De diagnostiek en behandeling van halskliertuberculose

Dr.R.Prins, socioloog te Leiden, gaf een bijdrage aan dit artikel.

2 3 4

abstract Assessment of incapacity for work by non-physicians for the Dutch legal regulations. – The number of assessments of incapacity for work has increased to such an extent in the Netherlands (450,000 per year, of which 150,000 are first assessments) that experiments are now being undertaken to employ non-physicians for these assessments. There is no shortage of insurance physicians however: the number available is underestimated as many of these have resigned their regular jobs to perform the same activities on a freelance or second basis. A problem is certainly that these physicians are hindered by an exceedingly bureaucratic system in which e.g. patients are summoned by the administrative section to be reassessed who have already resumed working. Non-physicians may assist in the assessments, but in most cases there is a relation between psychic, somatic and social factors, which requires the generalist physician’s eye. The main problem is that government regulations lead to a steady growth in the number of (re)assessments required. A possible but onorthodox solution is proposed which involves medical certification of incapacity for work. This may discourage long-term absenteeism and at the same time it may draw the physician’s attention to the existence of an industrial health care problem.

1

literatuur Landelijk Instituut Sociale Verzekeringen (Lisv). Claimbeoordeling WAO. Mededeling M 99.130. Amsterdam: Lisv; 1999.

5

6

7 8 9 10

11

12

13

Keuren voor de WAO is taak van arts. NRC 2 oktober 2000. Nederlandse Vereniging voor Verzekeringsgeneeskunde (NVVG). Brief aan staatssecretaris J.F.Hoogervorst. Utrecht: NVVG; 2000. Gak huurt artsen in om wachtlijst aan te pakken. Trouw 18 oktober 2000. Haak HA van den. Convenant inzake onafhankelijke en gewaarborgde claimbeoordeling. Tijdschr Bedr Verzekeringsgeneeskd 1998; 6:155-6. Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde & Nederlandse Vereniging voor Verzekeringsgeneeskunde (NVAB/ NVVG). Een arts voor arbeid en gezondheid. Utrecht: NVAB/ NVVG; 1993. Knepper S. De ‘open zenuw’ van de WAO. Med Contact 1999; 54:992-7. College van toezicht sociale verzekeringen (Ctsv). In de spreekkamer van de verzekeringsarts. Zoetermeer: Ctsv; 2000. Prins R. Sickness absence in Belgium, Germany and the Netherlands [proefschrift]. Maastricht: Rijksuniversiteit Limburg; 1990. Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde (NVAB). Professioneel Statuut van de bedrijfsarts. Eindhoven: NVAB; 1997. Ministerie van Sociale Zaken en Werkgelegenheid (Ministerie SZW). Sociale Nota 2001. Kamerstuk 27402. Den Haag: Ministerie SZW; 2000. Culenaere B, Veerman TJ, Prins R, Giezen AM van der. In distant mirrors, work incapacity and return to work; a study of low back pain patients in the Netherlands and five other countries. Zoetermeer: College van toezicht sociale verzekeringen; 1999. Beljaars P, Prins R. Disability programme reforms and labour market participation in the Netherlands (1990-2000): principles, measures and outcomes in a decade of combating high disability rates. Helsinki: International Social Security Association; 2000.

Aanvaard op 6 november 2000

Capita selecta

De diagnostiek en behandeling van halskliertuberculose j.h.van loenhout-rooyackers en c.richter Tuberculose is een gegeneraliseerde infectie, die in meerdere organen tegelijk actief kan zijn. Tijdens actieve tuberculose vindt vanuit de primaire haard, die meestal in de long is gelegen, versleping van tuberkelbacteriën plaats naar het dichtstbijzijnd gelegen lymfeklierstation; men spreekt van primair complex. Dit artikel gaat over halskliertuberculose. Dat wij juist dit onderwerp bespreken, heeft een aantal redenen. Allereerst komt van alle extrapulmonale vormen van tuberculose, die overigens vaker gezien worden bij migranten en HIV-geïnfecteerde patiënten, halskliertuberculose het meeste voor.1-3 Verder is de halsklier vaak een deel van het primair complex, omdat Mycobacterium tuberculosis binnenkomt via de orofaryngeale mucosa. Gemeentelijke Geneeskundige Dienst Regio Nijmegen, Groenewoudseweg 275, Postbus 1120, 6501 BC Nijmegen. Mw.J.H.van Loenhout-Rooyackers, longarts/sociaal-geneeskundige. Ziekenhuis Rijnstate, afd. Interne Geneeskunde, Arnhem. Dr.C.Richter, internist-infectioloog. Correspondentieadres: mw.J.H.van Loenhout-Rooyackers (jloenhout@ ggd-nijmegen.nl).

Samenvatting: zie volgende bladzijde.

Vaak is de vergrote halsklier dan de enige of voornaamste reden voor de patiënt een arts te consulteren. De artsen bij wie zij zich aandienen, hebben veelal slechts een bescheiden kennis van tuberculose. Tenslotte is het bacteriologisch bewijs vaak moeilijk en ook de controle op genezing is lastig. Voor de behandeling van ongecompliceerde longtuberculose wordt in Nederland 6 maanden geadviseerd, zoals eerder in dit tijdschrift is uiteengezet.4 5 Patiënten met (hals)kliertuberculose worden veelal 9 maanden behandeld en ook hier is de vraag of niet met een 6 maanden durende behandeling kan worden volstaan. Wij hebben daartoe in de literatuur nagegaan wat het recidiefpercentage is, indien patiënten met kliertuberculose tenminste behandeld worden met isoniazide, rifampicine en pyrazinamide.6 Alvorens de behandeling wordt gestart, moet de aandoening worden vastgesteld. Op baNed Tijdschr Geneeskd 2000 18 november;144(47)

2243

samenvatting – Extrapulmonale vormen van tuberculose tonen een stijgende incidentie. Deze vorm wordt vaker gezien bij migranten en HIV-geïnfecteerden. – Halskliertuberculose komt het meeste voor, in Nederland bij ongeveer 200 patiënten per jaar. – Onderzoek van een dunnenaaldaspiraat (met auramine-/ Ziehl-Neelsen-kleuring, Löwenstein-kweek en cytologisch onderzoek) is het eerstekeusdiagnosticum. Indien er geen zuurvaste staven worden gezien of geen granulomen met verkazing, gaat men over tot een excisiebiopsie. – Het materiaal moet altijd ingezet worden voor kweek op tuberkelbacteriën. – Op basis van anamnese, lichamelijk onderzoek, epidemiologische gegevens, laboratoriumonderzoek, aangetoonde zuurvaste staven of het cytologisch/histologisch beeld van granulomen met verkazing start men met de toediening van tuberculostatica in afwachting van de kweek. – De behandeling vindt in principe plaats volgens dezelfde regels als die voor longtuberculose. – Op basis van de literatuur zou evenals bij longtuberculose een verkorting van de continueringsfase mogelijk zijn met 3 maanden, waardoor de totale behandelingsduur van 9 naar 6 maanden verkort kan worden.

sis van de literatuur werd een diagnostische beslisboom ontworpen voor de Nederlandse situatie, die wij verderop bespreken (figuur). epidemiologie Incidentie van extrapulmonale tuberculose. Wereldwijd gaat het bij ongeveer 70% van de patiënten met ongestoorde immuniteit en actieve tuberculose om longtuberculose en bij ongeveer 30% om een extrapulmonale vorm. Tot de risicogroepen voor tuberculose in Nederland behoren: (a) personen afkomstig uit of na een reis in landen waar veel tuberculose voorkomt (het risico is extra verhoogd bij gelijktijdige HIV-infectie); (b) personen die deelnemen of deelgenomen hebben aan bronen contactonderzoek; (c) verslaafden aan alcohol of drugs; (d) oud-tuberculosepatiënten, die niet of onvolledig behandeld zijn; (e) thuis- en daklozen; (f) gedetineerden; (g) werkers in de gezondheidszorg: (h) zeevarenden. De frequentie van extrapulmonale tuberculose en de frequentie van orgaanlokalisatie kunnen per bevolkingsgroep verschillen. Uit de cijfers van de Nederlandse Tuberculose Registratie blijkt dat in de periode 1993-1997 extrapulmonale tuberculose toeneemt onder de niet-Nederlanders. Halskliertuberculose is overal de meest voorkomende extrapulmonale lokalisatie; in Nederland gaat het daarbij om ongeveer 200 patiënten per jaar (tabel 1).1-3 Bij immuungecompromitteerde patiënten, zoals de HIV-positieve personen, is kliertuberculose vaker onderdeel van ook in andere organen actieve tuberculose.7 Men dient dan rekening te houden met atypische mycobacteriën als verwekker, die bij aidspatiënten vaker gevonden worden. De verwekker. Mycobacteriële infecties van de halslymfeklieren worden veroorzaakt door typische of atypische mycobacteriën. Van halskliertuberculose spreken 2244

Ned Tijdschr Geneeskd 2000 18 november;144(47)

wij alleen bij infecties met vertegenwoordigers van het M. tuberculosis-complex (M. tuberculosis, M. bovis, M. bovis-BCG, M. africanum). M. africanum onderscheidt zich klinisch of pathogenetisch niet van M. tuberculosis. M. bovis is resistent voor pyrazinamide. Sedert het pasteuriseren van de melk in 1940 komt M. bovis nauwelijks meer in Nederland voor en sinds 1956 is de Nederlandse veestapel tuberculosevrij.8 De atypische mycobacteriën, zoals M. avium en M. scrophulaceum, ziet men bij HIV-positieve patiënten, maar ook bij overigens gezonde kleine kinderen in landen zoals Nederland, waar tuberculose weinig voorkomt en waar, zoals gezegd, de veestapel tuberculosevrij is. De atypische mycobacteriën vallen buiten het bestek van dit artikel. kliniek Presentatie. De patiënt komt met een vergrote halsklier, die geleidelijk is ontstaan en pijnloos is. Er zijn soms al langer bestaande klachten van koorts, gewichtsverlies en moeheid. Nachtzweet en hoesten komen minder vaak voor. Algemene klachten ontbreken bij 30% van de patiënten. Het zijn meestal kinderen of volwassenen tot 30 jaar. De aandoening wordt vaker vastgesteld bij vrouwen dan bij mannen. Vrouwen gaan misschien eerder naar een arts om cosmetische reden, maar mogelijk spelen endocriene factoren een rol bij de infectie. Lichamelijk onderzoek. Meestal zijn de cervicale klieren aangedaan, enkel of dubbelzijdig. Ook kunnen klieren op meerdere plaatsen (axillair, inguinaal, mediastipunctaat* auramine-/Ziehl-Neelsen-kleuring kweek op tuberkelbacteriën cytologisch onderzoek

zuurvaste staafjes of granulomateuze ontsteking met verkazende necrose of positieve kweek op Mycobacterium tuberculosis

granulomateuze ontsteking zonder verkazende necrose en andere aandoeningen uitgesloten (toxoplasmose, kattenkrabziekte) of negatieve kweek op tuberculose

excisiebiopsie* auramine-/Ziehl-Neelsen-kleuring kweek op tuberkelbacteriën histologisch onderzoek start therapie wegens tuberculose†

Diagnostiek van lymfekliertuberculose in Nederland; (*) materiaal ongefixeerd aanleveren, vooraf overleggen met medisch microbioloog en patholoog; (†) indien in een dunnenaaldaspiraat en een biopt alleen granulomen worden gevonden en andere oorzaken uitgesloten zijn, moet men bij personen met risicofactoren voor tuberculose en bij blijvend klinisch vermoeden, gesteund door een positieve Mantoux-huidreactie, overwegen toch met tuberculostatische behandeling te beginnen.

TABEL 1. Frequentie van lokalisatie van tuberculose bij 1486 patiënten in Nederland in 1997*

absoluut aantal (%)† (n = 1 486) primaire tuberculose pulmonale lokalisatie overige vormen van tuberculose van de tractus respiratorius meningen en centraal zenuwstelsel tractus intestinalis botten en gewrichten tractus urogenitalis overige organen waarvan halskliertuberculose miliaire tuberculose onbekend/niet vastgesteld

77 (5,2) 762 (51,3) 229 (15,4) 21 (1,4) 59 (4,0) 76 (5,1) 47 (3,2) 253 (17,0) 200 (13,5) 35 (2,4) 133 (9,0)

*Bron: Nederlandse Tuberculose Registratie en Koninklijke Nederlandse Centrale Vereniging tot bestrijding der Tuberculose, Den Haag, 1999. †Per patiënt konden meerdere lokalisaties worden geregistreerd.

naal) meedoen. Er kan een enkele klier zijn of verschillende kleine klieren in de omgeving. De klieren kunnen verbakken zijn en in dat geval zacht aanvoelen en vastzitten aan de huid (koud abces) of vast aanvoelen en verplaatsbaar zijn. Diagnostiek. Bij personen uit risicogroepen voor tuberculose, die komen met vergrote klieren, staat tuberculose hoog in de differentiaaldiagnose. Onderzoek van een dunnenaaldaspiraat is het diagnosticum van eerste keus. Indien dit geen resultaat oplevert, wordt een excisiebiopsie geadviseerd, aangezien na een incisiebiopsie fistels op kunnen treden. Men dient altijd te streven naar bacteriologisch bewijs voor de infectie (zie de figuur).9 10 Dit betekent, dat materiaal verkregen door dunnenaaldaspiratie of biopsie ingezet moet worden voor auramine-/Ziehl-Neelsen-kleuring en kweek op tuberkelbacteriën. Het materiaal moet vers en ongefixeerd aangeleverd worden, na voorafgaand overleg met de afdeling Microbiologie en Pathologie. Cytologisch en histologisch onderzoek kunnen ook bijdragen aan het stellen van de diagnose. Een granulomateuze ontsteking met verkazing en necrose wordt als bewijs voor tuberculose beschouwd, ook al is de kweek negatief. De waarde van de polymerasekettingreactie (PCR) is nog onvoldoende gevalideerd. Een negatieve PCR-uitslag sluit tuberculose niet uit en een positieve staat niet gelijk met een actieve tuberculose. Ook na een genezen tuberculose kan de PCR-uitslag van het weefsel lang positief blijven. Een ander nadeel is dat de PCR geen inzicht geeft in het resistentiespectrum van de stam. Als in eerste instantie niet gedacht is aan tuberculose en herhaling van de dunnenaaldaspiratie niet mogelijk is, kan PCR gedaan worden op gefixeerd materiaal. Tuberculose is een gegeneraliseerde aandoening. Bij 30-50% van de patiënten met halskliertuberculose is er ook longtuberculose. Een thoraxfoto is altijd geïndiceerd, evenals het verzamelen van sputum voor ZiehlNeelsen-kleuring en Löwenstein-kweek. De waarde van

de Mantoux-test en van de huidtests als diagnosticum van atypische mycobacteriën is beperkt. De Mantouxuitslag is bij patiënten met halskliertuberculose vaker sterk positief dan bij patiënten met longtuberculose.7 9 Als de directe bacteriologische uitslag (auramine-/ Ziehl-Neelsen-kleuring) van de halsklier niet positief is en bij histologisch onderzoek alleen granulomen worden gezien zonder verkazende necrose en als de kweek op mycobacteriën negatief is, moet men aan andere oorzaken voor halsklierzwelling denken, zoals toxoplasmose en kattenkrabziekte. Indien deze andere oorzaken zijn uitgesloten, moet de diagnose ‘tuberculose’ zeker niet verworpen worden bij patiënten die behoren tot de risicogroepen voor tuberculose. behandeling Op basis van anamnese, lichamelijk onderzoek, epidemiologiegegevens, laboratoriumonderzoek, aangetoonde zuurvaste staven of het cytologisch/histologisch beeld van granulomen met verkazing start men met de toediening van tuberculostatica in afwachting van de kweek. Middelen. Om de vraag naar het toe te dienen aantal middelen te beantwoorden werd een literatuuronderzoek gedaan over de periode 1978-1997.6 Dat leverde geen aanwijzingen op. Patiënten met halskliertuberculo2. De behandeling van patiënten met long- of halskliertuberculose*

TABEL

Mycobacterium tuberculosis goed gevoelig typering niet bekend; geen risico op resistente stam typering niet bekend; risico op resistentie; geen eerdere behandeling typering niet bekend; risico op resistentie; wel eerdere behandeling

intensieve fase

continueringsfase

2HRZ

4HR

2HRZ

4HR

2HRZE†

4HRE†

2HRZEA‡§ 4HR(Z)E§

*De tuberculostatica worden aangeduid met letters: H = isoniazide; R = rifampicine; Z = pyrazinamide; E = ethambutol; A = amikacine. Het getal vóór de letters geeft het aantal maanden aan dat het medicijn met die letters wordt voorgeschreven. De medicatie wordt dagelijks gegeven; de dosering per dag voor volwassenen en kinderen is: H: 4-8 mg/kg lichaamsgewicht/dag (meestal 5 mg), met een maximum van 300 mg; R: 450 mg bij een gewicht < 50 kg, 600 mg bij een gewicht  50 kg; Z: 30 mg/kg (maximaal 2 g); E: 20-25 mg/kg de eerste 2 maanden, daarna 15-20 mg/kg; A: voor volwassenen 7,5-15 mg/kg, voor kinderen 10-15 mg/kg gedurende 5 dagen per week i.v. of i.m. †E kan gestopt worden, zodra bekend is dat het om een goed gevoelige stam voor H, R en Z gaat. ‡E en A kunnen gestopt worden, zodra bekend is dat het om een goed gevoelige stam voor H, R en Z gaat. §Indien het resistentiepatroon onbekend is, moet men de patiënt altijd behandelen met tenminste 2 middelen waarmee deze voorheen niet is behandeld.

Ned Tijdschr Geneeskd 2000 18 november;144(47)

2245

se worden daarom volgens dezelfde principes behandeld als patiënten met longtuberculose (tabel 2).5 Risico voor resistentie bestaat, indien de bronpersoon een resistente stam heeft of het resistentiepatroon van de bron niet bekend is, maar men ermee rekening moet houden dat de bronpersoon afkomstig is uit een land met grote kans op resistentie. Risico voor resistentie bestaat ook indien de patiënt eerder behandeld is, waardoor resistentie geïnduceerd kan zijn; of indien de patiënt niet reageert op de therapie zoals verwacht of indien de behandeling faalt. Ook migranten die al jaren in Nederland wonen, kunnen geïnfecteerd zijn met een resistente stam, doordat zij regelmatig teruggaan naar het moederland en daar recentelijk geïnfecteerd kunnen zijn. Behandelduur. Op basis van de beschikbare literatuur zou een 6 maanden durende behandeling voor halskliertuberculose volstaan.6 Een behandeling van 6 maanden gaf een recidiefpercentage van 13/422 = 3,3 (95%-betrouwbaarheidsinterval (95%-BI): 1,7-5,5), met een gemiddelde follow-up van 31 maanden na beëindiging van de therapie. Na 9 maanden behandeling was het recidiefpercentage 3/112 = 2,7% (0,6-7,8) met een gemiddelde follow-up van 20 maanden. Er was geen significant verschil tussen de recidiefpercentages na 6 en 9 maanden behandeling. controle tijdens en na de therapie Voorafgaand aan de behandeling dient men de lever- en de nierfunctie te controleren. Ook tijdens de behandeling is het, gezien de hepatotoxiciteit van isoniazide, rifampicine en pyrazinamide, nodig de biochemische leveruitslagen te controleren.11 Het beloop van de behandeling is moeilijk bacteriologisch te evalueren. Tijdens de behandeling kunnen nieuwe klieren vergroot raken of bestaande klieren groter worden. Een groot percentage patiënten houdt als restverschijnsel vergrote lymfeklieren. Op basis van de literatuur kan geen uitspraak gedaan worden over de vraag wanneer de kans op het optreden van een recidief het grootst is. Periodieke controles na het beëindigen van de therapie worden niet geadviseerd.12 De patiënt wordt aangeraden bij klachten zich opnieuw te laten verwijzen. Bij klieren met een diameter > 1 cm dient men dan opnieuw te streven naar bacteriologisch bewijs van een eventuele tuberculose. Begeleiding van de patiënt en bewaking van de therapietrouw zijn belangrijk. De sociaal-verpleegkundige van de Gemeentelijke Geneeskundige Dienst kan hierbij behulpzaam zijn. Tuberculose, ook kliertuberculose, is een meldingsplichtige ziekte, zelfs als de diagnose niet bacteriologisch is bevestigd.

en necrose kan men starten met de toediening van tuberculostatica, ook bij het negatief blijven van de kweekuitslag. Halskliertuberculose kan op dezelfde wijze behandeld worden als longtuberculose, waarbij ook in Nederland de totale behandelduur van 9 naar 6 maanden kan worden teruggebracht. Deze aanbeveling, op basis van een literatuuronderzoek, ondersteunt de adviezen van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) en de richtlijnen van The British Thoracic Society en The American Thoracic Society.12-14 Prof.J.W.M.van der Meer, internist, en dr.J.Veen, arts Koninklijke Nederlandse Centrale Vereniging tot bestrijding der Tuberculose, gaven commentaar en adviezen bij het manuscript.

abstract Diagnosis and treatment of tuberculous lymphadenitis of the neck – The incidence of extrapulmonary tuberculosis is rising. The patients are predominantly immigrants and HIV-infected persons. – Tuberculous lymphadenitis of the neck is the most common presentation, in the Netherlands about 200 patients a year. – Fine needle aspiration with auramine/Ziehl-Neelsen stain investigation, culture and cytological examination is the diagnostic procedure of choice. If this fails to be conclusive excision biopsy is the next step. – If the diagnosis is suspected on clinical, epidemiological, laboratory and bacteriological (presence of acid-fast bacilli) or cytological/histological grounds, treatment is always started, awaiting culture results. – The principles for treatment are the same as for pulmonary tuberculosis. – On the basis of the available literature it can be proposed to shorten the duration of treatment from 9 to 6 months.

1

2 3 4

5

6

7

aanbevelingen Bij patiënten met vergrote halsklieren, die behoren tot de risicogroepen, moet men tuberculose hoog in de differentiaaldiagnose plaatsen. Men dient te streven naar bacteriologisch bewijs door aspiratie met een dunne naald of door een excisiebiopsie. Verzameld materiaal moet men altijd voor kweek op tuberculose inzetten. Op basis van een granulomateuze ontsteking met verkazing 2246

Ned Tijdschr Geneeskd 2000 18 november;144(47)

8

9

literatuur Mehta JB, Dutt A, Harvill L, Mathews KM. Epidemiology of extrapulmonary tuberculosis. A comparative analysis with pre-AIDS era. Chest 1991;99:1134-8. Index Tuberculosis 1997. Den Haag: Koninklijke Nederlandse Centrale Vereniging tot bestrijding der Tuberculose (KNCV); 1999. Rom WN, Garay SM. Tuberculosis. Boston: Little Brown; 1996. Loenhout-Rooyackers JH van, Veen J, Verbeek ALM. Verkorting van de therapieduur bij patiënten met longtuberculose van 9 naar 6 maanden verdedigbaar op grond van gepubliceerde gegevens. Ned Tijdschr Geneeskd 1996;140:2181-7. De behandeling van longtuberculose. Met hoeveel middelen en hoe lang? Werkgroep therapiebeleid CPT [rapport]. Den Haag: Koninklijke Nederlandse Centrale Vereniging tot bestrijding der Tuberculose (KNCV); 1996. Loenhout-Rooyackers JH van, Laheij RJF, Richter C, Verbeek ALM. Shortening the duration of treatment for cervical tuberculous lymphadenitis. Eur Respir J 2000;15:192-5. Perenboom RM, Richter C, Swai AB, Kitinya J, Mtoni I, Chande H, et al. Clinical features of HIV seropositive and HIV seronegative patients with tuberculous lymphadenitis in Dar es Salaam. Tuber Lung Dis 1995;76:401-6. Buf-Vereijken PWG du, Ven AJAM van der, Meis JFGM, Lemmens JAM, Meer JWM van der. Swelling of hand and forearm caused by Mycobacterium bovis. Neth J Med 1999;54:70-2. Perenboom RM, Richter C, Swai ABM, Kitinya J, Mtoni I, Chande H, et al. Diagnosis of tuberculous lymphadenitis in an area of HIV infection and limited diagnostic facilities. Trop Geogr Med 1994; 46:288-92.

10 11

12

Snow GB. Consensus diagnostiek van een verdachte halslymfklier. Ned Tijdschr Geneeskd 1988;132:114-9. Thompson NP, Caplin ME, Hamilton MI, Gillespie SH, Clarke SW, Burroughs AK, et al. Anti-tuberculosis medication and the liver: dangers and recommendations in management. Eur Respir J 1995; 8:1384-8. Joint Tuberculosis Committee of the British Thoracic Society. Chemotherapy and management of tuberculosis in the United Kingdom: recommendations 1998. Thorax 1998;53:536-48.

13 14

Treatment of tuberculosis: guidelines for national programmes [WHO/TB/97.220]. Genève: WHO; 1997. Bass jr JB, Farer LS, Hopewell PC, O’Brien R, Jacobs RF, Ruben F, et al. Treatment of tuberculosis and tuberculosis infection in adults and children. American Thoracic Society and The Centers for Disease Control and Prevention. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:1359-74. Aanvaard op 12 januari 2000

Voor de praktijk

Dwalingen in de methodologie. XXVII. Problemen met longitudinaal onderzoek: de niet te ontrafelen samenhang tussen leeftijd, meettijdstip en geboortecohort h.c.g.kemper In de medische wetenschap is er tegenwoordig een dringende roep om longitudinaal onderzoek. Voor veel onderzoeksvraagstellingen wordt de verzameling van transversale gegevens om samenhangen aan te tonen nog maar matig gewaardeerd vanwege de zwakke oorzakelijke onderbouwing van gevonden relaties. In longitudinaal onderzoek (a) bestudeert men de ontwikkeling van determinanten en uitkomsten in de tijd, (b) meet men de determinanten voordat de uitkomsten worden gemeten en (c) brengt men trends in determinanten in verband met trends in uitkomsten. In dit artikel beperk ik mij tot de eerste doelstelling. Maar ook bij longitudinaal onderzoek waarin men determinanten van ziekte in de tijd voorafgaande aan een ziekte (de onderzoeksuitkomst) herhaaldelijk meet, mag de (cor)relatie tussen determinanten en uitkomst niet automatisch als een oorzaak-gevolgrelatie worden geïnterpreteerd. Het voordeel van de onderzoeksopzet is wel dat de determinanten zijn gemeten vóór de uitkomst, zodat er sprake is van een temporele sequentie; dit is een pluspunt in vergelijking met transversaal onderzoek, waarbij determinant en uitkomst gelijktijdig worden gemeten. Een ander voordeel van longitudinaal onderzoek blijkt bij de bestudering van leefstijldeterminanten, die vaak sterk variëren in de tijd. Voorbeelden zijn rookgedrag, sportbeoefening en voedingspatroon. In dat geval kan door herhaalde en over een langere periode gespreide metingen van dit gedrag betere en preciezere informatie over de ‘blootstelling’ van de patiënten of de proefpersonen worden verkregen. Wanneer men geïnteresseerd is in veranderingen in de loop van de tijd (bijvoorbeeld leeftijdstrends) is het Vrije Universiteit, Faculteit der Geneeskunde, Instituut voor Extramuraal Geneeskundig Onderzoek, Van der Boechorststraat 7, 1081 BT Amsterdam. Prof.dr.H.C.G.Kemper, inspanningsfysioloog, bewegingswetenschapper en epidemioloog ([email protected]).

samenvatting – Er wordt tegenwoordig veel gepleit voor longitudinaal onderzoek, met metingen bij dezelfde personen op verschillende tijdstippen; voor transversaal onderzoek, met metingen op één tijdstip, is er minder waardering, omdat men met dit type onderzoek verbanden tussen variabelen en uitkomsten moeilijker kan vaststellen. – Ook aan longitudinaal verkregen gegevens zitten allerlei haken en ogen. Zelfs voor de bestudering van leeftijdsgebonden veranderingen, zoals lengtegroei of persoonlijkheidsontwikkeling bij jongeren, heeft een longitudinale opzet zijn beperkingen. – Bij het bestuderen van leeftijdstrends kunnen verschillende vormen van verstoring optreden: geboortecohorteffect, meettijdstipeffect, en leer- of testeffect. – Door slimme controlewaarden te verzamelen, bijvoorbeeld in een multipele longitudinale opzet, of door een controlegroep niet herhaaldelijk te meten, kan men de verstoring kwantificeren en de onderzoeksbevindingen corrigeren.

noodzakelijk om herhaalde metingen te doen verspreid over de tijd, zoals bij kinderen wanneer men een verband met de lengtegroei wil onderzoeken (bijvoorbeeld de groeispurt tijdens de puberteit), bij volwassenen wanneer men een verband wil leggen met veranderingen in hun vatbaarheid voor infectieziekten (bijvoorbeeld griep) en bij ouderen wanneer men een verband wil leggen met de afname van hun functionele vermogens (bijvoorbeeld mobiliteit of geheugencapaciteit). In alledrie de voorbeelden lijkt een longitudinaal onderzoek met herhaalde metingen verspreid over de tijd de enige goede methode om verbanden vast te stellen. Toch is dit wel en niet waar: wel, omdat men leeftijdseffecten uiteraard alleen kan meten door dezelfde personen in de tijd te volgen; niet, omdat de gemeten verschillen lang niet altijd de leeftijdstrend die men bestudeert, betrouwbaar weergeven. Allerlei storende factoren kunnen de echte leeftijdstrend zowel afzwakken als overdrijven. Ned Tijdschr Geneeskd 2000 18 november;144(47)

2247