Geboortegewicht en zwangerschapsduur De
normaliteitstest
van
Shapiro-Wilk
voor
de
continue
variabelen
geboortegewicht
en
zwangerschapsduur gaf hier telkens met een sterk significant testresultaat (p=0,028;p<0,001) aan dat binnen deze steekproef de variabelen geboortegewicht en zwangerschap de gaussiaanse curve niet benaderen en bijgevolg niet-normaal verdeeld zijn. Voor de uitvoering van statistische analyse is het aangewezen de niet-parametrische Mann-Whitney U-test te hanteren. Deze leverde een p-waarde van 0,205 voor het geboortegewicht en een p-waarde van 0,474 voor de zwangerschapsduur. Gezien beide resultaten niet significant zijn kan men de nulhypothese die stelt dat er geen verschil is inzake geboortegewicht en zwangerschapduur tussen vrouwen met endometriose ten opzichte van vrouwen zonder de aandoening niet verwerpen.(Appendix, pIX)
Fig 18. Box-and-whisker plot Endometriose vs geboortegewicht (gram)
Fig 19. Box-and-whisker plot Endometriose vs zwangerschapsduur(weken)
38
Bovenstaande box-plots illustreren onder andere dat men te maken heeft met vergelijkbare resultaten wat betreft het gemiddelde van het geboortegewicht en de zwangerschapsduur tussen de beide studiepopulaties.(fig 18,19)
3.3
Overzichtstabel Variabelen
P-waarde (tweezijdig)
OR
Chi-kwadraat Fisher’s Exact Fisher’s Exact Chi-kwadraat Fisher’s Exact Fisher’s Exact Chi-kwadraat Fisher’s Exact Fisher’s Exact
0,329 0,750 0,685 0,099 0,214 0,487 0,688 1,000 0,539
1,364 1,420 1,895 2,02 4,821 0,547 0,825 1,553 0,639
Zwangerschapsduur (in categorieën)
Fisher’s Exact
0,856
-
-
Ligging kind
Fisher’s Exact
0,018
-
-
Type bevalling - inleiding van baring - stimulatie - duur fase 1 - duur fase 2
Chi-kwadraat Chi-kwadraat Mann-Whitney U Mann-Whitney U
0,301 0,269 0,462 0,494 0,147
0,737 0,743 0,791 -
Chi-kwadraat Mann-Whitney U Fisher’s Exact
0,025 0,205 0,629
0,550 -
0,325; 0,930 -
Fisher’s Exact Fisher’s Exact
0,020 0,439
-
-
Chi-kwadraat
0,953
1,030
0,385; 2,756
Chi-kwadraat Fisher’s Exact Chi-kwadraat Chi-kwadraat
0,596 0,250 0,533 0,010
0,800 0,950 0,769 0,297
0,350; 1,828 0,900; 1,007 0,337; 1,757 0,115; 0,767
Zwangerschapscomplicaties - bloedverlies 1ste trim - bloedverlies 2de trim - bloedverlies 3de trim - vroegtijdige weeën - IUGR - Pre-eclampsie - Hoge bloeddruk - Diabetes Mellitus - P-PROM
Babygegevens - geslacht - geboortegewicht - geboortegewicht in categorieën - apgar na 1min - apgar na 5min Wijze van verlossing - spontaniteit van bevalling - inscheuring - forceps - vacuüm-extractie - episiotomie
Hypothesetest
Tabel 2 Overzichtstabel variabelen
39
95% BI-interval
0,730; 2,546 0,390; 5,171 0,340; 10,556 0,866; 4,713 0,554; 41,943 0,128; 2,347 0,322; 2,114 0,138; 17,464 0,187; 2,180
0,413; 1,315 0,438; 1,259 0,424; 1,477 -
4
Discussie
4.1
Studie-opzet
Dit onderzoek omvat een retrospectief case-control design. Een studie-opzet die automatisch enkele voor- en nadelen impliceert die hier beargumenteerd zullen worden. Daar de onderzoeker op een observationele wijze tewerk gaat kan niet hetzelfde niveau van evidentie bekomen worden als bij een ‘Randomized Clinical Trial’ (RCT). Die non-invasieve aanpak heeft dan weer als voordeel dat de patiënt door haar deelname aan deze studie geen enkel risico loopt die de veiligheid van haar gezondheid in het gedrang kan brengen. De voor dit onderzoek misschien wel grootste hinderpaal, eveneens inherent aan de case-control opzet, is de moeizame wijze waarmee betrouwbare informatie betreffende een patiënt kon worden ingewonnen. De dossiers uit het archief van het UZ Gent bleken immers vaak niet de voor deze studie essentiële informatie omtrent een specifieke patiënt te bevatten. Het is een zeer omslachtige opgave geweest om via diverse wegen, meer uitgebreid beschreven in het partim methodologie van dit werk, voldoende gegevens te kunnen verzamelen over de patiënten in deze studiepopulatie. Het voordeel aan dergelijke uitgebreide aanpak was dan weer dat verschillende informatiebronnen elkaar vaak bevestigden, waardoor de zekerheid toenam dat de verzamelde patiëntengegevens betrouwbaar zijn. Desalniettemin resteerden voor bepaalde variabelen een aanzienlijk aantal missings in de database. Wanneer het probleem zich stelde dat bronnen elkaar tegenspraken, denk hierbij bijvoorbeeld aan een vrouw die telefonisch of per enquête rapporteert bloedingen gehad te hebben in trimester 1 terwijl haar elektronisch patiëntendossier dit fenomeen pas in trimester 2 rapporteert, werd de meest betrouwbare bron geloofd, in dit geval EPD. Op deze wijze werd de zelfrapportage bias zo goed als mogelijk omzeild. Uiteraard zijn er bepaalde nadelen die gepaard gaan met het inwinnen van informatie via vragenlijsten waar men niet omheen kan. Hierbij denken wij vooral aan non-responders, onvolledige repliek en subjectieve inschatting van bepaalde complicaties door patiënten. Deze tekortkomingen hebben we zo goed mogelijk trachten op te vullen door mensen op te bellen, EPD en patiëntendossiers op het UZ Gent te raadplegen en zelfs de behandelende gynaecologen via mail te contacteren. In principe is het bij een case-control studie wenselijk dat beide populaties even groot zijn. Bij dit onderzoek werden echter een aantal patiënten in de loop van het proces uit de dataset weggelaten omwille van diverse redenen. Zo waren er 8 controles waarvan essentiële data niet te achterhalen viel of die uiteindelijk telefonisch rapporteerden dat ze liever niet wensten deel te nemen aan de studie. Deze patiënten werden naderhand wegens gebrek aan tijd niet meer vervangen door andere controlepatiënten.
40
Gezien de in- en exclusieciteria voor dit onderzoek duidelijk en op eenvoudige wijze omschreven werden lijkt de selectiebias hier minimaal te zijn. Wel dient vermeld te worden dat op een bepaald moment confusie ontstond aangaande het inclusiecriterium ‘mannelijke pathologie’. Uit de lijst van de databanken van de diensten pathologie en chirurgie van het UZ Gent voldeed slechts één van de 35 geselecteerde vrouwen aan de voorwaarde dat een factor van mannelijke pathologie aanwezig moet zijn. Na grondig overleg met Dr. Weyers en Prof. Dr. De Sutter werd beslist dat dit feit de betrouwbaarheid en methodologische correctheid van de studie niet in het gedrang brengt. Immers is het zo dat er, indien ICSI vereist is bij de fertiliteitsbehandeling van een koppel, sowieso ook een spermafactor aanwezig moet zijn, zelfs al wordt dit in de Belrap-tabel niet expliciet als 'male pathology' gescoord. ICSI is immers een techniek die aangewend wordt bij ernstige mannelijke subfertiliteit. Deze besluitvorming impliceert uiteraard dat uit deze databanken enkel vrouwen die zwanger werden na ICSI kunnen geïncludeerd worden in de studiepopulatie. De vrouwen uit deze pathologie- en chirurgielijst die zwanger werden na IVF-behandeling kwamen aldus niet langer in aanmerking voor het onderzoek tenzij er bij hen uiteraard een mannelijke factor van subfertiliteit werd vastgesteld. Een onnauwkeurigheid die hier zeker niet onbesproken mag blijven handelt eveneens over de variabele IVF/ICSI. In eerste instantie werden enkel ICSI-patiënten geïncludeerd. Toen echter bleek dat we, na uitgebreid zoekwerk, niet aan het gewenste aantal cases kwamen, werden uiteindelijk ook IVF-patiënten waarbij expliciet ook sprake was van een mannelijke factor geïncludeerd. Uit gesprekken met beide begeleiders bleek immers dat dit met grote waarschijnlijkheid geen invloed zou hebben op onze resultaten. Bij de statistische verwerking werd hier in eerste instantie dan ook geen rekening mee gehouden. Aan het einde van het onderzoeksproject werd alsnog besloten dat het zeker relevant zou zijn om hier toch notie van te nemen. Op dat moment werd vastgesteld dat de totale onderzoekspopulatie 204 patiënten betreft die met behulp van ICSI zwanger werden tegenover 25 IVF-patiënten. Op zich is dit geen probleem, we constateerden echter dat het aantal IVF-patiënten scheef verdeeld is met name 22 gevallen in de subgroep van de cases tegenover slechts 3 in de controlegroep, deze laatste vaststelling impliceert een mogelijke bias. Aangezien wij op dit moment niet kunnen weten op welke parameters deze eventueel een invloed uitoefent werd een summiere statistische proef verricht die zich beperkt tot de significante variabelen. Hierbij werden enkel de ICSIpatiënten in de statistische analyse opgenomen. Daaruit werd duidelijk dat deze variabelen nog steeds statistisch significant bleken te zijn. Deze data suggereren dat de scheve balans betreffende IVFbehandeling geen verstorende factor vormt in deze studie. Echter, dergelijke onzekerheid kan men niet zomaar voor waar aannemen en we zijn er ons van bewust dat voor een evenredige verdeling moet worden gezorgd tussen beide studiepopulaties wat betreft deze parameter naar latere publicatie toe. Het is immers aannemelijk dat de mannelijke factor in de groep van de cases van minder ernstige aard is dan bij de controles, aangezien er bij de cases sprake is van 41
een combinatie van mannelijke subfertiliteit en endometriose. Aangezien ICSI voornamelijk toegepast wordt bij de aanwezigheid van zwaardere mannelijke pathologie en dit in de controlegroep de enige fertiliteitsverminderende factor is, is het dan ook logisch dat er binnen de controlegroep meer ICSI werd toegepast dan in de cases groep. Een andere parameter die toch nog toe niet beschreven werd is de pariteit van de patiënten. We spitsten ons bij voorkeur toe op primipare vrouwen, echter er werden, opnieuw door het moeizame zoekwerk naar voldoende cases met endometriose én mannelijke factor én een laparoscopie, uiteindelijk toch enkele multipare vrouwen geïncludeerd. Deze variabele bleek wel vergelijkbaar tussen de studiearm van de cases en deze van de controles, met name respectievelijk 92% van de cases en 87% van de controles waren primipaar. Het retrospectieve karakter van deze studie brengt evenzeer enkele bijkomende limieten met zich mee. In deze studie uitte zich dat voornamelijk in de moeilijkheid die patiënten bij het terugblikken soms ondervonden om bepaalde evenementen in de tijd te situeren. Hierbij kan worden gedacht aan het precieze tijdstip van bloedverlies, vroegtijdige weeën, de exacte duur van fase 1 en fase 2. Men dient met de positieve noot te besluiten dat in de wetenschap al menig case-control studies werden beschreven die betrouwbare resultaten van aanzienlijke kwaliteit leverden. Specifiek voor dit onderzoek resulteerde het rekruteren van patiënten uiteindelijk in 2 studiegroepen die zeer vergelijkbaar zijn inzake populatiegrootte, leeftijd, pariteit en aanwezigheid van mannelijke pathologie. Van elk van de patiënten werd vervolgens op diverse manieren een maximum aan data verzameld, dit alles vormde een mooie basis voor de studie. Daarenboven werd voor de hogerop beschreven tekortkomingen reeds gespeculeerd over een oplossing. Ongeveer tegelijkertijd met het opzetten van dit onderzoek werd namelijk van start gegaan met een prospectieve studie. Deze zal eveneens de invloed van endometriose op het verloop van de zwangerschap en bevalling onderzoeken. Het interessante aan dergelijk opzet is dat elke patiënte op zeer nauwkeurige wijze zal gevolgd worden van het prille begin der laparoscopische vaststelling van de graad van endometriose tot het toekennen van de precieze apgarscore aan haar baby. Als mogelijke belemmering kan aangehaald worden dat dit onderzoek duurder en meer tijdsintensief zal zijn dan een retrospectief opzet. Het zal immers enkele jaren duren vooraleer voldoende patiënten met de gewenste graden van endometriose gerekruteerd kunnen worden om de studie van voldoende power te voorzien. Een prospectief studie-design zal echter tegemoet komen aan veel van de beperkingen die tot nog toe ondervonden werden voor de retrospectieve studie en het is dan ook enthousiast afwachten tot de eerste resultaten binnenlopen.
42
4.2
Statistische gegevensverwerking
In overeenstemming met Dr. Weyers werden voorlopig enkel univariate analyses uitgevoerd op de verzamelde data. Met oog op publicatie is het zeker niet uitgesloten dat later multivariate analyses zullen gebeuren. We maken deze melding daar we bewust zijn van het feit dat louter univariaat analyseren een minpunt betekent voor deze studie. Bij zo’n enkelvoudig statistisch onderzoek bestaat immers de mogelijkheid dat niet relevante zaken significant worden. Een multivariate analyse zou hier meer betrouwbaarheid aan toevoegen via het wegwerken van bepaalde confounders.
4.3
Resultaten
Het ongetwijfeld meest opmerkzame resultaat die uit deze studie tevoorschijn kwam is de conclusie dat vrouwen met endometriose significant meer kans maken om van een dochter te bevallen dan vrouwen zonder de aandoening (p=0,025). Aan de hand van de formule voor het berekenen van een betrouwbaarheidsinterval rond een proportie kon met 95% zekerheid uitgesloten worden dat de merkwaardige geslachtsverdeling van de baby’s binnen de studiepopulatie te wijten valt aan een bias. Een studie van Batt et al. die in 1997 de gezondheids- en vruchtbaarheidsoutcome bestudeerde bij vrouwen na heelkundige behandeling voor endometriose resulteerde in een gelijkaardige vaststelling, namelijk dat significant meer meisjes geboren werden bij deze patiënten.[32] Verder werd in een onderzoek van Luke et al. beschreven dat het gebruik van ICSI, voornamelijk in het blastocystenstadium, geassocieerd word met een vermindering in de sex ratio van mannelijke baby’s.[33] Het staat vast dat de meeste vrouwen, zowel de cases als de controles, in onze studiepopulatie zwanger werden na fertiliteitsbehandeling via ICSI dus vandaar mogelijks het verhoogd aantal meisjes in de totale studiepopulatie. Waarom deze significantie zich voornamelijk in de case-groep voordoet, blijft ons echter onduidelijk.[3,8,12] Met een statistisch significante p-waarde van 0,012 kon worden aangetoond dat vrouwen met endometriose een hogere kans hebben op een kind in dwars- of stuitligging in vergelijking met vrouwen zonder de aandoening. Dit verschil wordt meest duidelijk waargenomen wanneer we de stuitliggingen bekijken. De groep van de cases telt 15 stuitliggingen tegenover 3 in de controlegroep, een opmerkelijk verschil. Indien we de literatuur raadplegen worden geen artikels teruggevonden die een
invloed
van
endometriose
op
de
prenatale
positie
van
het
kind
beschrijven.
Er bestaat evidentie van het feit dat endometriose kan resulteren in uitgebreide verklevingen van en rond de uterus.[10] Als potentieel verklarende hypothese stellen we dat dergelijke consequenties van endometriose in het klein bekken een causale factor kunnen vormen voor de afwijkende ligging van het kind. Deze stelling kan worden onderbouwd aan de hand van 2 argumenten. Vooreerst werd in de wetenschappelijke literatuur reeds aangetoond dat bepaalde uteriene anomalieën zoals bijvoorbeeld uterus septatus en uterus bicornis de ligging van het kind beïnvloeden.[40,41] Als we deze lijn 43
doortrekken vermoeden we dat endometriose met zijn vergroeiingen in het kleine bekken een verminderde mobiliteit of zelfs verworven vormafwijkingen van de uterus kan teweegbrengen die interfereren met de beweeglijkheid en aldus de ligging van het kind. Als tweede plausibele verklaring voor het verband tussen endometriose en prenatale malpositie van de foetus halen we aan dat externe versie
minder
slaagkans
heeft
bij
endometriosepatiënten
gezien
de
gecompromitteerde
uterusmobiliteit, die alweer te verklaren valt door adhesievorming. Eerlijkheidshalve moeten we hier wel toegeven dat er binnen deze studie over externe versie geen cijfermateriaal beschikbaar is. Met als doel voor ogen om uitspraken te doen aangaande het aantal keizersneden die bij vrouwen behorend tot de casegroep van deze studie werden uitgevoerd verrichtten we onderzoek naar de aangewezen aanpak bij het ter wereld brengen van kinderen in stuitligging. Statistische testen op onze dataset resulteerden in een p-waarde <0,001 die een sterk verband weergeeft tussen malpositie van de foetus en uitvoeren van sectio. Ondanks het bestaan van enige controverse in de literatuur rond de guidelines hierover lijkt de algemene trend zich inderdaad in het voordeel van de keizersneden uit te spreken en wordt de traditionele benaderingswijze van vaginale bevalling voor stuit- en dwarsliggingen steeds meer verlaten. Zo werd uit een uitgebreide studie die in 2000 in de Lancet gepubliceerd werd besloten dat geplande keizersnede superioriteit geniet boven vaginale verlossing bij kinderen in stuitligging.[34] Twee jaar later verscheen een onderzoek van dezelfde onderzoeksgroep in de JAMA die vond dat vrouwen 3 maanden na partus via keizersnede minder incontinentie ondervonden dan diegenen na vaginale bevalling.[35] Ghosh et al. sluiten zich hierbij aan en noemen de keizersnede een substantieel betere aanpak voor de foetus in stuitligging en ijveren ervoor dat geplande vaginale bevalling voor dergelijke baby’s niet langer mag aangemoedigd worden.[36] Studies van Vangsgaard et al. en Djurić et al. vinden dan weer dat vaginale bevalling in geselecteerde gevallen van stuitligging nog aanvaardbaar is.[37,38] We besluiten dat artikels die pleiten voor keizersnede bij stuitligging werden gepubliceerd in tijdschriften met hogere impactfactor en aldus meer geloofwaardigheid genieten.[34,35,36,39] Aangezien voor prenatale malpositie, die significant meer voorkwam in de casegroep, bijna steeds sectio werd verricht rees de verwachting dat in de groep van vrouwen met endometriose bijgevolg significant meer keizersneden zouden voorkomen. Uit de kruistabellen bleek dat er inderdaad meer sectio’s werden uitgevoerd in de casegroep maar dit resultaat was statistisch niet significant. Deze studie kan de bevindingen van Stephansson et al. die significant meer sectio’s aantroffen bij endometriosepatiënten aldus niet staven, hoogst waarschijnlijk omwille van een te geringe studiepopulatie.[1] In dit onderzoek gingen we immers te werk met behulp van data van 228 patiënten, de studie van Stephansson et al. kent een studiepopulatie van 1 442 675 patiënten, een enorm verschil. Let wel, in de studie van Stephansson et al. wordt het significant verhoogd risico op sectio bij
44
endometriosepatiënten eerder toegeschreven aan placentaire complicaties. De ligging van het kind werd in deze studie niet in het bijzonder besproken. De interessante bevinding dat vrouwen met endometriose een hogere kans hebben op een baby met een lage apgarscore (dit wil zeggen minder dan 7 op 10) één minuut na de geboorte (p=0,012) kon niet gestaafd worden met gegevens uit de literatuur. Dit louter omwille van het feit dat geen enkel onderzoek tot op heden de invloed van endometriose op de apgarscore van het kind heeft nagegaan. Speculeren over dit resultaat is dus geen eenvoudige zaak. Mogelijks valt dit cijfer te wijten aan het feit dat voorlopig enkel univariate analyses werden doorgevoerd op de onderzoekspopulatie. Vooraleer we uitspraken kunnen doen omtrent dit fenomeen dient men het resultaat verder uit te diepen met behulp van multivariate statistiek. Indien dergelijke complexe berekeningen die een veelheid aan confounders uitschakelen de bevinding zouden bevestigen kan men nadenken over wat implicaties naar de kliniek toe zouden betekenen. Een suggestie zou dan kunnen zijn om bij gekende endometriosepatiënten als richtlijn te formuleren dat de aanwezigheid van een pediater bij de partus vereist is. Anderzijds is er geen verschil in apgar na 5 minuten, een bevinding die er voor pleit dat er voor de morbiditeit van het kind willicht geen probleem is. Deze studie toont geen significant verband aan tussen endometriose en pre-eclampsie (p=0,487). Bijgevolg kunnen we de studie van Brosens en al. niet onderbouwen op basis van onze dataset.[4] Wanneer we de methodologie van beide onderzoeken vergelijken kunnen we nochtans verscheidene gelijkenissen opmerken. Zo gaat het in beide gevallen om een case-control studie gebaseerd op elektronische gegevens van het UZ Gent waarbij vrouwen gematched werden op leeftijd. Verder werd eveneens uitvoerig gezocht naar patiënteninfo die niet volledig genoeg werd weergegeven in EPD. Van elke vrouw werd immers het dossier opgehaald uit het archief en volledig doorgenomen. Indien EPD en/of het dossier te weinig adequate info verschafte werden alsook vragenlijsten per post verstuurd en indien nodig de behandelende gynaecoloog van de patiënt in casu gecontacteerd. Echter, het ogenschijnlijk zeer gelijkaardige studiebeloop omvat toch een aantal hiaten die met ons onderzoek opgevuld werden en het resultaat betreffende pre-eclampsie misschien een grotere betrouwbaarheid verschaffen. Vooreerst werden enkel cases en controles geïncludeerd waarvan bij de man eveneens een factor van infertiliteit aanwezig is. Een mogelijke bias op dit vlak werd aldus uitgesloten. Bovendien lag de respons-rate op de vragenlijsten en contacten met behandelend gynaecologen een stuk hoger in deze studie vergeleken met het onderzoek Brosens et al, namelijk 65% ten opzichte van gemiddeld 34% na contactname met de behandelende gynaecologen in de studie van Brosens et al. Tevens werd nog een stap verder gegaan in het beperken van het aantal missings met name dat elke deelnemende patiënte wiens gegevens niet volledig waren uiteindelijk telefonisch gecontacteerd werd. Een andere sterkte van deze studie is bovendien dat endometriose bij onze cases laparoscopisch werd aangetoond, een vereiste waaraan niet obligaat moest worden voldaan bij Brosens et al. In het voordeel 45
van Brosens et al. dient wel vermeld te worden dat hun statistische analyse grondiger werd uitgevoerd dan de univariate analyse van dit onderzoek, zij gingen immers te werk met behulp van multipele logistische regressie. Desalniettemin valt het opmerkelijke resultaat van Brosens et al. volgens de auteurs zelf toe te schrijven aan het gebrek aan adequate data, een aandachtspunt waaraan wij op alle mogelijke manieren trachtten tegemoet te komen. Wat betreft het verband tussen endometriose en episiotomie die hier vrij onverwachts naar voor kwam bevinden wij dat voorlopig geen artikels in de literatuur kunnen worden gevonden die hier ook notie van nemen. Daarentegen zijn er wel menig case reports en enkele reviews bekend die wijzen op het risico van endometriose ter hoogte van het episiotomielitteken zelf.[43] Dit fenomeen valt te plaatsen onder de eerder beschreven scar endometriosis en heeft volgens ons niets te maken met een gedaald risico op episiotomie.[42] Wij kunnen geen geloofwaardige hypothesen omtrent dit verrassende resultaat formuleren die voldoende wetenschappelijk onderbouwd zijn en schrijven de bevinding toe aan een randfenomeen ten gevolge van louter univariate data-analyse en mogelijks een gebrek aan power van de studie op dit gebied. Het formuleren van implicaties naar de kliniek toe laten we hier dan ook achterwege.
4.4
Algemeen besluit
In voorgaande studies werd vastgesteld dat vrouwen met endometriose meer kans zouden hebben op een keizersnede, preterme arbeid en antepartaal bloedverlies.[1,2] Dit onderzoek had als doel om na te gaan in hoeverre deze bevindingen kunnen onderbouwd worden en om implicaties van endometriose op zwangerschap en bevalling uitvoerig te bestuderen. Het feit dat we de bevindingen aangaande keizersnede en tijdstip van de arbeid niet kunnen ondersteunen is naar onze mening hoofdzakelijk te wijten aan een te geringe studiepopulatie. Het ligt in de lijn van onze verwachtingen dat het recentelijk van start gegaan prospectief onderzoek, die over meer power zal beschikken, wel een significant hoger aandeel keizersneden zal waarnemen bij vrouwen met endometriose. Deze case-control studie heeft als grote meerwaarde dat een vergelijkende studie kon worden doorgevoerd tussen subgroepen met verschillende gradaties van endometriose onderling, iets wat eerder niet werd uitgevoerd. Significanties binnen één bepaalde subgroep werden niet geobserveerd maar alweer valt dit misschien toe te kennen aan het feit dat onze studiepopulatie niet talrijk genoeg was om binnen de subgroepen nog voldoende power te behouden. Het is op zijn minst merkwaardig hoe weinig onderzoek tot nog toe werd verricht naar de invloed van endometriose, een frequent voorkomende aandoening, op zwangerschap en bevalling. De belangrijkste bevindingen van deze studie zijn dat vrouwen met endometriose een verhoogde kans maken op een lage apgarscore, afwijkende ligging van het kind en het bevallen van een meisje. Wat wij met dit onderzoek aantoonden is hoogst waarschijnlijk slechts het topje van de ijsberg. De grootste hinderpaal voor dit werk was het gebrek aan adequate en
46
gedetailleerde data betreffende zwangerschap en partus van elke patiënt. Het is een must om te streven naar grootschalig prospectief onderzoek van voldoende lange duur teneinde op een doelbewuste en efficiënte manier de zwangerschap en partus van nabij te kunnen opvolgen. We beschouwen het als een unicum dat ons de kans werd gegeven om dergelijk onderzoek samen met Dr. Weyers en Prof. De Sutter op touw te zetten. Men dient nog even geduld te hebben maar de verwachtingen betreffende de outcome van deze studie liggen hoog.
4.5
Future Prospectives
Zoals reeds enkele malen aangehaald werd in september 2010 een prospectieve studie op touw gezet getiteld “Invloed van de graad van endometriose op het verloop van de zwangerschap en de partus”. Tot op heden werd in studies die implicaties van endometriose op zwangerschap en bevalling wensen te onderzoeken geen rekening gehouden met de graad van endometriose. Endometriose kent immers vier verschillende gradaties waarbij subtype 3 en 4 tot de ernstige vorm van de aandoening behoren. Deze onderverdeling is gebaseerd op de Endometriosis Fertility Index (EFI).[2] Aangezien er nog maar weinig onderzoek werd gedaan naar specifiek de invloed van ernstige endometriose op de zwangerschap en de partus is het van groot belang hier dieper op in te gaan. Met deze prospectieve cohortestudie is het dan ook de bedoeling een meerwaarde te bieden ten opzichte van voorgaand onderzoek door de verschillende graden van endometriose wel in rekening te brengen. De studiepopulatie betreft vrouwen met vruchtbaarheidsproblemen die ICSI zullen ondergaan. Als primaire eindpunten worden variabelen aangaande het verloop van de zwangerschap en de partus zelf voorop gesteld. Hierbij denken we onder meer aan relevante outcomes zoals al dan niet spontane arbeid, inductie, duur van de eerste en de tweede fase, modus partus (spontaan, instrumenteel, sectio), indien sectio primair of secundair. Verder kijken we eveneens naar de invloed op de zwangerschapsduur, pre-eclampsie, foetale abnormaliteiten en stimulatie. Dit zijn secundaire eindpunten. Het gaat hier evenzeer om een louter diagnostisch, dus niet interventioneel, onderzoek. De vooropgestelde populatiegrootte bedraagt 100 patiënten met een evolutieve zwangerschap. Vermoedelijk zullen hiervoor een 250-tal patiënten gerekruteerd moeten worden, rekening houdende met een zwangerschapskans van 50% gedurende het eerste jaar van de behandeling en een miskraamratio van 20%. De rekrutering zal gebeuren op basis van geplande ingrepen bij vrouwen met subfertiliteit die een ICSI-behandeling ondergaan. Het operatieverslag wordt prospectief laparoscopisch opgesteld waarbij de patiënten gescoord worden volgens van de ernst van endometriose. Zoals eerder vermeld zal gebruik gemaakt worden van de Endometriosis Fertility Index. Deze score is onder meer afhankelijk
47
van de leeftijd van de vrouw, het aantal jaren infertiliteit, voorafgaande zwangerschappen, de least function score, de American Fertility Society (AFS) endometriosis score en de totale AFS score. Waarden kunnen variëren tussen 0 en 10, waarbij 0 de meest ongunstige prognose representeert en 10 de meest gunstige prognose. Bij een waarde van 9 tot 10 heeft men bijvoorbeeld tot 75% kans om in de komende 36 maanden spontaan zwanger te worden. Bij een score 4 daalt deze kans tot 20%.[2] Participatie aan de studie duurt in de regel tot en met de bevalling. Deelname is enkel mogelijk indien vooraf een informed consent ondertekend werd. Hierbij verklaart de patiënte dat ze in kennis is van het onderzoek, dat haar uitleg werd verschaft over de voordelen en de eventuele nadelen van de studie, dat ze steeds bijkomende informatie kan vragen en dat ze vrij is om zich op eender welk moment terug te trekken uit het onderzoek. Om deel te nemen aan de studie moet men echter wel aan een aantal inclusiecriteria voldoen. Enkel vrouwen tussen 18 en 40 jaar mogen participeren. Uiteraard moet er een kinderwens zijn en moet het koppel in behandeling zijn voor een vruchtbaarheidsprocedure. De patiënten zijn eveneens bereid gegevens van de zwangerschap, de partus zelf en follow-up mee te delen en door te sturen. Voor deze follow-up gegevens worden de onderzochte vrouwen na de bevalling uitgenodigd een document ‘follow-up zwangerschap’ in te vullen in samenspraak met de behandelende gynaecoloog. Nadien wordt haar vriendelijk verzocht dit document terug te sturen naar de Afdeling Reproductieve Geneeskunde (ARG) van het UZ Gent. Naderhand is het de bedoeling deze gegevens systematisch manueel in te brengen in een nieuw opstelde database via SPSS. Deze data worden dan in tweede tijd via een multivariate analyse verwerkt. Aangezien er tijdens de rekrutering zowel vrouwen met endometriose als vrouwen zonder endometriose in aanmerking komen voor een laparoscopisch onderzoek is het niet nodig een aparte controlegroep te selecteren. Een sterk punt aan de prospectieve studie is dan ook dat het laparoscopisch bevestigd zal worden dat er geen endometriose is in tegenstelling tot de vereenvoudigde vereiste van ‘geen bewezen endometriose’ die men bij de retrospectieve studie terugvindt.
48
Bibliografie 1.
Stephansson O, Kieler H, Granath F, Falconer H. Endometriosis, assisted reproduction technology, and risk of adverse pregnancy outcome. Human reproduction (Oxford, England). 2009;24(9):2341-7. Epub 2009/05/15.
2.
Kortelahti M, Anttila MA, Hippelainen MI, Heinonen ST. Obstetric outcome in women with endometriosis--a matched case-control study. Gynecologic and obstetric investigation. 2003;56(4):207-12. Epub 2003/11/14.
3.
Witz CA, Burns WN. Endometriosis and infertility: is there a cause and effect relationship? Gynecologic and obstetric investigation. 2002;53 Suppl 1:2-11. Epub 2002/02/09.
4.
Brosens IA, De Sutter P, Hamerlynck T, Imeraj L, Yao Z, Cloke B, et al. Endometriosis is associated with a decreased risk of pre-eclampsia. Human reproduction (Oxford, England). 2007;22(6):1725-9. Epub 2007/04/25.
5.
Omland AK, Abyholm T, Fedorcsak P, Ertzeid G, Oldereid NB, Bjercke S, et al. Pregnancy outcome after IVF and ICSI in unexplained, endometriosis-associated and tubal factor infertility. Human reproduction (Oxford, England). 2005;20(3):722-7. Epub 2004/12/14.
6.
Farquhar C. Endometriosis. BMJ. 2007;334(7587):249-53. Epub 2007/02/03.
7.
Ecker JL, Chen KT, Cohen AP, Riley LE, Lieberman ES. Increased risk of cesarean delivery with advancing maternal age: indications and associated factors in nulliparous women. American journal of obstetrics and gynecology. 2001;185(4):883-7. Epub 2001/10/20.
8.
de Ziegler D, Borghese B, Chapron C. Endometriosis and infertility: pathophysiology and management. Lancet. 2010;376(9742):730-8. Epub 2010/08/31.
9.
Revised American Society for Reproductive Medicine classification of endometriosis: 1996. Fertility and sterility. 1997;67(5):817-21. Epub 1997/05/01.
10. Giudice LC. Clinical practice. Endometriosis. N Engl J Med. 2010;362(25):2389-98. Epub 2010/06/25. 11. D'Hooghe TM, Debrock S. Endometriosis, retrograde menstruation and peritoneal inflammation in women and in baboons. Human reproduction update. 2002;8(1):84-8. Epub 2002/02/28. 12. Koninckx PR, Barlow D, Kennedy S. Implantation versus infiltration: the Sampson versus the endometriotic disease theory. Gynecologic and obstetric investigation. 1999;47 Suppl 1:3-9; discussion -10. Epub 1999/03/24. 13. Bricou A, Batt RE, Chapron C. Peritoneal fluid flow influences anatomical distribution of endometriotic lesions: why Sampson seems to be right. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. 2008;138(2):127-34. Epub 2008/03/14. 14. Bulun SE, Yang S, Fang Z, Gurates B, Tamura M, Zhou J, et al. Role of aromatase in endometrial disease. The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. 2001;79(1-5):19-25. Epub 2002/02/19. 15. Choudhary S, Fasih N, Papadatos D, Surabhi VR. Unusual imaging appearances of endometriosis. AJR American journal of roentgenology. 2009;192(6):1632-44. Epub 2009/05/22. 16. Hensen JH, Puylaert JB. Endometriosis of the posterior cul-de-sac: clinical presentation and findings at transvaginal ultrasound. AJR American journal of roentgenology. 2009;192(6):1618-24. Epub 2009/05/22. 17. Indraccolo U, Trevisan P, Gasparin P, Barbieri F. Cecal endometriosis as a cause of ileocolic intussusception. JSLS : Journal of the Society of Laparoendoscopic Surgeons / Society of Laparoendoscopic Surgeons. 2010;14(1):140-2. Epub 2010/06/10. 18. Gupta SS, Singh O, Shukla S, Mathur RK. Rare case of ureteral endometriosis presenting as hydronephrotic kidney. Saudi journal of kidney diseases and transplantation : an official publication of the Saudi Center for Organ Transplantation, Saudi Arabia. 2011;22(1):130-3. Epub 2011/01/05. 19. Triponez F, Alifano M, Bobbio A, Regnard JF. Endometriosis-related spontaneous diaphragmatic rupture. Interactive cardiovascular and thoracic surgery. 2010;11(4):485-7. Epub 2010/07/06.
49
20. Relationship between stage, site and morphological characteristics of pelvic endometriosis and pain. Human reproduction (Oxford, England). 2001;16(12):2668-71. Epub 2001/12/01. 21. Fauconnier A, Chapron C. Endometriosis and pelvic pain: epidemiological evidence of the relationship and implications. Human reproduction update. 2005;11(6):595-606. Epub 2005/09/21. 22. Hsu AL, Khachikyan I, Stratton P. Invasive and noninvasive methods for the diagnosis of endometriosis. Clin Obstet Gynecol. 2010;53(2):413-9. Epub 2010/05/04. 23. Dhont M, Devroey P. Handboek Gynaecologie. Leuven: Acco, 2009; p. 131-140. 24. Vercellini P, Somigliana E, Vigano P, Abbiati A, Daguati R, Crosignani PG. Endometriosis: current and future medical therapies. Best practice & research Clinical obstetrics & gynaecology. 2008;22(2):275-306. Epub 2007/11/27. 25. Vercellini P, Crosignani PG, Abbiati A, Somigliana E, Vigano P, Fedele L. The effect of surgery for symptomatic endometriosis: the other side of the story. Human reproduction update. 2009;15(2):177-88. Epub 2009/01/13. 26. Kennedy S, Bergqvist A, Chapron C, D'Hooghe T, Dunselman G, Greb R, et al. ESHRE guideline for the diagnosis and treatment of endometriosis. Human reproduction (Oxford, England). 2005;20(10):2698-704. Epub 2005/06/28. 27. Halis G, Mechsner S, Ebert AD. The diagnosis and treatment of deep infiltrating endometriosis. Deutsches Arzteblatt international. 2010;107(25):446-55; quiz 56. Epub 2010/07/21. 28. Crosignani P, Olive D, Bergqvist A, Luciano A. Advances in the management of endometriosis: an update for clinicians. Human reproduction update. 2006;12(2):179-89. Epub 2005/11/11. 29. Vercellini P, Barbara G, Abbiati A, Somigliana E, Vigano P, Fedele L. Repetitive surgery for recurrent symptomatic endometriosis: what to do? European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. 2009;146(1):15-21. Epub 2009/06/02. 30. Remorgida V, Ferrero S, Fulcheri E, Ragni N, Martin DC. Bowel endometriosis: presentation, diagnosis, and treatment. Obstetrical & gynecological survey. 2007;62(7):461-70. Epub 2007/06/19. 31. van Beek JJ. Bladder endometriosis, a remarkable resemblance in a monozygotic twin. Gynecological surgery. 2010;7(4):375-8. Epub 2010/12/03. 32. Batt RE, Buck GM, Smith RA. Health and fertility outcomes among women surgically treated for endometriosis. The Journal of the American Association of Gynecologic Laparoscopists. 1997;4(4):435-42. Epub 1997/08/01. 33. Luke B, Brown MB, Grainger DA, Baker VL, Ginsburg E, Stern JE. The sex ratio of singleton offspring in assisted-conception pregnancies. Fertility and sterility. 2009;92(5):1579-85. Epub 2008/10/28. 34. Hannah ME, Hannah WJ, Hewson SA, Hodnett ED, Saigal S, Willan AR. Planned caesarean section versus planned vaginal birth for breech presentation at term: a randomised multicentre trial. Term Breech Trial Collaborative Group. Lancet. 2000;356(9239):1375-83. Epub 2000/10/29. 35. Hannah ME, Hannah WJ, Hodnett ED, Chalmers B, Kung R, Willan A, et al. Outcomes at 3 months after planned cesarean vs planned vaginal delivery for breech presentation at term: the international randomized Term Breech Trial. JAMA : the journal of the American Medical Association. 2002;287(14):1822-31. Epub 2002/04/10. 36. Ghosh MK. Breech presentation: evolution of management. The Journal of reproductive medicine. 2005;50(2):108-16. Epub 2005/03/10. 37. Vangsgaard K, Gronlund A. [Breech presentation, vaginal delivery or cesarean section?]. Ugeskrift for laeger. 1996;158(47):6752-5. Epub 1996/11/18. Underkropspraesentation, vaginal forlosning eller sectio? 38. Djuric J, Arsenijevic S, Bankovic D, Protrka Z, Sorak M, Dimitrijevic A, et al. [Breech presentation at term: caesarean section or vaginal delivery?]. Srpski arhiv za celokupno lekarstvo. 2011;139(3-4):155-60. Epub 2011/06/02. 39. Golfier F, Vaudoyer F, Ecochard R, Champion F, Audra P, Raudrant D. Planned vaginal delivery versus elective caesarean section in singleton term breech presentation: a study of 1116 cases. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. 2001;98(2):186-92. Epub 2001/09/28.
50
40. Hua M, Odibo AO, Longman RE, Macones GA, Roehl KA, Cahill AG. Congenital uterine anomalies and adverse pregnancy outcomes. American journal of obstetrics and gynecology. 2011;205(6):558 e1-5. Epub 2011/09/13. 41. Chan YY, Jayaprakasan K, Tan A, Thornton JG, Coomarasamy A, Raine-Fenning NJ. Reproductive outcomes in women with congenital uterine anomalies: a systematic review. Ultrasound in obstetrics & gynecology : the official journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. 2011;38(4):371-82. Epub 2011/08/11. 42. Leite GK, Carvalho LF, Korkes H, Guazzelli TF, Kenj G, Viana Ade T. Scar endometrioma following obstetric surgical incisions: retrospective study on 33 cases and review of the literature. Sao Paulo medical journal = Revista paulista de medicina. 2009;127(5):270-7. Epub 2010/02/20. 43. Gunes M, Kayikcioglu F, Ozturkoglu E, Haberal A. Incisional endometriosis after cesarean section, episiotomy and other gynecologic procedures. The journal of obstetrics and gynaecology research. 2005;31(5):471-5. Epub 2005/09/24.
51
Appendix Tabellen betreffende ligging van het kind (3 categorieën)
Endometriose aanwezig * Ligging kind Kruistabel Ligging kind
Ja Endometriose aanwezig Nee
Totaal
Totaal
Hoofdligging
Stuitligging
Dwarsligging
Aantal
97
15
4
116
% van totaal
43,9
6,8
1,8
52,5
Aantal
99
3
3
105
% van totaal
44,8
1,4
1,4
47,5
Aantal
196
18
7
221
% van totaal
88,7
8,1
3,2
100,0
Chi-Kwadraat test Waarde
Aantal vrijheidsgraden
P-waarde (tweezijdig)
P-waarde Exact test (tweezijdig)
Pearson Chi-kwadraattest
7,635a
2
0,022
0,019
Fisher's Exact Test
7,879
N Aantal geldige gevallen
0,018
221
a. 2 cells (33,3%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 3,33.
I
Tabellen betreffende ligging van het kind (2 categorieën)
Endometriose aanwezig * Hoofdligging tov andere ligging kruistabel hoofdligging tov andere ligging
Ja Endometriose aanwezig Nee
Totaal
hoofdligging
andere ligging (dwars/stuit)
Totaal
Aantal
97
19
116
% van totaal
43,9
8,6
52,5
Aantal
99
6
105
% van totaal
44,8
2,7
47,5
Aantal
196
25
221
% van totaal
88,7
11,3
100,0
Chi-kwadraat test Waarde
Aantal vrijheidsgraden
P-waarde (tweezijdig)
Pearson Chi-kwadraat
6,248a
1
0,012
Continuïteits-Correctieb
5,231
1
0,022
N Aantal geldige gevallen
221
a. 0 cells (0,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 11,88. b. Computed only for a 2x2 table
Risicotabel voor hoofdligging tov andere 95% Betrouwbaarheids-Interval Waarde Odds Ratio Endometriose aanwezig (ja / nee)
0,309
Laagste
Hoogste
0,119
0,808
II
Tabellen betreffende geslacht van het kind
Endometriose aanwezig * Geslacht kruistabel Geslacht
Ja Endometriose aanwezig Nee
Totaal
Totaal
Jongen
Meisje
Aantal
49
69
118
% van totaal
21,5
30,3
51,8
Aantal
62
48
110
% van totaal
27,2
21,1
48,2
Aantal
111
117
228
% van totaal
48,7
51,3
100,0
Chi-kwadraat test Waarde
Aantal vrijheidsgraden
P-waarde (tweezijdig)
Pearson Chi-kwadraat
5,017a
1
0,025
Continuïteits-Correctieb
4,441
1
0,035
N Aantal geldige gevallen
228
a. 0 cells (0,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 53,55. b. Computed only for a 2x2 table
Risicotabel voor geslacht Waarde
95% betrouwbaarheidsInterval Laagste
Odds Ratio voor Endometriose aanwezig (ja / nee)
0,550
0,325
Hoogste 0,930
III
Tabellen betreffende apgarscore van het kind (3 categorieën)
Endometriose aanwezig * Apgar na 1min (in categorieën) kruistabel Apgar na 1min
Ja Endometriose aanwezig Nee
Totaal
Totaal
<4
4<7
7-10
Aantal
4
11
86
101
% van totaal
2,2
6,0
47,3
55,5
Aantal
2
1
78
81
% van totaal
1,1
,5
42,9
44,5
Aantal
6
12
164
182
% van totaal
3,3
6,6
90,1
100,0
Chi-kwadraat test Waarde
Aantal vrijheidsgraden
P-waarde (tweezijdig)
P-waarde Exact test (tweezijdig)
Pearson Chi-kwadraat
7,280a
2
0,026
0,025
Fisher's Exact Test
7,610
N Aantal geldige gevallen
0,020
182
a. 2 cells (33,3%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 2,67.
IV
Tabellen betreffende apgarscore van het kind (2 categorieën) Overzichtstabel Geldig Percentage
N Endometriose aanwezig * Lage apgar 1 versus hoge apgar 1
182
79,5%
Gevallen Missings N Percentage 47
Totaal Percentage
N
20,5%
229
100,0%
Endometriose aanwezig * Lage apgar na 1min versus hoge apgar na 1min Kruistabel Lage apgar 1 versus hoge apgar 1 Endometriose aanwezig
Ja
goede apgar (7-10)
lage apgar (<7)
86
15
101
47,3
8,2
55,5
78
3
81
% van totaal
42,9
1,6
44,5
Aantal
164
18
182
% van totaal
90,1
9,9
100,0
Aantal % van totaal
Nee Totaal
Totaal
Aantal
Chi-Kwadraat test
Pearson Chi-Kwadraattest Continuïteits-Correctie
b
N Aantal geldige gevallen
Waarde
Aantal vrijheidsgraden
P-waarde (tweezijdig)
6,268a
1
0,012
5,080
1
0,024
182
a. 0 cells (0,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 8,01. b. Computed only for a 2x2 table
Risicotabel voor lage apgarscore na 1min vs hoge apgarscore na 1min Waarde
Odds Ratio voor Endometriose aanwezig (ja / nee)
0,221
95% Betrouwbaarheids Interval Laagste
Hoogste
0,062
0,791
V
Tabellen betreffende episiotomie
Overzichtstabel Gevallen Geldig
Endometriose aanwezig * Episiotomie
Missings
Totaal
N
Percentage
N
Percentage
N
Percentage
118
51,5%
111
48,5%
229
100,0%
Endometriose aanwezig * Episiotomie kruistabel Episiotomie Endometriose aanwezig
Ja
Nee
Nee
43
22
65
36,4
18,6
55,1
46
7
53
39,0
5,9
44,9
89
29
118
75,4
24,6
100,0
Aantal % van totaal
Totaal
Ja Aantal % van totaal
Aantal % van totaal
Totaal
Chi-kwadraat test Pearson Chi-kwadraat Continuïteits- Correctie
b
N Aantal geldige gevallen
Waarde
Aantal vrijheidsgraden
P-waarde (tweezijdig)
6,709a
1
0,010
5,642
1
0,018
118
a. 0 cells (0,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 13,03. b. Computed only for a 2x2 table
Risicotabel voor episiotomie Waarde
Odds Ratio voor Endometriose aanwezig (ja / nee)
0,297
95% Betrouwbaarheids- Interval Laagste
Hoogste
0,115
0,767
VI
Overzichtstabel Overzichtstabel Gevallen Geldig
Missings
Totaal
N
Percentage
N
Percentage
N
Percentage
Endometriose aanwezig * hoofdligging tov andere
221
96,5%
8
3,5%
229
100,0%
Endometriose aanwezig * Geslacht
228
99,6%
1
0,4%
229
100,0%
Endometriose aanwezig * Apgar na 1min
182
79,5%
47
20,5%
229
100,0%
Endometriose aanwezig * Episiotomie
118
51,5%
111
48,5%
229
100,0%
VII
Tabellen betreffende leeftijd van de moeder
Overzichtstabel Gevallen Endometriose aanwezig Leeftijd van moeder (jaren)
Geldig
Missings
Totaal
N
Percentage
N
Percentage
N
Percentage
Ja
118
100,0%
0
0,0%
118
100,0%
Nee
110
100,0%
0
0,0%
110
100,0%
Normaliteitstest Endometriose aanwezig
Leeftijd van moeder (jaren)
Shapiro-Wilk test Statistiek
Aantal vrijheidsgraden
P-waarde
Ja
0,986
118
0,259
Nee
0,988
110
0,413
Rangen Endometriose aanwezig
Leeftijd van moeder (jaren)
N
Gemiddelde rang
Som van de rangen
Ja
118
119,7
14121,5
Nee
110
109,0
11984,5
Totaal
228 Statistische testa Leeftijd moeder (jaren)
Mann-Whitney U test
5879,500
Z-waarde
-1,227
P-waarde (tweezijdig)
0,220
a. Grouping Variable: Endometriose aanwezig
VIII
Tabellen betreffende geboortegewicht en zwangerschapsduur
Overzichtstabel Gevallen Endometriose aanwezig Geboortegewicht (gram) Zwangerschapsduur
Geldig
Missings
Totaal
N
Percentage
N
Percentage
N
Percentage
Ja
118
100,0%
0
0,0%
118
100,0%
Nee
109
99,1%
1
0,9%
110
100,0%
Ja
96
81,4%
22
18,6%
118
100,0%
Nee
73
66,4%
37
33,6%
110
100,0%
Normaliteitstest Shapiro-Wilk test Endometriose aanwezig
Geboortegewicht (gram) Zwangerschapsduur (weken)
Statistiek
Aantal vrijheidsgraden
P-waarde.
Ja
0,975
118
0,028
Nee
0,925
109
0,011
Ja
0,842
96
<0,001
Nee
0,867
73
<0,001
Rangen N
Gemiddelde rang
Som van de rangen
Ja
118
108,69
12825,00
Nee
109
119,75
13053,00
Totaal
227
Ja
96
82,65
7934,50
Nee
73
88,09
6430,50
Totaal
169
Endometriose aanwezig
Geboortegewicht (gram)
Zwangerschapsduur
Statistische testa Geboortegewicht (gram)
Zwangerschapsduur (weken)
5804,000
3278,500
Z-waarde
-1,268
-0,716
P-waarde (tweezijdig)
0,205
0,474
Mann-Whitney U test
a. Grouping Variable: Endometriose aanwezig
IX
Formule 1: Uitwerking 95% Betrouwbaarheidsinterval = [0,4481; 0,5779]
P=0,513 Z= 1,96 N= 228
X
Brief aan de gynaecologen Geachte collega, In het kader van hun studies geneeskunde moeten onze studenten gedurende het vierde en vijfde jaar van hun opleiding een wetenschappelijk onderzoek doen. Dit onderzoek moet uitmonden in een ‘masterscriptie’. Twee studenten hebben ervoor gekozen om de invloed van endometriose op de zwangerschap en de bevalling te onderzoeken. Dit onderzoek wordt begeleid door mezelf, Dr. Steven Weyers, en door Prof. Dr. Petra De Sutter. Het gaat om een retrospectief onderzoek waarbij we de invloed van endometriose op het verloop van de zwangerschap en de bevalling willen nagaan. Hiervoor hebben wij 2 groepen van patiënten geselecteerd. De groep van de cases bestaat uit patiënten met endometriose waarbij we werken met subgroepen volgens de graad van endometriose (licht-‐matig-‐ernstig). Deze indeling maken wij aan de hand van het operatieverslag van de laparoscopie. In de controlegroep gaat het om patiëntes zonder endometriose. Onze werkhypothese is dat vrouwen met (ernstige) endometriose meer kans zouden hebben op een keizersnede en een langere duur van de arbeid. Tot op heden werd nog maar weinig onderzoek verricht waarbij rekening gehouden wordt met de graad van endometriose. Op het UZ Gent ontbreken echter sommige operatieverslagen zodat wij te weinig gegevens hebben om een gradatie van endometriose aan deze patiënten toe te kennen. Vandaar onze oproep naar u. Is het mogelijk om ons het operatieverslag door te sturen of om ons informatie te bezorgen over de uitgevoerde laparoscopie bij betreffende patiënte? Dit zou een grote hulp betekenen voor onze studie. Indien uw patiënte in de controlegroep zit (groep zonder bewezen endometriose) is dit uiteraard niet van toepassing. Verder kunt U ons ook helpen met gegevens omtrent het verloop van de zwangerschap en de partus. Wij vragen deze gegevens ook rechtstreeks bij de patiënten op, maar U begrijpt dat zij vaak bepaalde details niet kennen. U zou ons enorm kunnen helpen met een kopij van het partusverslag, uiteraard mag U ook de vragenlijst in bijlage invullen of laten invullen door uw secretariaat. Indien u dit wenst zullen wij u later op de hoogte brengen van de uitkomst van ons onderzoek. Hartelijk dank alvast voor uw medewerking! Dr. Steven Weyers
Prof. Dr. Petra De Sutter
Studenten: Emma Coussens en Joke Marlier
XI
Vragenlijst retrospectief onderzoek
Geachte mevrouw, In het kader van hun studies geneeskunde moeten onze studenten gedurende het vierde en vijfde jaar van hun opleiding een wetenschappelijk onderzoek doen. Dit onderzoek moet uitmonden in een ‘masterscriptie’. Twee studenten hebben ervoor gekozen om de invloed van endometriose op de zwangerschap en de bevalling te onderzoeken. Dit onderzoek wordt begeleid door mezelf, Dr. Steven Weyers, en door Prof. Dr. Petra De Sutter. U onderging in het verleden een succesvolle vruchtbaarheidsbehandeling in de vrouwenkliniek van het UZ Gent. Uw medewerking zou voor deze studie een grote meerwaarde betekenen, bovendien is het een opportuniteit om de ontbrekende gegevens betreffende uw zwangerschap en bevalling in uw patiëntendossier aan te vullen. Wat willen wij precies onderzoeken? Het gaat om een retrospectief onderzoek waarbij we de invloed van endometriose op het verloop van de zwangerschap en de bevalling willen nagaan. Hiervoor hebben wij 2 groepen van patiënten geselecteerd, namelijk een groep patiënten met endometriose en een groep zonder endometriose. Wij gaan onderzoeken waar zich de significante verschillen tussen deze 2 groepen bevinden. De hypothese zegt namelijk dat vrouwen met endometriose meer kans zouden hebben op een keizersnede en een langere duur van de arbeid. Ofschoon endometriose vrij frequent voorkomt, is er tot op heden nog niet veel onderzoek verricht naar de invloed ervan op de bevalling. Wat kunt u doen om ons te helpen? De bijgevoegde vragenlijst zo volledig mogelijk trachten in te vullen. Op deze manier willen wij belangrijke gegevens omtrent het verloop van uw zwangerschap, de bevalling en uw baby verzamelen. Wij zijn ons ervan bewust dat sommige vragen vrij gedetailleerd zijn. Indien u problemen ondervindt bij het invullen van deze vragenlijst sporen wij u vriendelijk aan om de contactgegevens van uw toenmalig behandelend gynaecoloog bij te voegen zodanig dat wij uw ontbrekende gegevens kunnen vervolledigen. Uiteraard mag u, indien u dit wenst, zelf uw gynaecoloog contacteren en haar/hem om deze gegevens vragen. Hoe verwerken wij uw gegevens? U kunt erop rekenen dat uw patiëntendossier en de doorgestuurde vragenlijst strikt vertrouwelijk behandeld worden. Uw persoonlijke gegevens blijven steeds binnen de fertiliteitskliniek op het UZ Gent en zullen daarbuiten niet verspreid worden. Tijdens onze studie worden uw gegevens gecodeerd zodanig dat ze volledig anoniem verwerkt kunnen worden en de studentes uw naam niet aan uw gegevens kunnen koppelen. Indien u dit wenst zullen wij u later op de hoogte brengen van de uitkomst van ons onderzoek. Voor verdere vragen en onduidelijkheden kunt u ons steeds contacteren op volgende e-‐mailadres en telefoonnummer:
[email protected] 093323794 Gelieve de vragenlijst samen met het formulier waarop u uw medewerking bevestigt (informed consent) door middel van de voorgefrankeerde envelop naar ons terug te sturen. Hartelijk dank alvast voor uw medewerking! Dr. Steven Weyers
Prof. Dr. Petra De Sutter
Studenten: Emma Coussens en Joke Marlier
XII
Graag invullen, omcircelen en/of aankruisen waar nodig DEEL 1 Voornaam: …………………………………………………………………………………….. Achernaam:…………………………………………………………………………………………… Geboortedatum: ……………………………………………………………………………………………………….. Gynaecoloog/Verloskundige die u heeft opgevolgd tijdens de zwangerschap: Naam: ............................................................................................................................................. Adres: ............................................................................................................................................... Telefoon: .......................................................................................................................................... E-‐mailadres: ..................................................................................................................................... Mogen wij uw gynaecoloog contacteren mochten we nog bijkomende informatie nodig hebben? Ja / Neen Hebt U ooit een kijkoperatie (laparoscopie) ondergaan: Ja/ Neen Indien ja: Was er aanwezigheid van endometriose: Ja/ Neen
Indien ja, was het een eerder lichte of ernstige vorm? Licht / Ernstig
DEEL 2: DE ZWANGERSCHAP -‐ Wat was de uitgerekende bevallingsdatum? ……./……./20….. -‐ Bent u gedurende de zwangerschap vroeger dan gepland moeten stoppen met werken? Ja / Neen Indien Ja, hoeveel vroeger ongeveer: …… weken -‐ Was er bloedverlies tijdens het eerste trimester van de zwangerschap ( = van 0 tot 14 weken)? Ja / Neen
Indien Ja : weinig / matig / veel
-‐ Was er bloedverlies tijdens het tweede trimester ( = van 14 tot 25 weken) : Ja / Neen
Indien Ja : weinig / matig / veel
-‐ Was er een miskraam in het tweede trimester? Ja / Neen (Indien neen: ga verder) -‐ Gebeurde er een
o vlokkentest: Ja / Neen
-‐ Indien Ja: Datum: ................... / ................... / …............
-‐ Uitvoerende Arts: ....................................................................
XIII
-‐ Resultaat : ................................................................................
o vruchtwaterpunctie: Ja / Neen
-‐ Indien Ja : Datum: ................... / ................... / …...........
-‐ Uitvoerende Arts: ....................................................................
-‐ Resultaat: .................................................................................
-‐ Was er bloedverlies tijdens het derde trimester ( = na 25 weken): Ja / Neen
Indien Ja : weinig / matig / veel
-‐ Waren er vroegtijdige weeën? Ja / Neen
Indien Ja :
Vanaf datum: ................... / ................... / ...................
Behandeling : rust/rust+medicatie
Indien medicatie: welke: ………………………………………………
Hospitalisatie (opname in ziekenhuis): Ja / Neen
Indien hospitalisatie, hoe lang ongeveer: …… dagen
-‐ Was er groeiachterstand bij de baby (IUGR)? Ja / Neen -‐ Was er een hoge bloeddruk (>140/90): Ja / Neen -‐ Was er sprake van zwangerschapsvergiftiging (pre-‐eclampsie): Ja / Neen
Indien Ja :
Ziekenhuisopname: Ja / Neen Behandeling: .....................................................
-‐ Was er sprake van zwangerschapsdiabetes? Ja / Neen -‐ Was er vroegtijdig vruchtwaterverlies? Ja / Neen -‐ Hebben er zich andere problemen gesteld tijdens uw zwangerschap, zo ja, welke?: ......................................................
XIV
DEEL 3: DE BEVALLING -‐ Datum van bevalling: ........ / ....... / 20....... -‐Op welke zwangerschapsduur was dit? ……. weken en ……. dagen (of indien u dit niet meer weet, op hoeveel maanden ongeveer: ……. maanden) -‐ Ligging kind: hoofdje eerst / stuitligging / dwarsligging -‐ Type bevalling:
Vaginaal :
Ja / Neen Indien Ja:
Spontaan : Ja / Neen Met verlostang (forceps): Ja / Neen Vacuümextractie (zuiger): Ja / Neen Was er een knip nodig?: Ja / Neen Bent u bij de bevalling ingescheurd?: Ja / Neen
Verdoving: Ja / Neen
Indien Ja: * lokale verdoving: Ja / Neen
* ruggenprik (epidurale): Ja / Neen
Duur fase 1 (ontsluitingsfaze): ………uren
Duur fase 2 (het persen):………minuten
Keizersnede :
Ja / Neen
Indien Ja, was deze keizersnede gepland of werd deze beslissing
tijdens de bevalling genomen? Gepland/tijdens bevalling beslist Waarom werd en keizersnede verricht? ................................................. Verdoving : algemene / ruggenprik -‐ Werd de baring ingeleid (op gang gebracht)? Ja / Neen Indien ja: waarom? .................................................................................. -‐ Werden er tijdens de bevalling producten toegediend om de weeën te versterken? Ja / Neen
XV
-‐ Is het kindje levend geboren? Ja / Neen -‐ Ziekenhuis waar bevalling plaatsvond: ..............................................................................................................................
DEEL 4: DE PASGEBORENE Naam:……………………………………………
Voornaam:……………………………………
Geslacht: ………………………………………
Geboortegewicht (in gram):…………
Apgarscore na 1 minuut (op 10 punten):…………………………………………
Apgarscore na 5 minuten (op 10 punten):………………………………………….
-‐ Borstvoeding: Ja / Neen -‐ Flesvoeding:
Ja / Neen
-‐ Opname op kinderafdeling: Ja / Neen Indien Ja :
Waarom? ................................................................................................................................... Duur (aantal dagen): .................................................................................................................
-‐ Aangeboren afwijkingen (Misvormingen) : Ja / Neen Indien Ja :
Beschrijving: ..............................................................................................................................
-‐ Is het kind kort na de bevalling overleden?
Neen / Ja binnen de 7 dagen na de bevalling / Ja tussen de 8 en 30 dagen na de bevalling
-‐ Is er nog een genetische diagnose uitgevoerd na de geboorte van het kindje? Ja / Neen
Indien ja: normaal / abnormaal
XVI
Opmerkingen: .............................................................................................................................................................................................. .............................................................................................................................................................................................. .............................................................................................................................................................................................. .............................................................................................................................................................................................. Met dank voor uw bereidwillige medewerking!
XVII
INFORMED CONSENT FORMULIER IK BEN BEREID MEE TE WERKEN AAN DE STUDIE WAARBIJ HET VERBAND TUSSEN ENDOMETRIOSE EN HET VERLOOP VAN DE ZWANGERSCHAP EN DE BEVALLING WORDT ONDERZOCHT. IK WEET DAT IK EROP KAN REKENEN DAT MIJN PATIËNTENDOSSIER IN VOLLEDIGE ANONIMITEIT EN MET STRIKTE PRIVACY BEHANDELD ZAL WORDEN. IK KAN MIJ OP IEDER MOMENT TERUGTREKKEN UIT DE STUDIE WANNEER IK DIT WENS. MET VRAGEN EN BEZORGDHEDEN KAN IK STEEDS TERECHT BIJ DE DOKTER (Dr. Weyers of Prof. Dr. De Sutter) INDIEN IK WENS KAN IK STEEDS DE RESULTATEN VAN DEZE STUDIE OPVRAGEN. NAAM EN VOORNAAM PATIËNTE: .................................................................. HANDTEKENING PATIËNTE : ...................................................... DATUM: .......................................
XVIII
Goedkeuring Ethische Commissie
XIX
XX
