Clinical Research with medicinal products in the Netherlands

VWS015 WTK Binnenwerk

29-09-2005

11:04

Page 1

Clinical Research with medicinal products in the Netherlands Instruction Manual

The Hague, October 2005 Ministry of Health, Welfare and Sport


29-09-2005

11:04

Page 2

Preface

Authors

The Working party for implementation of Directive 2001/20/EC

Editor

H. Pieterse, MSc

Design

Sanne Schuts Ontwerpen (SSO)

The requirements as described in the EU Clinical Trial Directive 2001/20/EC have been

Printing and binding

OBT B.V.

transposed into the revision of the Medical Research in Human Subjects Act1 and the

Publication

Ministry of Health, Welfare and Sport

Medicine Law2. The implementation into the daily practice of clinical research has

Publisher


been prepared by a Ministerial Working Group representing all parties involved in

First Edition

June 2004

Second Edition

October 2005

Reference

Clinical Research

comprehensive document and guidance on how to conduct clinical research with

CIP data

Royal Library, The Hague, The Netherlands

medicines in the Netherlands in compliance with the regulatory requirements.

clinical research with medicines in the Netherlands. In a multidisciplinary clinical research team the investigator is the most important player. This manual has been drafted primarily for the investigator. It has become a

Instruction Manual for the conduct of Clinical Research with medicinal products in the Netherlands

Chapter 1 Overview of changes and general requirements describes the main

written by the VWS Working Party for the implementation of the European Clinical Trial Directive and

changes for the conduct of clinical Research with medicines in the Netherlands.

edited by H. Pieterse, MSc – Heerhugowaard, the Netherlands -

Chapter 2 Prior to the start of the clinical trial concentrates on the preparation © 2005


and initiation of a clinical trial in the Netherlands in general and a clinical trial with medicines in particular. The tasks and obligations for the investigators, their staff and the sponsor, the accredited ethics committee (aEC) and the competent authority (CA) have been described. Chapter 3 During the conduct of the clinical trial describes the tasks and obligations for investigators and sponsors during the experimental part of the clinical trial and in particular all reporting requirements. Chapter 4 Appendices: List of members of the Working Party for implementation of Directive 2001/20/EC List of relevant organisations with contact information List of abbreviations and relevant definitions The Working party for implementation of Directive 2001/20/EC

Adam Cohen, chairman

With the correct reference, this manual can be reproduced without the permission of the publisher (Ministry of Health, Welfare and Sport).

Printed in the Netherlands

2

1

Also known by its Dutch abbreviation 'WMO'.

2

Also known by its Dutch abbreviation 'WOG'.

3


29-09-2005

11:04

Page 4

Acknowledgements The membership of the working party was a broad reflection of virtually all parties involved in research with medicinal products . Representatives from government, national institutes, industry, and academia all provided their time and enthusiasm to this project. In addition to the persons mentioned in this acknowledgement many others also provided input and it is impossible to mention all by name. Herman Pieterse was instrumental in the production of this manual and edited and produced it for a large part. The working party is extremely grateful for his help. The GCP flow chart in paragraph 2 has been kindly supplied by Profess Medical Consultancy B.V.

3

Names and affiliations of the members of the Working Party: Appendix 4.1.

4

5


29-09-2005

11:04

Page 6

Table of Contents Chapter 1 Overview of changes

8

Chapter 3 During the conduct of the study

1.1

Approval of the protocol by two bodies

9

3.1

1.2

Timelines

9

3.1.1 Substantial amendments

42

1.3

EudraCT database

9

3.1.2 Non-substantial amendments

45

1.4

Expertise of Ethics Committees

1.5

Other changes affecting the review of clinical research

10

3.2

Amendments to the protocol

40 42

Reporting requirements for Serious Adverse Events and Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions

45

by the accredited Ethics Committee

10

3.2.1 Definitions

46

1.6

No appeal anymore with the CCMO

10

3.2.2 Adverse Event reporting

46

1.7

Notification of adverse events and end of trial

11

3.2.3 Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR) reporting

47

1.8

A trial with a medicinal product?

11

3.3

Annual reporting requirements for the progress and safety

49

1.9

Definition of a sponsor

11

3.4

Reporting requirements for the declaration of the end of the trial

50

1.10 Sponsor’s legal representative

12

1.11

12

Study medication and devices free of charge

1.12 Inspections by the Health Care Inspectorate of the Ministry of Health, Welfare and Sport 1.13 Transition period

Chapter 4 Appendices 4.1

13 13

Chapter 2 Prior to the start of the study

14

2.1.

EudraCT number

21

2.2

Design and maintenance of Investigator’s Brochure (IB) and IMPD

23

2.2.1 How to design an Investigator’s Brochure?

23

2.2.2 How to design an Investigational Medicinal Product Dossier

24

of Directive 2001/20/EC

53

4.2

List of relevant organisations with contact information

57

4.3

List of abbreviations and relevant definitions

59

2.2.3 How to avoid duplication of non-clinical and clinical information as needed in the IMPD and also described in the IB?

25

2.2.4 When to update the IB or the IMPD and how?

25

2.2.5 How to cope with safety updates during the study?

27

2.3

Manufacture, import, and release of study medication

27

2.4

Essential documents to be submitted

31

2.5

Authorisation by the Competent Authority

35

2.5.1 Competent authority

35

2.5.2 Assessment of the documentation package

35

2.5.3 Timelines

35

2.6

36

Approval by an accredited ethics committee

2.6.1 What is a valid request?

36

2.6.2. Assessment of the documentation package

36

2.6.3. Timelines

36

2.6.4. Multicentre and external review

36

2.6.5. Confidentiality

38

6

52

List of members of the Working party for implementation

7


29-09-2005

11:04

Page 8

Chapter 1

In this chapter the most important changes in the WMO are described. Although a few alterations concern all research with human subjects , the most important only involve research with medicinal products.

Overview of changes and general requirements

1.1

Approval of the protocol by two bodies

The review of the dossier for clinical research is primarily conducted by the accredited Ethics Committee (aEC) or the CCMO. In addition, the Competent Authority (CA) should decide whether there are “grounds for non-acceptance” concerning the study. In the Netherlands the CA will only perform a limited check on completeness of records and will check the EudraVigilance database (Clinical Trial Module) for serious adverse reactions which form an unacceptable risk for the subject of the study. Also a check of relevant inspection reports by the Health Inspectorate will be made in the EudraCT database. In most cases (dossiers for which the medical-ethical review will be conducted by an accredited Ethics Committee) the CCMO has been appointed as the Competent Authority. For the protocols for which the CCMO conducts the medical-ethical review (see www.ccmo.nl for recent information) the Minister of Health, Welfare and Sport is the Competent Authority. The assessment by the Ethics Committee and by the Competent Authority may be conducted in parallel or sequentially, to be decided by the sponsor.

1.2

Timelines

The timelines within which the accredited Ethics Committee (60 days) and the Competent Authority (14 days) have to reach their decision are limited.

1.3

EudraCT database

The European database has been built to provide European regulatory authorities with an overview of clinical trials being conducted in the community. It will facilitate communication between the authorities and will enable them to have a better overview of ongoing clinical trials and investigational medicinal product development. This will ensure enhanced protection of clinical trial subjects. It is foreseen that the EudraCT database with information on the clinical trial is linked to the EudraVigilance Clinical Trial Module for the reporting of Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions (SUSAR). The EudraCT database and the EudraVigilance Clinical Trial Module share common key fields including the clinical trial identification (EudraCT number and sponsor protocol code number), the product identification and the sponsor identification.

8

9


1.4

29-09-2005

11:04

Page 10

Expertise of Ethics Committees

law. However, since the review process of the Competent Authority is now largely an administrative check, some advocate to restore the appeal at the CCMO. This would

To evaluate the information concerning the investigational medicinal product(s),

require an adjustment of the WMO. After the implementation this issue will be

accredited Ethics Committees that review protocols for research with medicinal

discussed with all parties involved.

products need to appoint a qualified hospital pharmacist and a clinical pharmacologist. When the pharmacist is also qualified as clinical pharmacologist or

1.7

Notification of adverse events and end of trial

vice versa only one person is sufficient. If the assessment of the product requires special expertise that is beyond the expertise of the pharmacist or pharmacologist,

Serious adverse events and suspected unexpected serious adverse reactions have

the Ethics Committee can via the CCMO consult an established network of experts

to be notified. Annual reports of suspected serious adverse reactions have to be

(consisting of both institutions and individuals).

submitted (articles 13 l, o, p, and q).

1.5

1.8

Other changes affecting the review of clinical research by the accredited Ethics Committee

A trial with a medicinal product?

In the Clinical Trial Directive, non-interventional studies with medicinal products are a The accredited Ethics Committee will, in addition to the aspects that were already

defined as studies in which the medicinal product is investigated in normal medical

mentioned in the WMO before revision, have to pay attention to

practice, and in which subjects are not subjected to treatment or required to change

the payments to investigators and study sites (already included in the current

their behaviour. This means that the tests and procedures involved do not deviate

ABR-form).

from normal medical practice, i.e. the frequency of the tests and the extent of the

b In case a competent subject is physically not able to write, consent may be given orally, in the presence of at least one witness (art. 6). c Gene therapy trials may not be carried out which result in modifications of the subject’s germ line genetic identity (art. 13c). d An accredited Ethics Committee reviewing a protocol for a trial with subjects

tests are not changed with the aim to answer a scientific question. Moreover, the patient must not be allocated to one of several treatments by randomisation and the patient may not be specifically recruited for the study under a set of in- and exclusion criteria. If all these conditions are met the study is non-interventional and the Directive does not apply.

under the age of 18 should have paediatric expertise or should obtain advice in clinical, ethical and psychosocial aspects in the field of paediatrics (art. 13e sub d). e An accredited Ethics Committee reviewing a protocol for a trial with incapacitated

f

Trials that fall under this section of the law involve the administration of classical small molecule medicines, but also gene therapy vectors, allogenic cell therapy,

adult subjects unable to give consent should have expertise in the relevant disease

xenotransplantation and proteins. Endogenous substances – even administered in

and the patient population concerned or should obtain advice in clinical, ethical

physiological dosage – also fall under the directive. Background medication,

and psychosocial aspects in the field of the disease and the population concerned

diagnostic agents or substances used to evoke certain biological responses for

(art. 13f sub c).

research purposes (challenge medication) may fall under the directive if the

The statutes of an accredited Ethics Committee should contain the provision that

substance is object of investigation in the trial or if the product is not authorized in

a member that is personally involved in the protocol will not take part in the

the Netherlands for the indication (This item is still under discussion). It needs to be

discussion and decision concerning that protocol (art. 14 sub 9).

stressed up front that the supplied information to the ethics committee must always be tailored to the purpose of the trial and the intended use of the substance.

1.6

No appeal anymore with the CCMO 1.9

Definition of a sponsor

Under the old legislation, parties could file an appeal with the CCMO against an Ethics Committee decision. This will no longer be possible for research with medicinal

Institutions initiating a clinical study with a medicinal product and requesting

products, since the CCMO is already involved in the review process as the Competent

independent research grants from third parties will be regarded in the Netherlands as

Authority. The first level of appeal is the accredited Ethics Committee that reviewed

the sponsor (in Dutch: “verrichter”) of the study. The sponsor is clearly defined in the

the dossier. Under the new legislation, the second level of appeal is with a court of

Dutch law and as such indicated on the application form (ABR-form). The sponsor or a

10

11


29-09-2005

11:04

Page 12

legal representative of the sponsor should be established as a legal entity in the

commercial studies. The funding of the investigational medicinal products will remain

European Union (EU) (art. 13d sub).

similar to the situation before the change of the WMO(art. 13d sub b).

The parties involved in the organisation of the clinical study can agree which party

1.12

will have the role of the sponsor and hence the sponsor responsibilities according to

Inspections by the Health Care Inspectorate of the Ministry of Health, Welfare and Sport

GCP. It is often self-evident that a pharmaceutical industry performing a multicentre trial, or an academic research group conducting a study with a medicinal product

Section 15 of the Directive 2001/20/EC clearly explains: “whereas the verification of

without any assistance from another organisation, is the sponsor of the study. If it is

compliance with the standards of Good Clinical Practice and the need to subject data,

unclear who the sponsor of the study is, the parties should reach agreement about

information and documents to an inspection in order to confirm that they have been

the fulfilment of the various roles. This can also be the case if the envisaged sponsor

properly generated, recorded and reported, are essential in order to justify the

has no legal EU representative (see paragraph 1.10). The nomination of the sponsor is

involvement of human subjects in clinical trials”.

one of the obligations. A simple contract can solve these issues. Such GCP inspections can take place before, during or after the conduct of clinical There is no legal objection against a university medical centre or a hospital acting as

trials, and/or as part of the verification of applications for marketing authorizations

the sponsor of a study performed with a pharmaceutical company provided that

(or follow-up to these). Systems for the conduct of GCP inspections have been

centre will take the responsibility that all required functions and tasks will be fulfilled

established in The Netherlands. The changes in legislation will not result in major

according to Good Clinical Practice. This does not necessarily mean that the sponsor

changes in the practical conduct of these inspections. The inspection reports will be

has to physically perform all these obligations - assurance that they are fulfilled is

made available to the sponsor of a study while safeguarding the confidential aspects

sufficient (for instance by a contract with a list of tasks).

and privacy of the subjects. The inspection reports will also be made available to the other EU Member States, to the accredited Ethics Committee and the Agency (EMEA)

1.10

Sponsor’s legal representative

at their reasoned request. All inspections will be recorded in the EudraCT database. The results of the inspections shall be recognised by all the other EU Member States

The sponsor should have a legal representative in the European Union. The legal

(mutual recognition). The effect of this increase in formal communication will further

representative is responsible for the proper conduct of the clinical trial. The tasks and

enhance the protection of the subjects and the quality of the data of the clinical trials.

responsibilities of the legal representative should be described in full detail in a contract.

1.13

Transition period

A legal representative is a natural person or a legal entity that can act on behalf of the sponsor with regard to the performance of the trial in question. It is recognised that

Applications submitted before the implementation date of the new trial law in the

many sponsoring organisations and companies have no legal representative in the

Netherlands, will be reviewed according to the old regulations. This means that only a

EU and this should not be an impediment for performing trials in the Netherlands.

positive decision of the accredited Ethics Committee is required, and no EudraCT

The simplest solution is to arrange that the organisation that performs the trial in the

number or IMPD has to be submitted before that date.

Netherlands is nominated as the sponsor and that the different obligations are laid down in a contract. However, other arrangements are acceptable, provided that

For trials submitted before the implementation date but extending beyond this date,

obligations with regard to subject safety and integrity of the results are fulfilled.

SUSARs have to be notified according to the new regulations. An IMPD or EudraCT number will not have to be submitted. However this information should be provided in

1.11

Study medication and devices free of charge

those cases where additional product information is necessary to evaluate the SUSAR.

Investigational medicinal products and the devices used for their administration

For studies started under the old regulations, the notification of an amendment and

should be made available to the subjects by the sponsor free of charge. In the law an

of the end of the trial may be done according to the old regime. However (e.g. in

exception is made for registered medicines, even if they are administered in a trial for

international trials), notification according to the new rules is also allowed.

another indication. (art. 13d sub b). The reason for this exception is that the obligation

Annual safety reports also have to be submitted for those trials. The reporting time

to dispose the medicinal products free of charge was a great hindrance to non-

frame starts with the date of approval of the trial by the accredited Ethics Committee, if there is no international starting date.

13


29-09-2005

11:04

Page 14

Chapter 2

A general listing of the tasks and responsibilities of the sponsor, monitor and investigator is given in the ICH GCP guideline for clinical trials with medicinal products (CPMP/135/95).

Prior to the start of the study

Compliance with this guideline ensures the safety, welfare and personal integrity of the subject who is participating in a clinical trial. Moreover, when the tasks are conducted in compliance with the guideline then the responsible person can guarantee that the data that are collected are reliable. An overview of the tasks and responsibilities has been given in the GCP Flow Chart on the next page.

14

15


29-09-2005

11:04

Page 16

Sponsor

Study

initiates study

starts

Investigator records all observations in CRF and in source documents

experimentally

Regulatory and technical green lights obtained

• • • • • • • • •

Appoint monitors Select investigator(s) Perform feasibility study Manufacture study medication Design and implement SOP’s Appoint coordinating clinical investigator Qualify and train sponsor personnel Make/update Investigator’s Brochure (IB) Make/update Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD) • Design study protocol • Discuss and include statistics in protocol

All essential documents obtained Perform

Report

Start data entry

Monitoring Visits

Adverse Events

and validation

Study data

Submitted to

draft

aEC and CA

• • • • • • • •

• Data management starts when completed CRF becomes available • Perform data validation (queries) • Arrange Data Review Meeting • Close database

Documents

Study protocol

Instruct, train and qualify investigators Make overall project plan (time, resources) Make cost budget Design Case Report Form Prepare study monitoring forms Prepare instruction manuals Design patient information and consent Arrange for insurance coverage

• Label and pack materials • Arrange BIF Batch release, if applicable • Arrange for submission to aEC • Notify study to CCMO/Minister or arrange for approval in case of gene therapy • Finalize investigator contracts • Finalize third party contracts • Randomize study treatment • Arrange start up meetings • Design database • Design data validation plan • Design Statistical Analysis plan

analyzed Tasks during the conduct of a study: Monitor • Check completeness • Check accuracy • Check consistency • Check procedures • Check reliability by conducting SDV • Verify filing • Verify drug accountability

• Write statistical report • Write integrated study report • Send summary of report to investigators, CCMO and aEC

Investigator: • Report Serious Adverse Event immediately Sponsor: • Submit reportable events (SUSARs) to the MEB • Report SUSARs to aEC and other investigators Quality Assurance: • Independent auditing prior to, during and after study for investigational site and monitoring activities

Study documents final

16

Study completed

17

Study report finalized


29-09-2005

11:04

Page 18

Other sponsor responsibilities: • Sign approved study protocol • Ensure that all deviations from protocol are reported and accounted for • Ensure that all AEs are reported as required • Inform all investigators about all SAEs • Inform investigator when study is terminated prematurely or suspended • Inform investigators on development status drug • Review and approve deviations from study protocol • Collect, store, keep secured and ensure completion of essential documents Other monitor responsibilities: • Verify if compliance with protocol is maintained • Verify if drug is used according to plan • Verify qualification of investigational staff • Verify if investigator has access to adequate number of subjects • Verify if informed consents are properly signed and dated • Verify if AEs have been recorded and reported adequately • Verify drug accountability and traceability • Verify maintenance and calibration equipment • Verify recording subject withdrawal, non-compliance • Report monitoring visits

18

Other investigator responsibilities: • Have resources to conduct study • Has adequate facilities and competent staff • Instructs staff on study protocol • Has no conflict of interest • Knows the drug and its properties • Knows the study protocol • Supports the monitor and auditor • Communicates deviations from the protocol • Ensures compliance with the protocol for all staff • Protects health and welfare of subjects • Communicates with the aEC on SAEs and submission of amendments • Endeavors to ensure adequate recruitment • Ensures that informed consent is obtained and documented • Reports any deviation due to emergency • Ensures drug accountability

19


29-09-2005

11:04

Page 20

According to the ICH GCP Guideline (135/95/CPMP) the sponsor of a clinical study

2.1.

EudraCT number

with a medicinal products should initiate the tasks and activities as indicated in the The new EudraCT database will give an overview of all clinical research with

figure below.

medicinal products being conducted in the EU and will facilitate planning of inspections for compliance with Good Manufacturing Practice (GMP) and Good Clinical Practice (GCP) standards. The database is confidential and accessible only to the Competent Authorities of the Member States, the EMEA and the European

Sponsor

Commission. Sponsors do not have access to the database.

initiates study Each clinical study gets a unique number (EudraCT number) that will be generated automatically. The printed form displaying the EudraCT number must be included in the submission of the request for the trial to the competent authorities and ethics • Appoint monitor(s)

committees, and the EudraCT number must be used in any amendments or the end of

• Select investigator(s)

trial report. The EudraCT number will also be used for SUSAR reporting.

• Perform feasibility study • Manufacture study medication

The EudraCT application will also provide access to standard forms for the Clinical

• Design and implement SOPs

Trial Authorisation application, the Ethics Committee Application, the notification of

• Appoint coordinating clinical investigator

substantial amendments and the notification at the end of the trial. The EudraCT

• Quality and train sponsor personnel

system is designed to meet the minimum requirements of the Directive. Sponsors

• Make/update Investigator’s Brochure (IB)

can access the standard forms and other functionalities via a public site only. The

• Make/update Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD)

sponsor does not yet file the data in a central database, but data needs to be filed

• Design study protocol

locally on the sponsor’s computer system.

• Discuss and include statistics in protocol Surf to http://eudract.emea.eu.int to obtain a EudraCT number. Details can be found in the guidance document:

http://pharmacos.eudra.org/F2/pharmacos/docs/Doc2004/april/cp and guidance eudract april 04.pdf For the design of a study protocol the CCMO has made an extensive protocol

In order to facilitate the implementation of the database and to enable search and

template that can be downloaded from the website www.ccmo.nl

reporting functions, data should be entered in English wherever possible. Where feasible dropdown menus/pick lists are provided in other languages. It is recognised

For the design of the product documentation like the Investigator Brochure chapter 7

that not all dictionaries will be available in all official EU languages and may initially

of the ICH GCP guideline gives a comprehensive Table of Contents and guidance on

exist only in English.

how to prepare an IB. The contents and structure of an IMPD has been published on the CCMO website

http://www.ccmo.nl/ English/legal framework/implementation EU directive 2001/20/EU/example IMPD (implementation EU Directive 2001/20/EU). This template will be updated regularly by the CCMO.

20

21


29-09-2005

11:04

Page 22

2.2

Design and maintenance of Investigator’s Brochure (IB) and IMPD

been selected. After the design phase of a clinical study internal preparatory activities

2.2.1

How to design an Investigator’s Brochure?

will start as indicated in the figure below.

The Investigator’s Brochure (IB) is a compilation of the clinical and non-clinical data

What should be done next? At the completion of the design phase of a clinical study a final study protocol should be available. In case of a multicentre study, a number of investigators should have

on the investigational product(s) that are relevant to the study in human subjects. It will provide the investigators and others with the information to facilitate their

Study documents draft

understanding of the rationale for, and their compliance with, many key features of the study, such as the dose, dose frequency/interval, methods of administration and safety monitoring procedures. The IB should also supports the clinical management of the study subjects during the course of the clinical trial.

• Instruct, train and qualify investigators • Make overall project plan (time, resources) • Make cost budget • Design Case Report Form • Prepare study monitoring forms • Prepare instruction manuals • Design patient information and consent • Arrange for insurance coverage

The information should be presented in a concise, simple, objective, balanced, and non-promotional form that enables a clinician, or potential investigator, to understand it and make his/her own unbiased risk-benefit assessment of the appropriateness of the proposed trial. For this reason, a medically qualified person should generally participate in the editing of an IB, but the contents of the IB should be approved by the disciplines that generated the described data. The guideline delineates the minimum information that should be included in an IB and provides suggestions for its layout. It is expected that the type and extent of information available will vary with the stage of development of the investigational product. If the investigational product is marketed and its pharmacology is widely


understood by medical practitioners, an extensive IB may not be necessary. Where permitted by regulatory authorities, a basic product information brochure, package leaflet, or labelling may be an appropriate alternative, provided that it includes current, comprehensive, and detailed information on all aspects of the investigational product that might be of importance to the investigator. In a study with a marketed product that will be investigated for a new use (i.e., a new indication), then an IB specific to that new use should be prepared.

The SOP-Z quality system is a tool for the design of a project plan, a Case Report Form, and all other study forms and manuals (www.profess.nl).

The IB should be reviewed at least annually and revised as necessary in compliance with a sponsor's written procedures. More frequent revision may be appropriate

For the design of the patient information and consent forms details can be found in

depending on the stage of development and the generation of relevant new

Chapter 4.8.10 of the ICH GCP Guideline or the CCMO website; go to one of the

information. However, in accordance with Good Clinical Practice, relevant new

appendices of the Quality Handbook for Accredited Ethics Committees

information may be so important that it should be communicated to the

http://www.ipfier2.nl/hipe/uploads/downloads/Toetsingshandleiding-2002_ENG(1).pdf

investigators, and possibly to the accredited ethics committees (aECs) and/or regulatory authorities before it is included in a revised IB.

Insurance should be arranged according to the WMO. Details can be found on the CCMO website: http://www.ccmo.nl/ English/legal framework/insurance

22

23


29-09-2005

11:04

Page 24

Generally, the sponsor is responsible for ensuring that an up-to-date IB is made

The IB/IMPD must contain sufficient information about the treatments used in

available to the investigator(s) and the investigators are responsible for providing the

the trial for the aEC/CA to reach a decision on the safety of the subjects in the

up-to-date IB to the responsible aECs. In the case of an investigator-sponsored trial,

proposed study and the validity of the scientific objectives. This information

the sponsor-investigator should determine whether a brochure is available from the

cannot be seen in isolation from the study protocol that will be used by the

commercial manufacturer.

aEC/CA to reach its final decision.

If the investigational product is provided by the sponsor-investigator, then he or she

This indicates that the amount of information about a certain chemical or biological

should provide the necessary information to the trial personnel. In cases where

entity depends on the nature of the entity and the nature of the intended trial. A

preparation of a formal IB is impractical, the sponsor-investigator should provide, as

relatively well-known entity in a simple intervention trial will require a small amount

a substitute, background information in the trial protocol that contains the minimum

of information. For a gene therapy vector the information is likely to be extensive. The

current information described in this guideline. Such an approach may also be

final decision about which level of detail is provided is left to the sponsor. After

applicable to diagnostic agents or substances used in physiological experiments

submission the aEC/CA decides if the information is sufficient and the aEC/CA always

(challenge agents).

has the right to request more information.

For detailed information on the general contents of the IB Chapter 7 of the ICH GCP

If the IB is set up as a self-contained document this can be supplied to investigators

guideline should be consulted.

and study centres in a multicentre study without the IMPD which only has to be submitted to the ethics committee and the competent authority.

2.2.2

How to design an Investigational Medicinal Product Dossier

The Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD) is part of the information that

2.2.3

has to be supplied to the accredited ethics committee and the competent authority in

How to avoid duplication of non-clinical and clinical information as needed in the IMPD and also described in the IB?

the Netherlands. The general contents for this document are described in the relevant

The IMPD should contain in addition to the IB, the available chemical, biological and

guidelines: ‘Detailed guidance on the application format and documentation to be

pharmaceutical data.

submitted in an application for an Ethics Committee opinion on the clinical trial on

The IB and IMPD may be combined into one document, at the sponsor’s discretion

medicinal products for human use’ (as required by Article 8 of Dir. 2001/20/EC)

and depending on the development status of the investigational product, which, for

http://pharmacos.eudra.org/F2/pharmacos/docs/Doc2004/april/cp and guidance CA

instance, depends on the availability of a registered Summary of Product

rev 28 Apr 04 Final.pdf

Characteristics (SPC). The preclinical and clinical information can be supplied in the IB but also in the IMPD.

In the Netherlands all product documents will be reviewed by the accredited ethics

It is left to the sponsor how to split the information between the IB and the IMPD. This

committee. The guidance is directed towards both non-commercial and commercial

also holds for the physical presentation: separate documents for the IB and the IMPD,

sponsors as well as to the Ethics Committees to provide a minimum standard of

the IB with the IMPD as an appendix, or one integrated document are all equally

documentation required.

acceptable. It is advised to have as little overlap between the two documents as

For the purpose of this section the accredited ethics committee and the Competent

possible. This can be done by cross referencing between the two documents. The

Authority are taken as one (indicated as aEC/CA) because the documents that will be

most efficient approach may be to supply the relevant chemical-pharmaceutical data

supplied to both bodies are identical.

in the IMPD. The relevant preclinical and clinical data and a short summary of the pharmaceutical information can then be taken up in the IB.

The contents of the IB and the IMPD are given in the relevant guidelines. However it needs to be stressed that the purpose of this information is not the registration of the

2.2.4

medicinal product for general use, but rather a particular clinical trial about which the

The IB should be evaluated at least once a year and revised when appropriate

aEC/CA will give an opinion. It is not efficient to supply a large amount of irrelevant

according to the guidelines of the sponsor. Revision should include the SUSARs, as

information as this will take an inordinate amount of time of the authorities.

mentioned above. This means that an IB/IMPD with an issue date of less than 12

An example of an IMPD is available for downloading at www.ccmo.nl

months can be submitted to an Ethics Committee, which will assume that no

24

When to update the IB or the IMPD and how?

25


29-09-2005

11:04

Page 26

additional information has become available since the issue date. It needs to be

2.2.5

stressed that the sponsor is responsible for the supply of the most recent information

Safety updates concern suspected unexpected serious adverse reactions (SUSARs;

How to cope with safety updates during the study?

and withholding such information will be considered a breach of the law .

serious adverse events that are likely related or definitely related to the investigational product and have not been documented in the IB or SPC).

Information supplied to the aEC/CA must be up to date. It should be stated in the application that no extra information relevant to the submission is available. Any

Safety updates are in general communicated in the form of a so-called ‘Dear doctor

relevant information that becomes available during the evaluation by the aEC/CA

letter’ or ‘Dear investigator letter’, along with the corresponding CIOMS report.

must be supplied immediately. The information is considered relevant if it conforms to the definition of a substantial amendment (see paragraph 3.1.1).

Safety updates should be considered as a supplement to the IB until the updated version becomes available.

Information on the Investigational Medicinal Product (IMP) to be included in the IB/IMPD, according to the status of the product.

Safety updates should be incorporated in the updated version of the IB (refer to When to update the IB and how?).

Table 1

Reduced information requirements for IMPs known to the concerned competent authority.

Types of Previous Assement

Quality

Non-Clinical

Clinical

Data

Data

Data

2.3

Manufacture, import, and release of study medication

Manufacture of IMPs in The Netherlands For manufacturing of study medication in The Netherlands, a manufacturing license

The IMP has a MA in any EU

for IMPs is required. Manufacturing includes production, packaging and labelling of

Member State and is used in the trial:

the medicinal products. A manufacturing license for IMPs is also required for hospital

• Within the conditions of the SPC

SPC

SPC

SPC

• Outside the conditions of the SPC

SPC

Yes (if appropriate) Yes (if appropriate)

Farmatec (www.farmatec.nl), a department of the Ministry of Health, Welfare and

• After it has been blinded

P+A

SPC

Sport. Each batch of study medication has to be released by a Qualified Person (QP)

SPC

pharmacies. An application for a manufacturing license can be obtained from the unit

Another pharmaceutical form or

of the manufacturing license holder. When a hospital pharmacy is only involved in

strenght of the IMP has a MA in

preparation for use a manufacturer’s licence is not necessary. Preparation for use is

any EU Member State and:

also relabelling study medication according to a prepared randomisation list. For

• the IMP is supplied by the MAH

P+A

Yes

Yes

instance, when a pharmacy receives batches of placebo and active drug that need to

The IMP has no MA in any EU

be extemporaneously prepared for an individual subject (for instance according to

Member State but drug substance is part

body weight) and blinded (and supplied with a coded label) this is not manufacturing.

of product with a marketing authorisation

If the pharmacy prepares batches of placebo and active drug this is considered

in a MS and:

manufacturing. There is no difference for the above considerations for iv-preparations

• is supplied from the same manufacturer

P+A

Yes

Yes

or aseptic preparation. When it is just preparation for use a manufacturer's license is

• is supplied from another manufacturer

S+P+A

Yes

Yes

unnecessary. Also the labelling for extension of the expiry date can be carried out by

The IMP has a previous CTA in the

a hospital pharmacist or a responsible person without a manufacturers license (see

Member State(s) concerned3:

article 33 of Annex 13 of the EU GMP). The relabelling procedure should be conducted

• no new data available since CTA

No

No

No

according to a written standard operating procedure including quality control by a

• new data available since CTA

New Data

New Data

New Data

second competent person.

The IMP is a placebo

P+A

No

No Further Information on licenses can be obtained on www.farmatec.nl

S Drug substance data

3

P Drug product data

A appendices of the IMPD

SPC summary of product characteristics

This may require a letter of authorisation to cross-refer to the data submitted by another applicant.

26

27


29-09-2005

11:04

Page 28

Import of IMPs manufactured in a non-EU Member State into The Netherlands

www.rivm.nl/preventie/geneesmiddelen/vrijgifte_klinisch_proefmateriaal.jsp .

For the import of study medication from a non-EU Member State an import license

Immunologically active products are defined as substances whose effect is based

for IMPs is required. An application for an import license can be obtained from the

upon an immunological reaction (i.e. an antigen-antibody interaction or a T-cell

unit Farmatec (www.farmatec.nl). All batches of study medication imported from a

mediated immune response). This will include vaccines, gene therapy vectors with an

non EU Member State must be released by the QP of the import license holder. It has

immunological action and antibodies. Although small molecules with an effect on the

to be verified that the batch has been manufactured and checked in accordance with

immune system could also be considered as immunologically active products in this

standards of GMP, that the batch is in accordance with the product specification file

sense, this is not the intention of the regulations and they do not require batch

and that each batch has been checked with the information in the IMPD. Re-analysis

release.

after import from a non-EU Member State is not obliged for IMPs. It is the responsibility of the QP to establish the GMP status of the manufacturer (see also

In accordance to current regulations the dossier for the clinical study is assessed by

Annex 16 of the EU GMP).

an accredited ethics committee (aEC) or the Central Committee on Research Involving

For import of comparator medicinal products that have a marketing authorization in

Human Subjects (CCMO). Subject to approval of the applicant, the RIVM/Inspectorate

The Netherlands, re-testing is required if a certificate that the batch has been

may contact the aEC or CCMO to confer on their opinion and decision. This could

produced according to GMP principles, is not available.

prevent any overlap of the decisions of the aEC and/or the CCMO and the batch release by the Chief Inspector for Pharmacy and Medical Technology. In this case the

The former notification procedure (notification of import of unregistered products to

applicant should consider the differences in time frames in order to gear the

the Chief Inspector of Health Care) is not applicable after the changes in the Decree

procedures to one another.

on the Manufacture and Supply of Medicines for clinical trials (Besluit Bereiding en Aflevering van Geneesmiddelen, BBA) enter into force, both for IMPs imported from a

For any questions please contact: [email protected]

EU Member State and for IMPs imported from a non-EU Member State. Required licenses Import of IMPs from a EU Member State

Only pharmacists and wholesale license holders are allowed to store clinical trial

Batches of study medication manufactured in another EU Member State or imported

material. If a CRO temporarily stores study medication other than for immediate use,

from a non-EU Member State and released in another EU Member State can be

a wholesale license is required. Medication cannot be delivered from a license holder

distributed either directly to a site in the Netherlands where the study will take place

to an investigator or patient directly, but can only be delivered to a (hospital)

(hospital) pharmacy or to a wholesale license holder in The Netherlands. The IMP

pharmacist. The pharmacist is responsible for distribution to the investigator or the

does not have to undergo further checks if the batch is imported together with a

patient.

release certificate signed by the QP of the manufacturer or the importer. The manufacturer or importer should have a license in that Member State. Batch release of immunologically active products In conformance with the Immunological Medicinal Products Decree, Article 5.e, (the so-called Besluit immunologische farmaceutische producten (Bif)) certain unregistered immunologically active products can only be supplied when production batches are released by the Chief Inspector of Pharmacy and Medical Technology from the Dutch Health Care Inspectorate. On behalf of the Inspectorate, the National Institute for Public Health and the Environment (RIVM) is responsible for administration and execution of the procedure. For further information on the subject, please refer to the website of the RIVM: http://rivm.nl/en/pubhealth under the chapter “Batch release unregistered immunological pharmaceutical products” (or for the Dutch version of this information:

28

29


29-09-2005

11:04

Page 30

Next step is to prepare for submission of the trial dossier to the authorities:

2.4

Essential documents to be submitted

When all study documents have been completed the required documentation package will be submitted to the aEC and the CCMO/Minister.


Study documents final • Essential documents to be submitted • For details see 2.4 • Prepare other relevant documents like:

• Label and pack materials

• Study forms

• Arrange Bif Batch release, if applicable

• Monitoring guidelines

• Arrange for submission to aEC

• SAE form

• Notify study to CCMO/Minister or arrange for

• Monitor contacts reports

approval in case of gene therapy • Finalize investigator contracts • Finalize third party contracts • Randomize study treatment • Arrange start up meetings • Design database • Design data validation plan

Documents

• Design Statistical Analysis plan

Submitted to aEC and CA Documents Submitted to aEC and CCMO

Go to the CCMO website to download the latest version of the ABR form and to the EudraCT website to download the European application form. Collect all documents as described in paragraph 2.4. Submit the documentation package. The CCMO is in the final stages of the introduction of the clinical trial portal. This electronic submission site will be introduced in stages, starting in the 4th quarter of 2005 and

30

31


29-09-2005

11:04

Page 32

will eventually be the single submission site for clinical trial dossiers and other

F

Questionnaires for the subjects to be used in the study

G

Insurance certificate

G1

WMO insurance for subjects

G2

Liability insurance for the investigator and the sponsor

documents in an electronic form. Please refer to the website of the CCMO for updates about these developments.

Contents of dossier for submission to the accredited Ethics Committee and the Competent Authority

H

CVs

The main parts of the dossier can be divided by tabs numbering with A, B, etc. The

H1

CV of the independent physician(s)

subparts should be numbered with A1, A2, etc. It is strongly recommended to follow

H2

CV of the coordinating investigator (for multicentre studies)

I

Information of participating sites in the Netherlands

this table of contents in the order indicated as this will expedite review and filing by the EC and CA. A

Letters

A1

Cover letter to the aEC (or CA)

A2

Letter of authorisation from the sponsor if the applicant is not the sponsor

A3

Confirmation of receipt of EudraCT-number (e-mail)

B

Forms

B1

ABR-form and summary (on paper and diskette/ CD-Rom)

B2

Local addendum to ABR-form, if applicable

B3 B4

I1

List of participating sites with their respective principal investigator

I2

Declaration of local feasibility from the Hospital Board/ Management per centre (in case of external review, multicentre studies)

I3

CV of the principal investigator per centre.

J

Extra information on financial compensation

J1

To subjects

J2

To investigators and sites

Gene therapy/GGO-form, if applicable

K

Other documents if available:

EudraCT application form (on paper and in XML format on diskette/CD-Rom)

K1

Copy of assessments by other bodies (peer review) like grant-giving body

K2

Copy of review by scientific review boards and/or international aECs/CAs

K3

Other documents (e.g. letter to the general practitioner/ treating physician)

C Protocol and amendments, if applicable C1

Study protocol

C2

Amendments in chronological order

D Product information D1

Investigator’s Brochure

Gene Therapy

D2

In gene therapy studies: nucleotide sequence of the vector on diskette,

Apart from a positive decision from the CCMO and no objections from the Competent

in ASCII format

Authority (the Minister of Health, Welfare and Sport), a GMO-license from the

IMPD (or SPC, if applicable), including list of relevant trials with the

Ministry of Spatial Planning, Housing and the Environment (VROM) is compulsory if

investigational medicinal product

genetically modified organisms are used. In case of immunologically active products,

D4

Relevant statements/licenses

according to the Immunological Medicinal Product Decree release of the batches of

D5

Examples of labels in Dutch

the product by the Health Inspectorate is also required (see chapter 2.3).

D3

Before submitting a gene therapy protocol, researchers are given the opportunity to E Information for the subjects

ask for a pre-submission meeting with the CCMO (and representatives of the Ministry

E1

Information(s) for subjects and their representatives

of Spatial Planning, Housing and the Environment and of the Health Inspectorate, if

E2

Consent form(s)

applicable) to discuss the study and other relevant items informally.

E3

Advertising materials or other means for the recruitment of subjects

To facilitate submissions a single counter for gene therapy has been instituted. All enquiries regarding gene therapy protocols should be directed there:

32

33


29-09-2005

11:04

Page 34

RIVM / SEC / Bureau GGO

2.5

Authorisation by the Competent Authority

2.5.1

Competent authority

(coordination counter gentherapy) Postbus 1

t +31 30 274 27 93

The CCMO has been appointed the Competent Authority task for the authorisation of

3720 BA Bilthoven

f +31 30 274 44 01

most clinical trials with medicinal products in the Netherlands. For those protocols

Antonie van Leeuwenhoeklaan 9

e [email protected]

3721 MA Bilthoven

for which the CCMO conducts the medical-ethical review (see www.ccmo.nl for recent information) the Minister of Health, Welfare and Sport is the Competent Authority. The Competent Authority’s evaluation of the dossier will be limited to a check of

Contact person

completeness of the records, and a check of the EudraCT and clinical trial module of

Harm Hermsen

the EudraVigilance databases for indications that may affect the conduct of the trial, because of serious adverse reactions or because of findings from earlier inspections.

The submission and approval process remains complicated but the staff at the coordination counter will do their utmost to help with the dissemination of

The dossier that should be submitted to the Competent Authority is the same as that

submissions to the relevant authorities and they will also arrange informal

required by the accredited Ethics Committee. The list has been described in

consultations. Although the simplification of the rules and reducing the number of

paragraph 2.4. The latest version of the documents can be found on the CCMO

governmental bodies involved are under discussion, the situation is unlikely to

website.

change in the near future. The CCMO website will have the latest news. 2.5.2

Assessment of the documentation package

If specific arrangements (e.g. on recruitment procedures) are made for e.g.

The Competent Authority will upon receipt of the dossier check immediately whether

vulnerable subjects it should be considered to document these arrangements. The

the dossier is complete (valid). If it is, a confirmation of receipt will be sent, and the

accredited ethics committee can assess these arrangements and approve them.

time period for review starts on the date of receipt of the package. If the dossier is not complete, the Competent Authority will notify the applicant as soon as is practically

In the Netherlands the CVs of the principal investigators per site have to be submitted

possible. In that case, the time period for review starts when the complete

to the aEC/CA (see above). The CVs of all sub-investigators will be collected in the Trial

information is received by the authority.

Master File. They will not be subject to assessment by the accredited ethics committee nor the CCMO.

2.5.3

Timelines

Since the authorisation by the Competent Authority has been limited to the aspects A list of the relevant running and completed clinical trials with the IMP should be

described above, timelines for this authorisation can be short. In the revised WMO

submitted to the accredited Ethics Committee. The applicant can refer to the IMPD

the Competent Authority is bound to review the dossier within 14 days for all trials.

and the IB for the current overview of all clinical trials.

Where possible the CCMO/Minister of Health, Welfare and Sport will react within shorter timelines, giving a written notification to the sponsor and the Ethics Committee as soon as possible. There is no possibility for suspension of the review period. If no notification has been received within the time period mentioned, the trial may start once the accredited Ethics Committee has reached a positive decision (tacit approval). For trials involving medicinal products for gene therapy, somatic cell therapy and all medicinal products containing genetically modified organisms, it is allowed to extend the timeline for the review by the competent authority with a maximum of 30 days extra to the 14 days review. If the Competent Authority notifies the sponsor of grounds for non-acceptance, the sponsor may thereafter amend the application only once.

34

35


2.6

29-09-2005

11:04

Page 36

Approval by an accredited ethics committee

in the Netherlands, and for trials reviewed by an external Ethics Committee (i.e. a committee that is not linked to any institution at which some or all of the research is

In order to obtain approval to conduct a clinical study with medicinal products in the

to be performed), the application for a request to assess the clinical study by the

Netherlands a request for assessment should be submitted to an accredited ethics

accredited Ethics Committee should be accompanied by a Statement of the Hospital

committee in the Netherlands. For multicentre studies the assessment of one

Board of Directors (or management of the site) of the respective investigational sites

accredited ethics committee is required from a regulatory point of view.

regarding the feasibility and applicability of the study in that study centre. An

For certain protocols (see www.ccmo.nl) the application for an ethical and scientific

example of such a feasibility statement (in Dutch) can be downloaded from the CCMO

review should be submitted to the CCMO in its role as accredited Ethics Committee.

website: http://www.ccmo.nl/Nederlands/weten regelgeving/multicenteronderzoek/

In this case the Minister of Health, Welfare and Sport will act as the Competent

RET verklaring

Authority. The reviewing accredited Ethics Committee may start the review process and come to 2.6.1

What is a valid request?

a decision concerning the protocol if at least one declaration on feasibility has been

The documentation that should be attached to the application is exactly the same as

submitted. Other sites may later be added, during the review process (after

the information needed to obtain approval from the Competent Authority. The list has

consulting the reviewing Ethics Committee) or in the form of amendments.

been described in chapter 2.4. The latest version of the documents can be found on the CCMO website. It is strongly recommended to follow the file contents as

Submission of the declaration on feasibility during the review process is not regarded

described in this manual to facilitate and expedite review.

as an amendment to the study protocol.

2.6.2

The Hospital Board of Directors can decide to provide the declaration directly, or first

Assessment of the documentation package

The accredited Ethics Committee will upon receipt of the dossier check immediately

ask advice from the institutional ethics committee or another body before signing the

whether the dossier is complete (valid). If it is, a confirmation of receipt will be sent,

declaration. This declaration on local feasibility should be delivered as soon as

and the time period for review starts on the date of receipt of the package. If the

possible and should be based on the following criteria:

dossier is not complete, the Ethics Committee will notify the applicant instantly. In

a the expertise, competence and experience of the local researchers must be

that case, the time period for review starts when the complete information is received

sufficient;

by the aEC.

b all personnel contributing professionally to the research must be properly informed

2.6.3

c the local facilities must be suitable, given the requirements of the proposed

about the study protocol; Timelines

The maximum term for the assessment is 60 days. Within that period the accredited Ethics Committee can ask for more information only once. When this is the case the

research;

d the research must be consistent with the institution’s policies on research and

clock stops until the new information has been submitted and has been found

patient care, and no other research that might compromise a successful conduct of

adequate to answer the queries.

the trial must be simultaneously in progress.

In case of trials involving medicinal products for gene therapy, somatic cell therapy

The Hospital Board of Directors may decide to combine the declaration on local

and all medicinal products containing genetically modified organisms, a further

feasibility with a provisional approval for conducting the study (provided that the

extension of the timeline with a maximum of 30 days is allowed. In the case of

study is approved by the Competent Authority and accredited Ethics Committee) in a

xenogenic cell therapy there is no time limit for the accredited Ethics Committee.

single document. In any case, each investigational site should have official approval from their Hospital Board of Directors.

2.6.4

Multicentre and external review

On May 1, 2004 the new CCMO External Review Directive has come into force. This

If hospitals (or other institutions) want to participate in research, it is important that

directive applies to the review of multicentre research and the external review of

the hospital board establishes an efficient procedure for issuing a declaration on local

monocentre research. For multicentre studies with a number of investigational sites

feasibility and approval of the study.

36

37


2.6.5

29-09-2005

11:04

Page 38

Confidentiality

All accredited Ethics Committees and the Competent Authority are governmental agencies in the Netherlands and as such all members fall under the confidentiality requirements of Governmental bodies. In addition all members of accredited Ethics Committees have signed personal non-disclosure agreements and statements regarding absence of any conflict of interest. All aEC members will have to submit this document to the CCMO once. Further updating of these statements (and CVs) will be the responsibility of the accredited Ethics Committees. For advice regarding the review of the IMPD the accredited Ethics Committees can make use of an expert network facilitated by the CCMO. The CCMO will see to it that members of this network sign a confidentiality statement. Accredited Ethics Committees can also arrange advice from an external expert. In that case this external expert should sign a confidentiality statement. An example of such a confidentiality statement can be found on the CCMO website.. There is no requirement for accredited Ethics Committees to inform the sponsor if the aEC contacts an external adviser. If the sponsor wants to be informed he should ask the aEC to do so. Ethics committees are required to arrange proper secrecy and absence of conflict of interest statements from their advisors.

38

39


29-09-2005

11:04

Page 40

Chapter 3

Once the clinical study has been initiated the investigator will recruit the patients and will record all observations required by the protocol. The qualified monitor will function as the controller of the quality and liaison between the sponsor and the investigator. For academic studies where the investigator is also the sponsor of the

During the conduct of the study

study, the investigator should arrange, in cooperation with the hospital management board that monitors will be trained and educated. Several academic medical centers start with a trial bureau and arrange that a pool of qualified monitors will become available. If this is not feasible, then the investigator should request his colleague to perform the quality control of his work. It is advised to document how the quality control will be executed (what to be checked for 100 %, what to be checked in a sample). The Case Report Forms have to be verified for completeness, accuracy, consistency and reliability. This reliability will be verified by means of a check with the available source documents.

Investigator records all observations in CRF and in source documents

Study starts

Study completed experimentally

Monitor • Check completeness • Check accuracy • Check consistency • Check procedures • Check reliability by conducting SDV • Verify filing • Verify drug accountability

Perform Monitoring Visits

40

41


29-09-2005

11:04

Page 42

3.1

Amendments to the protocol

3.1.1

Substantial amendments

13 Duration of exposure to the IMP 14 Change of posology (dosage scheme) of the IMP 15 Change of comparator

During the trial, the sponsor may amend the protocol. The sponsor will decide if an

16 Statistical analysis

amendment is substantial or not. If the amendment is substantial, it must be

Amendments related to the trial arrangements

submitted to the accredited Ethics Committee. The amendment may only be

17 Change of the principal investigator or addition of new one

implemented after a positive decision of the aEC. The competent authority

18 Change of the co-ordinating investigator

(CCMO/Minister of Health, Welfare and Sport) will receive a notification that consists

19 Change of the trial site or addition of new sites

of the completed amendment form and the adjusted original XML file containing the

20 Change of the sponsor or legal representative

application form, if applicable. All amendments will be primarily assessed by the aEC.

21 Change of the CRO assigned significant tasks

The competent authority will confirm the receipt of the amendment notification,

22 Change of the definition of the end of the trial

which without further information can be interpreted as no grounds for non-

Amendment related to the IMP

acceptance.

Changes to investigational medicinal product quality data concerning: 23 Changes of name or code of IMPs

Substantial amendments to the trial have a significant impact on:

24 Immediate packaging material

• The safety or physical or mental integrity of the subjects;

25 Manufacturer(s) of active substance

• The scientific value of the trial;

26 Manufacturing process of the active substance

• The conduct or management of the trial; or

27 Specifications of active substance

• The quality or safety of any investigational medicinal product used in the trial.

28 Manufacture of the medicinal product 29 Specification of the medicinal product

The list of potential substantial amendments presented below should function as guidance and should explicitly not be seen as fixed. For instance a planned design or

30 Specification of excipients where these may affect product performance

dosage change in a study with an adaptable design (if approved a priori in this way

31 Shelf-life including after first opening and reconstitution

by the accredited Ethics Committee) are not substantial amendments, as these were

Major change to the formulation

foreseen and approved by the ethics committee. It is strongly recommended to use this

32 Storage conditions

procedure to limit the number of amendments that have to be evaluated by the aEC.

33 Test procedures of active substance 34 Test procedures of the medicinal product 35 Test procedures of non-pharmacopoeial excipients

Amendments related to the study

Applicable

Changes to non-clinical pharmacology and toxicology data where

1

Purpose of the trial

this is relevant to the ongoing trials (i.e. altered risk:benefit assessment

2

Design of the trial

36 Results of new pharmacology tests

3

Informed consent

37 New interpretation of existing pharmacology tests

4

Recruitment procedure

38 Result of new toxicity tests

5

Measures of efficacy

39 New interpretation of existing toxicity tests

6

Schedule of samples

40 Results of new interaction studies

7

Addition or deletion of tests or measures

Changes to clinical trial and human experience data where this is

8

Number of participants

relevant to the ongoing trials (i.e. altered risk:benefit assessment

9

Age range of participants

41 Safety related to a clinical trial or human experience with

10 Inclusion criteria

the investigational medicinal product

11 Exclusion criteria

42 Results of new clinical pharmacology tests

12 Safety monitoring

43 New interpretation of existing clinical pharmacology tests

42

43


29-09-2005

11:05

Page 44

44 Results of new clinical trials

3.1.2

45 New interpretation of existing clinical trial data

Non-substantial amendments should be recorded and filed by the sponsor and

46 New data from human experience with the investigational

should be available on request for inspection at the trial site and/or the sponsor's

medicinal product

Non-substantial amendments

premises as appropriate.

47 New interpretation of existing data from human experience with the investigational medicinal product

Examples of non-substantial amendments are typing errors and administrative changes like changes in names, telephone numbers and other contact details of involved persons mentioned in the submitted study documentation. Non-substantial amendments are also those amendments assumed to be nonsubstantial as assessed by the sponsor. Also amendments as mentioned on the above

One amendment could refer to several changes in the protocol or scientific

list could be non-substantial as justified by the sponsor.

supporting documents.

3.2 The documentation that will be included in the submission should cover the

Reporting requirements for Serious Adverse Events and Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions

following information:

1 Covering letter, including the reasons for the amendment in one or two sentences, a brief description of the changes that are included in the amendment, the names

Investigator records all

of the documents that are modified, and the reason for qualification as substantial.

observations in CRF and

2 The amendment application form, containing the identification of the clinical trial, the sponsor and the amendment (sponsor’s amendment number, date and/or version) and a description of the amendment and the reason. This Clinical Trial

in source documents

Study starts

Study completed experimentally

Amendment form is available on the EudraCT website.

3 An extract of the modified documents, where applicable, showing both the previous and new wording, where applicable. If a substantial amendment changes data in the original EudraCT Application Form a new corrected version of the XMLfile must be submitted on diskette/CD-Rom. The paperwork needs to include a printout of the revised application form with the changes highlighted.

4 The new version of the modified documents, where applicable, identified with updated number of version and date.

Report

Any supporting documentation could include:

Adverse Events

• Summaries of data, if applicable; • An updated overall risk benefit assessment, where applicable; • Possible consequences for subjects already included in the trial; • Possible consequences for the evaluation of the results. A substantial amendment will be assessed by the accredited Ethics Committee within

Investigator:

a period of 35 days. The aEC can decide to assess certain substantial amendments

• Report Serious Adverse Event immediately

more efficiently, i.e. through a subcommittee on an expedited basis. Sponsor: • Submit reportable events (SUSARs) to the CBG (MEB) • Report SUSARs to the aEC and other investigators

44

45


29-09-2005

11:05

Page 46

See also EU Commission document ‘Detailed guidance on the collection, verification

3.2.3

and presentation of adverse reaction reports arising from clinical trials on medicinal

The sponsor is responsible for the expedited reporting of SUSARs to the Medicines

Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR) reporting

products for human use, revision 1, ENTR/CT3, April 2004’:

Evaluation Board, CCMO or Minister if applicable), aEC and competent authorities in

http://pharmacos.eudra.org/F2/pharmacos/docs/Doc2004/april/cp and guidance

other Member States where the IMP is subject of a clinical trial run by the same sponsor.

SUSARs 23 04 04.pdf Expedited reporting means not later than 15 days after the sponsor obtained first 3.2.1

Definitions

knowledge of the adverse reactions. For fatal or life threatening cases the maximal term is 7 days for a preliminary report with another 8 days for completion of the report.

3.2.1.1 Adverse Event (AE):

In case of a multinational trial with an authorised medicinal product with different

any untoward medical occurrence in a patient or clinical trial subject administered a

SPCs in the different Member States the sponsor must select one of the SPCs as

medicinal product but which does not necessarily have a causal relationship with this

reference document in order to be able to judge the expectedness. The reference

treatment.

document to be used should be a part of the investigator’s brochure; it should be attached in the Clinical Trial Application and mentioned in the covering letter.

3.2.1.2 Adverse Reaction (AR):

Also SUSARs which occur in another trial with the same IMP conducted by the same

all untoward and unintended responses to an IMP related to any dose administered.

sponsor, within or outside the European Economic Area (EEA; the European Union, Norway, Iceland and Liechtenstein) should be reported as well as SUSARs related to

All adverse events judged by either the investigator or the sponsor as having a

comparators (including placebo).

reasonable suspected causal relationship to an IMP qualify as adverse reaction. The causality assessment given by the investigator should not be downgraded by the

3.2.3.1 Managing SUSARs in blinded trials

sponsor.

Codes should be broken prior to reporting only for that specific patient. It is also recommended that, when possible and appropriate, the blind be maintained for those

3.2.1.3 Unexpected Adverse Reaction:

persons, such as biometrics personnel, responsible for data-analysis and

an adverse reaction, the nature or severity of which is not consistent with the

interpretation of results at the study’s conclusion. Especially in trials in high

applicable product information (e.g. Investigator’s Brochure for an unapproved IMP

morbidity and/or mortality disease state it is recommended that an independent Data

or Summary of Product Characteristics (SPC) for an authorised medicinal product).

and Safety Monitoring Board (DSMB) be in charge of the decision to unblind of single SUSAR cases. It may be appropriate to reach agreement with the aEC in advance

3.2.1.4 Serious AE or Serious AR:

concerning serious adverse events that would be treated as disease-related (for

any untoward medical occurrence or effect that at any dose:

instance tumour progression in oncology trials and organ failure in sepsis trials)

• Results in death,

which could be exempt from to systematic unblinding and expedited reporting.

• Is life-threatening (at the time of the event), • Requires hospitalisation or prolongation of existing inpatients’ hospitalisation,

3.2.3.2 Informing the accredited Ethics Committee

• Results in persistent or significant disability or incapacity,

SUSAR-reporting to the aEC will be done on the basis of the protocol irrespective

• Is a congenital anomaly or birth defect;

where the SUSAR occurs (i.e. domestic and non-domestic SUSARs) in an expedited

• Is a new event of the trial likely to affect the safety of the subjects, such as an

manner. This means within 7/15 days. SUSARs which occur in another trial with the

unexpected outcome of an adverse reaction, lack of efficacy of an IMP used for the

same IMP conducted by the same sponsor either in the European Community or in a

treatment of a life threatening disease, post study event, etc.

third country will be reported in a 6-monthly line listing accompanied by a brief report by the sponsor highlighting the main points for concern. However, if the latter

3.2.2

Adverse Event reporting

SUSARs have profound consequences for the safety of the research subjects in the

The investigator shall report all Serious Adverse Events (SAEs) immediately to the

study reviewed by the aEC, these SUSARs should also be reported in an expedited

sponsor except for those that the protocol or Investigator’s Brochure identifies as not

manner with a clear description why this SUSAR has consequences for the safety of

requiring immediate reporting.

the research subjects in the study reviewed by the aEC.

46

47


29-09-2005

11:05

Page 48

3.3

3.2.3.3 Electronic Reporting of SUSARs

Annual reporting requirements for the progress and safety

Sponsors should send their SUSARs to the EudraVigilance Clinical Trial module (EV CT) at the EMEA, the MEB, the aEC and the CCMO. For the latter two an electronic

According to the ICH-GCP guideline the investigator should at least once a year

SUSAR-reporting form (i.e, eSUSAR-form) will be made accessible through the CCMO

submit a summary of the progress of the trial to the accredited Ethics Committee. In

portal.

practice the sponsor will draft the annual progress report. Information that should be provided in the annual progress report concerns the date of inclusion of the first

For reporting SUSARs occurring in non-industry sponsored trials it will be possible to

subject, the numbers of subjects that have been included and numbers of subjects

report SUSARs to the EudraVigilance Clinical Trial module using the eSUSAR-form.

that have completed the trial, serious adverse events/ serious adverse reactions,

After completion of the form the MEB/Lareb will transform the report to an E2B

other problems, and amendments.

compatible file which will be transmitted to EudraVigilance CT thereafter.

Time point zero is the first approval in the first country in the EEA (European Union, Norway, Iceland and Liechtenstein). The report should be submitted within 60 days

A SUSAR-working party has been established with the aim to develop the above

after data lock point. For trials with a shorter duration the annual reporting may

described eSUSAR-form. This working party will also work on procedures to facilitate

coincide with the reporting of the declaration of the end of the trial, i.e. within 90

the electronic submission of SUSARs and the review of SUSARs by the aEC. Based on

days after the completion of the trial. For a trial with a registered medicinal product

the advice of the SUSAR-working party, the CCMO will develop further regulations on

for which the applicant is the marketing authorization holder, time point zero is the

this issue that will also clarify which SUSARs will require expedited reporting and

international birth date of the medicinal product.

which SUSARs will be included in periodical SUSAR line listings for review by the aEC. See also paragraph 2.4 and the CCMO-website for the latest news on the

Sponsors should also submit, once a year throughout the clinical trial or on request,

SUSAR-working party and the electronic SUSAR-reporting form.

a safety report to the relevant aEC, the CCMO (Minister) and competent authorities of the concerned Member States. The annual safety report should discuss all suspected

See also EU Commission documents ‘Detailed guidance on the European database of

serious adverse reactions occurred in the concerned trial.

Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions (Eudravigilance - Clinical trial Module)' and 'Detailed guidance on the collection, verification and presentation of

For detailed instructions see EU Commission document “Detailed guidance on the

adverse reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human

collection, verification and presentation of adverse reaction reports arising from

use'. These and other documents can be found on the EU-website:

clinical trials on medicinal products for human use, revision 1, ENTR/CT3, April 2004,

http://pharmacos.eudra.org/F2/pharmacos/dir200120ec.htm

section 6.3.2.

http://pharmacos.eudra.org/F2/pharmacos/docs/Doc2004/april/cp and guidance SUSARs 23 04 04.pdf Investigator records all observations in CRF and in source documents

Study completed

Study starts

experimentally

Start data entry and validation

48

49


29-09-2005

11:05

Page 50

When the study is terminated prematurely, this declaration of the end of the study should be submitted to the accredited Ethics Committee and the Competent Authority

Study completed

within 15 days, with the reasons for the premature termination.

experimentally Within one year after the end of the experimental phase of the clinical study in all countries the sponsor and/or the coordinating investigator should submit a summary report with the results of the clinical study to the accredited Ethics Committee and the Competent Authority. • Data management starts when completed CRFs become available • Perform data validation (queries)

The summary of the results of the study should comply as much as possible with Annex 1 of the ICH E3 guideline on the contents and structure of clinical study reports (CPMP/137/95) which can be found in http://www.ich.org

• Arrange Data Review Meeting • Close database

Study data analyzed

3.4

Reporting requirements for the declaration of the end of the trial

The sponsor is required to notify the competent authority and the accredited Ethics Committee of the end of the trial, or of its early termination. This should be done within a period of 90 days. This is done through the Notification of End of Trial form available on the EudraCT public website. The Competent Authority will use this form to update the EudraCT database. When the last patient has visited the investigator for the last visit, then the experimental phase of the clinical study has been completed. The sponsor of the study will notify both the accredited Ethics Committee and the Competent Authority of the end of the trial. The end of the trial is defined as the last patient’s last visit. However, if the sponsor wishes to define the end of the trial otherwise, e.g. the date of database closure, then the sponsor can do so. The sponsor should describe in the study protocol what will be regarded as the end of the trial.

50

51


29-09-2005

11:05

Page 52

Chapter 4

4.1

List of members of the Working party for implementation of Directive 2001/20/EC

Prof. A.F. (Adam) Cohen, MD PhD FFPM

Appendices

Professor of Clinical Pharmacology, Leiden University Medical Centre Director Centre for Human Drug Research Zernikedreef 10

t +31 71 5246400

2333 CL Leiden

f +31 71 5246499

The Netherlands

e [email protected].

Ms. J. (Judith) van den Berg, MSc, staff member Direction Innovation, Professions and Ethics, Ministry of Health, Welfare and Sport, Secretary VWS Working Party Room C 1101

t +31 70 3407714 f +31 70 3407197 e [email protected]

Ms. E.A.M. (Liesbeth) van Aken Manager Regulatory Affairs Centocor B.V. Einsteinweg 92

t +31 71 5242114

P.O. Box 251

f +31 71 5242493

2300 AG Leiden

e [email protected]

The Netherlands Ms. P. (Pien) Beltman, MA Legal associate Netherlands Hospital Association P.O. Box 9696

t +31 30 2739285

3506 GR Utrecht

f +31 30 2739780 e [email protected]

Prof. J.W.W. (Jan Willem) Coebergh, MD, PhD, epidemiologist Chairman of Federation of Dutch Medical Scientific Societies (FMWV) Erasmus University Medical Centre Jos Nefkens Institute r 430

t +31 10 4088366

P.O. Box 1738

f +31 10 4088365

3000 DR Rotterdam

e [email protected]

www.fmwv.nl

52

53


29-09-2005

11:05

Page 54

Ms. H.M.(Helena) v.d. Dungen, PhD

R J.E. (René) Grouls, PhD

Senior Inspector of the Health Care Inspectorate

Hospital pharmacist, clinical pharmacologist

J.M. (Huib) van de Donk, PhD,

Catharina Hospital

Pharmaceutical Inspector of the Health Care Inspectorate

Michelangelolaan 2

t +31 40 2398795


5602 ZA Eindhoven


t +31 70 3405638 f +31 70 3406707 e [email protected]

Ms. I. (Ingrid) Hegger, MSc, pharmacist

e [email protected]

Project manager Batch release unregistered immunological pharmaceutical products Centre for Biological Medicines and Medical Technology

Ms. M.J.F. (Marit) Elenbaas-Thomas, MA

National Institute for Public Health and the Environment (RIVM)

Senior Staff Member

P.O. Box 1

Department of Pharmaceutical Affairs & Medical Technology

3720 BA Bilthoven


A. van Leeuwenhoeklaan 9

t +31 70 3405911

t +31 30 274 3275 (batch release) and +31 30 274 91 11 (RIVM) f +31 30 274 4422 (batch release) and

Bilthoven

+31 30 274 29 71 (RIVM) e [email protected] (batch release)


and www.rivm.nl (RIVM)

G.L. (Gerard) Engel, PhD

J.P.C.M. (Jan) Oomen, MD, surgeon

Medical secretary

Board member of the NVMETC

University Hospitals’ Association

(Nederlandse Vereniging van Medisch-Ethische Toetsingscommissies)

P.O. Box 9696

t +31 30 2739880

(Dutch Union of Medical-Ethic Trial Committees)

3506 GR Utrecht

f +31 30 2739532

NVMETC

e [email protected]

Att. Mrs. v. Oerthel P.O. Box 904

t +31 570 851010

Prof. J.M.A. (Joop) van Gerven, MD, PhD neurologist-clinical pharmacologist

7400 AX Deventer

e [email protected]

Director Clinical Research Manager Centre for Human Drug Research

The Netherlands

e [email protected]. Representative of the ACRON,

H. (Herman) Pieterse, MSc

Association of Clinical Research Organizations in the Netherlands,

Profess Medical Consultancy B.V.

Rendementsweg 24 E-I

t +31 297 25 60 45

Paradijsvogel 31

t +31 72 5745659

3641 SL Mijdrecht

f +31 297 25 60 46

NL-1704 WP Heerhugowaard

f +31 72 5745061

e [email protected]

e [email protected]

www.acron.nl

www.profess.nl

W.F.(Pim) van der Giesen, PhD

Ms. M.A. (Margreet) Pols, MD, PhD

Coordinator Pharmacovigilance

Scientific staff member

Medicines Evaluation Board

Central Committee on Research Involving Human Subjects (CCMO) t +31 70 356 7483

PO Box 16302

t +31 70 3406700

f +31 70 356 7515

2500 BH The Hague

f +31 70 3406737

e [email protected]

54

e [email protected]

55


29-09-2005

11:05

Page 56

P.F.J.H.A. (Philip) Salden, MD, MFPM

4.2

List of relevant organisations with contact information

Manager Medical Scientific Affairs NEFARMA

Competent Authority for studies with medicinal products where the review is

(Nederlandse Vereniging van de Research-georiënteerde Farmaceutische Industrie)

performed by an accredited Ethics Committee:

(Dutch Association of the Research-based Pharmaceutical Industry) Koninginnegracht 37

t +31 70 3132222

CCMO

P.O. Box 11633

f +31 70 3132230

PO Box 16302

2502 AP The Hague

e [email protected]

2500 BH The Hague

www.nefarma.nl

The Netherlands t +31 70 3406700

C.E. (Ed) Schook, MD, FFPM, internist,

f +31 70 3406737

Vice President Scientific Affairs,

e [email protected]

ALTANA Pharma bv

i www.ccmo.nl

Jupiterstraat 250

t +31 23 5668700

2132 HK Hoofddorp

f +31 23 5668800

Competent Authority for studies with medicinal products where the review is

P.O. Box 31

e [email protected]

performed by the CCMO:

www.altanapharma.nl

2130 AA Hoofddorp


GMT A.H. (Armand) Voorschuur, PhD

Parnassusplein 5

Manager Pharmaceutical Affairs

2511 VX The Hague

NEFARMA

The Netherlands

(Nederlandse Vereniging van de Research-georiënteerde Farmaceutische Industrie)

t +31 70 3407911

(Dutch Association of the Research-based Pharmaceutical Industry)

f +31 70 3407834

Koninginnegracht 37

t +31 70 3132222

e [email protected]

P.O. Box 11633

f +31 70 3132230

i www.minvws.nl

2502 AP The Hague

e [email protected]

www.nefarma.nl

The documentation for the Minister of Health, Welfare and Sport can also be sent in through the CCMO as an extra copy marked for the CA. The CCMO will in that case arrange transfer to the person responsible. Competent authority for the EudraCT database and SUSAR reporting to the EudraCT PharmacoVigilance module: Medicines Evaluation Board W.F.(Pim) van der Giesen, PhD Coordinator Pharmacovigilance Medicines Evaluation Board t +31 70 356 7483 f +31 70 356 7515 e [email protected]

56

57


29-09-2005

11:05

Page 58

CIOMS forms (paper copy) should be sent to: CBG-MEB

4.3

List of abbreviations and relevant definitions

ABR

ABR form (General Assessment and Registration form) is the application form that is required for submission to the accredited Ethics Committee

P.O. Box 16229

(ABR = Algemene Beoordeling en Registratie)

2500 BE The Hague aEC

accredited Ethics Committee

ADE

Adverse Device Effect

The CBG (MEB) is also ready to receive CIOMS forms as an e-mail attachment (PDF

AE

Adverse Event

format). A special CBG (MEB) e-mailbox will be made available: [email protected]

AMvB

Governmental regulation other than a law and a Decree (Algemene

The Netherlands

It will also be possible to transmit the PDF files through a secured system called

Maatregel van Bestuur)

EudraLink. Sponsors interested to make use of EudraLink are advised to make this

AR

known to:[email protected]

AWB

General Administrative Law Act

BBA

Dutch abbreviation for the Decree on the Manufacture and Supply of

In stead of the CIOMS form an electronic SUSAR-reporting form (i.e. eSUSAR-form) will be made available through the CCMO-portal for submission of SUSARs to the

Adverse Reaction

Medicines (Besluit Bereiding en Aflevering (van geneesmiddelen) Bif

aEC and the CCMO. In addition it can be used by non-industry sponsors for

Immunological Medicinal Products Decree (Besluit Immunologische Producten)

submission of SUSARs to the EudraVigilance database(via MEB/Lareb). See

CA

Competent Authority

paragraph 3.2.3.3 for the details.

CBG

Medicines Evaluation Board (MEB) (College ter Beoordeling van Geneesmiddelen)

Competent authority for the inspection of clinical trials:

CCMO

Central Committee on Research Involving Human Subjects

CIOMS Council for International Organizations for Medical Sciences Health Care Inspectorate of the Ministry of Health, Welfare and Sport

CPMP

Committee for Proprietary Medicinal Products

Ms. H.M.(Helena) v.d. Dungen, PhD

CRA

Clinical Research Associate

Senior Inspector of the Health Care Inspectorate

CRF

Case Report Form

J.M. (Huib) van de Donk, PhD,

CRO

Contract Research Organisation

Pharmaceutical Inspector of the Health Care Inspectorate

CTA

Clinical Trial Authorisation


CTM

Clinical Trial Medication

t +31 70 3405638

CTMS

Clinical Trial Management System

f +31 70 3406707

CV

Curriculum Vitae

e [email protected]

DSMB

Data Safety Monitoring Board

e [email protected]

EC

Ethics Committee

EMEA

European Medicines Evaluation Agency

EudraCTEuropean drug regulatory affairs Clinical Trials EU GMP European Good Manufacturing Practice Guideline

58

EV CT

EudraVigilance Clinical Trial module of the EudraCT database

FDA

Food and Drug Administration

GCP

Good Clinical Practice

FMWV

Federatie van Medisch Wetenschappelijke Verenigingen

GMO

Genetically Modified Organism

GMP

Good Manufacturing Practice

IB

Investigator’s Brochure

59


29-09-2005

11:05

Page 60

IC

Informed Consent

ICH

International Conference on the Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use

IGZ

Health Inspectorate (Inspectie voor de Gezondheidszorg)

IMP

Investigational Medicinal Product

IMPD

Investigational Medicinal Product Dossier

IND

Investigational New Drug (USA)

IRB

Institutional Review Board

ISF

Investigator Site File

KWZ

Health Institution Quality Law (Kwaliteitswet Zorginstellingen)

MA

Marketing Authorisation

MEB

Medicines Evaluation Board (synonym CBG)

METC

Dutch word: Medisch-Ethische Toetsingscommissie (synonym for IEC/IRB/EC)

MoH


NOMET Abbreviation for National Trainingtraject for Medical Ethical Assessment (Nationaal Opleidingstraject Medisch-Ethische Toetsing) PCS

Plain Common Sense (which is needed to translate rules into daily practice for clinical research)

QA

Quality Assurance

QC

Quality Control

RIVM

National Institute for Public Health and the Environment (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieuhygiëne)

(S)AE

(Serious) Adverse Event

SDV

Source Documents Verification

SOP

Standard Operating Procedure

SPC

Summary of Product Characteristics

SUSAR Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction TSE

Transmissible Spongyloform Encephalitis

UAE

Unexpected Adverse Event

WBIG

Health Profession Law (Wet Beroepen in de Gezondheidszorg)

WGBO Law on Medical Treatment Agreement (Wet Geneeskundige Behandelingsovereenkomst) WMO

Medical Research in Human Subjects Act (Wet Medisch-wetenschappelijk Onderzoek met Mensen

WOG

Medicines law (Wet op de Geneesmiddelenvoorziening)

60

Het landelijke BROK® Examen 1. Achtergrond

Amersfoort, 14 januari 2014

®

Het landelijke BROK examen is een speciaal voor de UMC’s ontwikkelde variant op het in Nederland ontwikkelde GCP-WMO examen. Dit examen is in 2006 opgezet met als doel een uniforme standaard te zetten voor het kennisniveau van onderzoekers en onderzoeksassistenten en andere betrokkenen in Nederland op het gebied van klinisch onderzoek. Dit ter bevordering van de ®

veiligheid van de proefpersonen en integriteit van studies. Het BROK

examen vindt plaats als

®

afsluiting van de BROK cursus. Het examen is tot stand gekomen door een redactiecommissie die is samengesteld uit verschillende partijen, waaronder de CCMO, de Inspectie voor de Gezondheidszorg, de NFU en wetenschappelijke verenigingen. De uitvoering van het examen is in handen gelegd van het Examenbureau Medisch Wetenschappelijk Onderzoeker. 2. Voor aanvang Het examen is een open boek examen. Kandidaten mogen de literatuur uit hun cursus meebrengen naar het examen. Tevens is het toegestaan tijdens het examen informatie op internet op te zoeken. Communicatie via internet is echter nadrukkelijk verboden. De examenkandidaten melden zich bij de begeleiding met een geldig legitimatiebewijs (paspoort, rijbewijs of ID-kaart). 3. Beoordeling Kandidaten krijgen maximaal twee uur de tijd om het examen af te leggen. In deze tijd worden in het examen een drietal cases voorgelegd, uit het totale aanbod van examencases waarin verschillende soorten studies worden behandeld. Elke case bestaat uit gemiddeld 20 vragen. Na bevestiging van het antwoord op een vraag verschijnt onmiddellijk een terugkoppeling en een indicatie of het gegeven antwoord goed of fout was. Hierdoor en door de chronologische opzet van de casus, moeten de vragen één voor één beantwoord worden. Kijk voor een indruk van het examen op www.emwo.nl bij Proefexamen. In het examen wordt gewerkt met twee type vragen: multiple choice vragen en binary choice vragen. Op elke multiple choice vraag kan een examenkandidaat 60 punten scoren en op elke binary choice een evenredig deel van deze 60 punten. Het totaal aantal gescoorde punten van de kandidaat wordt gedeeld door het maximaal haalbare puntenaantal en levert een percentage op. Dit percentage is de score van de kandidaat. Een score van 80% of hoger betekent naar het oordeel van de redactiecommissie dat de examenkandidaat geslaagd is. Deze norm is vastgesteld aan de hand van meerdere proefexamens waarbij de gemiddelde scores van verschillende categorieën kandidaten - van leken tot experts – vergeleken zijn. Nieuw ontwikkelde examencases en examenvragen worden ook vooraf door middel van proefsessies getoetst, waarbij wordt gekeken naar de helderheid en eenduidigheid van de vraagstelling en naar de juiste moeilijkheidsgraad in verhouding met de bestaande vragen en cases. 4. Na Afloop Geslaagde kandidaten krijgen een certificaat toegestuurd. Deze kandidaten worden tevens ®

opgenomen in het BROK -register op de website van de NFU, tenzij zij hier vooraf bezwaar tegen kenbaar hebben gemaakt. Het certificaat en de registratie is 4 jaar geldig. In elk UMC is een programma opgesteld voor herregistratie na deze 4 jaar. Kandidaten die de slagingsnorm niet behaald hebben krijgen enkel een bewijs van deelname. Deze kandidaten kunnen zich opgeven om opnieuw een examen af te leggen. Hiervoor geldt geen maximum aantal pogingen. Bij een herkansing krijgen de kandidaten drie andere examencases aangeboden dan dat zij tijdens een eerder examen hebben gemaakt. Achteraf is door de kandidaten geen inzage meer mogelijk in het gemaakte examen. Dit heeft de redactiecommissie onder andere besloten omdat alle kandidaten tijdens het maken van het examen al een directe terugkoppeling hebben gehad over het gekozen antwoord en daardoor precies te zien hebben gekregen waarom de antwoorden goed of fout werden gerekend. Voor meer informatie zie www.emwo.nl

Opleidings- en examenreglement (OER) voor de Basiscursus Regelgeving en Organisatie voor Klinisch onderzoekers (BROK®)

1. Doelstelling en definities Klinisch onderzoekers in de Universitair Medische Centra (UMC’s) die betrokken zijn bij mensgebonden wetenschappelijk onderzoek zijn verplicht een “Basiscursus Regelgeving en Organisatie voor Klinisch onderzoekers” (BROK®) te volgen en het afsluitend examen succesvol af te leggen. Definities: a. BROK®: Basiscursus regelgeving en organisatie voor klinisch onderzoekers. De inhoud van de BROK® is eigendom van de Nederlandse Federatie van UMC’s (NFU). De inhoud en de eindtermen van de BROK® worden jaarlijks geëvalueerd en indien nodig bijgesteld door de BROK®-commissie. De door de NFU vastgestelde eindtermen zijn te vinden op de website van de NFU. b. BROK®-commissie: NFU-commissie waarin alle 8 UMC’s en de Samenwerkende Topklinische Ziekenhuizen (STZ) vertegenwoordigd zijn. c.

e-BROK®: BROK® in e-learning vorm. De e-BROK® bestaat uit een interactieve e-learning, een centrum-specifiek dagdeel en het BROK®-examen. De interactieve e-learning en het BROK®-examen zijn voor alle centra gelijk, het centrumspecifieke dagdeel wordt per centrum ingevuld.

d. Klinisch onderzoeker: wetenschappelijk onderzoeker die verantwoordelijkheid draagt en/of betrokken is bij de uitvoering van het onderzoek met proefpersonen (patiënten of gezonde vrijwilligers). Het betreft hierbij medisch-wetenschappelijk onderzoek dat valt onder de Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO). e. EMWO: Examenbureau Medische Wetenschappelijk Onderzoeker dat deel uitmaakt uit van de stichting eX:plain. f.

BROK®-examen: een digitaal examen over kennis die is opgedaan tijdens de BROK® dat in één ruimte gelijktijdig bij meerdere kandidaten onder toezicht wordt afgenomen via computers.

g. BROK®-examenredactiecommissie: de commissie die de inhoud van het BROK®-examen vaststelt. Zij bestaat uit tenminste zes vertegenwoordigers afkomstig uit de Universitair Medische Centra, EMWO, overheid, wetenschappelijke verenigingen en industrie. h. BROK®-certificaat: een door de NFU gestandaardiseerd diploma dat wordt verstrekt aan diegene die met succes het BROK®-examen heeft afgelegd. EMWO stelt vast welke kandidaten geslaagd zijn voor het examen en wie een certificaat krijgt. De bepalingen uit deze OER zijn daarvoor het uitgangspunt. i.

Hercertificeringscursus: een cursus ten behoeve van BROK®-herregistratie.

1

j.

Herregistratiecertificaat: een door de NFU gestandaardiseerd diploma dat wordt verstrekt aan diegene die de BROK®-hercertificeringscursus heeft gevolgd.

k.

Kandidaten: personen die deelnemen aan de e-BROK® of de hercertificeringscursus.

l.

BROK®-register: een door de NFU bijgehouden register van allen die een certificaat hebben ontvangen na het succesvol afronden van het BROK®-examen of de hercertificeringscursus; de kerngegevens worden gepubliceerd op de website van de NFU en zijn openbaar toegankelijk.

2. Uitvoering examens Volgens de overeenkomst tussen de NFU en de stichting eX:plain heeft de NFU de uitvoering van het BROK®-examen toevertrouwd aan laatstgenoemde organisatie.

3. Verplichting, certificering, hercertificering en register a. Verplichting Voor elk onder de WMO vallend onderzoek stellen de Raden van Bestuur de verplichting, dat de klinisch onderzoekers BROK®-gecertificeerd zijn of dat binnen 6 maanden na aanvang van het onderzoek moeten zijn. Deze verplichting geldt voor alle klinisch (sub)onderzoekers (junior en ervaren) die verantwoordelijk zijn en/of betrokken zijn bij de opzet en/of uitvoering van WMO-plichtig onderzoek. I. II. III. IV. V.

De verplichting betreft alle onderzoekers die onderzoekshandelingen bij proefpersonen uitvoeren. De verplichting geldt niet alleen voor de principal investigator/hoofdonderzoeker of de onderzoeker die de METC-aanvraag indient, maar voor alle betrokken onderzoekers, inclusief afdelingshoofden. De verplichting geldt ook voor onderzoekers die zelf geen direct patiëntencontact hebben, b.v. een onderzoeker die het protocol schrijft of de METC-aanvraag indient. De verplichting geldt voor zowel artsen als niet-artsen (b.v. apothekers, psychologen, bewegingswetenschappers). ® BROK -certificering is niet verplicht voor: studenten; overig researchpersoneel, zoals researchverpleegkundigen, studiecoördinatoren en datamanagers (mits zij geen onderzoeker zijn); statistici en methodologen die worden geraadpleegd; onderzoekers die de Nederlandse taal niet beheersen en daardoor niet in staat zijn de cursus te volgen; personen die handelingen in het kader van reguliere zorg verrichten bij patiënten die in onderzoek participeren; personen die, in het kader van klinisch onderzoek, betrokken zijn bij een enkele routinematige verrichting of handeling, b.v. een labbepaling of een röntgenfoto; personen die fundamenteel onderzoek in het laboratorium uitvoeren. Bovenstaande personen moeten wel op de hoogte zijn van de WMO en Good Clinical Practice (WMO/GCP) als zij een gedelegeerde taak uitvoeren in een klinisch onderzoek.

Personen die niet onder de beschreven verplichting vallen, kunnen wel worden toegelaten tot de BROK®, examen doen, een certificaat behalen en geregistreerd worden. De verantwoordelijkheid voor het bewaken van deze verplichting ligt bij de betrokken afdelingshoofden.

2

b. Certificering ® ® Kandidaten die met succes het BROK -examen hebben afgelegd, ontvangen het BROK -certificaat. ® De bevoegdheid op basis van het BROK -certificaat is geldig voor een periode van 4 jaar. Daarna kan registratie worden verlengd na het volgen van een hercertificeringscursus. c. Hercertificering Uiterlijk 4 jaar na certificering is de BROK®-geregistreerde verplicht een hercertificeringscursus te volgen, indien deze nog werkzaam is of zal zijn als klinisch onderzoeker. Er wordt geen examen afgenomen. d. BROK®-register EMWO draagt tezamen met de NFU zorg voor publicatie van de kerngegevens van de kandidaten die (her)gecertificeerd zijn in het openbaar toegankelijke BROK®-register op de NFU-website. Alleen degenen die voor het BROK®-examen zijn geslaagd worden opgenomen in het BROK®-Register. Indien 2 jaar na het verlopen van de geldigheid van het BROK®-certificaat geen hercertificeringscursus is gevolgd, zal de kandidaat niet langer in het register worden vermeld. Tegen openbare publicatie in het BROK®-register kan desgewenst bezwaar worden gemaakt.

4. Vrijstellingen. Met ingang van 1 januari 2015 verlenen de UMC’s geen volledige (kandidaat heeft niet deelgenomen aan de BROK® en bijbehorend examen) of gedeeltelijke (kandidaat is voor een deel van de cursus vrijgesteld en heeft wel examen gedaan) vrijstellingen meer. Voor in het verleden door een UMC verleende volledige of gedeeltelijke vrijstellingen gelden de procedures van het betreffende UMC.

5. Bezwaar & beroep Indien een kandidaat zich ten aanzien van enig deel van het examen benadeeld voelt, kan de kandidaat binnen 4 weken na het bekend worden van de uitslag een bezwaar indienen bij EMWO. Mocht de uitkomst hiervan onbevredigend blijken, dan bestaat de mogelijkheid voor een kandidaat om schriftelijk bezwaar aan te tekenen bij de Centrale Beroepscommissie van de NFU waarvan het correspondentieadres gelijk is aan het postadres van de NFU. De Centrale Beroepscommissie wordt ingesteld door het Bestuur van de NFU en bestaat uit de voorzitter van de BROK®-commissie, een recent gecertificeerd onderzoeker en een onafhankelijke buitenstaander. De Centrale Beroepscommissie kan zich laten bijstaan door één of meer adviseurs en/of door een ambtelijk secretaris. Ingeval één van de leden direct betrokken is bij het bezwaar, treedt deze terug en benoemt de NFU een plaatsvervanger. Het oordeel van de Centrale Beroepscommissie is bindend voor zowel de bezwaarde als EMWO.

6. Conflicten In het geval zich ten aanzien van dit OER conflicten voordoen, niet zijnde een bezwaar als bedoeld in artikel 5, kunnen partijen zich, indien zij dit wensen, wenden tot de Centrale Beroepscommissie die in dit geval een bindend oordeel uitspreekt. 3

7. Implementatie Door de accordering van dit document in NFU-verband verplichten de UMC’s zich om dit OER in de eigen instelling in te stellen.

8. Fraude Bij geconstateerde fraude of andere overtredingen van het geldende examenprotocol wordt de uitslag van het examen ongeldig verklaard. Daarnaast kan tot maximaal 2 jaar de toegang tot deelname aan het examen worden ontzegd.

9. Evaluatie OER De NFU BROK®-Commissie zal deze OER tenminste elke 2 jaar evalueren en waar nodig herzien.

Utrecht, december 2014

4

RICHTSNOER VOOR GOOD CLINICAL PRACTICE (CPMP/ICH/135/95) Stap 5, vastgesteld richtsnoer 1.5.96 (inclusief errata na Stap 4)

ICH Harmonised Tripartite Guideline INHOUDSOPGAVE INHOUDSOPGAVE ........................................................................................................................i INLEIDING .....................................................................................................................................1 1. VERKLARENDE WOORDENLIJST ......................................................................................1 2. DE BEGINSELEN VAN ICH GCP...........................................................................................8 3. MEDISCH-ETHISCHE TOETSINGSCOMMISSIE (METC) ..............................................9 3.1 Verantwoordelijkheden ...............................................................................................................9 3.2 Samenstelling, functies en activiteiten ......................................................................................10 3.3 Procedures .................................................................................................................................11 3.4 Administratie .............................................................................................................................12 4. ONDERZOEKER .....................................................................................................................12 4.1 Kwalificaties van en afspraken met onderzoekers ....................................................................12 4.2 Adequate middelen....................................................................................................................13 4.3 Medische zorg voor proefpersonen ...........................................................................................13 4.4 Communicatie met de METC....................................................................................................13 4.5 Naleving van het protocol .........................................................................................................14 4.6 Onderzoeksproduct(en) .............................................................................................................14 4.7 Randomisatieprocedures en het verbreken van de code............................................................15 4.8 Informed consent van proefpersonen ........................................................................................15 4.9 Vastlegging en rapportage.........................................................................................................18 4.10 Voortgangsrapportage .............................................................................................................19 4.11 Veiligheidsrapportage .............................................................................................................19 4.12 Voortijdig beëindigen of opschorten van een klinisch onderzoek ..........................................20 4.13 Eindrapport(en) door de onderzoeker......................................................................................20 5. SPONSOR ..................................................................................................................................20 5.1 Kwaliteitsborging en kwaliteitsbeheersing ...............................................................................20 5.2 Contract research-organisatie (CRO) ........................................................................................21 5.3 Medische expertise ....................................................................................................................21 5.4 Opzet van het onderzoek ...........................................................................................................21 i / 57

5.5 Onderzoeksbegeleiding, gegevensverwerking en documentenbeheer ......................................22 5.6 Selectie van de onderzoeker ......................................................................................................23 5.7 Toewijzing van verantwoordelijkheden en functies..................................................................24 5.8 Schadevergoeding aan proefpersonen en onderzoekers ............................................................24 5.9 Financiering...............................................................................................................................24 5.10 Aanmelden/Indienen bij de bevoegde autoriteit(en) ...............................................................24 5.11 Bevestiging van beoordeling door een METC ........................................................................24 5.12 Informatie over het/de onderzoeksproduct(en) .......................................................................25 5.13 Het bereiden, verpakken, etiketteren en coderen van (een) onderzoeksproduct(en)...............25 5.14 Levering en hantering van (het) onderzoeksproduct(en).........................................................26 5.15 Inzage in dossiers ....................................................................................................................26 5.16 Informatie over veiligheid .......................................................................................................27 5.17 Rapportage van bijwerkingen..................................................................................................27 5.18 Monitoren ................................................................................................................................27 5.18.1 Doel ............................................................................................................................27 5.18.2 Selectie en kwalificaties van monitors .......................................................................27 5.18.3 De mate en aard van het monitoren ............................................................................28 5.18.4 De verantwoordelijkheden van de monitor ................................................................28 5.18.5 Procedures voor het monitoren...................................................................................30 5.18.6 Monitor-rapport ..........................................................................................................30 5.19 Audit........................................................................................................................................30 5.19.1 Doel ............................................................................................................................30 5.19.2 Selectie en kwalificatie van auditors ..........................................................................30 5.19.3 Audit-procedures ........................................................................................................30 5.20 Niet-naleving ...........................................................................................................................31 5.21 Voortijdig beëindigen of opschorten van een klinisch onderzoek ..........................................31 5.22 Klinische onderzoeksrapporten ...............................................................................................31 5.23 Multicentre klinisch onderzoek ...............................................................................................31 6. KLINISCH ONDERZOEKSPROTOCOL EN PROTOCOL-AMENDEMENT(EN) .......32 6.1 Algemene informatie.................................................................................................................32 6.2 Achtergrondinformatie ..............................................................................................................32 6.3 Doelstellingen van en reden voor het onderzoek ......................................................................33 6.4 De opzet van het onderzoek ......................................................................................................33 6.5 Selectie en uit het onderzoek halen van proefpersonen.............................................................34 6.6 Behandeling van proefpersonen ................................................................................................34 6.7 Beoordeling van de werkzaamheid ...........................................................................................34

6.8 Beoordeling van de veiligheid...................................................................................................34 6.9 Statistiek ....................................................................................................................................35 6.10 Inzage in brongegevens/brondocumenten ...............................................................................35 6.11 Kwaliteitsbeheersing en kwaliteitsborging .............................................................................35 6.12 Ethische aspecten ....................................................................................................................35 6.13 Verwerking en vastlegging van gegevens ...............................................................................35 6.14 Financiering en verzekering ....................................................................................................35 6.15 Publicatiebeleid .......................................................................................................................36 6.16 Bijlagen ...................................................................................................................................36 7. INVESTIGATOR’S BROCHURE ..........................................................................................37 7.1 Inleiding ....................................................................................................................................37 7.2 Algemene overwegingen...........................................................................................................38 7.2.1 Titelpagina....................................................................................................................38 7.2.2 Verklaring van vertrouwelijkheid.................................................................................38 7.3 Inhoud van de investigator’s brochure ......................................................................................38 7.3.1 Inhoudsopgave..............................................................................................................38 7.3.2 Samenvatting ................................................................................................................38 7.3.3 Inleiding........................................................................................................................38 7.3.4 Fysische, chemische en farmaceutische eigenschappen en formulering ......................38 7.3.5 Pre-klinisch onderzoek .................................................................................................39 7.3.6 Effecten bij de mens .....................................................................................................40 7.3.7 Samenvatting van gegevens en aanwijzingen voor de onderzoeker.............................41 7.4 APPENDIX 1: ...........................................................................................................................42 7.5 APPENDIX 2: ...........................................................................................................................43 8. ESSENTIËLE DOCUMENTEN VOOR HET UITVOEREN VAN EEN KLINISCH ONDERZOEK .....................................................................................................................45 8.1 Inleiding ....................................................................................................................................45 8.2 Voorafgaand aan de klinische fase van het onderzoek..............................................................46 8.3 Tijdens de klinische uitvoering van het onderzoek ...................................................................51 8.4 Na voltooien of stopzetten van het onderzoek ..........................................................................56

.

RICHTSNOER VOOR GOOD CLINICAL PRACTICE ICH Harmonised Tripartite Guideline [EMEA Status per juni 1996]

INLEIDING Good Clinical Practice (GCP) is een internationale ethische en wetenschappelijke kwaliteitsstandaard voor het opzetten, uitvoeren, vastleggen en rapporteren van klinisch onderzoek waarbij sprake is van deelname door proefpersonen. Door aan deze standaard te voldoen wordt publiekelijk gewaarborgd dat de rechten, de veiligheid en het welzijn van de proefpersonen zijn beschermd in overeenstemming met de beginselen die hun oorsprong vinden in de Verklaring van Helsinki, en dat de gegevens verkregen uit het klinisch onderzoek betrouwbaar zijn. Het doel van dit ICH Richtsnoer voor GCP is de Europese Unie (EU), Japan en de Verenigde Staten een uniforme standaard te verschaffen om de wederzijdse acceptatie van klinische gegevens door de bevoegde autoriteit(en) in deze rechtsgebieden te bevorderen. Bij het ontwikkelen van het richtsnoer is rekening gehouden met de huidige regels voor Good Clinical Practice van de Europese Unie (EU), Japan en de Verenigde Staten, alsook van Australië, Canada, de Scandinavische landen en de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO). Bij het genereren van klinische gegevens, met de bedoeling die aan de bevoegde autoriteit(en) voor te leggen, moet men dit richtsnoer in acht nemen. De beginselen die in dit richtsnoer zijn vastgelegd kunnen ook worden toegepast op ander klinisch onderzoek dat de veiligheid en het welzijn van proefpersonen zou kunnen beïnvloeden. 1.

VERKLARENDE WOORDENLIJST

1.1 Adverse drug reaction (ADR) / Bijwerking Tijdens de klinische ontwikkeling van een nieuw geneesmiddel of van een nieuwe toepassing daarvan, en in het bijzonder wanneer de therapeutische dosering(en) nog niet is/zijn vastgesteld: alle schadelijke en onbedoelde reacties op een geneesmiddel die in verband staan met een bepaalde dosis moeten worden beschouwd als bijwerkingen. De zinsnede ‘reacties op een geneesmiddel’ geeft aan dat er een redelijke mogelijkheid bestaat dat er een oorzakelijk verband is tussen een geneesmiddel en een adverse event, m.a.w. dat een verband niet kan worden uitgesloten. Met betrekking tot geneesmiddelen die al op de markt zijn: een schadelijke en onbedoelde reactie op een geneesmiddel die optreedt bij doses die gewoonlijk bij mensen worden gebruikt voor profylaxe, diagnose of behandeling van ziekten of voor het wijzigen van een fysiologische functie (zie: het ICH-richtsnoer “Guideline for Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting”). 1.2 Adverse event (AE)/Ongewenst voorval Elk ongewenst medisch voorval bij een patiënt of proefpersoon aan wie een farmaceutisch product is toegediend dat niet noodzakelijk een oorzakelijk verband heeft met deze behandeling. Een adverse event (AE) kan daarom zijn elk ongunstig en onbedoeld verschijnsel (waaronder ook abnormale laboratoriumwaarden), elk symptoom dat / elke ziekte die in tijdsverband gebracht

wordt met het gebruik van een (onderzoeks)product, al dan niet verband houdend met het (onderzoeks)product (zie: het ICH-richtsnoer “Guideline for Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting”). 1.3 Amendment (to the protocol) / Amendement (van het protocol) Zie protocolamendement. 1.4 Applicable regulatory requirements / Relevante wettelijke vereisten Alle weten regelgeving die van toepassing is op het uitvoeren van klinisch onderzoek met geneesmiddelen. 1.5 Approval (in relation to Institutional Review Board) / Goedkeuring (in relatie tot IRB’s) 1 De goedkeuring van de IRB dat het klinisch onderzoek is beoordeeld en kan worden uitgevoerd in de instelling binnen de randvoorwaarden bepaald door de IRB, de instelling, Good Clinical Practice (GCP) en de relevante wettelijke vereisten. 1.6 Audit Een systematisch en onafhankelijk onderzoek van activiteiten en documenten in verband met een klinisch onderzoek om na te gaan of de activiteiten in verband met het geëvalueerde onderzoek werden uitgevoerd en de gegevens werden vastgelegd, geanalyseerd en gerapporteerd in overeenstemming met het protocol, Standard Operating Procedures (SOP’s) van de sponsor, Good Clinical Practice (GCP), en de relevante wettelijke vereisten. 1.7 Audit Certificate / Audit-certificaat Een verklaring van de auditor ter bevestiging dat de audit heeft plaatsgevonden. 1.8 Audit Report / Audit-rapport Een schriftelijke evaluatie door de auditor van de sponsor van diens bevindingen tijdens de audit. 1.9 Audit Trail / Audit-traject Documentatie die volledige reconstructie van het verloop van de gebeurtenissen mogelijk maakt. 1.10 Blinding, Masking / Blinderen Een procedure waarbij één of meer betrokken partijen niet op de hoogte wordt/worden gesteld van de toegewezen behandeling(en) in het onderzoek. Enkelblind geeft gewoonlijk aan dat de proefpersoon/proefpersonen niet op de hoogte is/zijn en dubbelblind betekent normaal gesproken dat de proefpersoon/proefpersonen, onderzoeker(s), monitor, en, in sommige gevallen, dataanalisten niet weten welke behandeling(en) aan wie is/zijn toegewezen. 1.11 Case Report Form (CRF) Een gedrukt, optisch of elektronisch document dat ontworpen is om alle volgens het protocol vereiste informatie die per proefpersoon aan de sponsor moet worden gerapporteerd in vast te leggen. 1.12 Clinical Trial, Study / Klinisch onderzoek Elk onderzoek bij de mens dat ten doel heeft vast te stellen of te verifiëren wat de klinische, farmacologische en/of andere farmacodynamische effecten zijn van een onderzoeksproduct, en/of om alle bijwerkingen van het onderzoeksproduct vast te stellen, en/of om opname, distributie, metabolisme en uitscheiding van een onderzoeksproduct te bestuderen met het doel de veiligheid en/of werkzaamheid ervan vast te stellen. De termen ‘klinisch onderzoek’ en ‘klinische studie’ zijn synoniem.

1

Deze paragraaf is niet van toepassing op de Nederlandse situatie.

1.13 Clinical Trial, Study Report / Klinisch onderzoeksrapport Een beschrijving van een onderzoek/studie met een therapeutisch, profylactisch of diagnostisch middel dat is uitgevoerd bij de mens, waarin de klinische en statistische beschrijving, presentaties en analyses in één rapport volledig zijn geïntegreerd (zie: het ICH-richtsnoer “Guideline for Structure and Content of Clinical Study Reports”). 1.14 Comparator (Product) / Vergelijkingsproduct Een onderzoeksproduct of een product op de markt (d.w.z. actieve controle), of een placebo dat gebruikt wordt als referentie in een klinisch onderzoek. 1.15 Compliance (in relation to trials) / Naleving (met betrekking tot onderzoek) Naleving van alle voorschriften met betrekking tot het onderzoek, de voorschriften van Good Clinical Practice (GCP) en de relevante wettelijke vereisten. 1.16 Confidentiality / Vertrouwelijkheid Het voorkomen dat informatie die eigendom is van de sponsor of de identiteit van de proefpersoon aan anderen dan aan de bevoegde personen wordt vrijgegeven. 1.17 Contract Een schriftelijke, ondertekende, en van de datum voorziene overeenkomst tussen twee of meer betrokken partijen, waarin alle afspraken betreffende de overdracht en verdeling van taken en verplichtingen en, indien van toepassing, betreffende financiële aangelegenheden, zijn beschreven. Het protocol kan als basis voor een contract dienen. 1.18 Coordinating Committee / Coördinerende commissie Een commissie die door de sponsor kan worden ingesteld om de uitvoering van een multicentre klinisch onderzoek te coördineren. 1.19 Coordinating Investigator / Coördinerende onderzoeker Een onderzoeker die de verantwoordelijkheid draagt voor de coördinatie van de onderzoekers in verschillende centra die deelnemen aan een multicentre klinisch onderzoek. 1.20 Contract Research Organisation (CRO) / Contract research-organisatie (CRO) Een persoon of een organisatie (commercieel, academisch of anderszins) die door de sponsor is gecontracteerd om een of meer van de verplichtingen en taken van de sponsor met betrekking tot het onderzoek uit te voeren. 1.21 Direct Access / Directe inzage Toestemming om alle vastleggingen en rapporten die belangrijk zijn voor de evaluatie van een klinisch onderzoek te bestuderen, analyseren, verifiëren en reproduceren. Iedere partij met directe inzage (bijv. binnen- en buitenlandse bevoegde autoriteiten, monitors en auditors van de sponsor) moet alle redelijke voorzorgsmaatregelen nemen binnen de wettelijke vereisten die van toepassing zijn om de vertrouwelijkheid met betrekking tot de identiteit van proefpersonen en informatie die eigendom is van de sponsor te handhaven. 1.22 Documentation / Verslaglegging Alle vastgelegde gegevens, in welke vorm dan ook (waaronder, maar niet uitsluitend, schriftelijke, elektronische, magnetische en optische data en scans, röntgenfoto’s en elektrocardiogrammen) waarin de methoden, de uitvoering en/of de resultaten van een onderzoek, de factoren die het onderzoek beïnvloeden en de genomen maatregelen worden beschreven.

1.23 Essential Documents / Essentiële documenten Documenten die het elk afzonderlijk en als geheel mogelijk maken de uitvoering van een klinisch onderzoek en de kwaliteit van de verkregen gegevens te evalueren (zie: 8. Essentiële Documenten voor het Uitvoeren van een Klinisch Onderzoek). 1.24 Good Clinical Practice (GCP) Een standaard voor het ontwerpen, opzetten, uitvoeren, monitoren, auditen, vastleggen, analyseren en rapporteren van klinisch onderzoek, die zeker stelt dat de gegevens en de gerapporteerde resultaten betrouwbaar en nauwkeurig zijn, en dat de rechten, integriteit en vertrouwelijkheid van proefpersonen beschermd worden. 1.25 Independent Data Monitoring Committee (IDMC) (Data and Safety Monitoring Board, Monitoring Committee, Data Monitoring Committee) Een onafhankelijke commissie voor het monitoren van gegevens, die kan worden ingesteld door de sponsor om regelmatig de voortgang van een klinisch onderzoek, de gegevens betreffende de veiligheid en de belangrijkste maat voor het gewenste effect te kunnen beoordelen, en de sponsor aanbevelingen te doen over het voortzetten, wijzigen dan wel stopzetten van een onderzoek. 1.26 Impartial Witness / Onpartijdige getuige Een persoon die onafhankelijk is van het klinisch onderzoek, die niet op oneigenlijke wijze kan worden beïnvloed door mensen die bij het onderzoek betrokken zijn, die het proces van informed consent begeleidt als de proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon niet kan lezen, en die de informed consent en alle andere schriftelijke informatie die aan de proefpersoon wordt verstrekt voorleest. 1.27 Independent Ethics Committee / Medisch-ethische toetsingscommissie (METC) Een onafhankelijk orgaan (een instellings-, regionale, nationale of supranationale beoordelingsraad of -commissie), bestaande uit medici, wetenschappers en nietmedici/wetenschappers, dat de verantwoordelijkheid heeft er voor te zorgen dat de rechten, de veiligheid en het welzijn van de proefpersonen in een onderzoek worden zekergesteld en dat deze bescherming openbaar wordt gewaarborgd door onder andere het beoordelen en een positief oordeel 2 te geven over het onderzoeksprotocol, de geschiktheid van de onderzoekers, de faciliteiten en de methoden en het materiaal dat zal worden gebruikt om de informed consent van de proefpersonen te verkrijgen en te documenteren. De juridische status, de samenstelling, functie en werkwijze van en de wettelijke vereisten voor medisch-ethische toetsingscommissies kunnen per land verschillen, maar moeten de medischethische toetsingscommissies de gelegenheid bieden om te handelen in overeenstemming met GCP, zoals beschreven in dit richtsnoer. 1.28 Informed consent Een werkwijze waarbij een proefpersoon zich vrijwillig bereid verklaart deel te nemen aan een bepaald onderzoek, na te zijn ingelicht over alle aspecten van het onderzoek die relevant zijn voor de beslissing van de proefpersoon om deel te nemen. Informed consent wordt gedocumenteerd door middel van een ingevuld, ondertekend en van de datum voorzien formulier voor informed consent.

1.29

2

Inspection / Inspectie

De oorspronkelijke ICH Guideline spreekt van ‘goedkeuring/positief oordeel van de IRB/METC’. Om aan te sluiten bij de Nederlandse situatie wordt in dit document de term ‘positief oordeel’ gebruikt. Ook de IRB wordt weggelaten.

Het officiële onderzoek dat wordt verricht door (een) bevoegde autoriteit(en), van documenten, faciliteiten, dossiers en alle andere bronnen, die door de autoriteit(en) worden geacht in verband te staan met het klinisch onderzoek, en dat kan plaatsvinden op de onderzoekslocatie, bij de sponsor en/of bij de contract research-organisaties (CRO’s), of op andere locaties naar goeddunken van de bevoegde autoriteit(en). 1.30 Institution (medical) / Instelling (medisch) Elke openbare of particuliere instelling of bureau of medische of tandheelkundige faciliteit waar klinisch onderzoek wordt gedaan. 1.31 Institutional Review Board (IRB) / Institutionele beoordelingscommissie 3 Een onafhankelijk orgaan bestaande uit medici, wetenschappers en niet-medici/wetenschappers, wiens verantwoordelijkheid het is de bescherming van de rechten, veiligheid en het welzijn van proefpersonen die bij een klinisch onderzoek zijn betrokken te waarborgen, door onder andere het (doorlopend) beoordelen en goedkeuren van het onderzoeksprotocol en amendementen en van de methoden en het materiaal dat zal worden gebruikt om de informed consent van de proefpersonen te verkrijgen en te documenteren. 1.32 Interim Clinical Trial, Study Report / Interim klinisch onderzoeksrapport Een rapport over de tussentijdse resultaten en de evaluatie daarvan, gebaseerd op analyses die tijdens een onderzoek zijn gedaan. 1.33 Investigational Product / Onderzoeksproduct Een farmaceutische vorm van een actief bestanddeel of van een placebo dat getest wordt of als referentie wordt gebruikt in een klinisch onderzoek, met inbegrip van een geregistreerd product, indien dit wordt gebruikt of samengesteld (bereid of verpakt) anders dan in de goedgekeurde vorm, of indien gebruikt voor een niet-geregistreerde indicatie, of indien gebruikt om meer informatie betreffende een goedgekeurde toepassing te verkrijgen. 1.34 Investigator / Onderzoeker Een persoon die verantwoordelijk is voor de uitvoering van een klinisch onderzoek op een onderzoekslocatie. Als een klinisch onderzoek op een onderzoekslocatie door een team van personen wordt uitgevoerd, dan is de onderzoeker de verantwoordelijke teamleider en kan deze als hoofdonderzoeker worden aangeduid. Zie ook Subonderzoeker. 1.35 Investigator, Institution / Onderzoeker,instelling Een uitdrukking die betekent ‘de onderzoeker en/of instelling, voor zover vereist door de relevante wettelijke vereisten’. 1.36 Investigator’s Brochure / Brochure voor de onderzoeker Een samenvattend overzicht van klinische en pre-klinische gegevens betreffende het/de onderzoeksproduct(en) dat relevant is voor de bestudering van het/de onderzoeksproduct(en) bij proefpersonen (zie 7, investigator’s brochure). 1.37 Legal Representative / Wettelijke vertegenwoordiger Een natuurlijke persoon of een rechtspersoon die, of een ander orgaan dat volgens de wet bevoegd is namens een beoogd proefpersoon in te stemmen met deelname van die proefpersoon aan een klinisch onderzoek. 1.38 Monitoring / Monitoren Het bewaken van de voortgang van een klinisch onderzoek, en van de uitvoering, het vastleggen van de gegevens en de rapportage hiervan conform het protocol, de Standaard Werkvoorschriften (SOP’s), Good Clinical Practice (GCP), en de relevante wettelijke vereisten. 3

Deze paragraaf is niet van toepassing op de Nederlandse situatie.

1.39 Monitoring Report / Monitor-rapport Een schriftelijk verslag van de monitor aan de sponsor na elk bezoek aan de onderzoekslocatie, en/of een andere vorm van communicatie in verband met het onderzoek conform de SOP’s van de sponsor. 1.40 Multicentre Trial / Multicentre klinisch onderzoek Een klinisch onderzoek dat volgens één en hetzelfde protocol, maar op meer dan één locatie en dientengevolge ook door meer dan één onderzoeker wordt uitgevoerd. 1.41 Nonclinical study / Pre-klinisch onderzoek Biomedisch onderzoek dat niet bij proefpersonen wordt uitgevoerd. 1.42 Opinion (in relation to Independent Ethics Committee) / Oordeel (in verband met medisch-ethische toetsingscommissie) Het oordeel en/of advies gegeven door een medisch-ethische toetsingscommissie. 1.43 Original Medical Record / Origineel medisch dossier Zie: 1.52 ‘Brondocumenten’. 1.44 Protocol Een document waarin de doelstelling(en), de opzet, methodologie, statistische overwegingen en de organisatie van een onderzoek staan beschreven. Het protocol beschrijft doorgaans ook de achtergrond van en de verantwoording voor het onderzoeksproject, maar deze kunnen ook in andere documenten, waarnaar in het protocol wordt verwezen, zijn opgenomen. In het ICH GCPrichtsnoer verwijst de term ‘protocol’ zowel naar ‘protocol’ als naar ‘protocolamendementen’. 1.45 Protocol amendment / Protocolamendement Een schriftelijke beschrijving van een wijziging of een formele verduidelijking van een protocol. 1.46 Quality Assurance / Kwaliteitsborging Alle geplande en systematische handelingen die zijn ingesteld om te waarborgen dat het onderzoek wordt uitgevoerd en dat de gegevens worden gegenereerd, gedocumenteerd (vastgelegd) en gerapporteerd in overeenstemming met Good Clinical Practice (GCP) en met de relevante wettelijke vereisten. 1.47 Quality Control / Kwaliteitsbeheersing De bedrijfstechnieken en werkzaamheden die binnen het systeem van kwaliteitsborging worden gebruikt om na te gaan of aan de kwaliteitseisen voor aan het onderzoek gerelateerde werkzaamheden is voldaan. 1.48 Randomistion / Randomisatie Het proces van het indelen van proefpersonen in behandelings- of controlegroepen door middel van willekeurige toewijzing, om zo subjectieve beïnvloeding uit te sluiten. 1.49 Regulatory Authorities / Bevoegde autoriteit(en) Autoriteit(en) bekleed met bestuursbevoegdheden. In het ICH GCP-richtsnoer wordt met de term ‘bevoegde autoriteit(en)’ verwezen naar de autoriteit(en) die de ingediende klinische gegevens beoordeelt/beoordelen en de autoriteit(en) die inspecties uitvoert/uitvoeren (zie 1.29). 1.50 Serious adverse event (SAE) or Serious adverse drug reaction (Serious ADR) / Ernstig ongewenst voorval of ernstige bijwerking Elk ongewenst medisch voorval dat bij ongeacht welke dosis: • de dood tot gevolg heeft,

• • • of •

levensbedreigend is, ziekenhuisopname of verlenging van opname noodzakelijk maakt, tot blijvende of ernstige invaliditeit/arbeidsongeschiktheid leidt, een aangeboren afwijking/geboorteafwijking is

(zie het ICH-richtsnoer “Guideline for Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting”). 1.51 Source Data / Brongegevens Alle informatie in originele vastleggingen en gewaarmerkte kopieën van originele registratiedocumenten met betrekking tot klinische bevindingen, waarnemingen en andere activiteiten bij een klinisch onderzoek die noodzakelijk is voor de reconstructie en evaluatie van het onderzoek. Brongegevens bevinden zich in brondocumenten (originele documenten of gewaarmerkte kopieën). 1.52 Source Documents / Brondocumenten Originele documenten, gegevens en registraties (bijvoorbeeld ziekenhuisdossiers, klinische en administratieve grafieken, laboratoriumaantekeningen, memoranda, dagboeken of evaluatielijsten van proefpersonen, de uitgifteregistratie van de apotheek, vastgelegde gegevens van geautomatiseerde instrumenten, kopieën of afschriften die zijn gewaarmerkt nadat is vastgesteld dat het exacte kopieën zijn, microfiches, negatieven, microfilm of magnetische media, röntgenfoto’s, dossiers van proefpersonen, en gegevens die worden bewaard in de apotheek, in de laboratoria en op medisch-technische afdelingen die bij het klinisch onderzoek zijn betrokken). 1.53 Sponsor Een persoon, bedrijf, instelling of organisatie die de verantwoordelijkheid neemt voor het initiëren, organiseren en/of financieren van een klinisch onderzoek. 1.54 Sponsor-Investigator / Sponsor-onderzoeker Een persoon die een klinisch onderzoek initieert en het eveneens, alleen of met anderen, uitvoert en onder wiens directe toezicht het onderzoeksproduct wordt toegediend aan, uitgereikt aan of gebruikt door een proefpersoon. De term verwijst alleen naar een natuurlijk persoon (het doelt bijvoorbeeld niet op een bedrijf of een bureau). Een sponsor-onderzoeker heeft zowel de verplichtingen van een sponsor als die van een onderzoeker. 1.55 Standard Operating Procedures; SOP’s / Standaard werkvoorschriften Gedetailleerde schriftelijke instructies om uniformiteit te bereiken in de uitvoering van een bepaalde taak. 1.56 Subinvestigator / Subonderzoeker Elke medewerker van een klinisch onderzoeksteam die is aangewezen door en werkt onder toezicht van de onderzoeker op een onderzoekslocatie om belangrijke procedures met betrekking tot het onderzoek uit te voeren en/of belangrijke beslissingen te nemen met betrekking tot het onderzoek (bijvoorbeeld leden van een maatschap, artsen in opleiding, onderzoeksassistenten). Zie ook Onderzoeker. 1.57 Subject, Trial Subject / Proefpersoon Een persoon die deelneemt aan een klinisch onderzoek, ofwel als gebruiker van het onderzoeksproduct ofwel als controlepersoon. 1.58 Subject Identification Code / Identificatiecode van de proefpersoon Een unieke identificatiecode die door de onderzoeker aan elke proefpersoon wordt toegekend om de identiteit van die proefpersoon te beschermen en die gebruikt wordt in plaats van de naam van

de proefpersoon als de onderzoeker adverse events of andere gegevens uit het onderzoek rapporteert. 1.59 Trial Site / Onderzoekslocatie De locatie(s) waar onderzoeksactiviteiten plaatsvinden. 1.60 Unexpected Adverse Drug Reaction / Onverwachte bijwerking Een bijwerking die in aard en hevigheid niet overeenstemt met de van toepassing zijnde productinformatie (bijvoorbeeld investigator’s brochure voor een niet-geregistreerd product of bijsluiter/samenvatting van productkenmerken van een geregistreerd product) (zie het ICHrichtsnoer “Guideline for Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting”). 1.61 Vulnerable Subjects / Kwetsbare proefpersonen Personen wier bereidheid om als vrijwilliger aan een klinisch onderzoek deel te nemen oneigenlijk beïnvloed kan worden door de al dan niet gerechtvaardigde verwachting dat aan deelname voordelen verbonden zijn, of door de vrees voor represailles door superieuren in geval van weigering van deelname aan het onderzoek. Voorbeelden zijn leden van een hiërarchisch gestructureerde groep, zoals studenten geneeskunde, farmacie, tandheelkunde en verpleegkunde, ondergeschikt ziekenhuis- en laboratoriumpersoneel, werknemers van de farmaceutische industrie, militairen en gedetineerden. Andere kwetsbare proefpersonen zijn ongeneeslijk zieke patiënten, bewoners van verpleeghuizen, werklozen en minder draagkrachtigen, patiënten in noodsituaties, leden van etnische minderheidsgroepen, daklozen, zwervers, vluchtelingen, minderjarigen en wilsonbekwamen. 1.62 Well-being (of the Subjects) / Welzijn (van de proefpersonen) De lichamelijke en geestelijke integriteit van de proefpersonen die aan een klinisch onderzoek deelnemen. 2.

DE BEGINSELEN VAN ICH GCP

2.1 Klinisch onderzoek moet worden uitgevoerd in overeenstemming met de ethische beginselen die hun oorsprong vinden in de Verklaring van Helsinki en die overeenstemmen met GCP en de relevante wettelijke vereisten. 2.2 Vóór de aanvang van een klinisch onderzoek moeten de te verwachten risico’s en ongemakken worden afgewogen tegen het te verwachten voordeel voor de individuele proefpersoon en de samenleving. Een klinisch onderzoek mag alleen worden opgezet en voortgezet als de te verwachten voordelen de risico’s rechtvaardigen. 2.3 De rechten, de veiligheid en het welzijn van de proefpersonen vormen de belangrijkste overwegingen en moeten prevaleren boven de belangen van wetenschap en samenleving. 2.4 De beschikbare pre-klinische en klinische informatie betreffende een onderzoeksproduct moet toereikend zijn om het onderzoeksvoorstel te onderbouwen. 2.5 Klinisch onderzoek moet wetenschappelijk verantwoord zijn en moet worden beschreven in een duidelijk en gedetailleerd protocol. 2.6 Een klinisch onderzoek moet worden uitgevoerd overeenkomstig het protocol waarop vooraf een positief oordeel is verkregen van een medisch-ethische toetsingscommissie (METC).

2.7 De medische zorg voor en de medische beslissingen ten behoeve van proefpersonen moeten altijd vallen onder de verantwoordelijkheid van een bevoegd arts of, indien van toepassing, een bevoegd tandarts. 2.8 Elke persoon die betrokken is bij de uitvoering van een klinisch onderzoek moet door opleiding, training en ervaring gekwalificeerd zijn om zijn of haar respectievelijke taak/taken uit te voeren. 2.9 Voorafgaand aan deelname aan een klinisch onderzoek moet van elke proefpersoon een informed consent worden verkregen, die geheel vrijwillig is gegeven. 2.10 Alle informatie betreffende een klinisch onderzoek moet op zodanige wijze worden vastgelegd, behandeld en opgeborgen dat deze beschikbaar is voor nauwgezette rapportage, interpretatie en verificatie. 2.11 De vertrouwelijkheid van de documenten waarmee proefpersonen kunnen worden geïdentificeerd moet worden beschermd, waarbij de regels voor privacy en vertrouwelijke behandeling moeten worden nageleefd in overeenstemming met de relevante wettelijke vereisten. 2.12 Onderzoeksproducten moeten worden gefabriceerd, gehanteerd en opgeslagen in overeenstemming met de relevante Good Manufacturing Practice (GMP). Zij moeten worden gebruikt in overeenstemming met het goedgekeurde protocol. 2.13 Er moeten systemen worden ingevoerd met procedures die de kwaliteit van elk aspect van het onderzoek waarborgen. 3.

MEDISCH-ETHISCHE TOETSINGSCOMMISSIE (METC)

3.1

Verantwoordelijkheden

3.1.1 Een METC moet de rechten, de veiligheid en het welzijn van alle proefpersonen die deelnemen aan klinische onderzoeken waarborgen. Speciale aandacht moet worden besteed aan onderzoek waaraan kwetsbare proefpersonen kunnen deelnemen. 3.1.2

De METC moet de volgende documenten verkrijgen:

onderzoeksprotocol(len)/protocolamendement(en), informed consent-formulier(en) inclusief aanpassingen in deze informed consent-formulieren, die de onderzoeker bij het onderzoek wil gaan gebruiken, procedures om proefpersonen te werven (bijvoorbeeld advertenties), schriftelijke informatie die aan de proefpersonen wordt verstrekt, investigator’s brochure (IB), alle informatie die beschikbaar is over de veiligheid van het onderzoeksproduct, informatie omtrent betalingen en vergoedingen die aan proefpersonen wordt gegeven, een recent curriculum vitae van de onderzoeker en/of andere documentatie waaruit de kwalificaties van de onderzoeker blijken, en andere documenten die de METC nodig acht om haar taken te kunnen uitvoeren. De METC moet een voorstel voor een klinisch onderzoek binnen een redelijke termijn beoordelen en moet haar oordeel schriftelijk vastleggen en daarbij duidelijk aangeven welk onderzoek het betreft, welke documenten zijn beoordeeld en de data van:

• • • • 3.1.3

positief oordeel; wijzigingen die moeten worden aangebracht voordat een positief oordeel wordt gegeven; negatief oordeel; en beëindiging/opschorting van een eerder gegeven positief oordeel.

De METC moet de kwalificaties van de onderzoeker voor het voorgestelde onderzoek beoordelen, zoals die zijn vastgelegd in een recent curriculum vitae en/of elk ander relevant document dat de METC verlangt.

3.1.4 De METC moet zich regelmatig op de hoogte stellen van de voortgang van ieder lopend klinisch onderzoek met een frequentie die in verhouding staat tot het risico voor proefpersonen, doch tenminste eenmaal per jaar. 3.1.5 De METC kan verzoeken dat er meer informatie aan de proefpersonen wordt verstrekt dan is beschreven in paragraaf 4.8.10 als, naar het oordeel van de METC, deze aanvullende informatie wezenlijk bijdraagt tot de bescherming van de rechten, de veiligheid en/of het welzijn van de proefpersonen. 3.1.6 Als een niet-therapeutisch onderzoek wordt uitgevoerd met toestemming van de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon (zie 4.8.12, 4.8.14), dan moet de METC bepalen of het voorgestelde protocol en/of andere documenten adequaat ingaan op relevante ethische aspecten, en of aan relevante wettelijke vereisten voor dergelijke onderzoeken wordt voldaan. 3.1.7 Als het protocol aangeeft dat voorafgaande toestemming van de proefpersoon of diens wettelijke vertegenwoordiger niet mogelijk is (zie 4.8.15), dan moet de METC bepalen of het voorgestelde protocol en/of andere documenten adequaat ingaan op relevante ethische aspecten, en of aan relevante wettelijke vereisten voor dergelijke onderzoeken wordt voldaan (bijvoorbeeld in noodsituaties). 3.1.8 De METC moet zowel het bedrag als de wijze van betaling aan proefpersonen beoordelen om zich ervan te vergewissen dat er geen sprake is van enige dwang of buitensporige beïnvloeding van de proefpersonen. Betalingen aan een proefpersoon moeten naar rato zijn en mogen niet geheel afhankelijk zijn van het wel of niet voltooien van het onderzoek door de proefpersoon. 3.1.9 De METC moet ervoor zorgen dat informatie over betalingen aan proefpersonen, inclusief de wijze van betaling, de hoogte van het bedrag en het betalingsschema wordt uiteengezet in het informed consent-formulier en in alle andere schriftelijke informatie die aan proefpersonen wordt verstrekt. De manier waarop de betaling wordt afgehandeld moet worden gespecificeerd. 3.2

Samenstelling, functies en activiteiten

3.2.1 De METC moet zijn samengesteld uit een redelijk aantal leden, die gezamenlijk over de kwalificaties en ervaring beschikken om de wetenschappelijke, medische en ethische aspecten van het onderzoeksvoorstel te kunnen beoordelen en evalueren. De METC moet bij voorkeur bestaan uit:

a) Tenminste vijf leden. b) Tenminste één lid wiens primaire aandachtsgebied op een niet-wetenschappelijk gebied ligt. c) Tenminste één lid dat onafhankelijk is van de instelling/onderzoekslocatie. Slechts die METC-leden die onafhankelijk zijn van de onderzoeker en de sponsor van het klinisch onderzoek mogen stemmen of een oordeel geven over zaken betreffende het onderzoek. Er moet een lijst van METC-leden met hun kwalificaties worden bijgehouden. 3.2.2 De METC moet functioneren volgens schriftelijk vastgelegde werkvoorschriften, moet haar activiteiten schriftelijk vastleggen, moet notulen maken van haar vergaderingen en moet werken in overeenstemming met GCP en met de relevante wettelijke vereisten. 3.2.3 Een METC moet haar besluiten nemen op van tevoren aangekondigde vergaderingen waarbij tenminste het quorum, zoals beschreven in de werkvoorschriften, aanwezig is. 3.2.4 Alleen leden die deelnemen aan de beoordeling en de discussie van de METC mogen stemmen of hun oordeel geven en/of advies uitbrengen. 3.2.5 De onderzoeker kan informatie verschaffen over ieder aspect van het onderzoek, maar mag niet deelnemen aan de beraadslagingen van of de stemming/beoordeling in de METC. 3.2.6 Een METC kan niet-leden met expertise op een bepaald gebied uitnodigen om de commissie bij te staan. 3.3

Procedures

De METC moet procedures opstellen en deze schriftelijk vastleggen en volgen. Deze procedures moeten omvatten: 3.3.1 De wijze waarop de commissie wordt samengesteld (namen en kwalificaties van de leden) en onder welk gezag de commissie is ingesteld. 3.3.2

Het inplannen, aankondigen aan haar leden en houden van vergaderingen.

3.3.3

Het uitvoeren van de eerste en daarna doorlopende beoordeling van klinisch onderzoek.

3.3.4 Indien van toepassing, bepalen met welke frequentie een doorlopende beoordeling zal plaatsvinden. 3.3.5 Hoe, binnen de relevante wettelijke vereisten, een versnelde beoordeling kan plaatsvinden en een positief oordeel kan worden gegeven inzake (een) verandering(en) van gering belang binnen lopend onderzoek dat al een positief oordeel van de METC heeft verkregen. 3.3.6 De regel dat geen proefpersonen tot een klinisch onderzoek mogen worden toegelaten voordat het schriftelijk positief oordeel is gegeven door de METC. 3.3.7 De bepaling dat er geen afwijkingen van of veranderingen in het protocol aangebracht mogen worden zonder dat vooraf een schriftelijk positief oordeel over een geschikt amendement door de METC is gegeven, behalve in die gevallen waarbij direct gevaar voor de proefpersonen hiertoe noopt of als de veranderingen slechts logistieke of administratieve aspecten van het onderzoek betreffen (bijvoorbeeld verandering van monitor(s), telefoonnummer(s)) (zie 4.5.2).

3.3.8 De bepaling dat de onderzoeker de volgende gevallen onmiddellijk moet rapporteren aan de METC: a) Afwijkingen van of veranderingen in het protocol om onmiddellijk gevaar voor de proefpersonen weg te nemen (zie 3.3.7, 4.5.2, 4.5.4). b) Veranderingen die het risico voor de proefpersonen vergroten en/of het verloop van het klinisch onderzoek significant beïnvloeden (zie 4.10.2). c) Alle bijwerkingen die zowel ernstig als onverwacht zijn. d) Nieuwe informatie die ongunstige consequenties heeft voor de veiligheid van de proefpersonen of de uitvoering van het klinisch onderzoek. 3.3.9 Het zeker stellen dat de METC de onderzoeker/instelling direct schriftelijk op de hoogte stelt betreffende: a) Haar oordelen betreffende het onderzoek. b) De overwegingen voor haar oordelen/beslissingen. c) Beroepsprocedures inzake haar oordelen/beslissingen. 3.4

Administratie

De METC moet alle relevante documenten (bijvoorbeeld schriftelijke procedures, ledenlijsten, lijsten van beroepen en affiliaties van leden, ingediende documenten, notulen van vergaderingen, en correspondentie) bewaren voor een periode van tenminste drie jaar nadat het onderzoek is afgerond en moet die op verzoek beschikbaar stellen aan de bevoegde autoriteit(en). De METC kan door onderzoekers, sponsors of bevoegde autoriteit(en) worden gevraagd om haar schriftelijke procedures en ledenlijsten beschikbaar te stellen. 4.

ONDERZOEKER

4.1

Kwalificaties van en afspraken met onderzoekers

4.1.1 Om de verantwoordelijkheid te kunnen nemen voor de juiste uitvoering van het klinisch onderzoek moet(en) de onderzoeker(s) gekwalificeerd zijn door opleiding, training en ervaring, beschikken over de kwalificaties die door de relevante wettelijke vereisten worden vereist en bewijs overleggen van die kwalificaties door middel van een bijgewerkt curriculum vitae en/of andere relevante documentatie die door de sponsor, de METC en/of de bevoegde autoriteit(en) wordt vereist. 4.1.2 De onderzoeker moet volledig op de hoogte zijn van het juiste gebruik van de onderzoeksproducten, zoals beschreven in het protocol, in de actuele investigator’s brochure, in de productinformatie en in andere informatiebronnen die door de sponsor worden aangeleverd. 4.1.3 De onderzoeker moet op de hoogte zijn van en werken in overeenstemming met GCP en de relevante wettelijke vereisten.

4.1.4 De onderzoeker/instelling moet het monitoren en auditen door de sponsor en inspectie door de aangewezen bevoegde autoriteit(en) toestaan. 4.1.5 De onderzoeker moet een lijst bijhouden van personen met relevante kwalificaties aan wie de onderzoeker belangrijke aan het onderzoek gerelateerde verplichtingen heeft gedelegeerd. 4.2

Adequate middelen

4.2.1 De onderzoeker moet kunnen aantonen (bijvoorbeeld, op basis van eerder verkregen gegevens) dat hij in staat is om het vereiste aantal geschikte proefpersonen binnen de overeengekomen periode te rekruteren. 4.2.2 De onderzoeker moet over voldoende tijd beschikken om het onderzoek naar behoren uit te voeren en af te ronden binnen de overeengekomen onderzoeksperiode. 4.2.3 De onderzoeker moet voldoende bekwaam personeel en adequate faciliteiten tot zijn beschikking hebben voor de geplande duur van het onderzoek zodat het onderzoek naar behoren en veilig kan worden uitgevoerd. 4.2.4 De onderzoeker moet zorgen dat alle personen die meewerken aan het onderzoek voldoende geïnformeerd zijn over het protocol, de onderzoeksproducten en over hun verplichtingen en taken met betrekking tot het onderzoek. 4.3

Medische zorg voor proefpersonen

4.3.1 Een bevoegd arts (of tandarts, indien van toepassing) die onderzoeker of subonderzoeker is voor het onderzoek, heeft de verantwoordelijkheid voor alle aan het onderzoek gerelateerde medische (of tandheelkundige) beslissingen. 4.3.2 Tijdens en volgend op de deelname van een proefpersoon aan een klinisch onderzoek moet de onderzoeker/instelling zorgen dat de juiste medische zorg wordt verleend aan een proefpersoon in geval van adverse events, inclusief klinisch significante afwijkingen van laboratoriumwaarden, die met het onderzoek samenhangen. De onderzoeker/instelling moet een proefpersoon informeren als medische zorg nodig is voor (een) ziekte(n) die zich voordoet/voordoen en die de onderzoeker constateert. 4.3.3 Het wordt aanbevolen dat de onderzoeker de huisarts van de proefpersoon op de hoogte stelt van de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek, indien de proefpersoon een huisarts heeft en instemt met melding aan de huisarts. 4.3.4 Hoewel een proefpersoon niet verplicht is om zijn/haar reden(en) voor vroegtijdig terugtrekken uit het klinisch onderzoek te geven, moet de onderzoeker een poging ondernemen om deze reden(en) vast te stellen, waarbij de rechten van de proefpersoon volledig moeten worden gerespecteerd. 4.4

Communicatie met de METC

4.4.1 Voor de aanvang van een klinisch onderzoek moet de onderzoeker/instelling een op schrift gesteld en van de datum voorzien positief oordeel hebben van de METC over het onderzoeksprotocol, het formulier voor informed consent, de aangepaste versie(s) daarvan, wervingsmethoden voor proefpersonen (bijvoorbeeld advertenties) en alle andere schriftelijke informatie die aan de proefpersonen wordt verstrekt.

4.4.2 Als onderdeel van de schriftelijke aanvraag van de onderzoeker/de instelling aan de METC moet de onderzoeker/instelling een kopie van de actuele investigator’s brochure indienen. Indien de investigator’s brochure wordt aangepast tijdens het onderzoek, dan moet de onderzoeker/instelling een kopie van de aangepaste versie naar de METC sturen. 4.4.3 Tijdens het onderzoek moet de onderzoeker/instelling de METC voorzien van alle documenten waarvoor beoordeling nodig is. 4.5

Naleving van het protocol

4.5.1 De onderzoeker/instelling moet het onderzoek uitvoeren overeenkomstig het met de sponsor en, indien vereist, met de bevoegde autoriteit(en) overeengekomen protocol, waarover een positief oordeel was gegeven door de METC. De onderzoeker/instelling en de sponsor moeten het protocol, of een vergelijkbaar contract, ondertekenen om de overeenkomst te bevestigen. 4.5.2 De onderzoeker mag geen afwijkingen van of wijzigingen in het protocol aanbrengen zonder toestemming van de sponsor en zonder dat van tevoren door de METC schriftelijk een positief oordeel is verkregen voor een amendement, behalve indien dit noodzakelijk is om een direct risico voor de proefpersonen weg te nemen, of wanneer deze wijzigingen slechts logistieke of administratieve aspecten van het onderzoek betreffen (bijvoorbeeld verandering van de monitor(s), verandering van telefoonnummer(s)). 4.5.3 Elke afwijking van het goedgekeurde protocol moet door de onderzoeker, of een persoon die door de onderzoeker is aangesteld, vastgelegd en toegelicht worden. 4.5.4 De onderzoeker mag een afwijking of een verandering van het protocol aanbrengen om direct risico voor de proefpersonen weg te nemen zonder voorafgaand positief oordeel van de METC. De geïmplementeerde afwijking of verandering, de redenen ervoor en, indien van toepassing, de voorgestelde amendement(en) moeten zo spoedig mogelijk worden ingediend: a) bij de METC voor een beoordeling en positief oordeel, b) bij de sponsor om goedkeuring te verkrijgen en, indien vereist, c) bij de bevoegde autoriteit(en). 4.6

Onderzoeksproduct(en)

4.6.1 De verantwoordelijkheid voor het beheer van het/de onderzoeksproduct(en) op de onderzoekslocatie(s) berust bij de onderzoeker/instelling. 4.6.2 Indien toegestaan/vereist mag/moet de onderzoeker/instelling enige of alle taken met betrekking tot het beheer van het onderzoeksproduct op de onderzoekslocatie delegeren aan een bevoegde apotheker of een ander bevoegd persoon die onder supervisie staat van de onderzoeker/instelling. 4.6.3 De onderzoeker/instelling en/of een apotheker of ander bevoegd persoon die is aangesteld door de onderzoeker/instelling moet een administratie bijhouden van de aflevering van het product op de onderzoekslocatie, de voorraad ervan op de locatie, het gebruik door elke proefpersoon en de teruggave aan de sponsor of van hetgeen er anders gebeurt met niet-gebruikte producten. Deze administratie moet data, hoeveelheden, batch- en serienummers en houdbaarheidstermijn (indien van toepassing) bevatten, alsook de unieke codenummers die aan de onderzoeksproducten en proefpersonen zijn toegekend. Onderzoekers moeten een administratie bijhouden waarin afdoende is

vastgelegd dat aan de proefpersonen de doseringen zijn gegeven zoals gespecificeerd in het protocol en dat die overeenstemmen met de onderzoeksproducten die van de sponsor zijn ontvangen. 4.6.4 De onderzoeksproducten moeten worden opgeslagen zoals omschreven door de sponsor (zie 5.13.2 and 5.14.3) en in overeenstemming met de relevante wettelijke vereisten. 4.6.5 De onderzoeker moet ervoor zorgen dat de onderzoeksproducten alleen worden gebruikt in overeenstemming met het goedgekeurde protocol. 4.6.6 De onderzoeker of een persoon die door de onderzoeker/instelling is aangesteld moet het juiste gebruik van de onderzoeksproducten aan iedere proefpersoon uitleggen en moet met een bij het onderzoek passende frequentie controleren of iedere proefpersoon de instructies naar behoren opvolgt. 4.7

Randomisatieprocedures en het verbreken van de code

De onderzoeker moet zich houden aan de randomisatieprocedures voor het onderzoek, als die er zijn, en moet ervoor zorgen dat de code slechts wordt verbroken in overeenstemming met het protocol. Als het een geblindeerd onderzoek betreft, dan moet de onderzoeker elke voortijdige verbreking van de code van het/de onderzoeksproduct(en) direct vastleggen en verklaren aan de sponsor (bijvoorbeeld onopzettelijk verbreken van de code, verbreken van de code in verband met een serious adverse event). 4.8

Informed consent van proefpersonen

4.8.1

Om informed consent te verkrijgen en vast te leggen moet de onderzoeker zich houden aan de relevante wettelijke vereisten, aan GCP en aan de ethische beginselen, die hun oorsprong vinden in de Verklaring van Helsinki. Voor aanvang van het onderzoek moet de onderzoeker over het positief oordeel van de METC met betrekking tot het informed consent-formulier en alle andere schriftelijke informatie die aan de proefpersonen wordt verstrekt, beschikken.

4.8.2 Het informed consent-formulier en alle andere schriftelijke informatie die aan de proefpersonen wordt verstrekt moeten worden herzien als belangrijke nieuwe informatie beschikbaar komt die relevant kan zijn voor de toestemming van de proefpersoon. De METC moet over elk gewijzigd informed consent-formulier en andere schriftelijke informatie een positief oordeel geven voordat dit gebruikt kan worden. De proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon moet op tijd worden geïnformeerd als er nieuwe informatie beschikbaar komt die relevant kan zijn voor de bereidheid van de proefpersoon om deelname aan het onderzoek voort te zetten. Het overbrengen van deze informatie moet gedocumenteerd worden. 4.8.3 Noch de onderzoeker, noch het onderzoekspersoneel mag een proefpersoon dwingen of onrechtmatig beïnvloeden om deelname aan een onderzoek te bewerkstelligen of te continueren. 4.8.4 De mondelinge of schriftelijke informatie betreffende het onderzoek, inclusief het informed consent-formulier, mogen geen bewoordingen bevatten die er de oorzaak van kunnen zijn dat de proefpersoon, of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon, afstand doet of afstand lijkt te doen van welke rechten dan ook, of die de onderzoeker, de instelling of de sponsor, of hun vertegenwoordigers, vrijwaart of lijkt te vrijwaren van aansprakelijkheid bij nalatigheid. 4.8.5 De onderzoeker, of een persoon die door de onderzoeker is aangesteld, moet de proefpersoon of, indien de proefpersoon niet in staat is om toestemming te verlenen, de wettelijke

vertegenwoordiger van de proefpersoon, volledig informeren over alle relevante aspecten van het klinisch onderzoek, waaronder begrepen de schriftelijke informatie waarover de METC haar positief oordeel heeft gegeven. 4.8.6 De taal die gebruikt wordt in de mondelinge en schriftelijke informatie over het onderzoek, waaronder begrepen het informed consent-formulier, moet zo weinig mogelijk technisch zijn en moet begrijpelijk zijn voor de proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon en de onpartijdige getuige, indien van toepassing. 4.8.7 Voordat informed consent kan worden verkregen, moet de onderzoeker of een persoon die door de onderzoeker is aangesteld de proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon ruim de tijd en de gelegenheid geven om naar details van het onderzoek te informeren en om te beslissen over deelname aan het klinisch onderzoek. Alle vragen over het onderzoek moeten worden beantwoord naar tevredenheid van de proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon. 4.8.8 Voordat een proefpersoon deelneemt aan een klinisch onderzoek, moet het informed consent-formulier persoonlijk door de proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon getekend en van een datum voorzien zijn, evenals door de persoon die het gesprek over de toestemming heeft gevoerd. 4.8.9 Als een proefpersoon niet kan lezen of als een wettelijke vertegenwoordiger niet kan lezen, dan moet er een onpartijdige getuige tijdens het hele gesprek over de toestemming aanwezig zijn. Nadat het schriftelijke informed consent-formulier en andere schriftelijke informatie die aan de proefpersoon wordt verstrekt is voorgelezen en uitgelegd aan de proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon, en nadat de proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon mondeling toestemming heeft verleend inzake de deelname aan het onderzoek en, indien hij daartoe in staat is, de informed consent heeft getekend en persoonlijk van de datum heeft voorzien, moet de getuige het formulier tekenen en persoonlijk van de datum voorzien. Door het formulier te tekenen verklaart de getuige dat de informatie in het informed consent-formulier en alle andere schriftelijke informatie nauwgezet is uitgelegd aan, en blijkbaar is begrepen door de proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon, en dat de proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon zijn toestemming uit vrije wil heeft verleend. 4.8.10 Zowel het gesprek over de toestemming als het informed consent-formulier en alle andere schriftelijke informatie die aan de proefpersonen wordt verstrekt moeten een uitleg geven van het volgende: a) Dat het een klinisch onderzoek betreft. b) Het doel van het onderzoek. c) De behandelingen binnen het onderzoek en de willekeurige toewijzing aan een van de behandelingen. d) De procedures die gevolgd moeten worden, waaronder begrepen alle invasieve procedures. e) De verantwoordelijkheden van de proefpersoon. f) Die aspecten van het klinisch onderzoek die experimenteel zijn. g) De risico’s of ongemakken voor de proefpersoon en, indien van toepassing, voor een embryo, foetus of zuigeling die redelijkerwijs te voorzien zijn.

h) De redelijkerwijs te verwachten voordelen. Als er geen klinisch voordeel voor de proefpersoon wordt bedoeld, moet de proefpersoon hiervan op de hoogte worden gesteld. i) De alternatieve procedures of behandelingen die eventueel beschikbaar zijn voor de proefpersoon, en de belangrijke potentiële voordelen en risico’s. j) De vergoeding en/of behandeling die beschikbaar is voor de proefpersoon als er sprake is van aan het onderzoek gerelateerd letsel. k) De verwachte betaling aan de proefpersoon naar rato van deelname aan het onderzoek, indien van toepassing. l) De verwachte kosten die voor de proefpersoon zijn verbonden aan deelname aan het onderzoek, indien van toepassing. m) Dat deelname aan het onderzoek vrijwillig is en dat de proefpersoon te allen tijde verdere deelname kan weigeren of zich kan terugtrekken uit het onderzoek zonder boete of zonder de voordelen te verliezen waarop de proefpersoon anders aanspraak zou kunnen maken. n) Dat de monitor(s), auditor(en), de METC en de bevoegde autoriteit(en) rechtstreeks inzage kunnen krijgen in de oorspronkelijke medische dossiers van de proefpersoon om onderzoeksprocedures en/of -gegevens te verifiëren, zonder inbreuk te maken op de vertrouwelijkheid van de proefpersoon en voor zover dat door de relevante wettelijke vereisten is toegestaan en dat, door het informed consent-formulier te tekenen, de proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger instemt met deze inzage. o) Dat de documenten die de identiteit van de proefpersoon aangeven vertrouwelijk worden behandeld en niet openbaar toegankelijk zijn, voor zover toegestaan door de relevante wetten en bepalingen. Bij publicatie van de onderzoeksresultaten zal de identiteit van de proefpersoon vertrouwelijk blijven. p) Dat de proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon tijdig wordt geïnformeerd als er nieuwe informatie beschikbaar komt die relevant kan zijn inzake de bereidheid van de proefpersoon om deelname aan het onderzoek voort te zetten. q) De persoon/personen met wie contact kan worden opgenomen om nadere informatie over het onderzoek en over de rechten van proefpersonen te verkrijgen en met wie contact moet worden opgenomen als er sprake is van letsel dat samenhangt met het onderzoek. r) De te voorziene omstandigheden waarin en/of redenen waarom de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek kan worden beëindigd. s) De te verwachten duur van deelname van de proefpersoon aan het onderzoek. t) Het geschatte aantal deelnemers aan het onderzoek. 4.8.11 Vóór deelname aan een klinisch onderzoek moet de proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon een kopie ontvangen van het getekende en van de datum voorziene informed consent-formulier en van alle andere schriftelijke informatie die aan de proefpersonen is verstrekt. Tijdens de deelname aan het onderzoek, moet de proefpersoon of de

wettelijke vertegenwoordiger een getekende en van de datum voorziene kopie ontvangen van bijgewerkte versies van het informed consent-formulier, alsmede een kopie van elke wijziging van de overige schriftelijke informatie die aan proefpersonen is verstrekt. 4.8.12 Als in een klinisch onderzoek (therapeutisch of niet-therapeutisch) proefpersonen worden opgenomen die slechts kunnen deelnemen met toestemming van de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon (bijvoorbeeld minderjarigen of ernstig demente patiënten) dan moet de proefpersoon over het onderzoek geïnformeerd worden op een wijze die overeenstemt met zijn/haar begripsvermogen en, indien mogelijk, moet de proefpersoon het informed consent-formulier tekenen en persoonlijk dateren. 4.8.13 Met uitzondering van wat in 4.8.14 is beschreven, moet een niet-therapeutisch onderzoek (een onderzoek waarbij geen direct klinisch voordeel voor de proefpersoon te verwachten is) worden uitgevoerd bij proefpersonen die persoonlijk toestemming verlenen en die het informed consent-formulier zelf tekenen en dateren. 4.8.14 Niet-therapeutische onderzoeken mogen worden uitgevoerd bij proefpersonen van wie de wettelijke vertegenwoordiger toestemming heeft gegeven, indien aan de volgende voorwaarden wordt voldaan: a) De doelstellingen van het klinisch onderzoek kunnen niet worden bereikt door middel van een onderzoek met proefpersonen die zelf informed consent kunnen geven. b) De te voorziene risico’s voor de proefpersonen zijn gering. c) De negatieve invloed op het welzijn van de proefpersoon is tot een minimum beperkt en gering. d) Het onderzoek is niet bij wet verboden. e) Er is aan de METC nadrukkelijk een positief oordeel gevraagd voor het insluiten van deze proefpersonen, en de schriftelijke bevestiging van het positief oordeel maakt expliciet melding van dit aspect. Dergelijk onderzoek, tenzij een uitzondering gerechtvaardigd is, moet worden uitgevoerd in patiënten die een ziekte of aandoening hebben waarvoor het onderzoeksproduct bestemd is. Proefpersonen die deelnemen aan dergelijk onderzoek moeten bijzonder nauwgezet geobserveerd worden en moeten uit het onderzoek worden gehaald als er sprake is van overmatige belasting. 4.8.15 In noodsituaties, als toestemming vooraf van de proefpersoon niet mogelijk is, moet de toestemming van de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon, indien die aanwezig is, worden gevraagd. Als toestemming vooraf van de proefpersoon niet mogelijk is, en de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon is niet beschikbaar, moeten de maatregelen voor het opnemen van de proefpersoon in het onderzoek in het protocol en/of elders beschreven zijn en moet een positief oordeel van de METC gedocumenteerd zijn, om de rechten, de veiligheid en het welzijn van de proefpersoon te beschermen in overeenstemming met relevante wettelijke vereisten. De proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon moet zo spoedig mogelijk geïnformeerd worden over het onderzoek en er moet toestemming gevraagd worden om het onderzoek te continueren, en eveneens toestemming zoals beschreven in 4.8.10, indien nodig. 4.9

Vastlegging en rapportage

4.9.1 De onderzoeker moet ervoor zorgen dat de gegevens in de CRF’s en in alle vereiste rapporten nauwkeurig, volledig, leesbaar en tijdig aan de sponsor worden gerapporteerd.

4.9.2 Gegevens die in het CRF worden vastgelegd en afkomstig zijn uit brondocumenten, moeten in overeenstemming zijn met de brondocumenten of de discrepanties moeten worden verklaard. 4.9.3 Elke verandering of correctie in een CRF moet van de datum voorzien, geparafeerd en (indien nodig) verklaard worden en mag de oorspronkelijke tekst niet onleesbaar maken (d.w.z. een audit-traject moet gehandhaafd blijven); dit heeft betrekking op zowel handmatige als elektronische veranderingen of correcties (zie 5.18.4 (n). Sponsors moeten onderzoekers en/of de door de onderzoeker aangestelde vertegenwoordigers begeleiden bij het aanbrengen van dergelijke correcties. Sponsors moeten beschikken over op schrift gestelde procedures om ervoor te zorgen dat veranderingen of correcties in CRF’s, gemaakt door de vertegenwoordigers die door de sponsor zijn aangesteld, vastgelegd zijn, noodzakelijk zijn en worden onderschreven door de onderzoeker. De onderzoeker moet de vastlegging van de veranderingen en correcties bewaren. 4.9.4 De onderzoeker/instelling moet de onderzoeksdocumenten zoals gespecificeerd in Essentiële documenten voor het uitvoeren van klinisch onderzoek (zie 8.) en zoals vereist door de relevante wettelijke vereisten, bijhouden. De onderzoeker/instelling moet maatregelen treffen om te voorkomen dat deze documenten onopzettelijk of voortijdig worden vernietigd. 4.9.5 Essentiële documenten moeten tenminste tot twee jaar na de laatste toewijzing van een handelsvergunning in een ICH-regio bewaard worden en tot er geen lopende of geplande aanvragen voor een handelsvergunning in een ICH-regio zijn, of tot tenminste twee jaar zijn verstreken sinds de formele stopzetting van de klinische ontwikkeling van het onderzoeksproduct. Deze documenten moeten echter langer worden bewaard als relevante wettelijke vereisten dit vereisen of als daarover afspraken met de sponsor zijn gemaakt. Het is de verantwoordelijkheid van de sponsor om de onderzoeker/instelling op de hoogte te stellen als deze documenten niet langer hoeven te worden bewaard (zie 5.5.12). 4.9.6 De financiële aspecten van het klinisch onderzoek moeten worden vastgelegd in een overeenkomst tussen de sponsor en de onderzoeker/instelling. 4.9.7 Op verzoek van de monitor, auditor, METC of de bevoegde autoriteit(en) moet de onderzoeker/instelling directe inzage geven in alle aan het onderzoek gerelateerde documenten. 4.10

Voortgangsrapportage

4.10.1 De onderzoeker moet een samenvatting van de voortgang van het klinisch onderzoek op schrift stellen en jaarlijks, of vaker als de METC dit wenst, bij de METC indienen. 4.10.2 De onderzoeker moet alle veranderingen die het verloop van het onderzoek significant beïnvloeden en/of het risico voor de proefpersonen verhogen direct schriftelijk rapporteren aan de sponsor, de METC (zie 3.3.8) en, indien van toepassing, de instelling. 4.11

Veiligheidsrapportage

4.11.1 Alle serious adverse events (SAE’s) moeten onmiddellijk aan de sponsor worden gemeld, behalve die SAE’s waarvan in het protocol of een ander document (bijvoorbeeld de investigator’s brochure) wordt beschreven dat deze niet onmiddellijk behoeven te worden gerapporteerd. Deze directe meldingen moeten snel worden gevolgd door gedetailleerde, schriftelijke rapporten. De directe meldingen en vervolgrapporten moeten de proefpersonen met een uniek codenummer aanduiden in plaats van met de namen, persoonlijke identificatienummers en/of adressen van de proefpersonen. De onderzoeker moet zich ook houden aan de relevante wettelijke vereisten die

betrekking hebben op het rapporteren van onverwachte ernstige bijwerkingen aan de bevoegde autoriteit(en) en aan de METC. 4.11.2 Adverse events en/of afwijkingen in laboratoriumwaarden die in het protocol als zodanig worden aangemerkt met betrekking tot beoordeling van de veiligheid moeten in overeenstemming met de rapportagevoorschriften en binnen het door de sponsor in het protocol gespecificeerde tijdsbestek aan de sponsor worden gerapporteerd. 4.11.3 Wanneer een sterfgeval wordt gerapporteerd, moet de onderzoeker de sponsor en de METC voorzien van alle gevraagde aanvullende informatie (bijvoorbeeld autopsierapporten en overlijdensverklaringen). 4.12

Voortijdig beëindigen of opschorten van een klinisch onderzoek

Als een klinisch onderzoek om wat voor reden dan ook voortijdig wordt beëindigd of opgeschort, dan moet de onderzoeker/instelling direct de proefpersonen informeren, zorg dragen voor de juiste behandeling en nazorg voor de proefpersonen en moet hij de bevoegde autoriteit(en) informeren indien dit volgens de relevante wettelijke vereisten is vereist. Bovendien: 4.12.1 Als de onderzoeker een onderzoek beëindigt of opschort zonder daarover vooraf overeenstemming te hebben bereikt met de sponsor, dan moet de onderzoeker de instelling informeren, indien van toepassing, en de onderzoeker/instelling moet direct de sponsor en de METC informeren en moet daarbij een gedetailleerde schriftelijke verklaring van de beëindiging of opschorting overleggen. 4.12.2 Als de sponsor een onderzoek beëindigt of opschort (zie 5.21), dan moet de onderzoeker direct de instelling informeren, indien van toepassing, en de onderzoeker/instelling moet direct de METC informeren en moet daarbij een gedetailleerde schriftelijke verklaring van de beëindiging of opschorting aan de METC overleggen. 4.12.3 Als de METC haar positief oordeel over een onderzoek beëindigt of opschort (zie 3.1.2 en 3.3.9), dan moet de onderzoeker de instelling, indien van toepassing, informeren en de onderzoeker/instelling moet de sponsor dit direct melden, vergezeld van een gedetailleerde schriftelijke verklaring van de beëindiging of opschorting. 4.13

Eindrapport(en) door de onderzoeker

Als het onderzoek is afgerond, moet de onderzoeker, indien van toepassing, de instelling informeren; de onderzoeker/instelling moet een samenvatting van de resultaten van het onderzoek verstrekken aan de METC, en moet aan de bevoegde autoriteit(en) elk ander rapport dat wordt vereist verstrekken. 5.

SPONSOR

5.1

Kwaliteitsborging en kwaliteitsbeheersing

5.1.1 De sponsor is verantwoordelijk voor het implementeren en onderhouden van systemen voor kwaliteitsborging en kwaliteitsbeheersing met behulp van schriftelijke SOP’s om te zorgen dat onderzoeken worden uitgevoerd en gegevens worden verkregen, gedocumenteerd (vastgelegd) en gerapporteerd in overeenstemming met het protocol, GCP en de relevante wettelijke vereisten.

5.1.2 Het is de verantwoordelijkheid van de sponsor om ervoor te zorgen dat alle partijen overeenstemming bereiken over directe inzage (zie 1.21) in alle aan het onderzoek verbonden onderzoekscentra, de brongegevens/-documenten en rapporten ten behoeve van het monitoren en auditen door de sponsor en voor inspectie door binnen- en buitenlandse bevoegde autoriteiten. 5.1.3 Kwaliteitsbeheersing moet toegepast worden in elk stadium van de verwerking van gegevens om te waarborgen dat alle gegevens betrouwbaar zijn en correct zijn verwerkt. 5.1.4 Overeenkomsten, gemaakt door de sponsor met de onderzoeker/instelling en alle andere partijen die betrokken zijn bij het klinisch onderzoek, moeten op schrift staan als onderdeel van het protocol of in een aparte overeenkomst. 5.2

Contract research-organisatie (CRO)

5.2.1 Een sponsor kan enkele of al haar verplichtingen en functies met betrekking tot het klinisch onderzoek overdragen aan een CRO, maar de uiteindelijke verantwoordelijkheid voor de kwaliteit en integriteit van het onderzoek berust altijd bij de sponsor. De CRO moet kwaliteitsborging en kwaliteitsbeheersing implementeren. 5.2.2 Elke verplichting en functie met betrekking tot het onderzoek die is overgedragen aan en aangenomen door een CRO moet schriftelijk gespecificeerd worden. 5.2.3 Elke verplichting en functie met betrekking tot het onderzoek die niet specifiek is overgedragen aan en aangenomen door een CRO blijft bij de sponsor. 5.2.4

Alle verwijzingen in dit richtsnoer naar een sponsor gelden ook voor een CRO, voor zover een CRO de verplichtingen en functies met betrekking tot het onderzoek heeft aangenomen van de sponsor.

5.3

Medische expertise

De sponsor moet personeel met de juiste medische kwalificaties aanstellen dat dadelijk beschikbaar is om te adviseren inzake met het onderzoek samenhangende medische vragen of problemen. Indien noodzakelijk kunnen voor dit doel externe adviseurs worden aangesteld. 5.4

Opzet van het onderzoek

5.4.1 De sponsor moet, waar van toepassing, gebruik maken van gekwalificeerde personen (bijv. biostatistici, klinisch farmacologen en artsen) voor alle stadia van het onderzoeksproces, vanaf het ontwerp van het protocol en de CRF’s en planning van de analyses tot aan het analyseren en het schrijven van het interim en eindrapport van het klinisch onderzoek. 5.4.2 Voor nadere aanwijzingen: Onderzoeksprotocol en protocolamendement(en) (zie 6.), het ICH-richtsnoer “Guideline for Structure and Content of Clinical Study Reports, en andere relevante ICH-richtsnoeren over de opzet van het onderzoek, het protocol en de uitvoering.

5.5

Onderzoeksbegeleiding, gegevensverwerking en documentenbeheer

5.5.1 De sponsor moet gebruik maken van afdoende gekwalificeerde personen om de totale uitvoering van het onderzoek te begeleiden, de gegevens te verwerken, de gegevens te verifiëren, de statistische analyses uit te voeren en de onderzoeksrapporten te schrijven. 5.5.2 De sponsor kan overwegen om een Independent Data Monitoring Committee (IDMC) in te stellen om regelmatig de voortgang van het klinisch onderzoek, met inbegrip van de veiligheidsgegevens en de belangrijkste maat voor het gewenste effect te beoordelen, en om aanbevelingen te kunnen doen aan de sponsor of het onderzoek moet doorgaan, moet worden gewijzigd of moet worden stopgezet. Deze IDMC moet werken volgens SOP’s en moet een schriftelijk verslag bijhouden van al haar vergaderingen. 5.5.3 Indien gebruik gemaakt wordt van elektronische verwerking van onderzoeksgegevens en/of elektronische systemen voor invoer van onderzoeksgegevens op afstand, dan moet de sponsor: a) er voor zorgen en documenteren dat het systeem voor elektronische gegevensverwerking overeenstemt met de door de sponsor opgestelde eisen voor volledigheid, nauwgezetheid, betrouwbaarheid en consistent functioneren zoals bedoeld (d.w.z. validatie). b) SOP’s voor het gebruik van deze systemen bijhouden. c) er voor zorgen dat de systemen zijn ontworpen om het veranderen van gegevens mogelijk te maken op een dusdanige wijze dat deze verandering van gegevens wordt gedocumenteerd en dat de oorspronkelijk ingevoerde gegevens niet worden gewist (het onderhouden van een audit-traject (audit trail), gegevenstraject (data trail), mutatietraject (edit trail)). d) een beveiligingssysteem bijhouden waardoor inzage in de gegevens door onbevoegden wordt voorkomen. e) een lijst bijhouden met personen die bevoegd zijn veranderingen in de gegevens aan te brengen (zie 4.1.5 en 4.9.3). f) een adequaat reservebestand van de gegevens handhaven. g) de blindering garanderen, als die er is (bijv. handhaven van de blindering tijdens gegevensinvoer en -verwerking). 5.5.4 Als gegevens worden bewerkt tijdens het verwerken, dan moet het altijd mogelijk zijn de oorspronkelijke gegevens en waarnemingen te vergelijken met de bewerkte gegevens. 5.5.5 De sponsor moet een ondubbelzinnige identificatiecode voor de proefpersonen gebruiken (zie 1.58) waardoor alle gegevens voor iedere proefpersoon geïdentificeerd kunnen worden. 5.5.6 De sponsor, of andere eigenaren van de gegevens, moet alle sponsor-specifieke essentiële documenten die behoren tot het onderzoek bewaren (zie 8. Essentiële documenten voor het uitvoeren van een klinisch onderzoek). 5.5.7 De sponsor moet alle sponsor-specifieke essentiële documenten bewaren in overeenstemming met de relevante wettelijke vereisten van het/de land(en) waar het product is

goedgekeurd en/of waar de sponsor van plan is een aanvraag voor een handelsvergunning in te dienen. 5.5.8 Als de sponsor de klinische ontwikkeling van een onderzoeksproduct stopzet (voor een enkele of alle indicaties, toedieningswegen of doseringsvormen), dan moet de sponsor alle sponsor-specifieke essentiële documenten bewaren tot tenminste twee jaar na het officieel stopzetten of in overeenstemming met de relevante wettelijke vereisten. 5.5.9 Als de sponsor de klinische ontwikkeling van een onderzoeksproduct stopzet, dan moet de sponsor alle onderzoekers/instellingen die bij het onderzoek betrokken zijn en de bevoegde autoriteit(en) hiervan op de hoogte brengen. 5.5.10 Als de gegevens van eigenaar veranderen moet dit gerapporteerd worden aan de bevoegde autoriteit(en), conform de relevante wettelijke vereisten. 5.5.11 De sponsor-specifieke essentiële documenten moeten bewaard worden tot tenminste twee jaar nadat een handelsvergunning in een ICH-regio is verkregen en totdat er geen lopende of geplande aanvragen voor een handelsvergunning in een ICH-regio meer zijn of tot tenminste twee jaar zijn verstreken sinds het officieel stopzetten van de klinische ontwikkeling van het onderzoeksproduct. Deze documenten moeten echter langer worden bewaard als de relevante wettelijke vereisten dit vereisen of als de sponsor dit wenst. 5.5.12 De sponsor moet de onderzoeker(s)/instelling(en) schriftelijk op de hoogte stellen van het feit dat het bewaren van de documenten noodzakelijk is en moet de onderzoeker(s)/instelling(en) schriftelijk melden wanneer de onderzoeksdocumenten niet langer nodig zijn. 5.6

Selectie van de onderzoeker

5.6.1 De sponsor is verantwoordelijk voor het selecteren van de onderzoeker(s)/instelling(en). Elke onderzoeker moet door opleiding en ervaring gekwalificeerd zijn en moet over voldoende middelen (zie 4.1, 4.2) beschikken om het onderzoek waarvoor hij is geselecteerd naar behoren uit te voeren. Als het oprichten van een coördinerende commissie en/of de selectie van (een) coördinerend onderzoeker(s) nodig is bij multicentre klinisch onderzoek, dan behoren het organiseren en/of de selectie daarvan tot de verantwoordelijkheid van de sponsor. 5.6.2 Voordat een overeenkomst met een onderzoeker/instelling wordt aangegaan om een onderzoek uit te voeren, moet de sponsor de onderzoeker/instelling voorzien van een protocol en een bijgewerkte investigator’s brochure en moet de sponsor de onderzoeker/instelling voldoende tijd geven om het protocol en de verstrekte informatie te bestuderen. 5.6.3

De sponsor moet overeenstemming verkrijgen met de onderzoeker/instelling over: a) het uitvoeren van het onderzoek in overeenstemming met GCP, met de relevante wettelijke vereisten (zie 4.1.3) en met het protocol waarmee de sponsor heeft ingestemd en dat positief is beoordeeld door de METC (zie 4.5.1) b) de naleving van de procedure voor het vastleggen/rapporteren van gegevens c) het toestaan van monitoren, auditen en inspecteren (zie 4.1.4) en d) het bewaren van de aan het onderzoek verbonden essentiële documenten totdat de sponsor de onderzoeker/instelling informeert dat deze documenten niet langer

noodzakelijk zijn (zie 4.9.5 en 5.5.12). 4 De sponsor en de onderzoeker/instelling moeten het protocol, of een vergelijkbaar document, ondertekenen om deze overeenkomst te bevestigen. 5.7

Toewijzing van verantwoordelijkheden en functies

Vóór de aanvang van een onderzoek moet de sponsor alle aan het onderzoek verbonden verantwoordelijkheden en functies definiëren, vaststellen en toewijzen. 5.8

Schadevergoeding aan proefpersonen en onderzoekers

5.8.1 Indien vereist door relevante wettelijke vereisten, moet de sponsor een verzekering afsluiten of de onderzoeker/instelling vrijwaren (wettelijke en financiële dekking) tegen claims die voortkomen uit het onderzoek, behalve voor die claims die voortkomen uit wanprestatie en nalatigheid. 5.8.2 In de beleidslijnen en procedures van de sponsor moeten de kosten voor de behandeling van proefpersonen in het geval van uit het onderzoek voortvloeiend letsel aan de orde komen, in overeenstemming met de relevante wettelijke vereisten. 5.8.3 Als proefpersonen een schadevergoeding ontvangen, dan moet de methode en wijze van vergoeding in overeenstemming zijn met de relevante wettelijke vereisten. 5.9

Financiering

De financiële aspecten van het onderzoek moeten worden vastgelegd in een overeenkomst tussen de sponsor en de onderzoeker/instelling. 5.10

Aanmelden/Indienen bij de bevoegde autoriteit(en)

Voor de aanvang van het/de klinisch onderzoek(en) moet de sponsor (of de sponsor en de onderzoeker indien de relevante wettelijke vereisten dit vereisen) het onderzoek bij de METC indienen ter beoordeling, acceptatie en/of toestemming (zoals vereist door de relevante wettelijke vereisten). Elke aanmelding/indiening moet gedateerd zijn en moet voldoende informatie bevatten om het protocol te kunnen identificeren. 5.11

Bevestiging van beoordeling door een METC

5.11.1 De sponsor moet het volgende van de onderzoeker/instelling verkrijgen: a) De naam en het adres van de METC van de onderzoeker/instelling b) Een verklaring van de METC dat de commissie is georganiseerd en werkt volgens GCP en de relevante wetten en bepalingen c) Een vastgelegd positief oordeel van de METC en, indien daarom wordt gevraagd door de sponsor, actuele kopieën van protocol, formulier(en) voor informed consent en alle andere schriftelijke informatie die aan de proefpersonen wordt verstrekt, de procedures voor het werven van proefpersonen en documenten inzake de betalingen en 4

De verwijzing in de oorspronkelijke tekst is foutief, nl. 4.9.4.

compensatie waarvoor proefpersonen in aanmerking komen, alsmede elk ander document waar de METC om heeft gevraagd. 5.11.2 Als de METC aan haar positief oordeel voorwaarden verbindt wat betreft veranderingen in enig aspect van het onderzoek, zoals (een) wijziging(en) in het protocol, in het formulier voor informed consent en elk ander schriftelijk document dat aan de proefpersonen wordt verstrekt en/of andere procedures, dan moet de sponsor van de onderzoeker/instelling een exemplaar krijgen van de aangebrachte wijziging(en) en moet hem worden medegedeeld op welke datum de METC haar positief oordeel heeft gegeven. 5.11.3 De sponsor moet van de onderzoeker/instelling de documentatie en de data krijgen van ieder door de METC opnieuw verleend positief oordeel en van iedere herziening of opschorting van een eerder gegeven positief oordeel. 5.12

Informatie over het/de onderzoeksproduct(en)

5.12.1 Bij het plannen van een klinisch onderzoek moet de sponsor ervoor zorgen dat er voldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid beschikbaar zijn uit pre-klinische en/of klinische onderzoeken om toediening aan de mens te rechtvaardigen wat betreft de toedieningsweg, de doseringen, de duur en de onderzoekspopulatie die zullen worden bestudeerd. 5.12.2 De sponsor moet de investigator’s brochure herzien zodra belangrijke nieuwe informatie beschikbaar komt (zie 7. Investigator’s brochure). 5.13

Het bereiden, verpakken, etiketteren en coderen van (een) onderzoeksproduct(en)

5.13.1 De sponsor moet ervoor zorgen dat het/de onderzoeksproduct(en) (daarbij inbegrepen de actieve controle(s) en placebo, indien van toepassing) aangeduid wordt/worden in overeenstemming met het ontwikkelingsstadium van het/de product(en), geproduceerd wordt volgens de relevante GMP en gecodeerd en geëtiketteerd op een wijze waardoor de blindering, indien van toepassing, gehandhaafd blijft. Daarnaast moet de etikettering conform de relevante wettelijke vereisten zijn. 5.13.2 De sponsor moet voor het/de onderzoeksproduct(en) de acceptabele opslagtemperaturen, opslagomstandigheden (bijv. afgeschermd van licht), opslagtermijnen, oplosvloeistoffen en -procedures, en eventuele hulpmiddelen om het product als infuus te kunnen toedienen bepalen. De sponsor moet alle betrokken partijen (bijv. monitors, onderzoekers, apothekers, verantwoordelijken voor de opslag) van deze bepalingen op de hoogte stellen. 5.13.3 Het/de onderzoeksproduct(en) moet(en) dusdanig zijn verpakt dat besmetting en onaanvaardbaar kwaliteitsverlies tijdens vervoer en opslag worden voorkomen. 5.13.4 In geblindeerde onderzoeken moet het coderingssysteem voor het/de onderzoeksproduct(en) zo opgezet zijn dat producten snel kunnen worden geïdentificeerd in medische noodgevallen, maar dat onzichtbaar verbreken van de blindering niet mogelijk is. 5.13.5 Als er tijdens de klinische ontwikkeling belangrijke veranderingen worden aangebracht in de formulering van het onderzoeksproduct of in een vergelijkingsproduct, dan moeten de resultaten van alle bijkomende onderzoeken met het gewijzigde product (bijv. stabiliteit, oplossnelheid, biologische beschikbaarheid) die nodig zijn om te beoordelen of deze veranderingen het farmacokinetisch profiel van het product wezenlijk veranderen, beschikbaar zijn voordat de nieuwe formulering in klinische onderzoeken wordt gebruikt.

5.14

Levering en hantering van (het) onderzoeksproduct(en)

5.14.1 De sponsor is verantwoordelijk voor de levering van het/de onderzoeksproduct(en) aan de onderzoeker(s)/instelling(en). 5.14.2 De sponsor mag een onderzoeker/instelling geen onderzoeksproducten leveren voordat de sponsor alle vereiste documentatie heeft verkregen (bijv. positief oordeel van de METC en bevoegde autoriteit(en)). 5.14.3 De sponsor moet ervoor zorgen dat de schriftelijke procedures instructies bevatten die de onderzoeker moet volgen bij het hanteren en opslaan van het/de onderzoeksproduct(en) in het onderzoek en bij de documentatie ervan. De procedures moeten de correcte en veilige ontvangst, hantering, opslag, verstrekking, terugzending van ongebruikte producten aan de sponsor (of hoe er anders met ongebruikte producten wordt omgegaan met instemming van de sponsor en in overeenstemming met de relevante wettelijke vereisten), beschrijven. 5.14.4 De sponsor moet: a) zorgen dat het/de onderzoeksproduct(en) op tijd aan de onderzoeker(s) wordt/worden afgeleverd b) een administratie bijhouden waarin het transport, de ontvangst, de verspreiding, de teruggave en de vernietiging van het/de onderzoeksproduct(en) worden vastgelegd (zie 8. Essentiële documenten voor het uitvoeren van een klinisch onderzoek). c) een systeem bijhouden om onderzoeksproducten terug te ontvangen en om dit vast te leggen (bijv. het terughalen van een gebrekkig product, het terugvorderen na beëindiging van het onderzoek, het terugvorderen van producten met overschreden houdbaarheid). d) in een systeem bijhouden en vastleggen wat er gebeurt met ongebruikte producten. 5.14.5 De sponsor moet: a) maatregelen nemen om ervoor te zorgen dat het/de onderzoeksproduct(en) stabiel is/zijn gedurende de gebruiksperiode b) voldoende voorraad van in de klinische onderzoeken gebruikte producten aanhouden om de specificaties opnieuw te kunnen bepalen, mocht dit nodig zijn, en een registratie bijhouden van monsteranalyses en bijzonderheden van elke batch. Voor zover de stabiliteit dit toelaat, moeten monsters worden bewaard tot alle analyses van de onderzoeksgegevens zijn uitgevoerd of zo lang als vereist wordt door de relevante wettelijke vereisten, afhankelijk van welke periode de langere is. 5.15

Inzage in dossiers

5.15.1 De sponsor moet ervoor zorgen dat in het protocol of enig andere schriftelijke overeenkomst is opgenomen dat de onderzoeker/instelling directe inzage moet verschaffen in brongegevens/-documenten ten behoeve van aan het onderzoek verbonden monitoren, auditen, beoordeling door de METC en inspectie door de bevoegde autoriteiten. 5.15.2 De sponsor moet zich ervan vergewissen dat iedere proefpersoon schriftelijk toestemming heeft gegeven voor directe inzage in zijn/haar medische dossier ten behoeve van aan het

onderzoek verbonden monitoren, auditen, beoordeling door de METC en inspectie door de bevoegde autoriteiten. 5.16

Informatie over veiligheid

5.16.1 De sponsor is verantwoordelijk voor de voortgaande evaluatie van de veiligheid van het/de onderzoeksproduct(en). 5.16.2 De sponsor moet alle betrokken onderzoekers/instituten en de bevoegde autoriteit(en) onmiddellijk op de hoogte brengen van bevindingen die de veiligheid van de proefpersonen of de uitvoering van het onderzoek nadelig kunnen beïnvloeden, of die het oorspronkelijk positieve oordeel van de METC over de voortzetting van het onderzoek kunnen wijzigen. 5.17

Rapportage van bijwerkingen

5.17.1 De sponsor moet bijwerkingen die zowel ernstig als onverwacht zijn versneld rapporteren aan alle betrokken onderzoekers/instituten, aan de METC(’s), indien vereist, en aan de bevoegde autoriteit(en). 5.17.2 Dergelijke versnelde rapporten moeten in overeenstemming zijn met de relevante wettelijke vereisten en met het ICH-richtsnoer “Guideline for Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting”. 5.17.3 De sponsor moet alle bijgewerkte veiligheidsgegevens en periodieke rapporten bij de bevoegde autoriteit(en) indienen, zoals vereist door de relevante wettelijke vereisten. 5.18

Monitoren

5.18.1 Doel Het doel van monitoren van klinisch onderzoek is om te controleren of: a) de rechten en het welzijn van de proefpersonen worden beschermd b) de gegevens uit het onderzoek die worden gerapporteerd juist en volledig verifieerbaar zijn in brondocumenten c) de uitvoering van het onderzoek in overeenstemming is met het/de op dat moment goedgekeurde protocol/amendement(en), met GCP en met de relevante wettelijke vereisten. 5.18.2

Selectie en kwalificaties van monitors a) Monitors moeten worden aangesteld door de sponsor. b) Monitors moeten een relevante opleiding hebben en beschikken over de wetenschappelijke en/of medische kennis die nodig is om het onderzoek adequaat te monitoren. De kwalificaties van de monitor moeten worden gedocumenteerd. c) Monitors moeten zeer goed bekend zijn met het/de onderzoeksproduct(en), het protocol, het informed consent-formulier en alle andere schriftelijke informatie die aan de proefpersonen wordt verstrekt, de SOP’s van de sponsor, GCP en de relevante wettelijke vereisten.

5.18.3

De mate en aard van het monitoren De sponsor moet ervoor zorgen dat de onderzoeken adequaat worden gemonitord. De sponsor moet de juiste mate en aard van het monitoren bepalen. Het bepalen van de mate en aard van het monitoren moet worden gebaseerd op overwegingen zoals het doel, de reden, opzet, complexiteit, blindering, omvang van het onderzoek en de maat voor het gewenste effect. In het algemeen is er monitoren op de onderzoekslocatie nodig voor, tijdens en na afloop van het onderzoek; echter in uitzonderlijke omstandigheden kan de sponsor besluiten dat centraal monitoren, in samenhang met procedures als training en bijeenkomsten van onderzoekers en uitgebreide schriftelijke begeleiding, de juiste uitvoering van het onderzoek kan verzekeren, in overeenstemming met GCP. Een statistisch onderbouwde steekproef kan een aanvaardbare methode zijn om de te verifiëren gegevens te selecteren.

5.18.4

De verantwoordelijkheden van de monitor De monitor(s) moet(en) overeenkomstig de eisen van de sponsor ervoor zorgen dat het onderzoek correct uitgevoerd en gedocumenteerd wordt door de volgende activiteiten uit te voeren, indien relevant en noodzakelijk voor het onderzoek en de onderzoekslocatie: a) Fungeren als belangrijkste communicatielijn tussen de sponsor en de onderzoeker. b) Verifiëren of de onderzoeker over voldoende kwalificaties en middelen beschikt (zie 4.1, 4.2, 5.6), of de faciliteiten, waaronder de laboratoria, apparatuur en staf geschikt zijn om het onderzoek veilig en naar behoren uit te voeren, en of dit alles gedurende het onderzoek ook zo blijft. c) Verifiëren wat betreft het/de onderzoeksproduct(en) of: i) de opslagtijden en -omstandigheden acceptabel zijn, en of de voorraden gedurende het onderzoek voldoende zijn ii) het/de onderzoeksproduct(en) alleen wordt/worden verstrekt aan proefpersonen die daarvoor in aanmerking komen en in de in het protocol gespecificeerde dosering(en) iii) de proefpersonen de nodige instructies krijgen over het juiste gebruik, hanteren, bewaren en terugzenden van het/de onderzoeksproduct(en) iv) er toezicht wordt gehouden op de ontvangst, het gebruik en de teruggave van het/de onderzoeksproduct(en) op de onderzoekslocatie(s) en of dit afdoende wordt vastgelegd v) het hanteren van ongebruikte onderzoeksproducten op de onderzoekslocatie(s) overeenkomstig de relevante wettelijke vereisten en in samenspraak met de sponsor gebeurt. d) Verifiëren of de onderzoeker zich houdt aan het goedgekeurde protocol en alle goedgekeurde amendementen, indien van toepassing. e) Verifiëren of schriftelijke informed consent is verkregen vóór deelname van elke proefpersoon aan het onderzoek. f) Ervoor zorgen dat de onderzoeker de actuele investigator’s brochure, alle documenten en alle onderzoeksmaterialen ontvangt die nodig zijn om het onderzoek correct en volgens de relevante wettelijke vereisten uit te voeren.

g) Ervoor zorgen dat de onderzoeker en de bij het onderzoek betrokken staf van de onderzoeker naar behoren over het onderzoek zijn geïnformeerd. h) Verifiëren of de onderzoeker en de bij het onderzoek betrokken staf van de onderzoeker de beschreven onderzoeksfuncties uitvoeren volgens het protocol en elke andere schriftelijke overeenkomst tussen de sponsor en de onderzoeker/instelling en dat ze deze functies niet hebben gedelegeerd aan onbevoegde personen. i) Verifiëren of de onderzoeker alleen proefpersonen tot het onderzoek toelaat die daarvoor in aanmerking komen. j) De rekruteringssnelheid van proefpersonen rapporteren. k) Verifiëren of brondocumenten en andere aan het onderzoek gerelateerde documenten juist, volledig en bijgewerkt zijn en blijven. l) Verifiëren of de onderzoeker alle vereiste verslagen, aanmeldingen, aanvragen en indieningen verstrekt en of deze documenten juist, volledig, tijdig, leesbaar en van datum voorzien zijn en of ze het onderzoek identificeren. m) Controleren of hetgeen op de CRF’s is ingevuld juist en volledig is, vergeleken met de brondocumenten en andere documenten die op het onderzoek betrekking hebben. De monitor moet specifiek controleren of: i) de gegevens die volgens het protocol zijn vereist juist op de CRF’s zijn vermeld en of ze overeenkomen met de brondocumenten ii) elke wijziging in dosis en/of therapie voor iedere proefpersoon goed is gedocumenteerd iii) adverse events, co-medicatie en ziekten die zich tijdens het onderzoek hebben voorgedaan conform het protocol op het CRF worden vermeld iv) alle bezoeken die de proefpersonen hebben gemist, en tests en onderzoeken die niet zijn uitgevoerd, als zodanig duidelijk op het CRF worden vermeld v) alle gevallen waar toegelaten proefpersonen zijn teruggetrokken of zich hebben teruggetrokken uit het onderzoek op de CRF’s worden vermeld en verklaard n) De onderzoeker informeren over iedere verkeerde, weggelaten of onleesbare vermelding op het CRF. De monitor moet ervoor zorgen dat de juiste correcties, toevoegingen of doorhalingen worden gemaakt en van de datum voorzien, verklaard (indien nodig) en geparafeerd worden door de onderzoeker of door een lid van de onderzoeksstaf die bevoegd is veranderingen in de CRF voor de onderzoeker te paraferen. Deze autorisatie moet worden vastgelegd. o) Bepalen of alle adverse events (AE’s) zijn gerapporteerd binnen het tijdsbestek vereist door GCP, het protocol, de METC, de sponsor en de relevante wettelijke vereisten. p) Bepalen of de onderzoeker de essentiële documenten (zie 8. Essentiële documenten voor het uitvoeren van een klinisch onderzoek) bijhoudt.

q) Afwijkingen van het protocol, SOP’s, GCP en de relevante wettelijke vereisten melden aan de onderzoeker en passende maatregelen nemen om herhaling van de waargenomen afwijkingen te voorkomen. 5.18.5

Procedures voor het monitoren De monitor moet zowel de door de sponsor opgestelde schriftelijke SOP’s als de specifieke procedures die door de sponsor zijn opgesteld voor het monitoren van een bepaald onderzoek volgen.

5.18.6

Monitor-rapport a) De monitor moet een schriftelijk verslag bij de sponsor indienen na ieder bezoek aan een onderzoekslocatie of na ieder ander contact betreffende het onderzoek. b) Rapporten moeten de datum, locatie, naam van de monitor en naam van de onderzoeker of andere personen waarmee contact is geweest vermelden. c) Rapporten moeten een samenvatting bevatten van hetgeen de monitor heeft beoordeeld en verklaringen van de monitor over belangrijke bevindingen/feiten, afwijkingen en tekortkomingen, conclusies, de genomen of te nemen maatregelen en/of aanbevelingen om naleving van het protocol te garanderen. d) De beoordeling en de follow-up van het monitor-rapport aan de zijde van de sponsor moet worden vastgelegd door de door de sponsor aangewezen vertegenwoordiger.

5.19

Audit

Als en wanneer sponsors als onderdeel van de kwaliteitsborging audits uitvoeren, dan moeten ze de volgende zaken in aanmerking nemen: 5.19.1

Doel Het doel van een audit door de sponsor, onafhankelijk en gescheiden van het routinematig monitoren of de kwaliteitsbeheersingsfuncties, is het evalueren van de uitvoering van het onderzoek en de naleving van het protocol, SOP’s, GCP en de relevante wettelijke vereisten.

5.19.2

Selectie en kwalificatie van auditors a) De sponsor moet voor het uitvoeren van audits personen aanstellen die onafhankelijk zijn van klinische onderzoeken/systemen b) De sponsor moet ervoor zorgen dat de auditors door opleiding en ervaring gekwalificeerd zijn om audits correct uit te voeren. De kwalificaties van een auditor moeten vastgelegd zijn.

5.19.3

Audit-procedures a) De sponsor moet ervoor zorgen dat het auditen van klinische onderzoeken/systemen wordt uitgevoerd in overeenstemming met de schriftelijke procedures van de sponsor over wat en hoe er moet worden geaudit, de frequentie van de audits en de vorm en inhoud van audit-rapporten. b) Het audit-plan van de sponsor en de procedures voor het auditen van een onderzoek moeten worden bepaald door het belang van het onderzoek voor aanvragen voor een handelsvergunning bij bevoegde autoriteit(en), het aantal proefpersonen in het onderzoek, het type en de complexiteit van het onderzoek, het risiconiveau voor proefpersonen en mogelijke problemen die worden voorzien.

c) De waarnemingen en bevindingen van de auditor moeten worden vastgelegd. d) Om de onafhankelijkheid en de waarde van de audit-functie te bewaren moet(en) de bevoegde autoriteit(en) de audit-rapporten niet routinematig opvragen. De bevoegde autoriteit(en) kan/kunnen in individuele gevallen inzage eisen in een audit-rapport als er bewijs voorhanden is van ernstige afwijking van GCP of tijdens een gerechtelijk proces. e) De sponsor moet een audit-certificaat overleggen, indien dit vereist wordt door een relevante wet of bepaling. 5.20

Niet-naleving

5.20.1 Het niet naleven van het protocol, SOP’s, GCP en/of de relevante wettelijke vereisten door een onderzoeker/instelling, of door leden van de staf van de sponsor, moet worden gevolgd door onmiddellijke maatregelen van de kant van de sponsor om naleving te verzekeren. 5.20.2 Als bij het monitoren en/of auditen ernstige en aanhoudende niet-naleving van de kant van de onderzoeker/instelling wordt gesignaleerd, dan moet de sponsor de deelname van de onderzoeker/instelling aan het onderzoek beëindigen. Wanneer deelname van een onderzoeker/instelling aan een onderzoek wordt beëindigd vanwege niet-naleving, dan moet de sponsor de bevoegde autoriteit(en) direct informeren. 5.21

Voortijdig beëindigen of opschorten van een klinisch onderzoek

Als een onderzoek voortijdig wordt beëindigd of opgeschort, dan moet de sponsor de onderzoekers/instellingen en de bevoegde autoriteit(en) daarover direct informeren, met opgave van reden(en) voor beëindiging of opschorting. Ook de METC moet direct worden geïnformeerd, met redenen omkleed, over beëindiging of opschorting door de sponsor of de onderzoeker/instelling, conform de relevante wettelijke vereisten. 5.22

Klinische onderzoeksrapporten

Of een klinisch onderzoek nu wordt afgerond of voortijdig wordt afgebroken, de sponsor moet ervoor zorgen dat klinische onderzoeksrapporten worden opgesteld en aan de bevoegde autoriteit(en) worden verstrekt zoals vereist door de relevante wettelijke vereisten. De sponsor moet er eveneens voor zorgen dat de klinische onderzoeksrapporten bij de aanvraag voor een handelsvergunning voldoen aan de standaarden van het ICH-richtsnoer “Guideline for Structure and Content of Clinical Study Reports”. (Opm. Het ICH-richtsnoer “Guideline for Structure and Content of Clinical Study Reports” stelt dat in sommige gevallen verkorte onderzoeksrapporten eventueel aanvaardbaar zijn.) 5.23

Multicentre klinisch onderzoek

Bij multicentre klinisch onderzoek moet de sponsor ervoor zorgen dat: 5.23.1 Alle onderzoekers het onderzoek uitvoeren in strikte overeenstemming met het protocol waarover overeenstemming is bereikt met de sponsor en, indien vereist, met de bevoegde autoriteit(en), en waarover een positief oordeel is gegeven door de METC.

5.23.2 De CRF’s zijn ontworpen om de vereiste gegevens op alle onderzoekslocaties vast te leggen. Aan onderzoekers die aanvullende gegevens verzamelen moeten ook aanvullende CRF’s worden verstrekt, ontworpen om die aanvullende gegevens in vast te leggen. 5.23.3 De verantwoordelijkheden van de coördinerende onderzoeker(s) en andere deelnemende onderzoekers zijn vastgelegd vóór de aanvang van het onderzoek. 5.23.4 Aan alle onderzoekers instructies zijn gegeven over hoe het protocol na te leven, hoe te voldoen aan een uniforme set standaarden voor het beoordelen van klinische en laboratoriumgegevens en hoe de CRF’s in te vullen. 5.23.5 Communicatie tussen de onderzoekers wordt bevorderd. 6.

KLINISCH ONDERZOEKSPROTOCOL EN PROTOCOLAMENDEMENT(EN)

Een onderzoeksprotocol moet in het algemeen de volgende onderwerpen bevatten. Echter, informatie die betrekking heeft op een onderzoekslocatie kan op (een) aparte protocolpagina(’s) worden gegeven, of worden vermeld in een aparte overeenkomst, en een deel van de informatie zoals hieronder beschreven kan ook in andere documenten staan waarnaar in het protocol verwezen wordt, zoals een investigator’s brochure. 6.1

Algemene informatie

6.1.1 Titel van het protocol, identificatienummer van het protocol, en datum. Elk amendement moet tevens worden voorzien van een nummer van het amendement en een datum. 6.1.2

Naam en adres van de sponsor en de monitor (indien niet dezelfde persoon).

6.1.3 Naam en titel van de persoon/personen die gemachtigd is/zijn het protocol en de protocolamendementen namens de sponsor te tekenen. 6.1.4 Naam, titel, adres en telefoonnummer(s) van de medische expert (of tandarts, indien van toepassing) van de sponsor voor het onderzoek. 6.1.5 Naam en titel van de onderzoeker(s) die verantwoordelijk is/zijn voor de uitvoering van het onderzoek, en het adres en het/de telefoonnummer(s) van de onderzoekslocatie(s). 6.1.6 Naam, titel, adres en telefoonnummer(s) van de bevoegde arts (of tandarts, indien van toepassing) die verantwoordelijk is voor alle medische (of tandheelkundige) beslissingen die worden genomen met betrekking tot de onderzoekslocatie (als dit een andere persoon is dan de onderzoeker). 6.1.7 Naam/namen en adres(sen) van de klinische laboratoria en andere medische en/of technische afdeling(en) en/of instituten die betrokken zijn bij het onderzoek. 6.2

Achtergrondinformatie

6.2.1

Naam en beschrijving van het/de onderzoeksproduct(en).

6.2.2 Een samenvatting van de bevindingen uit pre-klinische onderzoeken met een potentiële klinische betekenis en van klinische onderzoeken die relevant zijn voor het onderzoek.

6.2.3 Samenvatting van de bekende en mogelijke risico’s en voordelen, zo die er zijn, voor de proefpersonen. 6.2.4 Beschrijving en onderbouwing van de toedieningsweg, de dosering, het doseringsschema, en de behandelingsperiode(s). 6.2.5 Een verklaring dat het onderzoek uitgevoerd zal worden in overeenstemming met het protocol, de regels van GCP en met de relevante wettelijke vereisten. 6.2.6

Beschrijving van de te bestuderen populatie.

6.2.7 Verwijzingen naar de literatuur en verdere gegevens die relevant zijn voor het onderzoek en die achtergrondinformatie omtrent het onderzoek verschaffen. 6.3

Doelstellingen van en reden voor het onderzoek

Een gedetailleerde beschrijving van de doelstellingen van en de reden voor het onderzoek. 6.4

De opzet van het onderzoek

De wetenschappelijke integriteit van het onderzoek en de geloofwaardigheid van de gegevens uit het onderzoek hangen in belangrijke mate af van de opzet van het onderzoek. Een beschrijving van de opzet van het onderzoek moet bevatten: 6.4.1 Een specifieke vermelding van de primaire eindpunten en eventuele secundaire eindpunten die gemeten zullen worden tijdens het onderzoek. 6.4.2 Een beschrijving van het type/de opzet van het uit te voeren onderzoek (bijv. dubbelblind, placebo-gecontroleerd, parallelle opzet) en een schematisch diagram van de opzet van het onderzoek, de procedures en de stadia. 6.4.3 Een beschrijving van de maatregelen die genomen zijn om subjectieve beïnvloeding te minimaliseren/te vermijden, zoals: a) Randomisatie. b) Blindering. 6.4.4 Een beschrijving van de onderzoeksbehandeling(en), de dosering en het doseringsschema van het/de onderzoeksproduct(en). Ook moet de doseringsvorm, de verpakking en de etikettering van het/de onderzoeksproduct(en) worden beschreven. 6.4.5 De te verwachten duur van de deelname van een proefpersoon, en een beschrijving van de volgorde en duur van alle onderzoeksperiodes, waaronder begrepen de nazorg, indien van toepassing. 6.4.6 Een beschrijving van de “regels voor het stopzetten” van het onderzoek of “criteria voor het uit het onderzoek halen” van individuele proefpersonen, voor delen van het onderzoek en voor het gehele onderzoek. 6.4.7 De procedures voor de verantwoording van het/de onderzoeksproduct(en), waaronder begrepen de placebo’s en de vergelijkingsproducten, indien van toepassing.

6.4.8 Handhaving van de randomisatiecodes van de onderzoeksbehandelingen en de procedures voor het verbreken van de codes. 6.4.9 De identificatie van alle gegevens die rechtstreeks op de CRF’s moeten worden vastgelegd (d.w.z. waarvan geen eerdere geschreven of elektronisch vastgelegde gegevens bestaan) en die beschouwd moeten worden als brongegevens. 6.5

Selectie en uit het onderzoek halen van proefpersonen

6.5.1

De inclusiecriteria voor proefpersonen.

6.5.2

De exclusiecriteria voor proefpersonen.

6.5.3 De criteria die gelden voor het uit het onderzoek halen van een proefpersoon (zoals het beëindigen van de behandeling met het onderzoeksproduct/van de onderzoeksbehandeling) en procedures voor het volgende: a) Wanneer en hoe men proefpersonen uit het onderzoek haalt of de toediening van het onderzoeksproduct staakt. b) Het soort gegevens en het tijdsschema volgens hetwelk de gegevens moeten worden verzameld van proefpersonen die uit het onderzoek zijn gehaald. c) Of en hoe de proefpersonen vervangen moeten worden. d) De nazorg voor proefpersonen waarvan de behandeling met het onderzoeksproduct is gestaakt of die uit het onderzoek zijn gehaald. 6.6

Behandeling van proefpersonen

6.6.1 De medicatie die wordt toegediend, waaronder begrepen de naam of namen van elk/alle product(en), de doseringen, het/de doseringsschema(’s), de toedieningsweg/wijze, en de behandelingsperiode(s), waaronder begrepen de periode(s) van nazorg voor proefpersonen voor elke behandeling met het onderzoeksproduct/de behandelingsgroep/de arm van het onderzoek. 6.6.2 Toegestane en niet toegestane medicatie(s)/behandeling(en) (waaronder begrepen noodmedicatie) voor en/of tijdens het onderzoek. 6.6.3

Procedures om toezicht te houden op de naleving door de proefpersonen.

6.7

Beoordeling van de werkzaamheid

6.7.1

Specificatie van de werkzaamheidsparameters.

6.7.2 De methoden waarmee en tijdstippen waarop de werkzaamheidsparameters worden bepaald, vastgelegd en geanalyseerd. 6.8

Beoordeling van de veiligheid

6.8.1

Specificatie van de veiligheidsparameters.

6.8.2 De methoden waarmee en tijdstippen waarop de veiligheidsparameters worden bepaald, vastgelegd en geanalyseerd. 6.8.3 Procedures om rapportage te verkrijgen van, en om adverse events en ziekten die zich tijdens het onderzoek hebben voorgedaan vast te leggen en te rapporteren. 6.8.4

Het type en de duur van de nazorg aan proefpersonen na adverse events.

6.9

Statistiek

6.9.1 Een beschrijving van de statistische methoden die zullen worden gebruikt, inclusief de tijdstippen van alle geplande interimanalyses. 6.9.2 Het aantal proefpersonen dat volgens de planning wordt opgenomen in het onderzoek. In een multicentre klinisch onderzoek moet het aantal proefpersonen dat voor elke onderzoekslocatie wordt opgenomen gespecificeerd worden. De reden voor de keuze van de groepsgrootte, inclusief beschouwingen over (of berekeningen van) het onderscheidend vermogen van het onderzoek en de klinische rechtvaardiging ervan. 6.9.3

Het niveau van significantie dat zal worden gebruikt.

6.9.4

Criteria voor het beëindigen van het onderzoek.

6.9.5 Procedures voor het verantwoorden van ontbrekende, ongebruikte en twijfelachtige gegevens. 6.9.6 Procedures voor het rapporteren van afwijkingen van het oorspronkelijke statistisch ontwerp (elke afwijking van het oorspronkelijke statistisch ontwerp moet worden beschreven en gerechtvaardigd, in het protocol en/of in het eindrapport, indien van toepassing). 6.9.7 De selectie van proefpersonen die zullen worden opgenomen in de analyses (bijv. alle gerandomiseerde proefpersonen, alle proefpersonen die de onderzoeksmedicatie hebben gekregen, alle proefpersonen die in aanmerking zouden komen voor het onderzoek, evalueerbare proefpersonen). 6.10

Inzage in brongegevens/brondocumenten

De sponsor moet ervoor zorgen dat in het protocol of in een andere schriftelijke overeenkomst staat beschreven dat de onderzoeker(s)/instelling(en) zowel monitoren, auditen, beoordeling door een METC en inspectie door de bevoegde autoriteiten van het onderzoek zal/zullen toestaan, waarbij inzage in brongegevens/brondocumenten wordt gegeven. 6.11

Kwaliteitsbeheersing en kwaliteitsborging

6.12 Ethische aspecten Beschrijving van de ethische overwegingen met betrekking tot het onderzoek. 6.13

Verwerking en vastlegging van gegevens

6.14 Financiering en verzekering Financiering en verzekering, indien niet beschreven in een aparte overeenkomst.

6.15 Publicatiebeleid Publicatiebeleid, indien niet beschreven in een aparte overeenkomst. 6.16

Bijlagen

(Opmerking: Daar het protocol en het klinisch onderzoeksrapport nauw verwant zijn, kan verdere relevante informatie gevonden worden in het ICH-richtsnoer “Guideline for Structure and Content of Clinical Study Reports”).

7.

INVESTIGATOR’S BROCHURE

7.1

Inleiding

De investigator’s brochure (IB) is een compilatie van de klinische en pre-klinische gegevens over het/de onderzoeksproduct(en), die van belang zijn voor de bestudering van het/de product(en) bij proefpersonen. Het doel ervan is de onderzoekers en anderen die bij het onderzoek betrokken zijn inzicht te verschaffen in de basis voor het onderzoek en het belang te benadrukken van hun naleving van de voornaamste elementen van het protocol, zoals de dosis, de doseringsfrequentie/intervallen, de toedieningswijzen en de procedures voor het bewaken van de veiligheid. Tevens verschaft de IB het inzicht om de proefpersonen tijdens het verloop van het klinisch onderzoek te kunnen begeleiden. De informatie moet worden gepresenteerd in een bondige, eenvoudige, objectieve, goed afgewogen en niet-wervende vorm, zodat een clinicus, of potentiële onderzoeker, in staat is die te begrijpen en zijn/haar eigen, onbeïnvloede afweging van de risico’s en voordelen van het voorgestelde onderzoek kan maken. Om die reden moet in het algemeen een gekwalificeerd medicus deelnemen aan het samenstellen van de IB, maar de inhoud van de IB moet worden goedgekeurd door de disciplines die de beschreven gegevens hebben aangeleverd. Dit richtsnoer beschrijft de minimumhoeveelheid informatie die een IB moet bevatten en geeft aanwijzingen voor de structuur ervan. Het valt te verwachten dat het type en de hoeveelheid informatie die beschikbaar is, zal variëren al naar gelang het ontwikkelingsstadium van het onderzoeksproduct. Als het onderzoeksproduct al op de markt is en de farmacologie alom bekend is bij beoefenaars van de medische professie, dan kan het zijn dat een uitgebreide IB niet nodig is. Daar waar de bevoegde autoriteiten het toestaan, kan een basale productinformatiebrochure, bijsluiter, of goedgekeurde productinformatie een geschikt alternatief zijn, op voorwaarde dat deze recente, uitvoerige en gedetailleerde informatie bevat over alle aspecten van het onderzoeksproduct die voor de onderzoeker van belang kunnen zijn. Als een product dat al in de handel is bestudeerd wordt voor een nieuwe toepassing (dat wil zeggen een nieuwe indicatie), dan moet een specifieke IB voor dat nieuwe gebruik worden samengesteld. De IB moet tenminste jaarlijks worden geëvalueerd en indien nodig herzien in overeenstemming met de schriftelijke procedures van de sponsor. Een frequentere revisie kan passend zijn, afhankelijk van het ontwikkelingsstadium en het beschikbaar komen van relevante nieuwe informatie. Relevante nieuwe informatie kan echter ook zo belangrijk zijn dat die overeenkomstig de GCP-regels verstrekt moet worden aan de onderzoekers, en mogelijk ook aan de METC’s en/of bevoegde autoriteit(en), voordat één en ander in een herziene IB wordt opgenomen. In het algemeen is het de verantwoordelijkheid van de sponsor ervoor te zorgen dat een bijgewerkte IB beschikbaar is voor de onderzoeker(s), en de onderzoekers zijn er verantwoordelijk voor dat de bijgewerkte IB voor de verantwoordelijke METC’s beschikbaar is. In het geval dat een onderzoek door de onderzoeker zelf wordt gesponsord moet de sponsor-onderzoeker nagaan of er een IB beschikbaar is bij de commerciële fabrikant. Als het onderzoeksproduct afkomstig is van de sponsor-onderzoeker zelf, dan moet hij of zij de nodige informatie verschaffen aan het personeel dat aan het onderzoek meewerkt. In die gevallen waar het samenstellen van een formele IB niet haalbaar is, moet de sponsor-onderzoeker, ter vervanging, in het onderzoeksprotocol een uitgebreid gedeelte met achtergrondinformatie opnemen, dat de minimaal vereiste actuele informatie bevat die in dit richtsnoer staat beschreven.

7.2

Algemene overwegingen

De IB moet bevatten: 7.2.1

Titelpagina

Deze moet de naam van de sponsor, de identiteit van elk onderzoeksproduct (het researchnummer, de chemische of de goedgekeurde generieke naam, en de handelsnaam/namen daar waar dit wettelijk is toegestaan en door de sponsor wordt verlangd), en de datum van vrijgifte vermelden. Een versienummer en een verwijzing naar het nummer en de datum van de versie die wordt vervangen, is ook aan te bevelen. Een voorbeeld wordt gegeven in Appendix 1. 7.2.2

Verklaring van vertrouwelijkheid

De sponsor kan een verklaring willen opnemen als instructie voor de onderzoeker/ontvangers van de IB om die als een vertrouwelijk document te behandelen, louter en alleen ter informatie van en gebruik door het onderzoeksteam en de METC. 7.3

Inhoud van de investigator’s brochure

De IB moet de volgende onderdelen bevatten, elk met literatuurreferenties, indien van toepassing: 7.3.1 Inhoudsopgave Een voorbeeld van een inhoudsopgave wordt gegeven in Appendix 2. 7.3.2

Samenvatting Een korte samenvatting (van bij voorkeur niet meer dan twee pagina’s) moet worden gegeven, waarin de belangrijkste beschikbare fysische, chemische, farmaceutische, farmacologische, toxicologische, farmacokinetische, metabole en klinische informatie wordt belicht die van belang is voor het klinisch ontwikkelingsstadium van het onderzoeksproduct.

7.3.3 Inleiding Een korte inleidende verklaring moet worden verstrekt die de chemische naam (en de generieke en merkna(a)m(en), indien goedgekeurd) van het/de onderzoeksproduct(en) bevat, alle werkzame bestanddelen, de farmacologische groep van het onderzoeksproduct en de te verwachten positie binnen deze groep (bijv. voordelen), de basis voor uitvoering van het onderzoek met het/de onderzoeksproduct(en), en de te verwachten profylactische, therapeutische, of diagnostische indicatie(s). Tenslotte moet in de inleidende verklaring de algemene aanpak worden geschetst die gevolgd zal worden bij de evaluatie van het onderzoeksproduct. 7.3.4 Fysische, chemische en farmaceutische eigenschappen en formulering Er moet een beschrijving worden gegeven van de werkzame stoffen van het onderzoeksproduct (waaronder begrepen de chemische en/of structuurformule(s)) en een korte samenvatting van de relevante fysische, chemische en farmaceutische eigenschappen. Om passende veiligheidsmaatregelen te kunnen nemen tijdens het verloop van het onderzoek moet een beschrijving van de te gebruiken formulering(en), waaronder begrepen de hulpstoffen, worden verstrekt en verantwoord, indien dit van klinisch belang is. Ook moeten instructies voor de opslag en het beheer van de doseringsvorm(en) worden gegeven. Elke structurele gelijkenis met andere bekende verbindingen moet worden vermeld.

7.3.5 Pre-klinisch onderzoek Inleiding : De resultaten van alle relevante pre-klinische farmacologie-, toxicologie-, farmacokinetiek- en metabolisme-onderzoeken met het onderzoeksproduct moeten in een samenvatting worden verstrekt. Deze samenvatting moet de gebruikte methodologie, de resultaten, en een discussie over de relevantie van de bevindingen voor het onderzochte middel en de mogelijke ongunstige en onbedoelde effecten bij mensen behandelen. De informatie die wordt verstrekt kan de volgende gegevens bevatten, al naar gelang van toepassing en indien bekend/beschikbaar: • Geteste diersoorten • Aantal en geslacht van de dieren in elke groep • Doseringseenheid (bijv. milligram/kilogram (mg/kg)) • Doseringsinterval • Toedieningsweg • Duur van de toediening • Informatie over de systemische verdeling • Duur van de nazorg na toediening • Resultaten, waaronder begrepen de volgende aspecten: − Aard en frequentie van de farmacologische of toxische effecten − Hevigheid of intensiteit van de farmacologische of toxische effecten − Tijd voor de aanvang van effect − Reversibiliteit van de effecten − Duur van de effecten − Dosis-werkingsrelatie Een tabel of puntsgewijze opsomming moet daar waar mogelijk worden gebruikt om de duidelijkheid van de presentatie te verhogen. De volgende onderdelen moeten de belangrijkste bevindingen uit de onderzoeken behandelen, inclusief de dosis–werkingsrelatie voor de waargenomen effecten, de relevantie voor de mens, en enig ander aspect dat bij de mens bestudeerd moet worden. De effectieve en niet-toxische doseringen zoals bepaald in dezelfde diersoort moeten vergeleken worden, indien van toepassing (d.w.z. de therapeutische index moet worden besproken). De relevantie van deze informatie voor de voorgestelde dosering bij de mens moet aan de orde komen. Waar mogelijk moeten vergelijkingen worden gemaakt in termen van concentraties in bloed en weefsel, in plaats van op basis van mg/kg. a.

Pre-klinische farmacologie Een samenvatting van de farmacologische aspecten van het onderzoeksproduct en, indien van toepassing, van de belangrijkste metabolieten zoals bestudeerd in proefdieren moet worden opgenomen. Een dergelijke samenvatting moet onderzoeken bevatten naar de mogelijke therapeutische activiteit (bijv. werkzaamheidsmodellen, receptorbinding, en specificiteit) als ook onderzoeken naar de veiligheid (bijv. speciale onderzoeken naar de farmacologische werking anders dan het/de bedoelde therapeutische effect(en)).

b.

Farmacokinetiek en metabolisme in dieren Er moet een samenvatting van de farmacokinetiek en biologische omzetting en overige verdeling in het lichaam van het onderzoeksproduct in alle bestudeerde soorten gegeven worden. In de discussie over de bevindingen moet de absorptie en de lokale en systemische biologische beschikbaarheid van het onderzoeksproduct en de metabolieten

aan de orde komen, en de relatie met de farmacologische en toxicologische bevindingen in proefdieren. c.

7.3.6

Toxicologie Een samenvatting van de toxicologische effecten die in relevante onderzoeken gevonden zijn, uitgevoerd in verschillende diersoorten, moet beschreven worden met de volgende indeling, indien van toepassing: − Enkelvoudige dosering − Meervoudige dosering − Carcinogeniteit − Speciale onderzoeken (bijv. naar irriterende en sensibiliserende eigenschappen) − Reproductie toxicologie − Genotoxiciteit (mutageniteit) Effecten bij de mens Inleiding: Een grondige discussie over de bekende effecten van het/de onderzoeksproduct(en) bij de mens moet worden gegeven, inclusief informatie over farmacokinetiek, metabolisme, farmacodynamiek, dosis-werkingsrelatie, veiligheid, werkzaamheid, en andere farmacologische effecten. Waar mogelijk moet een samenvatting van elk afgesloten klinisch onderzoek worden gegeven. Ook moet informatie worden verschaft betreffende resultaten van elke toepassing van het/de onderzoeksproduct(en) anders dan die uit klinisch onderzoek, zoals uit ervaringen tijdens de fase na toelating tot de markt.

a)

Farmacokinetiek en metabolisme bij de mens − Een samenvatting van de informatie over de farmacokinetiek van het/de onderzoeksproduct(en) moet worden gegeven, met inbegrip van de volgende gegevens, indien beschikbaar: − Farmacokinetiek (inclusief metabolisme, indien van toepassing, en absorptie, plasma-eiwitbinding, verdeling en uitscheiding). − Biologische beschikbaarheid van het onderzoeksproduct (absoluut, waar mogelijk, en/of relatief) waarbij gebruik wordt gemaakt van een referentie- doseringsvorm. − Subpopulatie (bijv. geslacht, leeftijd, en verstoorde orgaanfunctie). − Interacties (bijv. interacties met geneesmiddelen en het effect van voedsel). −

Andere farmacokinetische gegevens (bijv. resultaten van populatieonderzoeken die zijn uitgevoerd binnen klinische onderzoeken).

b) Veiligheid en werkzaamheid Er moet een samenvatting worden gegeven van de informatie over de veiligheid van het/de onderzoeksproduct(en) (inclusief de metabolieten, indien van toepassing), de farmacodynamiek, werkzaamheid en dosis-werkingsrelatie die zijn verkregen uit voorafgaand klinisch onderzoek (in gezonde vrijwilligers en/of patiënten). De implicaties van deze informatie moeten worden besproken. In de gevallen waar een aantal klinische onderzoeken is afgerond kan een samenvatting van de veiligheid en werkzaamheid uit meerdere onderzoeken, gerangschikt per indicatie in subgroepen, een duidelijke presentatie van de gegevens opleveren. Samenvattingen in tabelvorm van bijwerkingen voor alle klinische onderzoeken (voor alle bestudeerde indicaties) kunnen nuttig zijn. Belangrijke verschillen in het patroon/de incidentie van de bijwerkingen bij vergelijking van indicaties en subgroepen moeten worden besproken. De IB moet een beschrijving geven van de mogelijke risico’s en bijwerkingen die verwacht kunnen worden op basis van voorafgaande ervaringen met het onderzoeksproduct en met verwante producten. Er moet tevens een beschrijving gegeven worden van de

voorzorgsmaatregelen of speciale observatie die moet worden uitgevoerd als onderdeel van het experimentele gebruik van het/de product(en). c)

Ervaring na toelating tot de markt

In de IB moeten de landen worden vermeld waar een handelsvergunning voor het onderzoeksproduct is verleend, of waar het al op de markt is. Alle significante informatie afkomstig van het gebruik nadat het op de markt is gebracht, moet worden samengevat (bijv. formuleringen, doseringen, toedieningswegen en bijwerkingen). De IB moet ook een opsomming geven van alle landen waar een handelsvergunning is verleend voor het onderzoeksproduct of waar het uit de markt is genomen of uit de procedure voor het verlenen van een handelsvergunning is teruggetrokken. 7.3.7

Samenvatting van gegevens en aanwijzingen voor de onderzoeker

Dit onderdeel moet een algemene discussie van de pre-klinische en klinische gegevens bevatten en moet, waar mogelijk, de informatie samenvatten uit verschillende bronnen inzake de verschillende aspecten van het/de onderzoeksproduct(en). Op deze wijze wordt de onderzoeker voorzien van de meest informatieve interpretatie van de beschikbare gegevens en van een beoordeling van de implicaties van de informatie ten behoeve van toekomstig klinisch onderzoek. Waar van toepassing moeten de gepubliceerde rapporten over verwante producten worden besproken. Dit kan de onderzoeker helpen te anticiperen op bijwerkingen of andere problemen in klinische onderzoeken. Het voornaamste doel van dit onderdeel is de onderzoeker een duidelijk begrip te verschaffen van de mogelijke risico’s en bijwerkingen en van de specifieke tests, waarnemingen en voorzorgsmaatregelen die nodig kunnen zijn voor een klinisch onderzoek. Dit begrip moet gebaseerd zijn op de beschikbare fysische, chemische, farmaceutische, farmacologische, toxicologische en klinische informatie over het/de onderzoeksproduct(en). Ook moeten aan de klinisch onderzoeker aanwijzingen worden gegeven voor het herkennen en behandelen van een mogelijke overdosis en bijwerkingen, die gebaseerd zijn op eerdere ervaringen bij de mens en op de farmacologie van het onderzoeksproduct.

7.4

APPENDIX 1:

TITELPAGINA (Voorbeeld) NAAM VAN DE SPONSOR Product: Researchnummer: Naam/namen:

Chemische, Generieke (indien goedgekeurd) Handelsnaam/-namen (indien wettelijk toegestaan en door de sponsor gewenst)


Versienummer: Datum van uitgifte:

Vervangt vorig versienummer: Datum:

7.5

APPENDIX 2:

INHOUDSOPGAVE VAN DE INVESTIGATOR’S BROCHURE (Voorbeeld) - Geheimhoudingsverklaring (facultatief) - Handtekeningenpagina (facultatief) 1. 2. 3. 4. 5.

6.

7.

Inhoudsopgave ........................................................................................................................ Samenvatting........................................................................................................................... Inleiding .................................................................................................................................. Fysische, chemische en farmaceutische eigenschappen en formulering ................................ Pre-klinische onderzoeken ...................................................................................................... 5.1 Pre-klinische farmacologie ......................................................................................... 5.2 Farmacokinetiek en productmetabolisme in dieren .................................................... 5.3 Toxicologie ................................................................................................................. Effecten bij de mens................................................................................................................ 6.1 Farmacokinetiek en productmetabolisme bij de mens................................................ 6.2 Veiligheid en werkzaamheid ...................................................................................... 6.3 Ervaring na toelating tot de markt .............................................................................. Samenvatting van gegevens en aanwijzingen voor de onderzoeker .......................................

NB. Verwijzingen naar

1. 2.

Publicaties Rapporten

Deze verwijzingen moeten aan het einde van elk hoofdstuk vermeld worden. Appendices (zo die er zijn).

8.

ESSENTIËLE DOCUMENTEN VOOR HET UITVOEREN VAN EEN KLINISCH ONDERZOEK

8.1

Inleiding

Essentiële documenten zijn de documenten die elk afzonderlijk en als geheel de evaluatie mogelijk maken van de uitvoering van een onderzoek en van de kwaliteit van de geproduceerde gegevens. Deze documenten dienen om aan te tonen dat de onderzoeker, de sponsor en de monitor werken in overeenstemming met de maatstaven van Good Clinical Practice en met alle relevante wettelijke vereisten.

Essentiële documenten dienen ook een aantal andere belangrijke doelen. Het tijdig archiveren van essentiële documenten op de locaties van de onderzoeker/instelling en van de sponsor kan een belangrijke bijdrage leveren aan een geslaagde uitvoering van een onderzoek door de onderzoeker, de sponsor en de monitor. Dit zijn ook de documenten die gewoonlijk worden geaudit door de onafhankelijke auditor van de sponsor en die worden geïnspecteerd door de bevoegde autoriteit(en) als onderdeel van het proces om de betrouwbaarheid van de uitvoering van het onderzoek en de integriteit van de verzamelde gegevens te bevestigen. Hieronder volgt een opsomming van de documenten die tenminste als essentiële documenten beschouwd worden. De verschillende documenten zijn in drie groepen onderverdeeld, overeenkomstig de fase van het onderzoek waarin ze normaal gesproken worden aangemaakt: 1) Voor de aanvang van de klinische fase van het onderzoek, 2) tijdens de klinische uitvoering van het onderzoek, en 3) na het voltooien of stopzetten van het onderzoek. Het doel van elk document wordt beschreven en of het moet worden gearchiveerd in de archieven van de onderzoeker/instelling, van de sponsor, of van beide. Het is aanvaardbaar om enkele documenten te combineren, op voorwaarde dat de individuele elementen gemakkelijk te identificeren zijn. Er moet een hoofddossier aangelegd worden aan het begin van het onderzoek, zowel op de locatie van de onderzoeker/instelling als ten kantore van de sponsor. Het definitief afronden van een onderzoek kan alleen plaatsvinden als de monitor zowel de dossiers van de onderzoeker/instelling als die van de sponsor heeft gecontroleerd en daarbij heeft bevestigd dat alle benodigde documenten in de juiste dossiers aanwezig zijn. Alle documenten die in dit richtsnoer worden genoemd kunnen in aanmerking komen voor een audit door een auditor van de sponsor en voor inspectie door de bevoegde autoriteit(en), en moeten daarvoor beschikbaar zijn.

8.2

Voorafgaand aan de klinische fase van het onderzoek

Tijdens deze voorbereidingsfase moeten de volgende documenten worden aangemaakt en in de archieven aanwezig zijn voordat het onderzoek formeel kan beginnen.

Titel document

Doel

Te vinden in archief van Onderzoeker/ instelling

Sponsor

8.2.1


Om vast te leggen dat relevante en bijgewerkte wetenschappelijke informatie betreffende het onderzoeksproduct aan de onderzoeker is verstrekt

X

X

8.2.2

GETEKEND PROTOCOL EN PROTOCOLAMENDEMENTEN, INDIEN AANWEZIG, EN VOORBEELD CASE REPORT FORM (CRF)

Om vast te leggen dat de onderzoeker en de sponsor overeenstemming hebben bereikt over het protocol, het/de amendement(en) en het Case Report Form (CRF)

X

X

8.2.3

INFORMATIE DIE IS GEGEVEN AAN DE PROEFPERSOON

X

X

X

X

INFORMED CONSENT-FORMULIER (inclusief alle van toepassing zijnde vertalingen)

Om de informed consent vast te leggen

ALLE ANDERE SCHRIFTELIJKE INFORMATIE Om vast te leggen dat de proefpersonen relevante schriftelijke informatie (inhoud en formulering) zullen krijgen om hen in staat te stellen een volledige informed consent te geven WERVINGSADVERTENTIE (indien gebruikt) 8.2.4

FINANCIËLE ASPECTEN VAN HET ONDERZOEK

Om vast te leggen dat wervingsmethoden passend en niet dwingend zijn

X

Om de financiële overeenkomst tussen de onderzoeker/instelling en de sponsor van het onderzoek vast te leggen

X

X

Titel document

Doel

8.2.5

VERZEKERINGSVERKLARING (waar vereist)

Om vast te leggen dat er schadevergoeding beschikbaar is voor (de) proefpersoon/ proefpersonen in geval van letsel in verband met het onderzoek

8.2.6

GETEKENDE OVEREENKOMST TUSSEN BETROKKEN PARTIJEN, BIJV. − onderzoeker/instelling en sponsor − onderzoeker/instelling en CRO

Om afspraken vast te leggen

− sponsor en CRO − onderzoeker/instelling en autoriteit(en) (waar vereist) 8.2.7

GEDAGTEKEND, SCHRIFTELIJK POSITIEF OORDEEL VAN DE METC OVER HET VOLGENDE: − protocol en eventuele protocolamendement(en) − case report forms (indien van toepassing) − informed consent-formulier(en) − alle andere schriftelijke informatie die aan de proefpersoon/-personen wordt verstrekt − advertentie voor werving van proefpersonen (indien gebruikt) − vergoeding aan proefpersonen (indien van toepassing) − alle andere documenten die een positief oordeel hebben gekregen

Om vast te leggen dat het klinisch onderzoek positief is beoordeeld door de METC. Om het versienummer en de datum van het/de document(en) vast te leggen


Sponsor

X

X

X X X

X X (waar vereist) X X

X

X

Titel document

Doel


Sponsor

X

X (waar vereist)

8.2.8

SAMENSTELLING VAN DE METC

Om vast te leggen dat de samenstelling van de METC in overeenstemming is met GCP

8.2.9

TOESTEMMING/GOEDKEURING/ AANMELDING VAN PROTOCOL BIJ BEVOEGDE AUTORITEITEN (waar vereist)

Om vast te leggen dat toestemming/goedkeuring door, of aanmelding bij de bevoegde autoriteit(en) heeft plaatsgevonden voordat het klinisch onderzoek is begonnen, in overeenstemming met de relevante wettelijke vereisten

X (waar vereist)

X (waar vereist)

8.2.10

CURRICULUM VITAE EN/OF ANDERE RELEVANTE DOCUMENTEN OM DE KWALIFICATIES VAN DE ONDERZOEKER(S) EN SUB-ONDERZOEKER(S) AAN TE TONEN

Om bevoegdheden en bekwaamheden vast te leggen, waaruit de geschiktheid blijkt om onderzoek uit te voeren en/of medische supervisie uit te oefenen over proefpersonen

X

X

8.2.11

NORMAALWAARDEN/REFERENTIEINTERVALLEN VOOR MEDISCHE/ LABORATORIUM/TECHNISCHE PROCEDURES EN/OF BEPALINGEN ZOALS BESCHREVEN IN HET PROTOCOL

Om de normaalwaarden en referentie-intervallen van de bepalingen vast te leggen

X

X

8.2.12

MEDISCHE/LABORATORIUM/TECHNISCHE PROCEDURES/BEPALINGEN − certificatie of − accreditatie of − vastgestelde interne kwaliteitsbeheersing en/of externe kwaliteitsbeoordeling of − andere validatie (waar vereist)

Om de geschiktheid van de faciliteiten ter uitvoering van de vereiste bepalingen en de betrouwbaarheid van de resultaten te ondersteunen

X (waar vereist)

X

Titel document

Doel


Sponsor

8.2.13

VOORBEELDEN VAN ETIKETTEN VOOR DE VERPAKKING VAN HET ONDERZOEKSPRODUCT

Om de naleving van relevante regels voor etikettering en de geschiktheid van de instructies verstrekt aan de proefpersonen vast te leggen

X

8.2.14

INSTRUCTIES VOOR HET HANTEREN VAN HET/DE ONDERZOEKSPRODUCT(EN) EN ONDERZOEKSMATERIALEN (indien niet in het protocol of in de IB beschreven)

Om de instructies vast te leggen die nodig zijn om te zorgen voor het adequaat opslaan, verpakken, verstrekken en gebruik van de onderzoeksproducten en ander onderzoeksmateriaal

X

X

8.2.15

VRACHTBRIEVEN VOOR ONDERZOEKSPRODUCT(EN) EN ONDERZOEKSMATERIAAL

Om de verzenddatum, de batchnummers en wijze van verzending van (het) onderzoeksproduct(en) en onderzoeksmateriaal vast te leggen. Hierdoor is het mogelijk om het batchnummer, de omstandigheden bij het vervoer en het beheer van deze producten te controleren

X

X

8.2.16

ANALYSECERTIFICATEN VAN VERZONDEN ONDERZOEKSPRODUCT(EN)

Om de identiteit, zuiverheid en de sterkte van de onderzoeksgeneesmiddelen die tijdens het onderzoek gebruikt zullen worden vast te leggen

8.2.17

PROCEDURES VOOR HET VERBREKEN VAN DE CODE BIJ GEBLINDEERDE ONDERZOEKEN

Om vast te leggen hoe, in noodgevallen, de identiteit van een geblindeerd geneesmiddel in onderzoek kan worden onthuld zonder de blindering van het onderzoek voor de overige proefpersonen te verbreken

X

X

X (bij derden indien van toepassing)

Titel document

Doel


8.2.18

MASTER RANDOMISATIELIJST

Om de methode van randomisering van de onderzoekspopulatie vast te leggen

8.2.19

RAPPORTAGE VAN MONITORBEZOEK VÓÓR AANVANG VAN HET ONDERZOEK

Om vast te leggen dat de onderzoekslocatie geschikt is voor het klinisch onderzoek (mag gecombineerd worden met 8.2.20)

8.2.20

RAPPORTAGE VAN DE AANVANG VAN HET KLINISCH ONDERZOEK

Om vast te leggen dat de procedures inzake het klinisch onderzoek doorgenomen zijn met de onderzoeker en met het betrokken onderzoeksteam (mag gecombineerd worden met 8.2.19)

Sponsor X (door derden indien van toepassing) X

X

X

8.3

Tijdens de klinische uitvoering van het onderzoek

Behalve dat bovengenoemde documenten in de archieven aanwezig moeten zijn, moet gedurende het onderzoek het volgende aan de archieven worden toegevoegd als bewijs dat alle nieuwe relevante informatie wordt vastgelegd zodra die beschikbaar komt.

Titel document

Doel

Te vinden in archief van Onderzoeker/ Instelling

Sponsor

8.3.1

BIJGEWERKTE VERSIES VAN DE INVESTIGATOR’S BROCHURE

Om vast te leggen dat de onderzoeker tijdig van nieuwe relevante informatie op de hoogte wordt gesteld

X

X

8.3.2

ALLE WIJZIGINGEN VAN: − protocol/amendement(en) en CRF’s − informed consent-formulier − alle andere schriftelijke informatie die aan de proefpersonen wordt verstrekt − wervingsadvertentie (indien gebruikt)

Om wijzigingen tijdens het onderzoek van deze aan het onderzoek gerelateerde documenten vast te leggen

X

X

8.3.3

VASTGELEGD EN VAN EEN DATUM VOORZIEN POSITIEF OORDEEL VAN DE METC OVER HET VOLGENDE: − protocolamendement(en) − wijziging(en) in − informed consent-formulier − alle andere schriftelijke informatie die aan de proefpersoon wordt verstrekt − wervingsadvertentie (indien gebruikt) − alle andere documenten waarvoor een positief oordeel is gegeven − doorlopende beoordeling van het onderzoek (waar noodzakelijk)

Om vast te leggen dat het/de amendement(en) en/of de wijziging(en) aan de METC zijn voorgelegd en een positief oordeel hebben gekregen. Om het versienummer en de datum van het/de document(en) vast te leggen

X

X

8.3.4

AUTORISATIES/GOEDKEURINGEN/AANMELDINGEN BIJ BEVOEGDE AUTORITEITEN WAAR VEREIST VAN: − protocolamendement(en) en andere documenten

Om vast te leggen dat de relevante regelgeving wordt nageleefd

X (waar vereist)

X

Titel document

Doel


Sponsor

8.3.5

CURRICULUM VITAE VAN NIEUWE ONDERZOEKERS EN/OF SUB-ONDERZOEKERS

(zie 8.2.10)

X

X

8.3.6

BIJGEWERKTE VERSIE(S) VAN NORMAALWAARDEN/REFERENTIEINTERVALLEN VOOR MEDISCHE/ LABORATORIUM/ TECHNISCHE PROCEDURE(S)/BEPALINGEN DIE IN HET PROTOCOL STAAN BESCHREVEN

Om de normaalwaarden en de referentie-intervallen die gedurende het onderzoek worden gewijzigd vast te leggen

X

X

8.3.7

NIEUWE VERSIES VAN MEDISCHE/LABORATORIUM/TECHNISCHE PROCEDURES/BEPALINGEN − certificatie of − accreditatie of − vastgestelde kwaliteitsbeheersing en/of externe kwaliteitsbeoordeling of andere validatie (waar vereist)

Om vast te leggen dat de bepalingen gedurende de gehele onderzoeksperiode toereikend zijn

X (waar vereist)

X

8.3.8

DOCUMENTATIE VAN VERZENDING VAN HET/DE ONDERZOEKSPRODUCT(EN) EN ANDERE AAN HET ONDERZOEK GERELATEERDE MATERIALEN

(zie 8.2.15)

X

X

8.3.9

ANALYSECERTIFICAAT/-CERTIFICATEN VOOR NIEUWE BATCHES VAN DE ONDERZOEKSPRODUCTEN

(zie 8.2.16)

X

8.3.10

RAPPORTEN VAN MONITORBEZOEKEN

Om de bezoeken van de monitor aan de onderzoekslocatie en zijn/haar bevindingen daarbij vast te leggen

X

Titel document

Doel


Sponsor X

8.3.11

RELEVANTE CONTACTEN ANDERS DAN BEZOEKEN AAN DE ONDERZOEKSLOCATIE - brieven - vergadernotities - telefoonnotities

Om alle overeenkomsten en belangrijke discussies met betrekking tot de administratie van het klinisch onderzoek, afwijkingen van het protocol, de uitvoering van het klinisch onderzoek en de rapportage van adverse events vast te leggen

X

8.3.12

GETEKENDE INFORMED CONSENTFORMULIEREN

Om vast te leggen dat van elke proefpersoon de toestemming is verkregen in overeenstemming met GCP en met het protocol, en wel op een datum die voorafgaat aan de deelname aan het onderzoek. Tevens om de toestemming voor directe inzage vast te leggen (zie 8.2.3)

X

8.3.13

BRONDOCUMENTEN

Om vast te leggen dat de proefpersoon inderdaad bestaat en om de integriteit van de verzamelde onderzoeksgegevens te onderbouwen. Dit omvat oorspronkelijke documenten die gerelateerd zijn aan het klinisch onderzoek, de medische behandeling en de ziektegeschiedenis van de proefpersoon

X

8.3.14

INGEVULDE, GETEKENDE EN VAN EEN DATUM VOORZIENE CASE REPORT FORMS (CRF’S)

Om vast te leggen dat de onderzoeker of een daartoe gemachtigd staflid van de onderzoeker de vastgelegde waarnemingen bevestigt

X (kopie)

X (origineel)

8.3.15

DOCUMENTATIE VAN CORRECTIES IN HET CRF

Om alle veranderingen/ toevoegingen of verbeteringen in het CRF, die zijn aangebracht nadat de oorspronkelijke gegevens waren ingevoerd, vast te leggen

X (kopie)

X (origineel)

Titel document

Doel


Sponsor

8.3.16

MELDING DOOR DE ONDERZOEKER AAN DE SPONSOR VAN SERIOUS ADVERSE EVENTS EN DE BIJBEHORENDE RAPPORTEN

Melding van onderzoeker aan de sponsor van serious adverse events en de bijbehorende rapporten in overeenstemming met 4.11

X

X

8.3.17

MELDING DOOR DE SPONSOR EN/OF ONDERZOEKER, INDIEN VAN TOEPASSING, AAN DE BEVOEGDE AUTORITEIT(EN) EN METC(’S) VAN ONVERWACHTE ERNSTIGE BIJWERKINGEN EN VAN ANDERE VEILIGHEIDSINFORMATIE

Melding door de sponsor en/of onderzoeker, waar van toepassing, aan de bevoegde autoriteit(en) en METC(s) van onverwachte ernstige bijwerkingen in overeenstemming met 5.17 en 4.11.1 en van andere veiligheidsinformatie in overeenstemming met 5.16.2

X (waar vereist)

X

8.3.18

MELDING VAN VEILIGHEIDSINFORMATIE DOOR DE SPONSOR AAN ONDERZOEKERS

Melding van veiligheidsinformatie door de sponsor aan onderzoekers in overeenstemming met 5.16.2

X

X

8.3.19

INTERIM- OF JAARLIJKSE RAPPORTEN AAN DE METC EN AUTORITEIT(EN)

Tussentijdse of jaarlijkse rapporten aan de METC in overeenstemming met 4.10 en aan de autoriteit(en) in overeenstemming met 5.17.3

X

X (waar vereist)

8.3.20

SCREENINGLIJST VAN PROEFPERSONEN VOOR HET KLINISCH ONDERZOEK

Lijst van proefpersonen die gescreend zijn in de fase voorafgaand aan het onderzoek

X

X (waar vereist)

Titel document

Doel


Sponsor

8.3.21

CODELIJST PROEFPERSOON-IDENTIFICATIE

Om vast te leggen dat de onderzoeker/ instelling beschikt over een vertrouwelijke lijst van namen van alle proefpersonen aan wie een klinisch onderzoeksnummer is toegewezen bij toelating tot het onderzoek. Stelt de onderzoeker/instelling in staat elke proefpersoon te identificeren

X

8.3.22

INCLUSIELIJST PROEFPERSONEN

Om de chronologische inclusie van proefpersonen vast te leggen door middel van een klinisch onderzoeksnummer

X

8.3.23

VERANTWOORDING ONDERZOEKSPRODUCTEN OP DE ONDERZOEKSLOCATIE

Om vast te leggen dat de onderzoeksproducten zijn gebruikt in overeenstemming met het protocol

X

X

8.3.24

HANDTEKENINGENLIJST

Om de handtekeningen en parafen vast te leggen van alle personeelsleden die gemachtigd zijn om CRF’s in te vullen en/of te corrigeren

X

X

8.3.25

LIJST VAN BEWAARDE MONSTERS VAN LICHAAMSVLOEISTOFFEN OF WEEFSELS (indien van toepassing)

Om locatie en identificatie van bewaarde monsters vast te leggen als heranalyse nodig is

X

X

8.4

Na voltooien of stopzetten van het onderzoek

Na het voltooien of stopzetten van het onderzoek moeten alle documenten die genoemd zijn onder 8.2 en 8.3 gearchiveerd zijn, samen met de volgende documenten:

Titel document

Doel


Sponsor

X

X

X (indien ter plekke vernietigd)

X

8.4.1.

VERANTWOORDING ONDERZOEKSPRODUCT Om vast te leggen dat de onderzoeksproducten zijn OP DE ONDERZOEKSLOCATIE gebruikt volgens het protocol. Om volledige verantwoording af te leggen voor geneesmiddelen die op de onderzoekslocatie zijn ontvangen, aan de proefpersonen verstrekt, van de proefpersonen terugontvangen en aan de sponsor teruggezonden

8.4.2

DOCUMENTATIE BETREFFENDE DE VERNIETIGING VAN HET ONDERZOEKSPRODUCT

Om de vernietiging van niet-gebruikte onderzoeksproducten door de sponsor of op de onderzoekslocatie vast te leggen

8.4.3

GECOMPLETEERDE CODELIJST PROEFPERSOON-IDENTIFICATIE

Om alle proefpersonen die meegedaan hebben aan het onderzoek te kunnen identificeren, als nazorg nodig is. Deze lijst moet als vertrouwelijk worden behandeld en gedurende een overeengekomen periode bewaard worden

8.4.4

AUDIT-CERTIFICAAT (indien beschikbaar)

Om vast te leggen dat een audit is uitgevoerd

X

8.4.5

AFSLUITEND MONITOR-RAPPORT VAN HET ONDERZOEK

Om vast te leggen dat alle vereiste activiteiten voor het afsluiten van het onderzoek zijn voltooid en dat kopieën van essentiële documenten in de juiste dossiers zijn gearchiveerd

X

8.4.6

RANDOMISATIECODE EN DOCUMENTATIE BETREFFENDE VERBREKING VAN DE ONDERZOEKSCODES

Aan sponsor geretourneerd om eventuele verbreking van codes vast te leggen

X

X

Titel document

Doel


8.4.7

DEFINITIEF RAPPORT VAN DE Om vast te leggen dat het onderzoek afgerond is ONDERZOEKER AAN DE METC WAAR NODIG EN, INDIEN VAN TOEPASSING, AAN DE BEVOEGDE AUTORITEIT(EN)

8.4.8

KLINISCH ONDERZOEKSRAPPORT

Om de resultaten en de interpretatie van het onderzoek vast te leggen

Sponsor

X

X (indien van toepassing)

X

Draaiboek voor het uitvoeren van klinisch onderzoek in het ziekenhuis

GCP in het Ziekenhuis

Auteur

: Drs. W. Ezerman

Redactie

: Drs. H. Pieterse

Omslagontwerp

: Profess Medical Consultancy B.V.

Druk- en bindwerk


Uitgave


Uitgever


Eerste druk juni 2000 Tweede druk december 2000 Derde druk juni 2001 CIP gegevens Koninklijke Bibliotheek, Den Haag Draaiboek klinisch onderzoek Draaiboek voor het uitvoeren van klinisch wetenschappelijk onderzoek in het ziekenhuis opgesteld door drs. W. Ezerman onder redactie van drs. H. Pieterse – Amsterdam. ISBN 90-804771-1-7 gen NUGI 743 Trefw.: klinisch wetenschappelijk onderzoek

Profess Medical Consultancy B.V. Paradijsvogel 31 1704 WP Heerhugowaard T +31 72 574 56 69 F +31 72 547 50 61 E [email protected] I www.profess.nl Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij electronisch, mechanisch, door fotokopieën, opname of enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever, met uitzondering van bijlage 3, het standaard CV. No part of this work may be reproduced in any form by print, photo print, microfilm or any other means without the prior written permission of the publisher. Voor zover het maken van kopieën is toegestaan op grond van art. 16b Auteurswet 1912 juncto het Besluit van 20 juni 1974, Stb. 351 zoals gewijzigd bij Besluit van 23 augustus 1985, Stb. 471 en art. 17 Auteurswet 1912, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 882, 1180 AW Amstelveen). Voor het overnemen van (een) gedeelte(n) uit deze uitgave in readers en andere compilatiewerken (art. 16 Auteurswet) dient men zich tot de uitgever te wenden.

Inhoudopgave

Inhoudsopgave............................................................................................................... p. 03 Introductie ..................................................................................................................... p. 04 Eerste contact ............................................................................................................... p. 05 Overweging tot deelname ............................................................................................. p. 05 Initiëren van het onderzoek ........................................................................................... p. 08 De start van het onderzoek ............................................................................................ p. 12 Gedurende het onderzoek.............................................................................................. p. 14 De afronding van het onderzoek ................................................................................... p. 15

Bijlagen: 1. Taken van de Onderzoeker 2. Taken van de Monitor 3. Standaard Curriculum Vitae 4. Beoordelingslijst voor de Ethiekcommissie 5. Informed Consent 6. Serious Adverse Events (SAE’s): definitie en procedure 7. Inhoudsopgave van het onderzoeksdossier (ISF) 8. Handtekeningenlijst 9. Screeningslijst 10. Inclusielijst (codelijst) 11. Afkortingen

Draaiboek voor het uitvoeren van klinisch onderzoek in het ziekenhuis Introductie

Dit draaiboek is ontstaan om tegemoet te komen aan de behoefte van veel onderzoeker en researchverpleegkundigen die aangeven graag met onderzoek bezig te zijn, maar door de bomen het bos niet meer zien. Daarnaast blijkt uit onze audits en trainingen dat er nogal eens iets schort aan de documentatie van essentiële gegevens aangaande klinisch onderzoek. Vaak schort het niet aan de wil om de administratie bij te houden, maar zijn zoveel zaken zo vanzelfsprekend voor degenen die het onderzoek uitvoeren, dat men er niet eens aan denkt om ze te documenteren. Het is echter zo bij klinisch wetenschappelijk onderzoek dat iets dat niet op papier staat, niet is gebeurd. Het gehele proces moet transparant zijn, van begin tot eind, ook nog 15 jaar nadat het onderzoek is afgerond. En dit is niet iets dat ons wordt opgedrongen door de farmaceutische industrie. Het is de overheid die hiermee wil bereiken dat we zorgvuldig met patiënten en klinische gegevens omgaan, en dat er te allen tijde terug kan worden gegaan naar de bron – het onderzoeksdossier (ISF) - als er bijwerkingen optreden bij een product dat al enige tijd op de markt is. Het draaiboek is een handig instrument waarmee het onderzoeksteam - het onderzoeker en zijn medewerkers - alle belangrijke gegevens van een klinisch wetenschappelijk in een handig overzicht bijeen hebben. Tegelijkertijd voldoet U aan de eisen die ICH GCP en de WMO aan de administratie van klinisch wetenschappelijk onderzoek stellen.

Gebruik van het draaiboek

U kunt dit draaiboek gebruiken als handleiding voor het uitvoeren van een klinisch wetenschappelijk onderzoek. U kunt het gebruiken voor zowel GCP onderzoek dat wordt geïnitieerd door een farmaceutisch bedrijf als klinisch wetenschappelijk onderzoek dat U zelf opzet. Gebruik het draaiboek slechts voor één onderzoek, en bewaar het draaiboek in het onderzoeksdossier (ISF).

Sponsor en Onderzoeker

Er wordt in dit draaiboek over twee partijen gesproken. Volgens ICH GCP is de sponsor de partij die het onderzoek initieert en begeleidt, en de onderzoeker de partij die het onderzoek uitvoert. De WMO heeft het niet over sponsor en onderzoeker maar over verrichter en uitvoerder, waarbij de verrichter degene is die opdracht heeft gegeven voor de organisatie of uitvoering van een wetenschappelijk onderzoek (art. 1 lid 1 onder f, WMO). Voor ieder klinischwetenschappelijk onderzoek zijn deze partijen noodzakelijk en hebben ze hun eigen verantwoordelijkheden. Ook bij die onderzoeken waarbij de sponsor en de onderzoeker een partij zijn (Investigator Initated Trials) zullen alle taken door verschillende medewerkers uitgevoerd moeten worden, om de kwaliteit van de verzamelde gegevens te waarborgen. Bij onderzoek waarvoor de apotheker medicatie importeert uit het buitenland die niet s geregistreerd in Nederland, is de apotheker GCP verantwoordelijk (Wet op de Geneesmiddelenvoorziening, art. 55 BBA) en dient daardoor te fungeren als sponsor. Overigens wordt onder “onderzoeker“ verstaan degene onder wiens verantwoording het onderzoek wordt uitgevoerd in het onderzoekscentrum en het personeel dat hem/haar hierbij ondersteunt, zoals researchverpleegkundigen, subonderzoekers, de apotheker en de laboratoriummanager.

Volledigheid

Wij pretenderen niet dat dit draaiboek volledig is, noch dat het in alle onderzoekssituaties van toepassing is. Wij weten tenslotte ook niet alles. Wij staan daarom open voor suggesties van gebruikers. Mocht u bij het gebruik van dit draaiboek tijdens uw onderzoek op zaken stuiten waarvan u vindt dat deze in dit draaiboek opgenomen zouden moeten worden, laat het ons dan weten. Wij breiden dit draaiboek graag uit met zinvolle en praktische zaken. Daar heeft iedereen namelijk wat aan. U vindt achterin een faxformulier voor uw feedback.

Tenslotte

Profess Medical Consultancy hoopt door middel van dit draaiboek bij te dragen aan een overzichtelijker, transparanter, en daardoor plezieriger en professioneler onderzoeksproces.

Amsterdam, juni 2001

EERSTE CONTACT TUSSEN ARTS EN VERTEGENWOORDIGER VAN DE SPONSOR OVER NIEUW MEDISCH-WETENSCHAPPELIJK ONDERZOEK 1. Datum eerste contact met vertegenwoordiger:

______ / ______ / _______

-

Doel afspraak: ..........................................................................................................................

-

Naam vertegenwoordiger/contactpersoon: ........................................................................

-

Samenvatting protocol (protocol outline) aanwezig

-

Samenvatting bijgewerkte Investigator’s Brochure aanwezig

-

Protocol en Investigator’s Brochure aanwezig

-

Afspraak gemaakt voor pre-study visite:

______ / ______ / _______

-

Wie is er aanwezig tijdens het gesprek?...........................................................................

-

Hoe lang duurt het gesprek?

-

Wat is het doel van het gesprek? -

Wil de monitor andere afdelingen zien / medewerkers spreken?

OVERWEGING TOT DEELNAME 2. Hoofdonderzoeker: leest protocol en overige documentatie - Protocolnummer en versie: .................................................................................................... - Indicatiegebied: ......................................................................................................................... - Aandachtspunten: - Duidelijke procedures? - Haalbare procedures (zoals in uw praktijk normaal zijn)? - Realistische inclusie- en exclusiecriteria? - Realistische inclusieperiode? - Zijn de patiënten die worden gezocht volgens het protocol aanwezig in de praktijk of kunnen ze worden doorverwezen via andere afdelingen/bronnen? - Controleer patiëntendossiers van eigen afdeling op mogelijke proefpersonen - Recruteringsperiode: _____________weken / maanden - Experimentele aard van onderzoek (vernieuwend middel) ? - Minimum aantal patiënten te leveren: .................................................................................. - Vergoeding voor onderzoek (voorstel): ............................................................................... - Betaling ρ per volledig ingevulde CRF visite ρ per vastgestelde periode ρ na afloop van het onderzoek -

ρ omvat ook bedragen voor apotheek en laboratorium Onderzoeker betrokken bij publicatie? Geldende kwaliteitseisen: ICH GCP / Verklaring van Helsinki / WMO - o.a.: krijgt de monitor zonder meer directe toegang tot de patiëntengegevens?

-

Haalbaarheidscriteria - Voldoende tijd om onderzoek te doen? - Voldoende ondersteunend personeel beschikbaar? - Voldoende ruimte / bedden / middelen beschikbaar? - Voldoende patiënten die voldoen aan inclusie- en exclusiecriteria? - Aantoonbaar bewijs aanwezig dat deze patiënten voorhanden zijn? -................................................................................................................................. Aantal

lopende onderzoeken in onderzoekslocatie met dezelfde indicatie: ......................... -................................................................................................................................. Opmerkinge

n:............................................................................................................................................ ..................................................................................................................................................... ..................................................................................................................................................... -

Overige documenten: - Onderzoekersbrochure: melding van alle onderzoeken met het product en de resultaten (inclusief bijwerkingen)? - Case Report Form - overzichtelijk, volledig en makkelijk in te vullen? - Welke delen van het CRF zijn te beschouwen als brondocument? - Informed Consent: voldoet het aan ICH GCP en eisen van de onderzoekslocatie?

3. Afspraak gemaakt voor pre-study visite: -

Wie is er aanwezig tijdens het gesprek?

-

Hoe lang duurt het gesprek?

-

Wat is het doel van het gesprek? -

______ / ______ / _______

Wil de monitor andere afdelingen zien / medewerkers spreken?

4. Deelname NEE - Reden(en): ........................................................................................................................... -

Aanbeveling voor ander onderzoekscentrum: ..............................................................

-

Informeer contactpersoon sponsor

- Berg het draaiboek op in uw algemene onderzoeksdossier (ISF)

5. Deelname JA - Vraag bij multicenter onderzoek na bij de monitor welke commissie zal optreden als eerstbeoordelende commissie (METC) - Naam beoordelende METC: ................................................................................................ - Contactpersoon: ..................................................................................................................... - Onderzoekscoördinator: ....................................................................................................... -

Informeer ethiekcommissie en directie van eigen onderzoekslocatie: - vraag om beoordelingsprocedure - vraag vergaderrooster van lokale ethiekcommissie

- vraag welke zaken zij beoordelen op lokale uitvoerbaarheid en zorg dat ze de juiste documenten

aangeleverd krijgen vóór de volgende vergadering - contactpersoon van de lokale ethiekcommissie: ..................................................... - moet het onderzoeker uitleg geven over het protocol tijdens de vergadering? - informeer directie / vertegenwoordigingsorgaan - andere aanmeldingsprocedure (financiën) ? -

verkrijg schriftelijke goedkeuring voor het uitvoeren van het onderzoek van de directie en de lokale ethiekcommissie fax schriftelijke goedkeuring door naar de onderzoekscoördinator en de monitor Informeer monitor/CRA over goedkeuring van de ethiekcommissie en spreek datum initiatievisite af Naam monitor: ...................................................................................................................... Telefoonnummer monitor: ................................................................................................. E-mailadres monitor: ........................................................................................................... Datum initiatievisite: ............................................................................................................ -

Berg gegevens en documentatie omtrent de initiatievisite op in het onderzoeksdossier (ISF)

-

Zorg voor een onderzoeksdossier (ISF) en houd dit bij -

Zie punt 6, bijlage 7 en hoofdstuk 8.2 en 8.3 van het ICH GCP Richtsnoer.

INITIËREN VAN HET ONDERZOEK PROTOCOL NUMMER :

........................................................................................

PROTOCOL CODE :

........................................................................................

SPONSOR:

........................................................................................

6. Zet een onderzoeksdossier (ISF) op aan de hand van bijlage 7 of ICH GCP hoofdstuk 8 (Essentiële Documenten) - Gebruik één of twee grote ordners - Zet het protocolnummer op de rug (niet de sponsornaam!) - Voeg inhoudsopgave toe (bijlage 7) - Voeg tabbladen toe met kopjes die verwijzen naar de inhoudsopgave ρ N.v.t.: sponsor levert onderzoeksdossier (ISF) aan - Controleer dossier aan de hand van bijlage 7 7. Stel medewerkers aan voor het onderzoek -

Let op kwalificaties (BIG registratie waar nodig), training (bekend en vastgelegd)

-

Laat alle medewerkers een CV invullen (bijlage 3) en berg deze op in onderzoeksdossier (ISF)

-

Laat alle medewerkers de Handtekeningenlijst (bijlage 5) invullen, geef aan welke taken iedereen gaat uitvoeren, teken de lijst af en berg de lijst op in het onderzoeksdossier (ISF)

8. Informeer de eigen afdeling over het onderzoek d.m.v.: -

interne memo

-

bijeenkomst (datum: ___ | ___ | ___ )

-

Berg de memo en/of de notulen van de bijeenkomst op in het onderzoeksdossier (ISF)

9. Overige afdelingen binnen onderzoekslocatie die betrokken zijn bij het onderzoek Afdeling

10. Interne logistiek

Contactpersoon (+ telefoonnummer)

Rol in het onderzoek

-

Informeer de hoofdreceptie: -

Geef de naam en indicatiegebied van onderzoek door

-

Geef door wie contactpersoon is (+ tel nummer)

-

Geef door waar en bij wie patiënten zich kunnen melden voor het onderzoek

-

Intern faxnummer: ..................................................................................................................

-

Intern postadres: ......................................................................................................................

-

Algemeen contactpersoon voor het onderzoek: ................................................................

11. Informeer laboratorium over het onderzoek en vraag de volgende documenten: ρ Normaalwaarden (getekend en gedateerd door laboratorium manager) ρ Laboratorium certificaat (of enige andere vorm van accreditatie) ρ CV van het hoofd van het laboratorium (gebruik evt. bijlage 3) ρ Confidentiality agreement van het hoofd van het laboratorium -

-

Bespreek taken van laboratorium Regel procedures: - aanleveren van samples / laboratoriummateriaal - ontvangst van uitslagen Berg alle documenten en vastgelegde afspraken op in het onderzoeksdossier (ISF)

12. Informeer apotheek over het onderzoek en vraag om de volgende documenten: ρ CV van apotheker (gebruik evt. bijlage 3) ρ Confidentiality agreement van apotheker -

Bespreek taken van apotheker Maak afspraken over afhandeling van de onderzoeksproducten en documenteer dit Laat sponsor contract opstellen met apotheker (indien nodig) Berg alle documenten en vastgelegde afspraken op in het onderzoeksdossier (ISF)

13. Ontvang van de monitor / onderzoekscoördinator voor lokale beoordeling door ethiekcommissie: ρ Definitief protocol ρ Case Report Form ρ Schriftelijke informatie voor de proefpersoon en informed-consentformulier ρ Advertentiemateriaal ρ Patient alert cards ρ Onderzoekersbrochure ρ Onderzoeksdossier (ISF) ρ Laboratoriumprotocol ρ Overige: ..................................................................................................................................... -

Berg de begeleidende brieven / transportformulieren op in het onderzoeksdossier (ISF)

14. Teken het protocol en ga hierdoor akkoord met directe inzage in de relevante medische gegevens van de proefpersonen (ICH GCP 4.1.4 ) door de sponsor, auditors, de inspectie voor de Volksgezondheid, de beoordelende METC en de ethiekcommissie van de eigen onderzoekslocatie het uitvoeren van het protocol -

de sponsor krijgt een exemplaar van het getekende protocol. Berg uw exemplaar op in het onderzoeksdossier (ISF) en verwijder oudere versies

15. Teken de volgende documenten ρ Geheimhoudingsverklaring (confidentiality agreement) ρ GCP Verklaring van de onderzoeker/ FDA 1572 ρ FDA financial disclosure formulier (waar nodig) -

de sponsor krijgt een exemplaar van deze getekende documenten. Berg een exemplaar op in het onderzoeksdossier (ISF)

16. Start goedkeuringsprocedure van de lokale ethiekcommissie: - Stel contactpersoon aan binnen team voor contact met de ethiekcommissie - Volgende vergadering ethiekcommissie: _____ | ______ | _____ - Verwachte goedkeuring ethiekcommissie: _____ | ______ | _____ - Is er een wachtlijst? - Wat is de precieze procedure van de ethiekcommissie? - Geef door aan de ethiekcommissie welke items in de goedkeuringsbrief moeten staan (zie bijlage 4) - Vraag aan de ethiekcommissie van welke aspecten van het onderzoek zij op de hoogte willen worden gesteld tijdens het onderzoek en hoe. - Stuur vereiste documenten naar ethiekcommissie met begeleidende brief - Bewaar kopie van begeleidende brief aan de ethiekcommissie in het onderzoeksdossier (ISF) - Wanneer de ethiekcommissie het onderzoek heeft goedgekeurd op lokale uitvoerbaarheid: - Controleer de beoordelingsbrief van de ethiekcommissie op juistheid, volledigheid en ondertekening - Fax kopie van de beoordelingsbrief naar de monitor en maak afspraak voor initiatievisite (zie verder punt 22) - Berg de originele beoordelingsbrief op in het onderzoeksdossier (ISF) 17. Maak met sponsor afspraak over reiskostenvergoeding voor proefpersonen - Hoogte van de vergoeding: .................................................................................................... - Declaratieprocedure: ............................................................................................................... - Intern contactpersoon (incl. tel. no.): ................................................................................... - Bewaar notitie van afspraak in het onderzoeksdossier (ISF) 18. Begin screening van mogelijke proefpersonen - Gebruik hierbij de screeningslijst (bijlage 9) - Let op: onderzoeksspecifieke handelingen mogen alleen worden uitgevoerd als er schriftelijke goedkeuring voor het onderzoek is ontvangen van de eerstbeoordelende METC en de lokale ethiekcommissie, en de proefpersoon (patiënt/vrijwilliger) schriftelijk informed consent heeft gegeven voor deelname aan het onderzoek

19. Deelname aan onderzoekersbijeenkomst - Wie gaat er heen: ......................................................................................................................

-

Wanneer is de bijeenkomst: ____ | ____ | ____ Waar is de bijeenkomst: .......................................................................................................... Hoe laat begint de bijeenkomst: ............................................................................................ Wat moet worden voorbereid / meegenomen: .................................................................. Overleg met monitor Bewaar documentatie over onderzoekersbijeenkomst in onderzoeksdossier (ISF)

20. Maak een onderzoeksoverzicht en hang dit op een afgesproken plaats op. Gebruik de study flowchart en de visite-overzichten uit het protocol om dit overzicht samen te stellen. Inhoud onderzoeksoverzicht: - Onderzoekstitel en -nummer - Aantal visites in het onderzoek - Benodigde faciliteiten per visite - Procedures per visite - Aantal proefpersonen in het onderzoek - Geplande visitedata (per proefpersoon) - Patiëntennamen en –onderzoeksnummers - Laboratorium procedures - Aantal visites dat iedere proefpersoon heeft gehad 21. laboratorium procedures Procedure

Tijdstip

Uitvoering door:

Goedkeuring van laboratoriumprocedures Naam Onderzoeker

Datum

Handtekening

Naam Laboratoriummanager

Datum

Handtekening

Controle door:

START VAN HET ONDERZOEK 22. Schriftelijke goedkeuring van de eerstbeoordelende ethiekcommissie (METC) en het advies van de lokale ethiekcommissie zijn binnen en opgeborgen in onderzoeksdossier (ISF) 23. Getekende documenten beschikbaar in onderzoeksdossier (ISF): ρ Protocol π GCP Verklaring van het onderzoeker / FDA 1572 ρ Geheimhoudingsverklaring π Contract met sponsor ρ FDA Financial Disclosure Formulier 24. Initiatiebezoek i.s.m. monitor van de sponsor - Feitelijke datum: ....................................................................................................................... - Agenda ontvangen / bekend - Aanwezigen: ............................................................................................................................. - Ontvangst onderzoeksproducten en materialen 25. Onderzoeksproducten zijn aanwezig bij de apotheek - Uitgifteprocedure bekend: ρ Handvoorraad bij onderzoeker ρ Deelnemende patiënten halen zelf onderzoeksproducten op bij apotheek ρ Onderzoeker vraagt onderzoeksproducten aan m.b.v. telefonisch randomisatiesysteem ρ Anders, nl.: .......................................................................................................................... -

Locatie van code-enveloppen van geblindeerde onderzoeksproducten: ................................................

-

Is deze locatie 24 uur bereikbaar?

-

Wie is de contactpersoon (heeft toegang tot code-enveloppen)? .............................................................

-

Wie mag de code-enveloppen openen in noodgevallen? ..........................................................................

-

Er zijn geen code-enveloppen, bij SAE dient het volgende nummer te worden gebeld (telefonische SAE melding en decoderingssysteem): .................................................................................

26. Studiemateriaal en Case Report Forms zijn aanwezig - Locatie: ................................................................................................... ρ bij research nurse ρ bij hoofdonderzoeker ρ bij co-onderzoeker ρ bij datamanager ρ bij ____________________ 27. Formulieren aanwezig: ρ door METC goedgekeurde Informed Consent formulieren ρ door METC goedgekeurde schriftelijke informatie voor de proefpersonen ρ Patient Alert Cards ρ Dagboeken voor de proefpersonen ρ Overige: _______________________________ 28. Laboratorium is geïnformeerd; de volgende documenten zijn aanwezig in het onderzoeksdossier (ISF): ρ Normaalwaarden π Certificaat / accreditatie π CV van hoofd laboratorium ρ Geheimhoudingsverklaring van hoofd laboratorium

29. Apotheek is geïnformeerd en ρ CV en geheimhoudingsverklaring van de apotheker en het contract (met sponsor/onderzoeker) zijn aanwezig in het onderzoeksdossier (ISF), evenals gedocumenteerde afspraken over het beheer van de onderzoeksproducten. 30. Training door monitor en/of onderzoeker (maak hier duidelijke afspraken over): ρ Training van onderzoeksteam - Protocol & onderzoeksprocedures - Beheer van het onderzoeksproduct - Informeren van proefpersonen over het onderzoek - Insluiten van proefpersonen in het onderzoek (zie bijlagen 9 en 10) - CRF’s invullen en corrigeren - Laboratoriumprocedures - Datamanagement procedures - Administratie ρ Training van hoofd laboratorium - Laboratoriumprocedures voor dit onderzoek - Administratie ρ Training van de apotheker (of verantwoordelijke gedelegeerde) - Beheer onderzoeksproduct voor dit onderzoek (uitgifte aan proefpersonen, inname van onderzoeksproducten die over zijn, en documentatie hiervan) - Administratie 31. Taakverdeling binnen researchteam. Vul de Handtekeningenlijst in (bijlage 8) 32. Gegevens van de monitor: - Naam: .............................................................................................................................. -

Adres:

..............................................................................................................................

-

Telefoon:

..............................................................................................................................

-

GSM:

..............................................................................................................................

-

E-mail:

..............................................................................................................................

-

Best bereikbaar op dag / tijd: ................................................................................................

ρ Receptie en andere afdelingen zijn op de hoogte van (naam van) het onderzoek, de contactpersoon, en telefoon/faxnummer

GEDURENDE HET ONDERZOEK 33. Voer het onderzoek uit volgens het protocol 34. Sluit proefpersonen in volgens de gestelde inclusie- en exclusiecriteria -

Gebruik hierbij de screeningslijst en de inclusielijst (bijlagen 9, 10)

35. Houd het onderzoeksdossier (ISF) bij 36. Houd de handtekeningenlijst bij 37. Houd toezicht op (gebruik en administratie van) de onderzoeksproducten 38. Vul de CRF’s tijdig, leesbaar en correct in binnen de afgesproken tijdlijnen 39. Voer een goede medische administratie (dossiervoering) 40. Informeer de METC volgens afspraak schriftelijk over status van het onderzoek: - Screening / Inclusie / drop-outs / withdrawals -

AE’s / SAE’s

-

Amendementen

-

Overige: .....................................................................................................................................

(Berg van alle brieven een kopie op in het onderzoeksdossier (ISF)) 39. Houd de monitor (schriftelijk) op de hoogte van screening en inclusie, en uitval van proefpersonen (bijvoorbeeld d.m.v. een standaard faxformulier) (zie ook bijlage 9, de screeningslijst) 40. Houd de monitor (schriftelijk) op de hoogte van uitval (drop-out) of terugtrekking (withdrawal) van proefpersonen 41. Leg afwijkende afspraken vast en berg ze op in het onderzoeksdossier (ISF) 42. Meld ernstige ongewenste voorvallen (SAE’s) direct aan de sponsor, de eerstbeoordelende METC en de eigen ethiekcommissie. (Zie bijlage 6, )

AFRONDING VAN HET ONDERZOEK 43. Archiveer kopieën van de medische gegevens die van belang zijn voor het onderzoek, de ingevulde CRF’s en het onderzoeksdossier (ISF): - intern volgens afspraak met medische administratie en sponsor - extern volgens afspraak met sponsor - zorg ervoor dat het onderzoeksdossier (ISF) in dozen wordt gearchiveerd die zijn voorzien van stickers waarop duidelijk staat aangegeven om welk onderzoek het gaat, wie de onderzoeker is, wie de contactpersoon van de sponsor is en tot welke datum het onderzoeksdossier (ISF) bewaard moet worden. - De medische administratie van de eigen onderzoekslocatie is ervan op de hoogte dat de (onderzoeks) statussen en het onderzoeksdossier (ISF) 15 jaar gearchiveerd moeten worden na afronding van het onderzoek in het onderzoekscentrum. 44. Informeer de eerstbeoordelende METC en de eigen lokale ethiekcommissie schriftelijk dat het onderzoek in uw onderzoekslocatie is afgelopen -

Zodra de laatste proefpersoon in uw centrum het onderzoek heeft afgerond en de monitor u heeft bezocht voor de afronding van het onderzoek.

45. Vraag van de sponsor een overzicht van de behandelingen die de proefpersonen in uw centrum hebben gekregen (beschikbaar zodra blindering is opgeheven (door de statisticus van de sponsor)) Informeer de proefpersonen welke behandeling zij hebben gekregen tijdens het

-

onderzoek 46. Bespreek met de sponsor de mogelijkheden van publicatie van het onderzoeksgegevens van uw onderzoekslocatie 47. Controleer of er nog betalingen open staan aan onderzoeksteam/ laboratorium/ apotheek / anderen 48. Informeer bij de sponsor of er nog aanvullend of nieuw klinisch wetenschappelijk onderzoek komt waarbij u / uw onderzoekslocatie betrokken kunt worden

Bijlage 1

Taken van de Onderzoeker5 tijdens het onderzoek ρ Geïnformeerde toestemmingsverklaring verkrijgen voordat deelnemers worden onderworpen aan onderzoeksgerelateerde handelingen ρ Deelnemende patiënten mondeling en schriftelijk informeren over het onderzoek: ρ Na toestemming van de deelnemende patiënt de huisarts informeren dat patiënt deelneemt aan klinisch onderzoek ρ CRF’s leesbaar, volledig en tijdig invullen aan de hand van de patiëntendossiers en aan de hand van testuitslagen (laboratorium, ECG’s, röntgenfoto’s, etc.) ρ Afspraken maken voor deelnemende proefpersonen (vermelden op flowchart) ρ Visite data controleren (conform protocol?) ρ Studie flowchart bijhouden ρ De screeningslijst en de inclusielijst bijhouden (in onderzoeksdossier (ISF)) ρ Alert zijn op (S)AE’s ρ SAE’s na optreden / bekend worden direct (binnen 24 uur) melden aan sponsor en METC (zie bijlage 6) ρ Verwachte bijwerkingen (zoals vermeld in protocol of Investigator’s Brochure) in CRF’s rapporteren ρ Deelnemende patiënten tijdens het onderzoek zien en behandelen (visites) ρ De onderzoeksproducten verstrekken aan deelnemende patiënten, overgebleven onderzoeksproducten en lege verpakkingen terugnemen van deelnemende patiënten ρ Teruggebrachte onderzoeksproducten tellen en rapporteren in het CRF en op het drug accountability log ρ Overleggen met team: onderzoeker - monitor/CRA - research nurse ρ Overleggen met apotheek - laboratorium - ethiekcommissie ρ Overleggen met overige afdelingen ρ Patiëntendossiers bijhouden ρ Monitorvisites voorbereiden en begeleiden door: ρ ρ ρ ρ ρ

Verzamelen van CRF’s en patiëntendossiers Inlichten van relevante afdelingen Ruimte beschikbaar te maken voor de monitor om te werken Zorgen voor thee / koffie voor de monitor tijdens de visite Tijd te maken tijdens de visite van de monitor om het onderzoek te kunnen bespreken

ρ Het draaiboek voor het onderzoek bijhouden ρ Het onderzoeksdossier (ISF) bijhouden ρ Zorgen voor juiste opslag na het onderzoek (in overleg met medische administratie en/of sponsor): - Patiënten Identificatiecodelijst: 15 jaar - Patiëntendossiers (CRF): 15 jaar - Onderzoeksdossier (ISF): 15 jaar

5

Onder “onderzoeker“ wordt verstaan degene onder wiens verantwoording het onderzoek wordt uitgevoerd in het onderzoekscentrum en het personeel dat hem/haar hierbij ondersteunt, zoals researchverpleegkundigen, subonderzoekers, de apotheker en de laboratoriummanager.

Bijlage 2

Taken van de Monitor tijdens het onderzoek ρ Regelmatig op het onderzoekslocatie aanwezig zijn ρ Het onderzoeker en de medewerkers ondersteunen bij het uitvoeren van het onderzoek ρ Aanleveren van onderzoeksdocumenten en –formulieren ρ Controleren of het onderzoek wordt uitgevoerd volgens het protocol, ICH GCP en de geldende weten regelgeving ρ De CRF’s controleren op volledigheid en interne coherentie ρ De gegevens in de CRF’s controleren aan de hand van de gegevens in patiëntendossiers en (test)uitslagen ρ Controleren of de informed consent formulieren correct (getekend) zijn door de proefpersoon en de (gedelegeerde van de) onderzoeker ρ Alert zijn op ernstige ongewenste voorvallen (SAE’s) ρ Het onderzoeksdossier (ISF) controleren op volledigheid ρ De onderzoeksproducten controleren (ontvangst , distributie, hantering door onderzoekspersoneel en gebruik door proefpersonen) ρ De laboratoriumprocedures controleren ρ Overleggen met onderzoeker en onderzoekspersoneel (ook telefonisch) ρ Vragen van datamanagement over gegevens uit de CRF’s (data query’s) bespreken met het onderzoeker ρ Rapporteren aan studiemanager: - Screening - Inclusiesnelheid - Aantal drop-outs / withdrawals - Aantal (S)AE’s (inclusief details) - Kwaliteit van CRF’s en brongegevens - Overige eisen ICH GCP

ρ Verzamelen van essentiële documenten voor het onderzoeksdossier (ISF) van de sponsor (ICH GCP H8)

STANDAARD CURRICULUM VITAE VOOR ONDERZOEKSPERSONEEL SPONSOR

ONDERZOEKSPRODUCT

Achternaam:

PROTOCOL NO

Voorna(a)m(en):

Geboortedatum:____ | ____ | ____ dd

mmm

Nationaliteit:

Registratienummer (b.v. BIG register):

jjjj

Huidige positie: Werkadres:

Diploma’s: Toegekend door (instituut): Datum: Overige opleidingen en werkgevers. (data, plaats, specialisme)

Recente relevante ervaring met klinisch onderzoek:

Aantal publicaties:

Aantal onderzoeken

Looptijd

Indicatie

________ (voeg overzicht van afgelopen jaar toe waar nodig) Stempel:

Handtekening: ___________________________

Datum: ______ | ______ | ______ dd

Fase

mmm

jjjj

BEOORDELINGSLIJST ETHIEKCOMMISSIE Overzicht van beoordeling en goedkeuring van mensgebonden onderzoek

GEGEVENS VAN HET ONDERZOEK Naam en adres van de ETHIEKCOMMISSIE: Titel van het onderzoek (inclusief protocolnummer): Naam en adres van de SPONSOR : Naam en adres van de ONDERZOEKER: EVALUATIE (in te vullen door de Ethiekcommissie) Document

Versienummer

Datum

Protocol (θ amendement) Patiënteninformatie Informed Consent Investigator’s Brochure Verzekering voor het onderzoek Vrijwaringsverklaring van de onderzoekslocatie Overige, namelijk: Overige, namelijk:

Werkt deze Ethiekcommissie volgens ICH

GCP1

en de

WMO2?

Is deze Ethiekcommissie erkend door de CCMO? Heeft het onderzoeker tijdens de vergadering uitleg gegeven over de bovengenoemde documenten? Heeft het onderzoeker gestemd over de bovengenoemde documenten?

Goedgekeurd JA NEE

θ θ θ θ θ θ θ θ

θ θ θ θ θ θ θ θ

JA

NEE

θ θ θ

θ θ θ

θ

θ

Voeg a.u.b. een lijst toe van de leden die hebben gestemd inzake bovengenoemd onderzoek ter informatie van de sponsor en belanghebbende derden.

Algemeen commentaar:

Datum van Volledige Goedkeuring:

.........................................................................................................................................

HANDTEKENING van voorzitter /secretaris METC

..........................................................................................

NAAM (in drukletters)

Deze goedkeuring is geldig voor de duur van het onderzoek tenzij anders aangegeven bij het algemeen commentaar. 1.

ICH guideline for Good Clinical Practice (ICH E6), Section 3: Institutional Review Board/Independent Ethics Committee (IRB/IEC) , 1996

2.

Wet Medisch-wetenschappelijk Onderzoek met Mensen, WMO, 1999

Bijlage 5 Informed Consent De onderzoeker dient volgens de WMO schriftelijke toestemming van de proefpersoon te hebben voordat een proefpersoon kan worden ingesloten in een klinisch wetenschappelijk onderzoek. Het ICH GCP richtsnoer stelt dat de onderzoeker verantwoordelijk is voor het verkrijgen van informed consent en dat de onderzoeker zowel in het gesprek over de toestemming als in het informed consent-formulier en alle andere schriftelijk informatie die aan de proefpersonen wordt verstrekt een uitleg moet geven van het volgende: (a) (b) (c) (d) (e) (f) (g) (h) (i) (j) (k) (l) (m) (n)

(o) (p) (q) (r) (s) (t)

Dat het een klinisch onderzoek betreft Het doel van het onderzoek De behandelingen binnen het onderzoek en de willekeurige toewijzing aan een van de behandelingen De procedures die gevolgd moeten worden, waaronder begrepen alle invasieve procedures De verantwoordelijkheden van de proefpersoon Die aspecten van het klinisch onderzoek die experimenteel zijn De risico’s en ongemakken voor de proefpersoon en, indien van toepassing, voor een embryo, foetus of zuigeling die redelijkerwijs te voorzien zijn. De redelijkerwijs te verwachten voordelen. Als er geen klinisch voordeel voor de proefpersoon wordt bedoeld, moet de proefpersoon hiervan op de hoogte worden gesteld De alternatieve procedures of behandelingen die eventueel beschikbaar zijn voor de proefpersoon, en de belangrijkste potentiële voordelen en risico’s De vergoeding en/of behandeling die beschikbaar is voor de proefpersoon als er sprake is van aan het onderzoek gerelateerd letsel De verwachte betaling aan de proefpersoon naar rato van deelname aan het onderzoek, indien van toepassing De verwachte kosten die voor de proefpersoon zijn verbonden aan deelname aan het onderzoek, indien van toepassing Dat deelname aan het onderzoek vrijwillig is en dat de proefpersoon te allen tijde verdere deelname kan weigeren of zich kan terugtrekken ui het onderzoek zonder boete of zonder de voordelen te verliezen waarop de proefpersoon anders aanspraak zou kunnen maken Dat de monitor(s), auditor(en), de METC en de bevoegde autoriteiten rechtstreeks inzage kunnen krijgen in de oorspronkelijke medische dossiers van de proefpersoon om onderzoeksprocedures en/of –gegevens te verifiëren, zonder inbreuk te maken op de vertrouwelijkheid van de proefpersoon en voor zover dat door de relevante wettelijke vereisten is toegestaan en dat, door het informed consent-formulier te tekenen, de proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger instemt met inzage Dat de documenten die de identiteit van de proefpersoon aangeven vertrouwelijk worden behandeld en niet openbaar toegankelijk zijn, voor zover toegestaan door e relevante wetten en bepalingen. Bij publicatie van de onderzoeksresultaten zal de identiteit van de proefpersoon vertrouwelijk blijven Dat de proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon tijdig wordt geïnformeerd als er nieuwe informatie beschikbaar komt die relevant kan zijn inzake de bereidheid van de proefpersoon om deelname aan het onderzoek voort te zetten De persoon/personen met wie contact kan worden opgenomen om nadere informatie over het onderzoek en over de rechten van de proefpersonen te verkrijgen en met wie contact moet worden opgenomen als er sprake is van letsel dat samenhangt met het onderzoek De te voorziene omstandigheden waarin en/of redenen waarom de deelname van een proefpersoon aan het onderzoek kan worden beëindigd De te verwachten duur van de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek Het geschatte aantal deelnemers aan het onderzoek

Bijlage 6 Serious Adverse Events (Ernstige Ongewenste Voorvallen) Definitie Een SAE is elk ongewenst medisch voorval dat bij elke dosering: • De dood tot gevolg heeft; • Levensbedreigend is; • Ziekenhuisopname of verlenging van opname noodzakelijk maakt; • Tot blijvende of ernstige invaliditeit / arbeidsongeschiktheid leidt; • Een aangeboren afwijking / geboorteafwijking is; • Of andere belangrijke medische voorvallen die niet hierboven worden genoemd maar die de patiënt in gevaar kunnen brengen of interventie vereisen om één van bovengenoemde voorvallen te voorkomen Melden van SAE’s aan de sponsor (4.11.1) De Onderzoeker meldt SAE’s direct (binnen 24 uur na optreden of ontdekking) aan de sponsor. Deze directe rapportage dient te worden gevolgd door gedetailleerde, schriftelijke rapporten. Melding geldt volgens ICH GCP voor alle onverwachte SAE’s, niet de SAE’s die in het protocol staan vermeld als verwachte SAE’s. Eén van de GBV (gezond boerenverstand) richtlijnen echter stelt dat ook de verwachte SAE’s direct – binnen 24 uur na ontdekking/optreden – gemeld dienen te worden. Sponsors hebben vaak een standaardrapport beschikbaar dat de volgende elementen bevat: Eerste melding / follow-up rapport Gegevens over de proefpersoon: Demografische gegevens van de proefpersoon Medische voorgeschiedenis van de proefpersoon Gegevens over de trial en het onderzoeksproduct Beschrijving van de SAE Gebruik van het onderzoeksproduct tijdens de SAE Causaliteit SAE – onderzoeksproduct Gevolgen voor de proefpersoon Gegevens van de rapporteur (onderzoeker of gedelegeerde)

• • • • • • • • • •

Vraag om het standaard SAE meldingsformulier van de sponsor als dit niet aangeleverd wordt. Vraag meteen aan wie U dit formulier en de bijbehorende gegevens moet sturen als u een SAE wilt melden. Melden van SAE’s aan de eerstbeoordelende METC en de eigen ethiekcommissie Zowel de eerstbeoordelende METC als de ethiekcommissie van uw onderzoekslocatie dient voor aanvang van het onderzoek aan te geven of en hoe zij geïnformeerd willen worden over SAE’s. Als hierover geen informatie wordt gegeven door (een van) beide partijen, dient de onderzoeker uit voorzorg alle SAE’s direct schriftelijk te melden aan beide partijen (afschriften bewaren in onderzoeksdossier (ISF)). Van sterfgevallen dienen beide direct op de hoogte te worden gebracht (ICH GCP 4.11.3). Melden van SAE’s aan de overheid (ICH GCP 5.17) De sponsor dient een SAE te melden aan de overheid als er minimaal een mogelijke relatie is tussen de SAE en het middel dat wordt onderzocht. Deze relatie wordt bepaald door de Drug Safety Officer van de sponsor, en gebeurt mede op basis van de gegevens die de onderzoeker meldt in het SAE rapport en de bijbehorende medische gegevens. Zodra een SAE wordt gemeld aan de overheid wordt de SAE een ernstige onverwachte bijwerking (ADR). De sponsor dient deze ook te melden aan alle betrokken onderzoekers en ethiekcommissies. N.B.: Een SAE is dus geen bijwerking, totdat de sponsor een relatie vaststelt tussen het voorval en het onderzoeksproduct

Bijlage 7 Inhoudopgave van het onderzoeksdossier (ISF) 1. 2.

Huidige versie van de onderzoekersbrochure Protocol – Getekend Protocol (laatste versie) – Getekende Protocol Amendementen – Handleiding Onderzoeksprocedures

3.

Informatie voor de proefpersonen – Informatieformulier en toestemmingsformulier (Informed Consent) – Amendementen van het informed consent formulier – Advertentiemateriaal gebruikt voor rekrutering van proefpersonen – Getekende informed consent-formulieren

4.

Getekende (financiële) overeenkomsten – Verzekeringsverklaring – Tussen onderzoeker & sponsor – Tussen onderzoeker & contract research organisatie (CRO) – Tussen onderzoeker & overheid (waar nodig) – Tussen onderzoeker en apotheek – Tussen onderzoeker en laboratorium

5.

Ethiekgoedkeuring Goedkeuring van het onderzoek door eerstbeoordelende commissie Lokale beoordeling voor het uitvoeren van het onderzoek Goedkeuring van de directie van de instelling Lijst van beoordelende METC leden Lijst van leden van de lokale ethiekcommissie Overige goedkeuringen: – Amendementen/ Herzieningen – Interim- / jaarrapporten – Schriftelijke communicatie van en naar de beoordelende METC en lokale ethiekcommissie – Eindrapport van de onderzoeker aan de beoordelende METC en de lokale – – – – – –

ethiekcommissie 6.

Overheidsdocumentatie (waar van toepassing) – Eerste Notificatie/Goedkeuring – Volgende Notificatie/Goedkeuring – Interim- / jaarrapporten – Geheimhoudingsverklaring / FDA formulier 1572 – Verklaring van de onderzoeker / FDA formulier 1572 – FDA Financial Disclosure formulier

7.

Curriculum Vitae – Getekende en gedateerde CV’s van alle teamleden (inclusief apotheker en hoofd laboratorium) – Getekende en gedateerde CV’s van nieuwe (sub-) onderzoekers – Handtekeningenlijst van leden van het onderzoeksteam in het onderzoekscentrum

8.

Laboratoriumdocumentatie Normaalwaarden Certificatie / Accreditatie

– –

– – –

Vastgestelde kwaliteitsbeheersing en/of externe kwaliteitsbeoordeling of andere validatie (waar vereist) Lijst van bewaarde monsters van lichaamsvloeistoffen of weefsels Hanteren van laboratorium monsters

9.

Verantwoording van onderzoeksproducten op de onderzoekslocatie – Ontvangst en transportformulieren – Site Accountability Records – Drug Return To Sponsor Forms – Decoderingsprocedures – Instructies voor gebruik en beheer – Randomisatie-enveloppen – Verantwoording van onderzoeksproduct op de onderzoekslocatie – Documentatie betreffende de vernietiging van het onderzoeksproduct – Documentatie betreffende de verscheping van het onderzoeksproduct naar de sponsor

10.

Het visiteoverzicht (te tekenen door de monitor en andere bezoekers die in het kader van het onderzoek gegevens betreffende het onderzoek inzien; verificatie door een lid van het onderzoeksteam)

11.

Relevante Contacten – Pre-Study/Initiatie berichtgeving – Brieven / e-mails gestuurd/ontvangen gedurende het onderzoek – onderzoeker < > sponsor – onderzoeker < > ethiekcommissie – onderzoeker < > centraal laboratorium – onderzoeker < > andere partijen – Overeenkomsten gestuurd / ontvangen gedurende het onderzoek

12.

Het CRF – Documentatie van correcties / veranderingen in het CRF – Voorbeeld CRF – Ingevulde, getekende en van datum voorziene CRF’s – Locatie van ingevulde CRF’s – Documentatie van ontvangst / verzending van lege en ingevulde (onderdelen van) CRF’s

13.

Brondocumenten – Betreffende alle proefpersonen met betrekking tot de gegevens die in het CRF zijn verzameld en die relevant zijn voor het includeren van de proefpersonen in het onderzoek. – Waar nodig dienen brondocumenten ter verificatie getekend en gedateerd door de onderzoeker (of een gedelegeerde van de onderzoeker).

14.

Serious Adverse Events/ Veiligheid – Melding aan CRO/Sponsor – Melding aan METC – Melding van sponsor aan onderzoeker

15.

Proefpersonen – Overzicht van gescreende patiënten / vrijwilligers (screeningslijst) – Overzicht van ingesloten proefpersonen (inclusielijst / codelijst)

16.

Klinisch Onderzoeksrapport (ICH E3)

HANDTEKENINGENLIJST EN OVERZICHT VAN TAAKVERDELING ONDERZOEKSCENTRUM SPONSOR:

PROTOCOL NUMMER:

ONDERZOEKSPRODUCT:

MONITOR:

ONDERZOEKER:

CENTRUMNUMMER:

Naam

Titel

Handtekening

Initialen

(onderzoeker, coonderzoeker, research nurse, etc.)

* Codes: 1. 3. 5. 7. 9. 11. 13.

Informed consent procedure uitvoeren inclusie /exclusie criteria controleren Adverse events beoordelen CRF’s invullen en corrigeren / data query’s oplossen Medische gegevens in het CRF invullen/corrigeren onderzoeksproduct uitgeven / innemen en uitgifteoverzicht bijhouden CRF visites aftekenen

2. 4. 6. 8. 10. 12. 14.

Startdatum

Einddatum

Handtekening Hoofdonderzoeker

Lichamelijk onderzoek uitvoeren Andere klinische beoordelingen doen (specificatie vereist) Randomisatie-enveloppen openmaken Data query’s aftekenen Medische dossiers bijhouden medische beslissingen nemen aangaande het onderzoek CRF eindpagina aftekenen en dateren

Taken* (gebruik codes)

SCREENINGSLIJST SPONSOR:

NAAM ONDERZOEKER:

ONDERZOEKSPRODUCT:

ADRES en NUMMER ONDERZOEKSLOCATIE:

PROTOCOL CODE:

Initialen patiënt / vrijwilliger

Geslacht (M/V)

Geboortedatum

Screeningsdatum

Screeningsnummer

Patiënt / Vrijwilliger ingesloten (Ja/Nee)

Handtekening van de Onderzoeker:______________________________________________

Inclusienummer

Indien NIET ingesloten, vermeld hier dan de reden

Datum:____________________________

Bladzijde ____ van ____

INCLUSIELIJST (CODE LIJST) SPONSOR:

NAAM ONDERZOEKER:

ONDERZOEKSPRODUCT:

ADRES en NUMMER ONDERZOEKSLOCATIE:

PROTOCOL CODE:

Screeningsnummer

Randomisatienummer

Datum van Informed Consent

Voornaam, achterna(a)m(en) en adresgegevens van de Proefpersoon

Initialen

(zoals gebruikt in het CRF en op andere brongegevens)

Handtekening van de Onderzoeker (zodra inclusie klaar is):______________________________________

Geboorted atum

Ziekenhuisnummer / Identificatie

Datum:____________________ Bladzijde ____ van ____

Bijlage 11

Gebruikelijke afkortingen in klinisch wetenschappelijk onderzoek AMV

-

algemene maatregel van bestuur

AWB

-

algemene wet bestuursrecht

BBA

-

besluit bereiding en aflevering van niet-geregistreerde geneesmiddelen

CCMO

-

centrale commissie mensgebonden onderzoek (Nederland)

CRA

-

clinical research associate

CRF

-

case report form

GBV

-

gezond boeren verstand

GCP

-

good clinical practice

ICH

-

international conference on harmonisation

ICON

-

informed consent

ISF

-

investigator site file / onderzoeksdossier (ISF)

KWZ

-

kwaliteitswet zorginstellingen

METC

-

medisch ethische toetsingscommissie (erkend door de CCMO)

RVB

-

raad van bestuur

(S)AE

-

(serious/severe) adverse event / (ernstig) ongewenst voorval

SDV

-

source document verification

SOP

-

standard operating procedure

TMF

-

trial master file / onderzoeksdossier (ISF) van het sponsor

WBIG

-

wet bescherming individuele beroepen gezondheidszorg

WBP

-

wet bescherming persoonsgegevens

WGBO

-

wet geneeskundige behandelingsovereenkomst

WMO

-

wet medisch wetenschappelijk onderzoek met mensen

WOG

-

wet op de geneesmiddelenvoorziening

WPR

-

wet persoonsregistratie (wordt op 01-SEP-2001 vervangen door de WBP)

WGBO boek 7, afdeling 5 Burgerlijk wetboek (BW) Citeren als: artikel 7:446, lid 1 BW etc. Afdeling 5. De overeenkomst inzake geneeskundige behandeling

Artikel 446 1. De overeenkomst inzake geneeskundige behandeling - in deze afdeling verder aangeduid als de behandelingsovereenkomst - is de overeenkomst waarbij een natuurlijke persoon of een rechtspersoon, de hulpverlener, zich in de uitoefening van een geneeskundig beroep of bedrijf tegenover een ander, de opdrachtgever, verbindt tot het verrichten van handelingen op het gebied van de geneeskunst, rechtstreeks betrekking hebbende op de persoon van de opdrachtgever of van een bepaalde derde. Degene op wiens persoon de handelingen rechtstreeks betrekking hebben wordt verder aangeduid als de patiënt. 2. Onder handelingen op het gebied van de geneeskunst worden verstaan: a. alle verrichtingen - het onderzoeken en het geven van raad daaronder begrepen - rechtstreeks betrekking hebbende op een persoon en ertoe strekkende hem van een ziekte te genezen, hem voor het ontstaan van een ziekte te behoeden of zijn gezondheidstoestand te beoordelen, dan wel deze verloskundige bijstand te verlenen; b. andere dan de onder a bedoelde handelingen, rechtstreeks betrekking hebbende op een persoon, die worden verricht door een arts of tandarts in die hoedanigheid. 3. Tot de handelingen, bedoeld in lid 1, worden mede gerekend het in het kader daarvan verplegen en verzorgen van de patiënt en het overigens rechtstreeks ten behoeve van de patiënt voorzien in de materiële omstandigheden waaronder die handelingen kunnen worden verricht. 4. Onder handelingen als bedoeld in lid 1 zijn niet begrepen handelingen op het gebied van de artsenijbereidkunst in de zin van de Wet op de Geneesmiddelenvoorziening, indien deze worden verricht door een gevestigde apotheker in de zin van die wet. 5. Geen behandelingsovereenkomst is aanwezig, indien het betreft handelingen ter beoordeling van de gezondheidstoestand of medische begeleiding van een persoon, verricht in opdracht van een ander dan die persoon in verband met de vaststelling van aanspraken of verplichtingen, de toelating tot een verzekering of voorziening, of de beoordeling van de geschiktheid voor een opleiding, een arbeidsverhouding of de uitvoering van bepaalde werkzaamheden. Artikel 447 1. Een minderjarige die de leeftijd van zestien jaren heeft bereikt, is bekwaam tot het aangaan van een behandelingsovereenkomst ten behoeve van zichzelf, alsmede tot het verrichten van rechtshandelingen die met de overeenkomst onmiddellijk verband houden. 2. De minderjarige is aansprakelijk voor de daaruit voortvloeiende verbintenissen, onverminderd de verplichting van zijn ouders tot voorziening in de kosten van verzorging en opvoeding. 3. In op die behandelingsovereenkomst betrekking hebbende aangelegenheden is de minderjarige bekwaam in en buiten rechte op te treden. Artikel 448 1. De hulpverlener licht de patiënt op duidelijke wijze, en desgevraagd schriftelijk in over het voorgenomen onderzoek en de voorgestelde behandeling en over de ontwikkelingen omtrent het onderzoek, de behandeling en de gezondheidstoestand van de patiënt. De hulpverlener licht een patiënt die de leeftijd van twaalf jaren nog niet heeft bereikt op zodanige wijze in als past bij zijn bevattingsvermogen. 2. Bij het uitvoeren van de in lid 1 neergelegde verplichting laat de hulpverlener zich leiden door hetgeen de patiënt redelijkerwijze dient te weten ten aanzien van: a. de aard en het doel van het onderzoek of de behandeling die hij noodzakelijk acht en van de uit te voeren verrichtingen; b. de te verwachten gevolgen en risico’s daarvan voor de gezondheid van de patiënt; c. andere methoden van onderzoek of behandeling die in aanmerking komen; d. de staat van en de vooruitzichten met betrekking tot diens gezondheid voor wat betreft het terrein van het onderzoek of de behandeling.

3. De hulpverlener mag de patiënt bedoelde inlichtingen slechts onthouden voor zover het verstrekken ervan kennelijk ernstig nadeel voor de patiënt zou opleveren. Indien het belang van de patiënt dit vereist, dient de hulpverlener de desbetreffende inlichtingen aan een ander dan de patiënt te verstrekken. De inlichtingen worden de patiënt alsnog gegeven, zodra bedoeld nadeel niet meer te duchten is. De hulpverlener maakt geen gebruik van zijn in de eerste volzin bedoelde bevoegdheid dan nadat hij daarover een andere hulpverlener heeft geraadpleegd. Artikel 449 Indien de patiënt te kennen heeft gegeven geen inlichtingen te willen ontvangen, blijft het verstrekken daarvan achterwege, behoudens voor zover het belang dat de patiënt daarbij heeft niet opweegt tegen het nadeel dat daaruit voor hemzelf of anderen kan voortvloeien. Artikel 450 1. Voor verrichtingen ter uitvoering van een behandelingsovereenkomst is de toestemming van de patiënt vereist. 2. Indien de patiënt minderjarig is en de leeftijd van twaalf maar nog niet die van zestien jaren heeft bereikt, is tevens de toestemming van de ouders die het gezag over hem uitoefenen of van zijn voogd vereist. De verrichting kan evenwel zonder de toestemming van de ouders of de voogd worden uitgevoerd, indien zij kennelijk nodig is teneinde ernstig nadeel voor de patiënt te voorkomen, alsmede indien de patiënt ook na de weigering van de toestemming, de verrichting weloverwogen blijft wensen. 3. In het geval waarin een patiënt van zestien jaren of ouder niet in staat kan worden geacht tot een redelijke waardering van zijn belangen ter zake, worden door de hulpverlener en een persoon als bedoeld in de leden 2 of 3 van artikel 465, de kennelijke opvattingen van de patiënt, geuit in schriftelijke vorm toen deze tot bedoelde redelijke waardering nog in staat was en inhoudende een weigering van toestemming als bedoeld in lid 1, opgevolgd. De hulpverlener kan hiervan afwijken indien hij daartoe gegronde redenen aanwezig acht. Artikel 451 Op verzoek van de patiënt legt de hulpverlener in ieder geval schriftelijk vast voor welke verrichtingen van ingrijpende aard deze toestemming heeft gegeven. Artikel 452 De patiënt geeft de hulpverlener naar beste weten de inlichtingen en de medewerking die deze redelijkerwijs voor het uitvoeren van de overeenkomst behoeft. Artikel 453 De hulpverlener moet bij zijn werkzaamheden de zorg van een goed hulpverlener in acht nemen en handelt daarbij in overeenstemming met de op hem rustende verantwoordelijkheid, voortvloeiende uit de voor hulpverleners geldende professionele standaard. Artikel 454 1. De hulpverlener richt een dossier in met betrekking tot de behandeling van de patiënt. Hij houdt in het dossier aantekening van de gegevens omtrent de gezondheid van de patiënt en de te diens aanzien uitgevoerde verrichtingen en neemt andere stukken, bevattende zodanige gegevens, daarin op, een en ander voor zover dit voor een goede hulpverlening aan hem noodzakelijk is. 2. De hulpverlener voegt desgevraagd een door de patiënt afgegeven verklaring met betrekking tot de in het dossier opgenomen stukken aan het dossier toe. 3. Onverminderd het bepaalde in artikel 455, bewaart de hulpverlener de bescheiden, bedoeld in de vorige leden, gedurende tien jaren, te rekenen vanaf het tijdstip waarop zij zijn vervaardigd, of zoveel langer als redelijkerwijs uit de zorg van een goed hulpverlener voortvloeit. Artikel 455 1. De hulpverlener vernietigt de door hem bewaarde bescheiden, bedoeld in artikel 454, binnen drie maanden na een daartoe strekkend verzoek van de patiënt. 2. Lid 1 geldt niet voor zover het verzoek bescheiden betreft waarvan redelijkerwijs aannemelijk is dat de bewaring van aanmerkelijk belang is voor een ander dan de patiënt, alsmede voor zover het bepaalde bij of krachtens de wet zich tegen vernietiging verzet.

Artikel 456 De hulpverlener verstrekt aan de patiënt desgevraagd zo spoedig mogelijk inzage in en afschrift van de bescheiden, bedoeld in artikel 454. De verstrekking blijft achterwege voor zover dit noodzakelijk is in het belang van de bescherming van de persoonlijke levenssfeer van een ander. De hulpverlener mag voor de verstrekking van het afschrift een redelijke vergoeding in rekening brengen. Artikel 457 1. Onverminderd het in artikel 448 lid 3, tweede volzin, bepaalde draagt de hulpverlener zorg, dat aan anderen dan de patiënt geen inlichtingen over de patiënt dan wel inzage in of afschrift van de bescheiden, bedoeld in artikel 454, worden verstrekt dan met toestemming van de patiënt. Indien verstrekking plaatsvindt, geschiedt deze slechts voor zover daardoor de persoonlijke levenssfeer van een ander niet wordt geschaad. De verstrekking kan geschieden zonder inachtneming van de beperkingen, bedoeld in de voorgaande volzinnen, indien het bij of krachtens de wet bepaalde daartoe verplicht. 2. Onder anderen dan de patiënt zijn niet begrepen degenen die rechtstreeks betrokken zijn bij de uitvoering van de behandelingsovereenkomst en degene die optreedt als vervanger van de hulpverlener, voor zover de verstrekking noodzakelijk is voor de door hen in dat kader te verrichten werkzaamheden. 3. Daaronder zijn evenmin begrepen degenen wier toestemming ter zake van de uitvoering van de behandelingsovereenkomst op grond van de artikelen 450 en 465 is vereist. Indien de hulpverlener door inlichtingen over de patiënt dan wel inzage in of afschrift van de bescheiden te verstrekken niet geacht kan worden de zorg van een goed hulpverlener in acht te nemen, laat hij zulks achterwege. Artikel 458 1. In afwijking van het bepaalde in artikel 457 lid 1 kunnen zonder toestemming van de patiënt ten behoeve van statistiek of wetenschappelijk onderzoek op het gebied van de volksgezondheid aan een ander desgevraagd inlichtingen over de patiënt of inzage in de bescheiden, bedoeld in artikel 454, worden verstrekt indien: a. het vragen van toestemming in redelijkheid niet mogelijk is en met betrekking tot de uitvoering van het onderzoek is voorzien in zodanige waarborgen, dat de persoonlijke levenssfeer van de patiënt niet onevenredig wordt geschaad, of b. het vragen van toestemming, gelet op de aard en het doel van het onderzoek, in redelijkheid niet kan worden verlangd en de hulpverlener zorg heeft gedragen dat de gegevens in zodanige vorm worden verstrekt dat herleiding tot individuele natuurlijke personen redelijkerwijs wordt voorkomen. 2. Verstrekking overeenkomstig lid 1 is slechts mogelijk indien: a. het onderzoek een algemeen belang dient, b. het onderzoek niet zonder de desbetreffende gegevens kan worden uitgevoerd, en c. voor zover de betrokken patiënt tegen een verstrekking niet uitdrukkelijk bezwaar heeft gemaakt. 3. Bij een verstrekking overeenkomstig lid 1 wordt daarvan aantekening gehouden in het dossier. Artikel 459 1. De hulpverlener voert verrichtingen in het kader van de behandelingsovereenkomst uit buiten de waarneming van anderen dan de patiënt, tenzij de patiënt ermee heeft ingestemd dat de verrichtingen kunnen worden waargenomen door anderen. 2. Onder anderen dan de patiënt zijn niet begrepen degenen van wie beroepshalve de medewerking bij de uitvoering van de verrichting noodzakelijk is. 3. Daaronder zijn evenmin begrepen degenen wier toestemming ter zake van de verrichting op grond van de artikelen 450 en 465 is vereist. Indien de hulpverlener door verrichtingen te doen waarnemen niet geacht kan worden de zorg van een goed hulpverlener in acht te nemen, laat hij zulks niet toe. Artikel 460 De hulpverlener kan, behoudens gewichtige redenen, de behandelingsovereenkomst niet opzeggen.

Artikel 461 De opdrachtgever is de hulpverlener loon verschuldigd, behoudens voor zover deze voor zijn werkzaamheden loon ontvangt op grond van het bij of krachtens de wet bepaalde dan wel uit de overeenkomst anders voortvloeit. Artikel 462 1. Indien ter uitvoering van een behandelingsovereenkomst verrichtingen plaatsvinden in een ziekenhuis dat bij die overeenkomst geen partij is, is het ziekenhuis voor een tekortkoming daarbij mede aansprakelijk, als ware het zelf bij de overeenkomst partij. 2. Onder ziekenhuis als bedoeld in lid 1 worden verstaan een voor de toepassing van de Ziekenfondswet of de Algemene Wet Bijzondere Ziektekosten als ziekenhuis, verpleeginrichting of zwakzinnigeninrichting toegelaten of aangewezen instelling of afdeling daarvan, een academisch ziekenhuis alsmede een abortuskliniek in de zin van de Wet afbreking zwangerschap. Artikel 463 De aansprakelijkheid van een hulpverlener of, in het geval bedoeld in artikel 462, van het ziekenhuis, kan niet worden beperkt of uitgesloten. Artikel 464 1. Indien in de uitoefening van een geneeskundig beroep of bedrijf anders dan krachtens een behandelingsovereenkomst handelingen op het gebied van de geneeskunst worden verricht, zijn deze afdeling alsmede de artikelen 404, 405 lid 2 en 406 van afdeling 1 van deze titel van overeenkomstige toepassing voor zover de aard van de rechtsbetrekking zich daartegen niet verzet. 2. Betreft het handelingen als omschreven in artikel 446 lid 5, dan: a. worden de in artikel 454 bedoelde bescheiden slechts bewaard zolang dat noodzakelijk is in verband met het doel van het onderzoek, tenzij het bepaalde bij of krachtens de wet zich tegen vernietiging verzet; b. wordt de persoon op wie het onderzoek betrekking heeft in de gelegenheid gesteld mee te delen of hij de uitslag en de gevolgtrekking van het onderzoek wenst te vernemen en, zo ja, of hij daarvan als eerste wenst kennis te nemen teneinde te kunnen beslissen of daarvan mededeling aan anderen wordt gedaan. Artikel 465 1. De verplichtingen die voor de hulpverlener uit deze afdeling jegens de patiënt voortvloeien worden, indien de patiënt de leeftijd van twaalf jaren nog niet heeft bereikt, door de hulpverlener nagekomen jegens de ouders die het gezag over de patiënt uitoefenen dan wel jegens zijn voogd. 2. Hetzelfde geldt indien de patiënt de leeftijd van twaalf jaren heeft bereikt, maar niet in staat kan worden geacht tot een redelijke waardering van zijn belangen ter zake, tenzij zodanige patiënt meerderjarig is en onder curatele staat of ten behoeve van hem het mentorschap is ingesteld, in welke gevallen nakoming jegens de curator of de mentor geschiedt. 3. Indien een meerderjarige patiënt die niet in staat kan worden geacht tot een redelijke waardering van zijn belangen ter zake, niet onder curatele staat of ten behoeve van hem niet het mentorschap is ingesteld, worden de verplichtingen die voor de hulpverlener uit deze afdeling jegens de patiënt voortvloeien, door de hulpverlener nagekomen jegens de persoon die daartoe door de patiënt schriftelijk is gemachtigd in zijn plaats op te treden. Ontbreekt zodanige persoon, of treedt deze niet op, dan worden de verplichtingen nagekomen jegens de echtgenoot, de geregistreerde partner of andere levensgezel van de patiënt, tenzij deze persoon dat niet wenst, dan wel, indien ook zodanige persoon ontbreekt, jegens een ouder, kind, broer of zus van de patiënt, tenzij deze persoon dat niet wenst. 4. De hulpverlener komt zijn verplichtingen na jegens de in de leden 1 en 2 bedoelde wettelijke vertegenwoordigers van de patiënt en de in lid 3 bedoelde personen, tenzij die nakoming niet verenigbaar is met de zorg van een goed hulpverlener. 5. De persoon jegens wie de hulpverlener krachtens de leden 2 of 3 gehouden is de uit deze afdeling jegens de patiënt voortvloeiende verplichtingen na te komen, betracht de zorg van een goed vertegenwoordiger. Deze persoon is gehouden de patiënt zoveel mogelijk bij de vervulling van zijn taak te betrekken.

6. Verzet de patiënt zich tegen een verrichting van ingrijpende aard waarvoor een persoon als bedoeld in de leden 2 of 3 toestemming heeft gegeven, dan kan de verrichting slechts worden uitgevoerd indien zij kennelijk nodig is teneinde ernstig nadeel voor de patiënt te voorkomen. Artikel 466 1. Is op grond van artikel 465 voor het uitvoeren van een verrichting uitsluitend de toestemming van een daar bedoelde persoon in plaats van die van de patiënt vereist, dan kan tot de verrichting zonder die toestemming worden overgegaan indien de tijd voor het vragen van die toestemming ontbreekt aangezien onverwijlde uitvoering van de verrichting kennelijk nodig is teneinde ernstig nadeel voor de patiënt te voorkomen. 2. Een volgens de artikelen 450 en 465 vereiste toestemming mag worden verondersteld te zijn gegeven, indien de desbetreffende verrichting niet van ingrijpende aard is. Artikel 467 1. Van het lichaam afgescheiden anonieme stoffen en delen kunnen worden gebruikt voor medisch statistisch of ander medisch wetenschappelijk onderzoek voor zover de patiënt van wie het lichaamsmateriaal afkomstig is, geen bezwaar heeft gemaakt tegen zodanig onderzoek en het onderzoek met de vereiste zorgvuldigheid wordt verricht. 2. Onder onderzoek met van het lichaam afgescheiden anonieme stoffen en delen wordt verstaan onderzoek waarbij is gewaarborgd dat het bij het onderzoek te gebruiken lichaamsmateriaal en de daaruit te verkrijgen gegevens niet tot de persoon herleidbaar zijn. Artikel 468 Van de bepalingen van deze afdeling en van de artikelen 404, 405 lid 2 en 406 van afdeling 1 van deze titel kan niet ten nadele van de patiënt worden afgeweken.

Gegeven te 's-Gravenhage, 17 november 1994 Beatrix De Minister van Justitie, W. Sorgdrager De Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, E. Borst-Eilers Uitgegeven de tweeëntwintigste december 1994 De Minister van Justitie, W. Sorgdrager

(Tekst geldend op: 02-07-2012)

Wet van 26 februari 1998, houdende regelen inzake medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen) Wij Beatrix, bij de gratie Gods, Koningin der Nederlanden, Prinses van Oranje-Nassau, enz. enz. enz. Allen, die deze zullen zien of horen lezen, saluut! doen te weten: Alzo Wij in overweging genomen hebben, dat het, mede in verband met de artikelen 10 en 11 van de Grondwet, wenselijk is regelen te stellen met betrekking tot medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen; Zo is het, dat Wij, de Raad van State gehoord, en met gemeen overleg der Staten-Generaal, hebben goedgevonden en verstaan, gelijk Wij goedvinden en verstaan bij deze: Paragraaf 1. Algemene bepalingen Artikel 1 1. In deze wet en de daarop berustende bepalingen wordt verstaan onder: a. Onze Minister: Onze Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport; b. wetenschappelijk onderzoek: medisch-wetenschappelijk onderzoek waarvan deel uitmaakt het onderwerpen van personen aan handelingen of het opleggen aan personen van een bepaalde gedragswijze; c. proefpersoon: de persoon, bedoeld onder b; d. onderzoeksprotocol: de volledige beschrijving van een voorgenomen wetenschappelijk onderzoek waaronder de doelstellingen, de opzet, de methodologie, de statistische aspecten en de organisatie van het wetenschappelijk onderzoek; e. facilitaire instelling: instelling of bedrijf waar handelingen ter uitvoering van een wetenschappelijk onderzoek plaatsvinden; f. degene die het wetenschappelijk onderzoek verricht: een persoon, bedrijf, instelling of organisatie die de verantwoordelijkheid op zich neemt voor het starten, het beheer of de financiering van het wetenschappelijk onderzoek; g. degene die het wetenschappelijk onderzoek uitvoert: een arts of een in artikel 3, onder e, bedoelde persoon, die verantwoordelijk is voor de uitvoering van het wetenschappelijk onderzoek op een bepaalde locatie. Indien de feitelijke uitvoering geschiedt door een werknemer of een andere hulppersoon, wordt degene die van deze persoon gebruik maakt aangemerkt als degene die het onderzoek uitvoert; h. commissie: een krachtens artikel 16 erkende commissie; i. centrale commissie: de commissie bedoeld in artikel 14; j. College: het College ter beoordeling van geneesmiddelen, genoemd in artikel 2, eerste lid, van de Geneesmiddelenwet; k. andere lidstaten: andere lidstaten van de Europese Unie dan Nederland; l. het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling: het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling opgericht bij verordening nr. (EEG) 2309/93 van de Raad van 22 juli 1993 tot vaststelling van communautaire procedures voor het verlenen van vergunningen voor en het toezicht op geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik en tot het oprichten van een Europees Bureau voor de geneesmiddelenbewaking, (PbEG L 214); m. gespreid uitgevoerd wetenschappelijk onderzoek: wetenschappelijk onderzoek dat volgens één bepaald protocol door meer dan een onderzoeker wordt uitgevoerd op verschillende locaties; n. wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen: wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen dat bedoeld is om de klinische, farmacologische of andere farmacodynamische effecten van een of meer geneesmiddelen voor onderzoek vast te stellen of te bevestigen of eventuele bijwerkingen van een of meer geneesmiddelen voor onderzoek te signaleren of de resorptie, de distributie, het metabolisme en de uitscheiding van een of meer geneesmiddelen voor onderzoek te bestuderen teneinde de veiligheid of werkzaamheid van

deze geneesmiddelen vast te stellen; o. geneesmiddel voor onderzoek: een farmaceutische vorm van een werkzame stof of een placebo die bij een wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen wordt onderzocht of als referentie wordt gebruikt, met inbegrip van een geneesmiddel waarvoor een vergunning voor het in de handel brengen is afgegeven maar dat op een andere manier wordt gebruikt of samengesteld, geformuleerd of verpakt dan de toegelaten vorm, voor een niet toegelaten indicatie wordt gebruikt of wordt gebruikt om nadere informatie over een toegelaten toepassing te verkrijgen; p. onderzoekersdossier: het geheel van de klinische en niet klinische gegevens over het geneesmiddel of de geneesmiddelen voor onderzoek die relevant zijn voor de bestudering van het geneesmiddel of de geneesmiddelen voor onderzoek bij mensen; q. ongewenst voorval: een schadelijk verschijnsel bij een patiënt of een proefpersoon bij een klinisch onderzoek aan wie een geneesmiddel wordt toegediend dat niet noodzakelijk met die behandeling verband houdt; r. bijwerking: een schadelijke en niet gewenste reactie op een geneesmiddel voor onderzoek, ongeacht de toegediende dosis; s. ernstig ongewenst voorval of ernstige bijwerking: een ongewenst voorval of een bijwerking die, ongeacht de dosis, dodelijk is, levensgevaar oplevert voor de proefpersoon, opname in een ziekenhuis of verlenging van de opname noodzakelijk maakt, blijvende of significante invaliditeit of arbeidsongeschiktheid veroorzaakt dan wel zich uit in aangeboren afwijking of misvorming; t. onverwachte bijwerking: een bijwerking waarvan de aard en de ernst niet overeenkomen met de informatie over het product zoals opgenomen in het onderzoekersdossier voor een geneesmiddel voor onderzoek waarvoor geen vergunning is afgegeven of in het geval van een geneesmiddel waarvoor een marktvergunning is afgegeven, de in de bijsluiter vervatte samenvatting van de kenmerken van het product; u. schriftelijke toestemming: geïnformeerde, schriftelijke, gedagtekende en ondertekende toestemming om aan een wetenschappelijk onderzoek deel te nemen. 2. Het onderwerpen van personen aan handelingen en het opleggen aan personen van een bepaalde gedragswijze uitsluitend ten behoeve van de hulpverlening aan hen is onder het eerste lid, onder b, niet begrepen. 3. Deze wet is niet van toepassing op wetenschappelijk onderzoek voor het verrichten waarvan een vergunning is vereist op grond van de Wet op het bevolkingsonderzoek en, met uitzondering van de artikelen 7 en 9 en de artikelen 8, 11 en 33, voor zover deze betrekking hebben op artikel 7, op wetenschappelijk onderzoek waarvan het onderzoeksprotocol ingevolge de Embryowet een positief oordeel heeft gekregen van de centrale commissie, bedoeld in artikel 14. Artikel 2 1. Wetenschappelijk onderzoek wordt verricht overeenkomstig een daartoe opgesteld onderzoeksprotocol. 2. Over dit onderzoeksprotocol moet een positief oordeel zijn verkregen: a. van een commissie die daartoe bevoegd is, wanneer onderdeel b, onder 2°, 3° en 4°, niet van toepassing is; b. van de centrale commissie, wanneer het betreft: 1°. een beslissing op een administratief beroep; 2°. een wetenschappelijk onderzoek als bedoeld in de tweede volzin van artikel 4 , eerste lid, dat niet aan de betrokken proefpersoon ten goede kan komen en waarbij diens toestand opzettelijk wordt gewijzigd; 3°. een wetenschappelijk onderzoek waarvan de beoordeling ingevolge artikel 19 bij de centrale commissie berust; 4°. overige bij algemene maatregel van bestuur aangewezen vormen van wetenschappelijk onderzoek waarvan beoordeling door de centrale commissie gewenst is gelet op de aan het onderzoek verbonden maatschappelijke, ethische of juridische aspecten. 3. De beoordeling door de onderscheiden commissies geschiedt op de grondslag van de paragrafen

2 en 3 en de artikelen 9, 11 en 12 en, voorzover het wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen betreft, paragraaf 5a. Artikel 2a Wetenschappelijk onderzoek, met inbegrip van gespreid uitgevoerd wetenschappelijk onderzoek, wordt beoordeeld door één bevoegde commissie daartoe aangewezen door degene die het onderzoek verricht. Paragraaf 2. Regels voor wetenschappelijk onderzoek met proefpersonen Artikel 3 De ingevolge artikel 2, tweede lid, bevoegde commissie kan slechts een positief oordeel over een onderzoeksprotocol geven, indien: a. redelijkerwijs aannemelijk is dat het wetenschappelijk onderzoek tot de vaststelling van nieuwe inzichten op het gebied van de medische wetenschap zal leiden; b. redelijkerwijs aannemelijk is dat de vaststelling, bedoeld onder a, niet door andere vormen of methoden van wetenschappelijk onderzoek dan wetenschappelijk onderzoek met proefpersonen of door het verrichten van onderzoek van minder ingrijpende aard kan geschieden; c. redelijkerwijs aannemelijk is dat het met het onderzoek te dienen belang van de proefpersoon en andere huidige of toekomstige patiënten in evenredige verhouding staat tot de bezwaren en het risico voor de proefpersoon; d. het onderzoek voldoet aan de eisen van een juiste methodologie van wetenschappelijk onderzoek; e. het onderzoek wordt uitgevoerd in daarvoor geschikte instellingen en door of onder leiding van personen die deskundig zijn op het gebied van wetenschappelijk onderzoek en waarvan er ten minste één deskundig is op het gebied van de verrichtingen die ter uitvoering van het onderzoek ten aanzien van de proefpersoon plaatsvinden; f. redelijkerwijs aannemelijk is dat aan de proefpersoon te betalen vergoedingen niet in onevenredige mate van invloed zijn op het geven van toestemming voor deelneming aan het onderzoek; g. degene die het wetenschappelijk onderzoek uitvoert en de instelling waar dit onderzoek plaatsvindt, een vergoeding ontvangen die niet hoger is dan een bedrag dat in redelijke verhouding staat tot de aard, de omvang en het doel van het wetenschappelijk onderzoek; h. in het onderzoeksprotocol duidelijk is aangegeven in hoeverre het wetenschappelijk onderzoek aan de betrokken proefpersoon ten goede kan komen; i. in het onderzoeksprotocol op het wetenschappelijk onderzoek toegesneden criteria voor de werving van proefpersonen zijn opgenomen; j. het onderzoek ook overigens voldoet aan redelijkerwijs daaraan te stellen eisen. Artikel 3a 1. Een commissie kan een door haar gegeven positief oordeel over een onderzoeksprotocol opschorten of intrekken indien er gegronde redenen zijn om aan te nemen dat voortzetting van het wetenschappelijk onderzoek zou leiden tot onaanvaardbare risico’s voor de proefpersoon. 2. Indien er gegronde redenen zijn om aan te nemen dat voortzetting van het wetenschappelijk onderzoek zou leiden tot onaanvaardbare risico’s voor de proefpersoon, kan de centrale commissie of Onze Minister, ingeval het vijfde lid van artikel 13i van toepassing is, de uitvoering van het wetenschappelijk onderzoek opschorten tot een commissie een nader positief oordeel heeft gegeven over dit onderzoeksprotocol. De centrale commissie of Onze Minister, ingeval het vijfde lid van artikel 13i van toepassing is, meldt de opschorting van de uitvoering van het onderzoek aan de commissie die als laatste een positief oordeel heeft gegeven over het onderzoeksprotocol en aan degene die het wetenschappelijk onderzoek verricht en degene die het onderzoek uitvoert. 3. Behoudens ingeval van dreigend gevaar, stelt de commissie, de centrale commissie of Onze

Minister, ingeval het vijfde lid van artikel 13i van toepassing is, alvorens het positieve oordeel op te schorten of in te trekken, dan wel de uitvoering van het wetenschappelijke onderzoek op te schorten, degene die het wetenschappelijk onderzoek verricht of degene die het wetenschappelijk onderzoek uitvoert, in de gelegenheid binnen één week zijn zienswijze naar voren te brengen. 4. Indien een commissie besluit een door haar gegeven positief oordeel over een onderzoeksprotocol inzake wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen op te schorten of in te trekken, stelt zij de centrale commissie of Onze Minister, ingeval artikel 13i, vijfde lid, van toepassing is, en het College hiervan op de hoogte, onder opgaaf van redenen. 5. Het College stelt onder opgaaf van redenen het Europese Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling en de Europese Commissie onmiddellijk op de hoogte van de opschorting of intrekking van een gegeven positief oordeel over een onderzoeksprotocol inzake een wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen. Artikel 4 1. Het is verboden wetenschappelijk onderzoek te verrichten met proefpersonen die de leeftijd van achttien jaar nog niet hebben bereikt of die niet in staat zijn tot een redelijke waardering van hun belangen ter zake. Dit verbod is niet van toepassing op wetenschappelijk onderzoek dat mede aan de betrokken proefpersonen zelf ten goede kan komen en op wetenschappelijk onderzoek dat niet dan met medewerking van proefpersonen uit de categorie waartoe de proefpersoon behoort, kan worden verricht en waarvan voor hen de risico's verwaarloosbaar en de bezwaren minimaal zijn. 2. Indien de betrokken proefpersoon zich bij een in het eerste lid, tweede volzin, bedoeld wetenschappelijk onderzoek verzet tegen een handeling waaraan hij wordt onderworpen of tegen een aan hem opgelegde gedragswijze, vindt het onderzoek niet plaats met die proefpersoon. Artikel 5 Het is verboden wetenschappelijk onderzoek te verrichten met proefpersonen van wie redelijkerwijs moet worden aangenomen dat zij gezien de feitelijke of juridische verhouding tot degene die het onderzoek verricht of uitvoert of degene die de proefpersonen werft, niet in vrijheid over deelneming daaraan kunnen beslissen. Dit verbod is niet van toepassing op wetenschappelijk onderzoek dat mede aan de betrokken proefpersonen zelf ten goede kan komen en op wetenschappelijk onderzoek dat niet dan met medewerking van proefpersonen uit de categorie waartoe de proefpersoon behoort, kan worden verricht. Artikel 6 1. Het is verboden wetenschappelijk onderzoek te verrichten: a. indien de proefpersoon meerderjarig is, en onderdeel c niet van toepassing is: zonder de schriftelijke toestemming van de betrokkene; b. indien de proefpersoon minderjarig is doch de leeftijd van twaalf jaar heeft bereikt en onderdeel c niet van toepassing is: zonder schriftelijke toestemming van de betrokkene alsmede die van de ouders die het gezag uitoefenen of van zijn voogd; c. indien de proefpersoon twaalf jaar of ouder is en niet in staat is tot een redelijke waardering van zijn belangen ter zake: zonder de schriftelijke toestemming van de ouders die het gezag uitoefenen of van de voogd dan wel indien hij meerderjarig is, van de wettelijke vertegenwoordiger van de betrokkene of, indien deze ontbreekt, van de persoon die daartoe door de betrokkene schriftelijk is gemachtigd of, bij het ontbreken van zodanig persoon, van de echtgenoot, geregistreerde partner of andere levensgezel van de betrokkene of, indien deze ontbreekt, de ouders van de betrokkene of, indien ook dezen ontbreken, de redelijkerwijs bereikbare meerderjarige kinderen dan wel, indien dezen eveneens ontbreken, de redelijkerwijs bereikbare meerderjarige broers en zussen van de betrokkene; d. indien de proefpersoon de leeftijd van twaalf jaar nog niet heeft bereikt: zonder de schriftelijke toestemming van de ouders die het gezag uitoefenen of van zijn voogd. 2. Als de betrokkene niet in staat is te schrijven, kan de toestemming mondeling worden gegeven in

de aanwezigheid van ten minste één getuige. 3. De vervangende toestemming van de in het eerste lid, onder c en d, genoemde personen geeft de vermoedelijke wil van de proefpersoon weer. 4. Indien het wetenschappelijk onderzoek alleen kan worden uitgevoerd in noodsituaties waarin de ingevolge het eerste lid vereiste toestemming niet kan worden gegeven, en ten goede kan komen aan de persoon die in die noodsituatie verkeert, kunnen handelingen ter uitvoering ervan plaatsvinden zonder die toestemming zolang de omstandigheid die de verhindering van het geven van toestemming vormt, zich voordoet. 5. Alvorens toestemming wordt gevraagd, draagt degene die het onderzoek uitvoert er zorg voor dat de persoon wiens toestemming is vereist, schriftelijk en desgewenst in een aan de toestemming voorafgaand onderhoud wordt ingelicht over: a. het doel, de aard en de duur van het onderzoek; b. de risico's die het onderzoek voor de gezondheid van de proefpersoon met zich zou brengen; c. de risico's die het tussentijds beëindigen van het onderzoek voor de gezondheid van de proefpersoon met zich zou brengen; d. de bezwaren die het onderzoek voor de proefpersoon met zich zou kunnen brengen. 6. De inlichtingen worden op zodanige wijze verstrekt dat redelijkerwijs zeker is dat de betrokkene deze naar haar inhoud heeft begrepen. Hij krijgt een zodanige bedenktijd dat hij op grond van deze inlichtingen een zorgvuldig overwogen beslissing omtrent de gevraagde toestemming kan geven. Bij ministeriële regeling kunnen nadere eisen worden gesteld aan de inlichtingen die aan betrokkene worden verstrekt. 7. Degene die het wetenschappelijk onderzoek uitvoert, draagt ervoor zorg dat proefpersonen die de leeftijd van twaalf jaar nog niet hebben bereikt of die niet in staat zijn tot een redelijke waardering van hun belangen ter zake, over het onderzoek worden ingelicht door een daartoe geschoolde persoon op een wijze die past bij hun bevattingsvermogen. 8. De wijze waarop uitvoering wordt gegeven aan het bepaalde in dit artikel wordt vastgelegd in het onderzoeksprotocol. 9. De proefpersoon dan wel, indien deze ingevolge dit artikel niet bevoegd is tot het geven van toestemming, degene die daartoe in zijn plaats bevoegd is, kan de toestemming te allen tijde, zonder opgaaf van redenen, intrekken. Hij is ter zake van de intrekking geen schadevergoeding verschuldigd. Paragraaf 3. Aansprakelijkheid en verzekering Artikel 7 1. Het wetenschappelijk onderzoek wordt slechts verricht indien op het tijdstip waarop het onderzoek aanvangt, een verzekering is gesloten die de bij algemene maatregel van bestuur aangewezen door het onderzoek veroorzaakte schade door dood of letsel van de proefpersoon dekt. De verzekering behoeft niet te dekken de schade waarvan op grond van de aard van het onderzoek zeker of nagenoeg zeker was dat deze zich zou voordoen. 2. Op de verplichting van de verzekeraar tot vergoeding van de schade, bedoeld in het eerste lid, zijn van afdeling 6.1.10 van het Burgerlijk Wetboek de artikelen 95, 96, eerste lid, 97, 100 tot en met 102, 105 tot en met 107a, eerste lid, en 108 van overeenkomstige toepassing. 3. Bij of krachtens algemene maatregel van bestuur worden ter zake van de verzekering en ter zake van de omvang van de dekking van de verzekering nadere regelen gesteld. De algemene maatregel van bestuur treedt niet eerder in werking dan acht weken na de datum van uitgifte van het Staatsblad, waarin hij is geplaatst. Van de plaatsing wordt onverwijld mededeling gedaan aan de beide kamers der Staten-Generaal.

4. De verzekering dekt uitsluitend de schade van natuurlijke personen. 5. Indien naar het oordeel van de commissie die belast is met de beoordeling van het desbetreffende onderzoeksprotocol, aan het wetenschappelijk onderzoek voor de proefpersoon naar zijn aard geen risico’s verbonden zijn, kan zij bij positief oordeel over het onderzoeksprotocol de verrichter op diens verzoek ontheffing verlenen van de verplichting een verzekering te sluiten. 6. Bij een onderzoek dat tot doel heeft in de kring der beroepsgenoten gebruikelijke handelingen op het gebied van de geneeskunst met elkaar te vergelijken, kan de commissie die belast is met de beoordeling van het desbetreffende onderzoeksprotocol, bij een positief oordeel de verrichter op diens verzoek ontheffing verlenen van de verplichting een verzekering te sluiten indien aan het onderzoek ten gevolge van het vergelijkende karakter daarvan naar het oordeel van de commissie voor de proefpersonen naar zijn aard hooguit verwaarloosbare risico’s verbonden zijn. 7. De wijze waarop uitvoering wordt gegeven aan het eerste en negende lid wordt vastgelegd in het onderzoeksprotocol. 8. Is degene die het wetenschappelijk onderzoek uitvoert aansprakelijk voor de schade door dood of letsel van de proefpersoon, dan is mede aansprakelijk degene die het wetenschappelijk onderzoek verricht. Voor zover ter uitvoering van een wetenschappelijk onderzoek verrichtingen plaatsvinden in een facilitaire instelling, rust deze aansprakelijkheid, ook indien het onderzoek niet door die instelling wordt verricht of uitgevoerd, mede op die instelling. 9. Het wetenschappelijk onderzoek wordt voorts slechts verricht indien op het tijdstip waarop het onderzoek aanvangt een verzekering is gesloten ter dekking van het risico van de in het achtste lid bedoelde aansprakelijkheid van degene die het onderzoek uitvoert of van degene die het onderzoek verricht, dan wel anderszins voldoende is gewaarborgd dat hun verplichtingen ter zake van hun aansprakelijkheid kunnen worden nagekomen. 10. Het eerste en negende lid zijn niet van toepassing ter zake van het verrichten van wetenschappelijk onderzoek door diensten, instellingen of bedrijven van de rijksoverheid die door Onze Minister zijn aangewezen. De benadeelde heeft jegens een dienst, instelling of bedrijf van de rijksoverheid die geen verzekering als bedoeld in het eerste lid heeft gesloten de rechten welke hij overeenkomstig dit artikel anders tegenover de verzekeraar zou hebben. 11. De aansprakelijkheid van de uitvoerder of, in het geval bedoeld in het achtste lid, van degene die het wetenschappelijk onderzoek verricht of van de facilitaire instelling, kan niet worden beperkt of uitgesloten. Paragraaf 4. Verplichtingen van degene die het wetenschappelijk onderzoek verricht Artikel 8 1. De verplichting zorg te dragen voor de nakoming van de artikelen 2, eerste en tweede lid, en 7 rust op degene die het wetenschappelijk onderzoek verricht. 2. De verplichting zorg te dragen voor de nakoming van artikel 2, eerste en tweede lid, rust in het geval bedoeld in artikel 7, vijfde lid, tweede volzin, mede op de facilitaire instelling. Artikel 9 Degene die het wetenschappelijk onderzoek verricht, draagt er zorg voor dat de proefpersoon zich voor inlichtingen en advies betreffende het onderzoek kan wenden tot een in het onderzoeksprotocol aan te wijzen arts die niet bij de uitvoering van het onderzoek is betrokken of een andere deskundige die in staat moet worden geacht de proefpersoon adequaat van inlichtingen en advies betreffende het onderzoek te voorzien en die niet bij de uitvoering van het onderzoek is betrokken. Paragraaf 5. Verdere verplichtingen van degene die het wetenschappelijk onderzoek uitvoert Artikel 10

1. Indien het wetenschappelijk onderzoek een verloop neemt dat in noemenswaardige mate voor de proefpersoon ongunstiger is dan in het onderzoeksprotocol is voorzien, doet degene die het onderzoek uitvoert, daarvan terstond mededeling aan de proefpersoon, dan wel indien deze ingevolge deze wet niet bevoegd was tot het geven van toestemming, aan degene die daartoe in zijn plaats bevoegd was en aan de commissie die ingevolge artikel 2 als laatste haar oordeel heeft gegeven, met een verzoek om een nader oordeel. Tot het tijdstip waarop een nader positief oordeel wordt gegeven, wordt de uitvoering van het onderzoek opgeschort, tenzij de gezondheid van de proefpersoon opschorting of beëindiging niet toelaat. 2. Degene die het wetenschappelijk onderzoek uitvoert, doet onder opgave van de redenen aan de in het eerste lid bedoelde commissie eveneens mededeling van de voortijdige beëindiging van een onderzoek binnen vijftien dagen na de dag waarop het onderzoek voortijdig beëindigd is. Artikel 11 Degene die het wetenschappelijk onderzoek uitvoert, draagt er zorg voor dat de proefpersoon tijdig wordt ingelicht over het bepaalde in de artikelen 6, zesde lid, tweede volzin, en negende lid, 7, 9, 10 en 12 en over het verloop van het onderzoek. De verstrekte inlichtingen worden desgevraagd aangevuld. Gelijke verplichting geldt ten opzichte van de andere personen van wie op grond van artikel 6 de toestemming is vereist. Artikel 12 Degene die het wetenschappelijk onderzoek uitvoert draagt er zorg voor dat de persoonlijke levenssfeer van de proefpersoon zoveel mogelijk wordt beschermd. Artikel 13 Degene die het wetenschappelijk onderzoek uitvoert draagt er zorg voor dat, alvorens de uitvoering van een onderzoek een aanvang neemt, degenen wier beroepsmatige medewerking nodig is bij de uitvoering van het onderzoek, over de aard en het doel van het onderzoek zijn ingelicht. Paragraaf 5a. Aanvullende regels voor wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen Artikel 13a Op wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen is naast het bepaalde in de paragrafen 1 tot en met 5 het bepaalde in deze paragraaf van toepassing. Artikel 13b 1. Wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen, met inbegrip van onderzoek naar de biologische beschikbaarheid en de biologische equivalentie, is wat betreft opzet, uitvoering en rapportage in overeenstemming met de beginselen van goede klinische praktijken. 2. Bij of krachtens algemene maatregel van bestuur worden regels betreffende goede klinische praktijken vastgesteld. Artikel 13c Het is verboden in het kader van gentherapie wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen te verrichten dat gericht is op modificatie van de kiembaan en de daarin vastgelegde genetische identiteit van de proefpersoon. Artikel 13d Onverminderd het bepaalde in paragraaf 2 kan de ingevolge artikel 2, tweede lid, bevoegde commissie slechts een positief oordeel geven over een onderzoeksprotocol dat betrekking heeft op wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen indien:

a. degene die het wetenschappelijk onderzoek verricht of zijn wettelijk vertegenwoordiger op het grondgebied van de Europese Gemeenschap gevestigd is; b. de geneesmiddelen voor onderzoek of in voorkomend geval de hulpmiddelen voor toediening, behoudens indien het wetenschappelijk onderzoek met geregistreerde geneesmiddelen betreft, gratis ter beschikking worden gesteld door degene die het wetenschappelijk onderzoek verricht; c. een op grond van de Wet op de beroepen in de individuele gezondheidszorg geregistreerde arts of tandarts, werkzaam in de gezondheidszorg, verantwoordelijk is voor de medische verzorging en de medische beslissingen over de proefpersoon. Artikel 13e Onverminderd het bepaalde in paragraaf 2 mag wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen bij minderjarige proefpersonen slechts worden verricht indien: a. het onderzoek van essentieel belang is om de resultaten te kunnen bevestigen van wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen met personen die wel hun toestemming volgens deze wet kunnen geven of van andere onderzoeksmethoden en het onderzoek enig direct voordeel inhoudt voor de betrokken groep van patiënten; b. de desbetreffende door het Europese Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling vastgestelde wetenschappelijke richtsnoeren in acht worden genomen; c. het risico, bedoeld in artikel 4, en de belastingsgraad specifiek worden gedefinieerd en permanent worden gecontroleerd; d. de ingevolge artikel 2, tweede lid, bevoegde commissie beschikt over expertise op het gebied van kindergeneeskunde of pediatrisch advies heeft ingewonnen inzake de klinische, ethische en psychosociale aspecten van het onderzoek; e. de belangen van de patiënt altijd prevaleren boven die van de wetenschap en de samenleving. Artikel 13f Onverminderd het bepaalde in paragraaf 2 mag wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen bij meerderjarige proefpersonen die niet in staat zijn tot een redelijke waardering van hun belangen ter zake, slechts worden uitgevoerd indien: a. het onderzoek van essentieel belang is om de resultaten te kunnen bevestigen van wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen bij personen die wel volgens deze wet hun toestemming kunnen geven, of van andere onderzoeksmethoden, en het direct gerelateerd is aan een klinische toestand die levensbedreigend is of de gezondheid ondermijnt, en waarin de proefpersoon verkeert; b. het risico, bedoeld in artikel 4, en de belastingsgraad specifiek worden gedefinieerd en permanent worden gecontroleerd; c. de ingevolge artikel 2, tweede lid, bevoegde commissie beschikt over expertise op het gebied van de desbetreffende ziekte en de betrokken populatie of advies heeft ingewonnen inzake de klinische, ethische en psychosociale aspecten van de desbetreffende ziekte en populatie; d. de belangen van de patiënt altijd prevaleren boven die van de wetenschap en de samenleving; e. de redelijke verwachting bestaat dat de voordelen van toediening van het geneesmiddel voor onderzoek voor de patiënt in kwestie opwegen tegen de risicoâ€™s of dat aan de toediening in het geheel geen risico verbonden is. Artikel 13g 1. De ingevolge artikel 2, tweede lid, bevoegde commissie geeft haar oordeel mede gelet op het onderzoekersdossier en beslist op een aanvraag tot het verkrijgen van een positief oordeel over een onderzoeksprotocol met betrekking tot wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen binnen zestig dagen na ontvangst van de aanvraag. 2. Gedurende de termijn waarbinnen de aanvraag wordt behandeld kan de ingevolge artikel 2, tweede lid, bevoegde commissie eenmaal nadere informatie vragen als aanvulling op de door de aanvrager reeds verstrekte informatie.

3. De in het eerste lid genoemde termijn kan bij wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen voor gentherapie en somatische celtherapie en alle geneesmiddelen die genetisch gemodificeerde organismen bevatten, met ten hoogste dertig dagen worden verlengd. 4. De in het eerste en derde lid genoemde termijnen gelden niet voor de beoordeling van wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen voor xenogene celtherapie. Artikel 13h 1. Een aanvraag om een oordeel van een daartoe ingevolge artikel 2, tweede lid, bevoegde commissie over een wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen moet voldoen aan bij ministeriële regeling gestelde regels. Deze regels betreffen de vorm van het verzoek en de bescheiden die daarbij moeten worden overgelegd, met name ten aanzien van de informatie die aan proefpersonen wordt verstrekt, en de adequate waarborgen ter bescherming van persoonlijke gegevens. 2. Indien de in het eerste lid bedoelde aanvraag betrekking heeft op wetenschappelijk onderzoek met geregistreerde geneesmiddelen, behoeft bij de aanvraag slechts de samenvatting van de productinformatie zoals die bij de registratie is vastgesteld te worden verstrekt. Indien sprake is van een ten opzichte van de registratie afwijkende toedieningsvorm, indicatie, patiëntengroep of dosering wordt de samenvatting van de productinformatie aangevuld met de voor het desbetreffende onderzoek relevante aanvullende informatie. Artikel 13i 1. Wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen mag slechts worden uitgevoerd voor zover de centrale commissie daartegen niet binnen de in het derde lid bedoelde termijn gemotiveerde bezwaren kenbaar heeft gemaakt. 2. Voordat de uitvoering van het wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen aanvangt, stelt degene die het onderzoek verricht, de centrale commissie onder overlegging van het onderzoekersdossier in kennis van het onderzoek. 3. De centrale commissie kan uiterlijk binnen veertien dagen na ontvangst van de in het tweede lid bedoelde kennisgeving haar gemotiveerde bezwaren tegen het onderzoek meedelen aan degene die het onderzoek verricht. In dat geval kan deze eenmaal wijziging in het voorgenomen onderzoeksprotocol aanbrengen teneinde aan de bezwaren van de centrale commissie tegemoet te komen. Maakt degene die het onderzoek verricht van die mogelijkheid geen gebruik, dan mag het onderzoek niet aanvangen. 4. Heeft de in het tweede lid bedoelde kennisgeving betrekking op wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen voor gentherapie, somatische celtherapie, xenogene celtherapie of geneesmiddelen die genetisch gemodificeerde organismen bevatten, dan mag de uitvoering van het onderzoek slechts aanvangen indien de centrale commissie dan wel Onze Minister, indien het vijfde lid van toepassing is, uitdrukkelijk schriftelijk heeft verklaard geen bezwaar tegen het onderzoek te hebben. In dat geval kan de in het derde lid bedoelde termijn worden verlengd met ten hoogste dertig dagen, met dien verstande dat op grond van deze wet geen termijn geldt voor het kenbaar maken van gemotiveerde bezwaren tegen onderzoek met geneesmiddelen voor xenogene celtherapie. 5. In afwijking van het eerste en tweede lid wordt, indien de beoordeling van het onderzoeksprotocol ingevolge artikel 2, tweede lid, onder b, 2°, 3° of 4° plaatsvindt door de centrale commissie, de in het tweede lid bedoelde kennisgeving gedaan bij Onze Minister en beslist deze ter zake met overeenkomstige toepassing van dit artikel. 6. Bij ministeriële regeling worden regels vastgesteld betreffende de vorm en de inhoud van de in het tweede lid bedoelde kennisgeving, de hierbij in te dienen bewijsstukken, de vorm en inhoud van een voorstel tot substantiële wijzigingen die in het protocol worden aangebracht en de verklaring dat het onderzoek is beëindigd.

7. Bij ministeriële regeling kunnen regels worden gesteld betreffende de bedragen die voor de met de uitvoering van dit artikel gemoeide kosten door de centrale commissie of Onze Minister, ingeval het vijfde lid van artikel 13i van toepassing is, in rekening kunnen worden gebracht aan degene die de in het tweede lid bedoelde kennisgeving heeft gedaan. Artikel 13j 1. De centrale commissie of Onze Minister, ingeval het vijfde lid van artikel 13i van toepassing is, maakt gemotiveerd bezwaar indien in de Europese databank reeds bijwerkingen van het geneesmiddel voor onderzoek zijn opgenomen die leiden tot onaanvaardbare risico’s voor de proefpersoon of indien er anderszins aanwijzingen zijn dat het wetenschappelijk onderzoek leidt tot onaanvaardbare risico’s voor de proefpersoon. 2. De Inspectie voor de Gezondheidszorg controleert op verzoek van de centrale commissie of van Onze Minister, ingeval het vijfde lid van artikel 13i van toepassing is, of het wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen naar verwachting kan plaats vinden overeenkomstig deze wet. Het bepaalde in artikel 5:12, 5:13 en 5:15 tot en met 5:20 van de Algemene wet bestuursrecht is van overeenkomstige toepassing. Artikel 13k 1. Na aanvang van het onderzoek kan degene die het wetenschappelijk onderzoek verricht, het onderzoeksprotocol betreffende het wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen wijzigen. 2. Indien de wijziging substantieel is en effect kan hebben op de veiligheid van proefpersonen of kan leiden tot een andere interpretatie van de wetenschappelijke documenten die het verloop van het onderzoek onderbouwen of indien de wijziging anderszins significant is, mag degene die het onderzoek verricht het protocol slechts wijzigen indien: a. hij de ingevolge artikel 2, tweede lid, bevoegde commissie, de in artikel 13i, eerste of vijfde lid, bedoelde instantie en in voorkomend geval de bevoegde instantie van een andere lidstaat, die als laatste haar oordeel heeft gegeven, in kennis stelt van de redenen en de inhoud van de voorgenomen wijziging; b. de ingevolge artikel 2, tweede lid, bevoegde commissie een positief oordeel uitspreekt over het voorstel tot wijziging van het protocol en c. de in artikel 13i, eerste of vijfde lid, bedoelde instantie geen gemotiveerde bezwaren tegen de voorgestelde wijziging van het protocol heeft ingebracht. 3. Ingeval de in artikel 13i, eerste of vijfde lid, bedoelde instantie of de bevoegde instanties van andere lidstaten gemotiveerde bezwaren tegen de wijziging van het protocol hebben ingebracht, kan het onderzoek slechts doorgang vinden indien degene die het wetenschappelijk onderzoek verricht, de voorgenomen wijziging van het protocol aanpast aan de gemaakte bezwaren. 4. De ingevolge artikel 2, tweede lid, bevoegde commissie beoordeelt de wijziging van het protocol binnen een termijn van vijfendertig dagen na ontvangst van het voorstel tot wijziging van het protocol. 5. De in artikel 13i, eerste of vijfde lid, bedoelde instantie maakt uiterlijk binnen vijfendertig dagen na ontvangst van het voorstel tot wijziging van het protocol daartegen gemotiveerde bezwaren. Artikel 13l 1. Degene die het onderzoek verricht stelt de ingevolge artikel 2, tweede lid, bevoegde commissie, de in artikel 13i, eerste of vijfde lid, bedoelde instantie en in voorkomend geval de bevoegde instantie van een andere lidstaat binnen negentig dagen na het einde van een wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen ervan op de hoogte dat het onderzoek beëindigd is. 2. Wanneer het onderzoek voortijdig moet worden stopgezet, stelt degene die het onderzoek verricht de ingevolge artikel 2, tweede lid, bevoegde commissie, de in artikel 13i, eerste of vijfde lid, bedoelde instantie en in voorkomend geval de bevoegde instantie van een andere lidstaat binnen

vijftien dagen na de stopzetting onder opgaaf van redenen op de hoogte. Artikel 13m 1. De in artikel 13i, eerste lid en vijfde lid, bedoelde instantie stelt de bij of krachtens algemene maatregel van bestuur aangewezen gegevens betreffende wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen, dat plaatsvindt in Nederland, ter beschikking van het College. 2. Het College draagt zorg voor de invoering van deze gegevens in een Europese databank die uitsluitend toegankelijk is voor het College, de centrale commissie of Onze Minister, ingeval het vijfde lid van artikel 13i van toepassing is, de Inspectie voor de Gezondheidszorg, de bevoegde instanties van andere lidstaten, het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling en voor de Europese Commissie. Bij of krachtens algemene maatregel van bestuur kunnen regels worden gesteld met betrekking tot de vertrouwelijkheid van de in de Europese databank opgenomen gegevens. 3. Op een met redenen omkleed verzoek van een andere lidstaat, het Europees Bureau voor geneesmiddelenbeoordeling of de Europese Commissie verstrekt de in artikel 13i, eerste lid en vijfde lid, bedoelde instantie alle aanvullende inlichtingen betreffende een wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen, die nog niet in de Europese databank zijn opgenomen. 4. Bij ministeriële regeling kunnen nadere regels worden gesteld aangaande de methoden van elektronische gegevensuitwisseling. Artikel 13n Indien de centrale commissie of Onze Minister, ingeval artikel 13i, vijfde lid van toepassing is, objectieve redenen heeft om aan te nemen dat degene die het wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen verricht of uitvoert of enige andere bij de proef betrokken persoon zijn verplichtingen niet langer nakomt, stelt de centrale commissie of Onze Minister deze daarvan onmiddellijk op de hoogte en geeft daarbij te kennen welke gedragslijn genoemde persoon moet volgen om de genoemde situatie te corrigeren. De centrale commissie of Onze Minister, ingeval artikel 13i, vijfde lid, van toepassing is, stelt onmiddellijk de ingevolge artikel 2, tweede lid, bevoegde commissie die als laatste haar oordeel heeft gegeven over het betreffende wetenschappelijke onderzoek met geneesmiddelen, de bevoegde instanties van andere lidstaten en de Europese Commissie van genoemde gedragslijn op de hoogte. Artikel 13o 1. Degene die het wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen uitvoert, rapporteert alle ernstige ongewenste voorvallen, met uitzondering van de ernstige ongewenste voorvallen waarover volgens het protocol of het onderzoekersdossier geen onmiddellijke rapportage is vereist, onmiddellijk aan degene die het wetenschappelijk onderzoek verricht. De onmiddellijke rapportage wordt gevolgd door gedetailleerde schriftelijke rapporten, waarin de proefpersonen met een codenummer worden aangeduid. 2. Ongewenste voorvallen of abnormale laboratoriumwaarden die volgens het protocol voor de veiligheidsbeoordeling van cruciaal belang zijn, worden binnen de in het protocol vermelde termijn aan degene die het wetenschappelijk onderzoek verricht, gerapporteerd. 3. Degene die het wetenschappelijk onderzoek uitvoert, verstrekt aan degene die het wetenschappelijk onderzoek verricht, en aan de ingevolge artikel 2, tweede lid, bevoegde commissie die als laatste haar oordeel heeft gegeven, alle gevraagde aanvullende informatie over gerapporteerde sterfgevallen. 4. Degene die het wetenschappelijk onderzoek verricht, houdt gedetailleerde registers bij van alle ongewenste voorvallen die hem door degene die het wetenschappelijk onderzoek uitvoert, worden gerapporteerd. Deze informatie wordt op verzoek overgedragen aan de Inspectie voor de Gezondheidszorg en de centrale commissie of Onze Minister indien artikel 13i, vijfde lid, van toepassing is en de bevoegde instanties van de lidstaten op het grondgebied waarvan het

wetenschappelijk onderzoek wordt verricht. Artikel 13p 1. Degene die wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen verricht, draagt er zorg voor dat alle relevante informatie over vermoedens van onverwachte ernstige bijwerkingen van geneesmiddelen voor onderzoek die tot de dood van een proefpersoon hebben geleid of kunnen leiden, wordt geregistreerd en zo spoedig mogelijk doch uiterlijk binnen zeven dagen nadat hij daarvan kennis heeft genomen, wordt gerapporteerd aan het College, de centrale commissie, de betrokken bevoegde instanties van andere lidstaten en de ingevolge artikel 2, tweede lid, bevoegde commissie en dat relevante informatie over de nasleep daarvan binnen nog eens acht dagen wordt medegedeeld aan genoemde instanties. 2. Alle vermoedens van andere dan in het eerste lid genoemde onverwachte ernstige bijwerkingen van geneesmiddelen voor onderzoek worden zo spoedig mogelijk doch uiterlijk binnen vijftien dagen nadat degene die het onderzoek verricht, er kennis van heeft genomen, gerapporteerd aan het College, de centrale commissie, de betrokken bevoegde instanties van andere lidstaten en de ingevolge artikel 2, tweede lid, bevoegde commissie. 3. Degene die het wetenschappelijk onderzoek verricht, informeert alle anderen die het onderzoek uitvoeren. 4. Het College draagt zorg voor de invoering van alle gemelde vermoedens van onverwachte ernstige bijwerkingen van een geneesmiddel voor onderzoek in een Europese databank, als bedoeld in artikel 13m, tweede lid. Artikel 13q Tijdens de gehele duur van het wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen verstrekt degene die het onderzoek verricht, eenmaal per jaar een lijst van alle vermoedens van ernstige bijwerkingen van geneesmiddelen voor onderzoek, die zich in dat jaar hebben voorgedaan en een rapport betreffende de veiligheid van de proefpersonen aan: a. de centrale commissie of Onze Minister indien artikel 13i, vijfde lid, van toepassing is; b. de bevoegde instanties van de andere lidstaten op het grondgebied waarvan het wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen wordt uitgevoerd; c. de ingevolge artikel 2, tweede lid, bevoegde commissie. Artikel 13r [Vervallen per 01-07-2012] Paragraaf 6. De commissies Artikel 14 1. Er is een centrale commissie voor medisch-wetenschappelijk onderzoek. Zij heeft ten hoogste vijftien leden. De Kaderwet zelfstandige bestuursorganen is op de centrale commissie van toepassing, met uitzondering van artikel 22 van die wet, voor zover het besluiten betreft die de centrale commissie neemt ter uitvoering van deze wet en de artikelen 10, 16 en 19 van de Embryowet. 2. De centrale commissie bestaat in elk geval uit een of meer artsen, en uit personen die deskundig zijn op het gebied van de embryologie, de farmacologie, de farmacie, de verpleegkunde, de gedragswetenschappen, de rechtswetenschap, de methodologie van wetenschappelijk onderzoek en de ethiek, alsmede een persoon die het wetenschappelijk onderzoek specifiek beoordeelt vanuit de invalshoek van de proefpersoon. 3. Voor elk lid wordt een plaatsvervangend lid benoemd. 4.

Onze Minister wijst een persoon aan die als waarnemer de vergaderingen van de commissie kan bijwonen.

5. De centrale commissie wijst uit haar midden een of meer plaatsvervangers voor de voorzitter aan. 6. Herbenoeming van de leden en de plaatsvervangende leden kan tweemaal en telkens voor ten hoogste vier jaar plaatsvinden. 7. De centrale commissie regelt haar werkwijze bij een reglement. Het reglement bevat een voorziening op grond waarvan een lid of een plaatsvervangend lid van de centrale commissie niet deelneemt aan de beoordeling van een onderzoeksprotocol indien het betrokken is bij het verrichten dan wel uitvoeren van het te beoordelen wetenschappelijk onderzoek. Artikel 15 De centrale commissie heeft een secretariaat, waarvan de ambtenaren door Onze Minister, gehoord de centrale commissie, worden benoemd, geschorst en ontslagen. Artikel 16 1. De centrale commissie kan commissies erkennen, die belast zijn met de toetsing van onderzoeksprotocollen overeenkomstig het bepaalde bij of krachtens deze wet. 2. Voor erkenning komt slechts in aanmerking een commissie: a. die in elk geval bestaat uit een of meer artsen en uit personen die deskundig zijn op het gebied van de rechtswetenschap, de methodologie van wetenschappelijk onderzoek en de ethiek, alsmede een persoon die het wetenschappelijk onderzoek specifiek beoordeelt vanuit de invalshoek van de proefpersoon en die ingeval van beoordeling van wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen tevens bestaat uit personen die deskundig zijn op het gebied van de farmacie en de klinische farmacologie; b. waarvan de leden voldoen aan door de centrale commissie vast te stellen nadere eisen betreffende opleiding en ervaring; c. waarvan de leden worden benoemd voor een periode van ten hoogste vier jaar en herbenoeming van de leden twee maal kan plaatsvinden voor telkens een periode van ten hoogste vier jaar; d. in welker reglement genoegzaam is voorzien in medewerking door andere deskundigen met het oog op de aard van de haar ter beoordeling voorgelegde onderzoeksprotocollen; e. uit welker reglement blijkt voor welke kring zij werkzaam zal zijn; f. in welker reglement genoegzaam is voorzien in de onafhankelijkheid ten opzichte van de organisatie die de commissie heeft ingesteld; g. welker reglement voorziet in een behoorlijke regeling van haar werkwijze en dat onder andere bevat een voorziening op grond waarvan een lid of een plaatsvervangend lid niet deelneemt aan de beoordeling van een onderzoeksprotocol indien het betrokken is bij het verrichten dan wel uitvoeren van het te beoordelen wetenschappelijk onderzoek; h. waarvan redelijkerwijs aannemelijk is dat aan haar onderzoeksprotocollen ter beoordeling zullen worden voorgelegd tot tenminste het door de centrale commissie daartoe vastgestelde aantal. Artikel 17 1. De centrale commissie brengt een erkenning als bedoeld in artikel 16, eerste lid, terstond ter kennis van Onze Minister. 2. Van een erkenning als bedoeld in artikel 16, eerste lid, wordt door de zorg van Onze Minister mededeling gedaan in de Staatscourant. Artikel 18 Een commissie doet van een wijziging van haar reglement en van haar opheffing schriftelijk mededeling aan de centrale commissie. Artikel 19

1. Binnen zes weken na de indiening van een protocol betreffende een wetenschappelijk onderzoek als bedoeld in de tweede volzin van artikel 4, eerste lid, waarbij de toestand van de proefpersoon niet opzettelijk wordt gewijzigd, kan de commissie besluiten de beoordeling daarvan over te dragen aan de centrale commissie. De commissie doet degene die het protocol heeft ingediend, mededeling van de overdracht. 2. De centrale commissie kan bepalen dat de beoordeling van protocollen betreffende een door haar aangewezen vorm van wetenschappelijk onderzoek als bedoeld in het eerste lid door haar geschiedt. Artikel 20 Als vergoeding voor de met de beoordeling gemoeide kosten kunnen de commissie en de centrale commissie aan degene die een onderzoeksprotocol ter beoordeling indient, een bedrag in rekening brengen. Artikel 21 1. Bij algemene maatregel van bestuur kan worden bepaald dat de op grond van artikel 16 erkende commissies nagaan of bij de maatregel aan te wijzen vormen van wetenschappelijk onderzoek waarover de desbetreffende commissie ingevolge artikel 2 haar oordeel heeft gegeven, een verloop nemen dat in noemenswaardige mate voor de proefpersoon ongunstiger is dan in het onderzoeksprotocol is voorzien. In dat geval kan de commissie een nader oordeel over het onderzoeksprotocol geven. De tweede volzin van artikel 10 , eerste lid, is van toepassing. 2. Bij algemene maatregel van bestuur kunnen nadere regels worden gesteld betreffende de wijze waarop de commissies de in het eerste lid bedoelde taak uitoefenen. 3. Het eerste en tweede lid zijn van overeenkomstige toepassing ten aanzien van de centrale commissie, voor zover deze ingevolge artikel 2, tweede lid, onderdeel b, onder 2°, 3° en 4°, is belast met de beoordeling van onderzoeksprotocollen. Artikel 22 1. De commissie zendt aan de centrale commissie afschrift van elk ingevolge deze wet gegeven oordeel alsmede van het desbetreffende onderzoeksprotocol of de hoofdzaken daarvan binnen zeven dagen na de dag waarop het oordeel gegeven is. Voorts doet de commissie van de in artikel 10, tweede lid, bedoelde mededelingen binnen zeven dagen na ontvangst ervan melding bij de centrale commissie. 2. De commissie brengt jaarlijks vóór 1 april verslag uit van haar werkzaamheden in het afgelopen kalenderjaar. Dit verslag wordt gezonden aan de centrale commissie en wordt overigens door de commissie, tegen betaling der kosten, voor een ieder verkrijgbaar gesteld. 3. De commissie verleent aan de centrale commissie alle medewerking die voor de vervulling van haar taak redelijkerwijs nodig is. Artikel 23 Tegen een door een commissie gegeven oordeel kan een belanghebbende administratief beroep instellen bij de centrale commissie. Artikel 24 De centrale commissie houdt toezicht op de werkzaamheden van de commissies. Zij kan richtlijnen vaststellen ter zake van de door hen overeenkomstig deze wet te verrichten werkzaamheden. Zodanige richtlijnen worden door de zorg van Onze Minister bekend gemaakt in de Staatscourant.

Artikel 25 1. De centrale commissie trekt een aan een commissie verleende erkenning in indien: a. de commissie niet langer voldoet aan een van de in artikel 16, tweede lid, onder a tot en met g, met het oog op erkenning gestelde voorwaarden; b. de commissie de verplichtingen die voor haar voortvloeien uit deze wet, onvoldoende nakomt; c. door een wijziging van het reglement van de commissie een goede uitoefening van de werkzaamheden waarmee zij ingevolge deze wet is belast, redelijkerwijs niet langer is verzekerd. 2. De centrale commissie kan voorts een erkenning intrekken indien door de commissie in de laatste twee kalenderjaren een kleiner aantal onderzoeksprotocollen is beoordeeld dan het aantal, bedoeld in artikel 16, tweede lid, onder h. 3. Een beslissing tot intrekking van een erkenning wordt niet genomen dan nadat de commissie door de centrale commissie is gehoord. 4. Van de intrekking wordt schriftelijk mededeling gedaan aan de commissie. Artikel 17, tweede lid, is van overeenkomstige toepassing. Artikel 26 [Vervallen per 01-07-2011] Artikel 27 Telkens binnen een periode van vijf jaar brengt de centrale commissie een rapport uit aan Onze Minister, waarin de taakvervulling van de centrale commissie aan een onderzoek wordt onderworpen en voorstellen kunnen worden gedaan voor gewenste veranderingen. Onze Minister neemt zijn opvattingen over dit rapport op in het verslag, bedoeld in artikel 39, eerste lid, van de Kaderwet zelfstandige bestuursorganen en voegt het rapport bij dat verslag. Paragraaf 7. Verdere bepalingen Artikel 27a Bij ministeriële regeling kan worden bepaald dat toezending van informatie, die op grond van deze wet moet worden verstrekt aan de centrale commissie, aan Onze Minister ingeval artikel 13i, vijfde lid, van toepassing is, en voorts aan de commissie, het College of de Inspectie voor de Gezondheidszorg, elektronisch geschiedt. Daarbij kunnen regels worden gesteld inzake de vorm waarin dit dient te geschieden. Artikel 28 1. Met het toezicht op de naleving van het bepaalde bij of krachtens deze wet zijn belast de bij besluit van Onze Minister aangewezen ambtenaren van het Staatstoezicht op de volksgezondheid. 2. Van een besluit als bedoeld in het eerste lid wordt mededeling gedaan door plaatsing in de Staatscourant. 3. Bij of krachtens algemene maatregel van bestuur kunnen nadere regels worden gesteld inzake het toezicht op de naleving van het bepaalde bij of krachtens deze wet met betrekking tot wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen. Artikel 29 [Vervallen per 01-12-1999] Artikel 30 De toepassing van deze wet door de commissies geschiedt met inachtneming van de voor de rijksdienst geldende nationale en internationale voorschriften ter beveiliging van gegevens waarvan geheimhouding door het belang van de Staat of van zijn bondgenoten is geboden.

Artikel 31 1. Onverminderd de artikelen 7, eerste lid, en 8, eerste lid, van de Coördinatiewet uitzonderingstoestanden kan, ingeval buitengewone omstandigheden dit noodzakelijk maken, bij koninklijk besluit, op voordracht van Onze Minister-President, artikel 32 in werking worden gesteld. 2. Wanneer het in het eerste lid bedoelde besluit is genomen, wordt onverwijld een voorstel van wet aan de Tweede Kamer gezonden omtrent het voortduren van de werking van de bij dat besluit in werking gestelde bepaling. 3. Wordt het voorstel van wet door de Staten-Generaal verworpen, dan wordt bij koninklijk besluit, op voordracht van Onze Minister-President, de bepaling die ingevolge het eerste lid in werking is gesteld, onverwijld buiten werking gesteld. 4. Bij koninklijk besluit, op voordracht van Onze Minister-President, wordt de bepaling die ingevolge het eerste lid in werking is gesteld, buiten werking gesteld, zodra de omstandigheden dit naar Ons oordeel toelaten. 5. Het besluit, bedoel in het eerste, derde en vierde lid, wordt op de daarin te bepalen wijze bekendgemaakt. Het treedt in werking terstond na de bekendmaking. 6. Het besluit, bedoeld in het eerste, derde en vierde lid, wordt in ieder geval geplaatst in het Staatsblad. Artikel 32 [Treedt in werking op een nader te bepalen tijdstip] [Red: Dit artikel is nog niet in werking getreden; ingeval buitengewone omstandigheden dit noodzakelijk maken kan bij koninklijk besluit, op voordracht van Onze Minister-President, dit artikel in werking treden.] Onze Minister kan, in overeenstemming met Onze Minister van Defensie, de artikelen 16, tweede lid, onder a, en 25, eerste lid, onder a, buiten werking stellen ten aanzien van commissies die belast zijn met de toetsing van wetenschappelijk onderzoek naar bescherming tegen de omstandigheden waaraan militair personeel bij operationele inzet kan worden blootgesteld, voor zover dit onderzoek wordt verricht met proefpersonen die behoren tot het militair personeel. Paragraaf 8. Strafbepalingen Artikel 33 1. Met gevangenisstraf van ten hoogste een jaar of geldboete van de vierde categorie wordt gestraft degene die al dan niet opzettelijk handelt in strijd met een verbod, vervat in artikel 6, eerste lid. 2. Met hechtenis van ten hoogste zes maanden of geldboete van de vierde categorie wordt gestraft degene die handelt in strijd met de verplichting zorg te dragen voor de nakoming van artikel 2, eerste lid of tweede lid, of 7 dan wel in strijd met een verplichting, vervat in de paragrafen 5 en 5a of in strijd met een gedragslijn bedoeld in artikel 13n. Met dezelfde straf wordt gestraft degene die handelt in strijd met een verbod, vervat in de artikelen 4, 5 en 13c, degene die wetenschappelijk onderzoek uitvoert zonder een protocol waarover een positief oordeel is verkregen, dan wel in strijd daarmee en degene die wetenschappelijk onderzoek uitvoert terwijl de commissie een door haar gegeven positief oordeel over het onderzoeksprotocol heeft opgeschort dan wel ingetrokken of de centrale commissie of Onze Minister, ingeval het vijfde lid van artikel 13i van toepassing is, de uitvoering van het onderzoek heeft opgeschort. 3. De in het eerste lid strafbaar gestelde feiten zijn misdrijven; de in het tweede lid strafbaar gestelde feiten zijn overtredingen. Paragraaf 9. Slotbepalingen Artikel 34

[Wijzigt de Coördinatiewet uitzonderingstoestanden.] Artikel 35 [Wijzigt deze wet.] Artikel 36 [Wijzigt deze wet.] Artikel 37 1. Onze Minister zendt binnen 4 jaar na de inwerkingtreding van deze wet, en vervolgens telkens na 5 jaar, aan de Staten-Generaal een verslag over de doeltreffendheid en effecten van deze wet in de praktijk. 2. Het verslag, bedoeld in artikel 39, eerste lid, van de Kaderwet zelfstandige bestuursorganen, maakt onderdeel uit van het in het eerste lid bedoelde verslag. Artikel 38 De artikelen van deze wet treden in werking op een bij koninklijk besluit te bepalen tijdstip, dat voor de verschillende artikelen of onderdelen daarvan verschillend kan worden gesteld. Artikel 39 Deze wet wordt aangehaald als: Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen. Lasten en bevelen dat deze in het Staatsblad zal worden geplaatst en dat alle ministeries, autoriteiten, colleges en ambtenaren wie zulks aangaat, aan de nauwkeurige uitvoering de hand zullen houden. Gegeven te 's-Gravenhage, 26 februari 1998 Beatrix De Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, E. Borst-Eilers De Minister van Justitie, W. Sorgdrager Uitgegeven de zesentwintigste maart 1998 De Minister van Justitie, W. Sorgdrager

WORLD MEDICAL ASSOCIATION DECLARATION OF HELSINKI Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects Adopted by the 18th WMA General Assembly, Helsinki, Finland, June 1964, and amended by the: 29th WMA General Assembly, Tokyo, Japan, October 1975 35th WMA General Assembly, Venice, Italy, October 1983 41st WMA General Assembly, Hong Kong, September 1989 48th WMA General Assembly, Somerset West, Republic of South Africa, October 1996 52nd WMA General Assembly, Edinburgh, Scotland, October 2000 53th WMA General Assembly, Washington 2002 (Note of Clarification on paragraph 29 added) 55th WMA General Assembly, Tokyo 2004 (Note of Clarification on Paragraph 30 added) 59th WMA General Assembly, Seoul, October 2008

A. 1.

INTRODUCTION The World Medical Association (WMA) has developed the Declaration of Helsinki as a statement of ethical principles for medical research involving human subjects, including research on identifiable human material and data. The Declaration is intended to be read as a whole and each of its constituent paragraphs should not be applied without consideration of all other relevant paragraphs.

2.

Although the Declaration is addressed primarily to physicians, the WMA encourages other participants in medical research involving human subjects to adopt these principles.

3.

It is the duty of the physician to promote and safeguard the health of patients, including those who are involved in medical research. The physician's knowledge and conscience are dedicated to the fulfilment of this duty.

4.

The Declaration of Geneva of the WMA binds the physician with the words, “The health of my patient will be my first consideration,” and the International Code of Medical Ethics declares that, “A physician shall act in the patient's best interest when providing medical care.”

5.

Medical progress is based on research that ultimately must include studies involving human subjects. Populations that are underrepresented in medical research should be provided appropriate access to participation in research.

6.

In medical research involving human subjects, the well-being of the individual research subject must take precedence over all other interests.

7.

The primary purpose of medical research involving human subjects is to understand the causes, development and effects of diseases and improve preventive, diagnostic and therapeutic interventions (methods, procedures and treatments). Even the best current interventions must be evaluated continually through research for their safety, effectiveness, efficiency, accessibility and quality.

8.

In medical practice and in medical research, most interventions involve risks and burdens.

1

DoH/Oct2008

9.

Medical research is subject to ethical standards that promote respect for all human subjects and protect their health and rights. Some research populations are particularly vulnerable and need special protection. These include those who cannot give or refuse consent for themselves and those who may be vulnerable to coercion or undue influence.

10.

Physicians should consider the ethical, legal and regulatory norms and standards for research involving human subjects in their own countries as well as applicable international norms and standards. No national or international ethical, legal or regulatory requirement should reduce or eliminate any of the protections for research subjects set forth in this Declaration.

B. PRINCIPLES FOR ALL MEDICAL RESEARCH 11. It is the duty of physicians who participate in medical research to protect the life, health, dignity, integrity, right to self-determination, privacy, and confidentiality of personal information of research subjects. 12.

Medical research involving human subjects must conform to generally accepted scientific principles, be based on a thorough knowledge of the scientific literature, other relevant sources of information, and adequate laboratory and, as appropriate, animal experimentation. The welfare of animals used for research must be respected.

13.

Appropriate caution must be exercised in the conduct of medical research that may harm the environment.

14.

The design and performance of each research study involving human subjects must be clearly described in a research protocol. The protocol should contain a statement of the ethical considerations involved and should indicate how the principles in this Declaration have been addressed. The protocol should include information regarding funding, sponsors, institutional affiliations, other potential conflicts of interest, incentives for subjects and provisions for treating and/or compensating subjects who are harmed as a consequence of participation in the research study. The protocol should describe arrangements for post-study access by study subjects to interventions identified as beneficial in the study or access to other appropriate care or benefits.

15.

The research protocol must be submitted for consideration, comment, guidance and approval to a research ethics committee before the study begins. This committee must be independent of the researcher, the sponsor and any other undue influence. It must take into consideration the laws and regulations of the country or countries in which the research is to be performed as well as applicable international norms and standards but these must not be allowed to reduce or eliminate any of the protections for research subjects set forth in this Declaration. The committee must have the right to monitor ongoing studies. The researcher must provide monitoring information to the committee, especially information about any serious adverse events. No change to the protocol may be made without consideration and approval by the committee.

16.

Medical research involving human subjects must be conducted only by individuals with the appropriate scientific training and qualifications. Research on patients or healthy

2

DoH/Oct2008 volunteers requires the supervision of a competent and appropriately qualified physician or other health care professional. The responsibility for the protection of research subjects must always rest with the physician or other health care professional and never the research subjects, even though they have given consent. 17.

Medical research involving a disadvantaged or vulnerable population or community is only justified if the research is responsive to the health needs and priorities of this population or community and if there is a reasonable likelihood that this population or community stands to benefit from the results of the research.

18.

Every medical research study involving human subjects must be preceded by careful assessment of predictable risks and burdens to the individuals and communities involved in the research in comparison with foreseeable benefits to them and to other individuals or communities affected by the condition under investigation.

19.

Every clinical trial must be registered in a publicly accessible database before recruitment of the first subject.

20.

Physicians may not participate in a research study involving human subjects unless they are confident that the risks involved have been adequately assessed and can be satisfactorily managed. Physicians must immediately stop a study when the risks are found to outweigh the potential benefits or when there is conclusive proof of positive and beneficial results.

21.

Medical research involving human subjects may only be conducted if the importance of the objective outweighs the inherent risks and burdens to the research subjects.

22.

Participation by competent individuals as subjects in medical research must be voluntary. Although it may be appropriate to consult family members or community leaders, no competent individual may be enrolled in a research study unless he or she freely agrees.

23.

Every precaution must be taken to protect the privacy of research subjects and the confidentiality of their personal information and to minimize the impact of the study on their physical, mental and social integrity.

24.

In medical research involving competent human subjects, each potential subject must be adequately informed of the aims, methods, sources of funding, any possible conflicts of interest, institutional affiliations of the researcher, the anticipated benefits and potential risks of the study and the discomfort it may entail, and any other relevant aspects of the study. The potential subject must be informed of the right to refuse to participate in the study or to withdraw consent to participate at any time without reprisal. Special attention should be given to the specific information needs of individual potential subjects as well as to the methods used to deliver the information. After ensuring that the potential subject has understood the information, the physician or another appropriately qualified individual must then seek the potential subject’s freely-given informed consent, preferably in writing. If the consent cannot be expressed in writing, the non-written consent must be formally documented and witnessed.

3

DoH/Oct2008 25.

For medical research using identifiable human material or data, physicians must normally seek consent for the collection, analysis, storage and/or reuse. There may be situations where consent would be impossible or impractical to obtain for such research or would pose a threat to the validity of the research. In such situations the research may be done only after consideration and approval of a research ethics committee.

26.

When seeking informed consent for participation in a research study the physician should be particularly cautious if the potential subject is in a dependent relationship with the physician or may consent under duress. In such situations the informed consent should be sought by an appropriately qualified individual who is completely independent of this relationship.

27.

For a potential research subject who is incompetent, the physician must seek informed consent from the legally authorized representative. These individuals must not be included in a research study that has no likelihood of benefit for them unless it is intended to promote the health of the population represented by the potential subject, the research cannot instead be performed with competent persons, and the research entails only minimal risk and minimal burden.

28.

When a potential research subject who is deemed incompetent is able to give assent to decisions about participation in research, the physician must seek that assent in addition to the consent of the legally authorized representative. The potential subject’s dissent should be respected.

29. Research involving subjects who are physically or mentally incapable of giving consent, for example, unconscious patients, may be done only if the physical or mental condition that prevents giving informed consent is a necessary characteristic of the research population. In such circumstances the physician should seek informed consent from the legally authorized representative. If no such representative is available and if the research cannot be delayed, the study may proceed without informed consent provided that the specific reasons for involving subjects with a condition that renders them unable to give informed consent have been stated in the research protocol and the study has been approved by a research ethics committee. Consent to remain in the research should be obtained as soon as possible from the subject or a legally authorized representative. 30.

Authors, editors and publishers all have ethical obligations with regard to the publication of the results of research. Authors have a duty to make publicly available the results of their research on human subjects and are accountable for the completeness and accuracy of their reports. They should adhere to accepted guidelines for ethical reporting. Negative and inconclusive as well as positive results should be published or otherwise made publicly available. Sources of funding, institutional affiliations and conflicts of interest should be declared in the publication. Reports of research not in accordance with the principles of this Declaration should not be accepted for publication.

4

DoH/Oct2008 C.

ADDITIONAL PRINCIPLES FOR MEDICAL RESEARCH COMBINED WITH MEDICAL CARE

31.

The physician may combine medical research with medical care only to the extent that the research is justified by its potential preventive, diagnostic or therapeutic value and if the physician has good reason to believe that participation in the research study will not adversely affect the health of the patients who serve as research subjects.

32.

The benefits, risks, burdens and effectiveness of a new intervention must be tested against those of the best current proven intervention, except in the following circumstances: • The use of placebo, or no treatment, is acceptable in studies where no current proven intervention exists; or • Where for compelling and scientifically sound methodological reasons the use of placebo is necessary to determine the efficacy or safety of an intervention and the patients who receive placebo or no treatment will not be subject to any risk of serious or irreversible harm. Extreme care must be taken to avoid abuse of this option.

33.

At the conclusion of the study, patients entered into the study are entitled to be informed about the outcome of the study and to share any benefits that result from it, for example, access to interventions identified as beneficial in the study or to other appropriate care or benefits.

34.

The physician must fully inform the patient which aspects of the care are related to the research. The refusal of a patient to participate in a study or the patient’s decision to withdraw from the study must never interfere with the patient-physician relationship.

35.

In the treatment of a patient, where proven interventions do not exist or have been ineffective, the physician, after seeking expert advice, with informed consent from the patient or a legally authorized representative, may use an unproven intervention if in the physician's judgement it offers hope of saving life, re-establishing health or alleviating suffering. Where possible, this intervention should be made the object of research, designed to evaluate its safety and efficacy. In all cases, new information should be recorded and, where appropriate, made publicly available.

5

ABR-formulier, toelichting april 2014, pagina 1

TOELICHTING ABR-FORMULIER (versie april 2014) Juridische status Het algemeen beoordelings- en registratie(ABR-) formulier is bij richtlijn krachtens artikel 24 van de WMO door de CCMO vastgesteld. Ingevolge deze richtlijn dienen METC’s het ABR-formulier bij de toetsing te gebruiken en, voor zover mogelijk, op volledigheid en juistheid te controleren. Indien het formulier niet volledig en/of juist is, geeft de METC geen oordeel af. De richtlijn is 1 maart 2002 in werking getreden. Het ABR formulier blijft een hulpmiddel en treedt – in geval van tegenstrijdigheid – in geen enkel geval in de plaats van de inhoud van het onderzoeksprotocol. Algemeen Volgens de Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO) mag een onderzoek waaraan proefpersonen deelnemen pas starten als het protocol een positief oordeel heeft gekregen van een erkende medisch-ethische toetsingscommissie (METC) of van de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO). In geval van geneesmiddelenonderzoek, moet ook een verklaring van geen bezwaar zijn afgegeven door de CCMO of de Minister van VWS. Omdat het protocol het document is dat volgens de WMO beoordeeld wordt, moet dat dus alle relevante informatie bevatten. Waarom dan dit formulier? Het doel van het ABR-formulier is vierledig:  het dient als een ondersteuning voor de oordelende commissie om snel een aantal belangrijke punten op een rij te hebben;  het is de basis voor de CCMO voor de registratie van - en het verkrijgen van inzicht in - het beoordeelde onderzoek;  het is de basis voor de openbaarmaking van enkele kerngegevens via het openbare CCMO-trial register;  het kan als checklist fungeren voor degene die het onderzoeksdossier indient. De Inspectie voor de Gezondheidszorg kan daarnaast de gegevens die de CCMO met dit formulier verzamelt inzien voor haar toezichthoudende taak (artikel 28 en 29 WMO). Eventueel kan een oordelende commissie aan dit formulier een eigen appendix toevoegen met vragen die van belang zijn voor de uitvoering in de eigen instelling. Informeer hiervoor bij uw commissie. Op de website van de CCMO kunt u met behulp van het ‘Stappenplan toetsing’ nagaan of uw onderzoek onder de WMO valt en zo ja, bij wie u het onderzoeksvoorstel moet indienen (METC, CCMO en/of Minister van VWS). Ook de toetsingsprocedure staat er omschreven (welke documenten behoren tot het onderzoeksdossier, wat zijn de beoordelingstermijnen en de kosten).


A. Openbaar maken gegevens medisch-wetenschappelijk onderzoek Het doel van medisch-wetenschappelijk onderzoek is het vergaren van kennis. Het onderzoek moet leiden tot nieuwe inzichten. Deze inzichten zijn niet alleen van belang voor degene die het onderzoek verricht, maar ook voor bijvoorbeeld andere onderzoekers, behandelaars en patiënten. Het is daarom van groot belang alle relevante resultaten van onderzoek te publiceren of anderszins toegankelijk te maken. Resultaten van onderzoek worden echter vaak niet of maar gedeeltelijk gepubliceerd. Soms gebeurt dit omdat de studie werd afgebroken of omdat de resultaten (gedeeltelijk) negatief waren. Maar als onderzoek met patiënten anders loopt dan verwacht, pleit dit juist vóór publicatie. Zo kan men immers voorkómen dat onderzoek dat om dringende redenen werd gestaakt of onverwachte uitkomsten gaf, elders opnieuw wordt uitgevoerd. Ook voor patiënten en subsidiegevers is het goed te weten of bepaald onderzoek elders al loopt. Zo voorkomt men dat meer proefpersonen dan nodig zijn aan belastende procedures (waaronder experimentele therapie) worden onderworpen. Subsidiegevers kunnen informatie over elders lopend onderzoek meewegen bij de subsidietoewijzing, om zo hun beperkte middelen beter te kunnen besteden. Door een beperkte set aan gegevens van ieder in Nederland getoetst onderzoek openbaar te maken, wordt duidelijk welke onderzoeken in Nederland beoordeeld zijn. Een bijkomend voordeel is dat het op termijn inzicht kan geven van welke onderzoeken de resultaten wel gepubliceerd zijn en van welke niet. De CCMO onderschrijft het belang van transparantie over medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen, en maakt daarom een aantal gegevens uit het ABR-formulier openbaar. De gegevens waar het om gaat zijn de inhoud van de samenvatting en de antwoorden op de vragen gemarkeerd met een wereldbol. Om het CCMO-register zowel nationaal als internationaal toegankelijk te maken worden de gegevens voor openbaarmaking zowel in het Nederlands als in het Engels gepresenteerd. Dit betekent dat een aantal antwoorden op vragen uit het ABR-formulier en de samenvatting zowel in het Nederlands als in het Engels gegeven moeten worden De openbaar gemaakte gegevens worden geplaatst in het CCMO-register (https://toetsingonline.ccmo.nl, ga naar ‘CCMO-register’). Na beoordeling van het onderzoeksdossier door de medisch-ethische toetsingscommissie wordt het oordeel (positief of negatief) en de datum van het besluit vermeld in het CCMO-register. Later wordt nog de werkelijke starten einddatum van het onderzoek toegevoegd. Bij de keuze van de vragen is geprobeerd zoveel mogelijk aan te sluiten bij het standpunt van de internationale commissie van redacteuren van wetenschappelijke tijdschriften en de eisen van de WHO ICTRP (http://www.who.int/ictrp/en/). De CCMO heeft een aanvraag tot erkenning van het openbare CCMOtrialregister bij de WHO ingediend. Het openbaar maken van de gegevens vindt plaats nadat de oordelende METC (of bij bepaald type onderzoek de CCMO) een besluit heeft genomen over het onderzoek. Bezwaar De CCMO kan beslissen om de openbaarmaking achterwege te laten. De indiener kan een gemotiveerd verzoek bij de CCMO indienen om van openbaarmaking van (bepaalde) gegevens af te zien. WOB verzoek Wanneer de CCMO naar aanleiding van eventuele publicatie van de gegevens op de website een verzoek om informatie zou krijgen in het kader van de Wet openbaarheid van bestuur (WOB), zal zij hiermee met de gebruikelijke zorgvuldigheid omgaan. Dat betekent dat zij geen gegevens ter beschikking zal stellen zonder overleg met de verrichter/opdrachtgever, en dat zij bepaalde gegevens (zoals vertrouwelijke fabricagegegevens) niet beschikbaar zal stellen.


B. Administratief B1: Onderzoek met geneesmiddelen Medisch-wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen valt onder de EU-richtlijn Goede Klinische Praktijken (2001/20/EG). Het gaat hierbij om geneesmiddelenonderzoek dat bedoeld is om de klinische, farmacologische of andere farmacodynamische effecten van een of meer geneesmiddelen voor onderzoek vast te stellen of te bevestigen of eventuele bijwerkingen van een of meer geneesmiddelen voor onderzoek te signaleren of de resorptie, de distributie, het metabolisme en de uitscheiding van een of meer geneesmiddelen voor onderzoek te bestuderen teneinde de veiligheid of werkzaamheid van deze geneesmiddelen vast te stellen. Onder een geneesmiddel voor onderzoek wordt verstaan een farmaceutische vorm van een werkzame stof of een placebo die bij een wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen wordt onderzocht of als referentie wordt gebruikt, met inbegrip van een geneesmiddel waarvoor een vergunning voor het in de handel brengen is afgegeven maar dat op een andere manier wordt gebruikt of samengesteld, geformuleerd of verpakt dan de toegelaten vorm, voor een niet toegelaten indicatie wordt gebruikt of wordt gebruikt om nadere informatie over een toegelaten toepassing te verkrijgen. De CCMO volgt in grote lijnen het algoritme zoals vastgelegd in de bijlage bij het document ‘The rules governing medicinal products in the European Union Volume 10 – Guidance documents applying to clinical trials. Questions and Answers (http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-10/ctqa_v11.pdf). De regels voor wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen uit de EU-richtlijn Goede Klinische Praktijken (2001/20/EG) zijn opgenomen in paragraaf 5A van de WMO. B1a: EudraCT- aanvraagformulier Voor geneesmiddelenonderzoek moet zowel het ABR-formulier als het EudraCT-aanvraagformulier ingevuld worden. De xml-file van het EudraCT-aanvraagformulier moet hier toegevoegd worden zodat de gegevens doorgestuurd kunnen worden naar het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen voor invoer in de EudraCT-database. Een aantal vragen in het EudraCT-aanvraagformulier komen overeen met vragen in het ABR-formulier. De antwoorden op de overeenkomende vragen, gemarkeerd met de vlag van de Europese Unie, kunt u desgewenst vanuit het EudraCTaanvraagformulier in het ABR-formulier laden. Hiervoor wordt de XML-file gebruikt die is toegevoegd. Nadat de antwoorden uit het EudraCT-aanvraagformulier zijn overgenomen kunt u de overige vragen in het ABR-formulier beantwoorden. B1b: EudraCT nummer Deze vraag is alleen van toepassing op medisch-wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen dat valt onder de EU-richtlijn Goede Klinische Praktijken 2001/20/EG. Alvorens u een geneesmiddelenonderzoek ter beoordeling bij een erkende METC, de CCMO en/of de Minister van VWS kunt indienen moet u een EudraCT-nummer hebben aangevraagd bij de EMA. Dit kan op de volgende website: https://eudract.ema.europa.eu/. B2: Eerdere WMO-beoordeling Als het onderzoek een vervolg is op een eerdere studie, wordt u verzocht de naam van de toetsingscommissie die het onderzoek heeft beoordeeld op te geven, samen met het registratienummer. Bij voorkeur het ToetsingOnline nummer en anders het nummer dat de toetsingscommissie aan het onderzoek heeft gegeven. Indien hetzelfde onderzoek eerder ter beoordeling aan een WMO-toetsingscommissie is aangeboden, wordt u verzocht een kopie van het besluit mee te sturen. In principe, kunt u een protocol bij slechts bij één toetsingscommissie indienen voor de beoordeling in de zin van de WMO. Dit geldt ook voor multicenteronderzoek: één toetsingscommissie geeft het WMO-oordeel. Is het onderzoek eerder negatief beoordeeld, dan kunt u het in gewijzigde vorm opnieuw ter beoordeling indienen bij een (andere) toetsingscommissie.


B2b: Registratienummer eerdere studie Het registratienummer is het ToetsingOnline nummer of het nummer dat de toetsingscommissie aan de eerder beoordeelde studie heeft gegeven. B4: Registratie openbaar trial register Indien het onderzoek in een ander openbaar trial register dan het CCMO-register staat kunt u hier het nummer opgeven waaronder het onderzoek is geregistreerd. Uiteraard kan het onderzoek zowel in het CCMO-register als in een ander trial register geregistreerd staan. Het ISRCTN nummer staat voor International Standard Randomised Controlled Trial Number (http://isrctn.com). Het NCT nummer is het registratienummer in het register van Clinical Trials.gov (www.clinicaltrials.gov). B5: Contactpersoon De oordelende commissie moet met haar vragen terecht kunnen bij één persoon. Vaak is dit de hoofdonderzoeker van de eigen instelling, maar er kan ook een andere persoon worden aangewezen. Bij multicenteronderzoek kan dit de coördinerende onderzoeker zijn of degene die het protocol ter beoordeling indient (de aanvrager/indiener), bijvoorbeeld een medewerker van een (farmaceutisch) bedrijf of van een contract research organisatie (CRO). B6: Verrichter De verrichter/opdrachtgever is degene die de opdracht heeft gegeven voor de organisatie of uitvoering van het onderzoek. Vaak is de verrichter/opdrachtgever een farmaceutisch bedrijf, vooral bij geneesmiddelenonderzoek. Maar ook een (afdeling van een) instelling of een wetenschappelijke organisatie kan als zodanig optreden, evenals de werkgever van de onderzoeker of een ander persoon. Bij zogenaamd 'investigator initiated' onderzoek kan de onderzoeker zelf de verrichter/opdrachtgever zijn, maar ook de werkgever kan soms de rol van verrichter/opdrachtgever op zich hebben genomen. Als de rol van een subsidiegever zich beperkt tot een financiële bijdrage – het onderzoek wordt niet in opdracht van de subsidiegever verricht – dan geldt de subsidiegever niet als de verrichter/opdrachtgever. De verrichter/opdrachtgever is onder andere verantwoordelijk voor het verkrijgen van een positief WMO-oordeel vóór aanvang van het onderzoek. Ook draagt de verrichter/opdrachtgever zorg voor de verzekering. Het is daarom van belang om te weten wie de verrichter/opdrachtgever van het onderzoek is. Het antwoord ja op deze vraag betekent dat de werkgever van de contactpersoon ook de verrichter/opdrachtgever van het onderzoek is. B7: Contactgegevens verrichter Deze vraag hoeft u alleen in te vullen als u vraag B6 met nee hebt beantwoord. In dat geval worden nog de gegevens van de verrichter/opdrachtgever van het onderzoek gevraagd.


C. Onderzoek C1a: Titel van het onderzoek in het Engels Vul hier de officiële Engelse titel van het onderzoek in. C1b: Titel van het onderzoek in het Nederlands Vul hier de officiële Nederlandse titel van het onderzoek in. C2a: Verkorte titel van het onderzoek in het Engels Vul hier, in het Engels, de verkorte titel of acroniem van het onderzoek in. C2b: Verkorte titel van het onderzoek in het Nederlands Vul hier, in het Nederlands, de verkorte titel of acroniem van het onderzoek in. C3a: Trefwoorden, Engels Geef maximaal vier trefwoorden, in het Engels, die duidelijk het onderwerp van het onderzoek weergeven en bruikbaar zijn als zoektermen. Het verdient het aanbeveling om, indien mogelijk, gebruik te maken van de MeSH-terminologie (Medical Subject Headings: door de National Library of Medicine gehanteerde terminologie voor medische onderwerpen in artikelen en databases; http://www.nlm.nih.gov/mesh). C3b: Trefwoorden, Nederlands Geef maximaal vier trefwoorden, in het Nederlands, die duidelijk het onderwerp van het onderzoek weergeven en bruikbaar zijn als zoektermen. C4: Belang van het onderzoek Beschrijf het wetenschappelijk en maatschappelijk belang van het onderzoek. Geef aan hoe in dit verband de resultaten van het onderzoek gebruikt zullen worden. C6: Mono/multicenteronderzoek Indien een onderzoek uitsluitend in één Nederlandse (onderzoeks)instelling wordt uitgevoerd, spreekt men van monocenteronderzoek. Indien hiervan sprake is , kunt u deze vraag met ‘nee’ beantwoorden. Multicenteronderzoek is onderzoek dat in verschillende deelnemende centra wordt uitgevoerd op basis van hetzelfde protocol. Een deelnemend centrum is een Nederlandse (onderzoeks)instelling waar of van waaruit één of meerdere verrichtingen ter uitvoering van het onderzoek ten aanzien van de proefpersoon plaatsvinden, voor zover het onderwerpen van de proefpersoon aan handelingen of het opleggen van een bepaalde gedragswijze deel uitmaakt van deze verrichtingen. Een multicenteronderzoek kan alleen in Nederland worden uitgevoerd, in Nederland en overige landen van de Europese Unie of in Nederland en overige landen wereldwijd. Landen van de Europese Unie zijn: België, Bulgarije, Cyprus (Grieks), Denemarken, Duitsland, Estland, Finland, Frankrijk, Griekenland, Hongarije, Ierland, Italië, Letland, Litouwen, Luxemburg, Malta, Nederland, Oostenrijk, Polen, Portugal, Roemenië, Slovenië, Slowakije,Spanje, Tsjechië, Verenigd Koninkrijk en Zweden. Indien een onderzoek in één Nederlandse instelling en één of meerdere buitenlandse instelling(en) wordt uitgevoerd is er ook sprake van multicenteronderzoek. De beoordeling van protocollen voor multicenteronderzoek en externe toetsing bij monocenteronderzoek (beoordeling door een erkende METC die niet verbonden is aan de instelling waar het onderzoek wordt uitgevoerd) dient volgens de Richtlijn Externe Toetsing (RET) plaats te vinden. Dat houdt (o.a.) in dat de indiener bij de aanvraag tevens de onderzoeksverklaring(en) ,


afgegeven door het afdelingshoofd, de zorggroepmanager of een persoon in een equivalente positie van de deelnemende centra, moet indienen. Zie verder: CCMO-richtlijn Externe Toetsing 2012 op www.ccmo.nl. C6a: Deelnemende landen Vermeld hier alle landen waar het onderzoek zal worden uitgevoerd, inclusief Nederland. Bij monocenteronderzoek en nationaal multicenteronderzoek vult u alleen Nederland in. Bij internationaal multicenteronderzoek vult u Nederland en de overige landen in. C7: Coördinerend onderzoeker Een coördinerend onderzoeker is een onderzoeker die de verantwoordelijkheid draagt voor de coördinatie van de onderzoekers in verschillende centra die deelnemen aan een multicenteronderzoek. De coördinerend onderzoeker hoeft niet altijd zelf ook het onderzoek uit te voeren. Bij een coördinerend onderzoeker maakt diens curriculum vitae deel uit van het in te dienen onderzoeksdossier. C8: Medisch verantwoordelijke In artikel 13d, onder c, van de WMO, is bepaald dat bij een onderzoek met geneesmiddelen, een arts of tandarts verantwoordelijk moet zijn voor de medische verzorging en de medische beslissingen over de proefpersoon. Deze arts of tandarts moet geregistreerd zijn op grond van de Wet op de beroepen in de individuele gezondheidszorg (BIG). Het opgeven van de medisch verantwoordelijke hoeft overigens niet beperkt te zijn tot alleen geneesmiddelenonderzoek. C9: Deelnemend(e) centrum/centra De commissie die het WMO-oordeel geeft moet weten welke centra (in Nederland) deelnemen aan het onderzoek, wie de hoofdonderzoeker is en om hoeveel proefpersonen het gaat (per centrum en totaal). Bij multicenteronderzoek waarbij huisartsen participeren, vult u bij de hoofdonderzoeker de naam van de huisarts in, en bij centrum de naam van de (groeps)praktijk. Ook informatie over de onafhankelijke arts of andere onafhankelijke deskundige, is van belang (met cv). De oordelende commissie moet kunnen nagaan of het onderzoek wordt uitgevoerd door deskundige personen, en of er voldoende proefpersonen worden ingesloten. Bij multicenteronderzoek en in voorkomende gevallen bij monocenteronderzoek zal de oordelende commissie zich hierbij baseren op de onderzoeksverklaringen van het afdelingshoofd, de zorggroepmanager of een persoon in een equivalente positie van de participerende instellingen. Zie verder ‘Richtlijn Externe Toetsing 2012’ op de CCMO-website: www.ccmo.nl). Indien er na de beoordeling van het onderzoek, nog een nieuw centrum wordt toegevoegd aan de lijst van deelnemende centra dan dient u dit via een wijziging in het ABR-formulier, samen met de onderzoeksverklaring en andere relevante documenten (bijvoorbeeld het cv van de hoofdonderzoeker, het certificaat van de WMO-proefpersonenverzekering, het onderzoekscontract, de informatiebrief en het toestemmingsformulier voor de deelnemers) aan de oordelende commissie voor te leggen. C10: Onderzoekspopulatie Geef hier aan of het onderzoek betreft met mensen, geslachtscellen, (rest-)embryo’s en/of foetussen in utero. U kunt meer dan één categorie aanvinken. C11a: Aantal in Nederland Het gaat hier om het aantal verwachte proefpersonen/(rest-)embryo’s/foetussen in utero in Nederland. C11b: Aantal in de Europese Unie Het gaat hier om het aantal verwachte proefpersonen/(rest-)embryo’s/foetussen in utero in de Europese Unie. Landen van de Europese Unie zijn: België, Bulgarije, Cyprus (Grieks), Denemarken, Duitsland, Estland, Finland, Frankrijk, Griekenland, Hongarije, Ierland, Italië, Letland, Litouwen, Luxemburg,


Malta, Nederland, Oostenrijk, Polen, Portugal, Roemenië, Slovenië, Slowakije,Spanje, Tsjechië, Verenigd Koninkrijk en Zweden. C11c: Aantal totaal Het gaat hier om het aantal verwachte proefpersonen/(rest-)embryo’s/foetussen in utero internationaal. C13: Onderzoeksgebied Het onderzoeksgebied is het terrein van de medische wetenschap waarop het onderzoek betrekking heeft. Dit is niet hetzelfde als het directe doel van het onderzoek. Onderzoek naar bijvoorbeeld de biologische beschikbaarheid van voedingssupplementen waarvan men vermoedt dat zij een preventieve werking kunnen hebben op bepaalde aandoeningen, valt wel onder het gebied 'preventie', maar hoeft op zichzelf voor de proefpersonen geen preventief effect te hebben. Onderzoek naar de ontwikkeling van nieuwe therapieën is vaak geen 'therapeutisch onderzoek' maar valt wel onder het onderzoeksgebied 'therapie'. C14: Type onderzoek Bij observationeel onderzoek wil de onderzoeker de bestaande situatie niet veranderen, maar alleen zo goed mogelijk beschrijven en vastleggen. Binnen observationeel onderzoek kunnen echter wel invasieve handelingen plaatsvinden. Onder invasieve handelingen wordt verstaan: a. het passeren van de huid of slijmvlies met behulp van instrumenten/röntgenstraling of het inbrengen van een instrument in het lichaam, zoals lumbaalpunctie, venapunctie, biopt of röntgenonderzoek. b. psychisch invasieve handelingen, die tot negatieve emoties kunnen leiden. Een voorbeeld hiervan is een onderzoek over stress-coping, waarbij aan een kind wordt gevraagd een puzzel op te lossen die eigenlijk onoplosbaar is. Invasief onderzoek is dus niet automatisch interventieonderzoek. Bij interventieonderzoek verandert de onderzoeker met opzet bij de proefpersoon een bepaalde conditie, met de bedoeling het effect van die verandering te bestuderen. Dit wordt ook wel experimenteel onderzoek genoemd. Bij interventieonderzoek kunnen vergelijkbare observaties worden gedaan en metingen worden verricht als bij observationeel onderzoek. Een voorbeeld is een onderzoek naar het effect van het al of niet doen van een lumbaalpunctie op de behandelstrategie bij mogelijke hersenvliesontsteking, waarbij de ene helft van de patiënten wel een lumbaalpunctie ondergaat en de andere helft niet. C15: Fase onderzoek De onderstaande indeling in fasen wordt gebruikt voor klassiek geneesmiddelenonderzoek, maar is ook bruikbaar voor andere onderzoeksgebieden, bijvoorbeeld gentherapie of xenotransplantatie. Fase I: Humaan farmacologisch: eerste toediening bij mensen, meestal bij een klein aantal gezonde vrijwilligers. Er wordt gekeken naar tolerantie en veiligheid, meestal door middel van oplopende doseringen. Tevens betreft het vaak evaluatie van farmacodynamiek en -kinetiek. Indien mogelijk moeten resultaten van dierexperimenten beschikbaar zijn. Voor sommige farmaca wordt fase I-onderzoek bij uitbehandelde patiënten uitgevoerd. Fase II: Exploratief therapeutisch: onderzoek van de werkzaamheid bij (een klein aantal) patiënten met de betreffende aandoening. Ook verificatie van het werkingsmechanisme bij patiënten of gezonde vrijwilligers en van de veiligheid bij kortdurend gebruik. Onderzoek naar het gewenste doseringsschema en dosis-respons-relaties. Fase II-onderzoek wordt wel verdeeld in fase II-a en fase II-b, waarbij fase II-a een korte studie is bij een klein aantal patiënten, waarna in fase II-b een groter aantal patiënten voor langere tijd wordt bestudeerd. Resultaten van de voorafgaande fasen moeten beschikbaar zijn. Fase III: Bevestigend therapeutisch: testen van de uiteindelijke dosering op bruikbaarheid en effectiviteit bij grotere aantallen patiënten in de medische praktijk. Vergelijking met bestaand


middel of placebo. Ook wordt gekeken naar veiligheid op korte en langere termijn. Vaak verificatie van farmacokinetische gegevens. Veelal dubbelblind en gerandomiseerd. Fase III is in twee trajecten te splitsen, te weten: Fase IIIa: het geneesmiddel is nog niet geregistreerd; Fase IIIb: het geneesmiddel is wel geregistreerd. Onderzocht wordt of het geneesmiddel voor andere indicaties kan worden toegediend, of er bijwerkingen zijn en wat de langere termijn behandeling zou kunnen zijn. Fase IV: Onderzoek na registratie en gerelateerd aan het indicatiegebied waarvoor het middel is geregistreerd. Het zijn onderzoeken die niet nodig zijn voor registratiedoeleinden, maar die belangrijk zijn voor het optimaliseren van het gebruik van het geneesmiddel. Het onderzoek moet wel een valide wetenschappelijke vraagstelling hebben. Het betreft aanvullende klinische en epidemiologische studies, bijvoorbeeld naar interacties tussen geneesmiddelen en onverwachte bijwerkingen. Overige onderzoeken waarbij geneesmiddelen worden toegepast: Er wordt veelvuldig onderzoek gedaan waarbij geneesmiddelen worden gebruikt, doch waarbij de doelstelling anders is dan bij de bovenbeschreven fase I-IV. Het gaat dan niet primair om het verdere onderzoek naar het geneesmiddel, doch men heeft een geneesmiddel nodig ten behoeve van een doelstelling. C16: Interventie met geneesmiddelen Indien het medisch-wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen is als bedoeld in de WMO en de proefpersonen een interventie ondergaan moet u hier vermelden welke interventie het betreft. Er wordt onderscheid gemaakt tussen verschillende categorieën. Indien de interventie bestaat uit een virale vector, vinkt u de categorie ‘gentherapie’ aan. Het is niet de bedoeling dat u dezelfde informatie ook onder de categorie ‘geneesmiddel’ vermeldt. Indien van toepassing, kan er meer dan één categorie aangevinkt worden. Voorbeeld: een onderzoek waarbij een combinatie van een vaccin en een radiofarmaceutisch geneesmiddel wordt onderzocht. Voor alle interventies geldt dat in de Investigator’s Brochure (IB) en het Investigational Medicinal Product Dossier (IMDP) aanvullende gegevens over het/de onderzoeksproduct(en) moeten worden gegeven. De Investigator’s Brochure (IB) is een compilatie van de klinische en pre-klinische gegevens die van belang zijn voor de bestudering van het product bij proefpersonen. Het Investigational Medicinal Product Dossier (IMDP) bevat de chemische, biologische en farmaceutische gegevens van het product. De IB en het IMPD kunt u indienen als twee gescheiden documenten of combineren tot één document. Een model IMDP is te downloaden van de CCMO website: www.ccmo.nl. In het onderzoeksprotocol moet aandacht worden besteed aan de toedieningsvorm en de dosering: sterkte, doseerschema, eventuele afwijking van de normdosering (en reden hiervoor), richtlijnen voor eventuele aanpassing van de dosering, etc. Bij gebruik van bloedproducten moet in het onderzoeksprotocol en/of IMPD staan hoe de veiligheid (onder andere de afwezigheid van virussen) van de producten wordt gewaarborgd. C16a: Geneesmiddel Vul hier de specialiténaam én de generieke naam van het geneesmiddel in. Zowel de gegevens over het onderzoeksproduct als over het referentieproduct moeten worden vermeld. Geef indien van toepassing ook de productcode waarmee het geneesmiddel wordt aangeduid. De productcode is de code die door het farmaceutisch bedrijf in de vroege fase van de ontwikkeling aan het product is toegekend. Indien het geneesmiddel voorheen anders werd aangeduid. zoals wanneer een eerdere productcode is vervangen door een naam, geef dan alle beschikbare informatie. Geef aan of het geneesmiddel geregistreerd is in Nederland. Met registratie wordt bedoeld of het product een RVG nummer (nationaal geregistreerd geneesmiddel) heeft of een RVH nummer


(nationaal geregistreerd homeopathisch geneesmiddel) of een EU-nummer (europees geregistreerd geneesmiddel). Indien onderzoek wordt gedaan naar een uitbreiding van de indicatie of een andere dosering, maar dat zal niet leiden tot een nieuwe registratie (geen nieuw RVG, RVH of EU nummer), dan wordt dit nog steeds als een geregistreerd product beschouwd. In het formulier kan wel worden aangegeven of het product binnen of buiten het registratiegebied wordt onderzocht. Tevens kan worden vermeld of het alleen in Nederland, in een EU-land (Nederland uitgezonderd) of buiten de EU geregistreerd is. In het kader van de taak van de Bevoegde Instantie (BI) om de Eudravigilance-database te controleren op onverwachte ernstige bijwerkingen wil de BI graag weten of de verrichter/opdrachtgever van het onderhavige onderzoek verantwoordelijk is voor de ontwikkeling van het product en daardoor ook beschikt over alle veiligheidsinfo van het onderzoeksproduct. C16b: Vaccin Vul hier de specialiténaam én de generieke naam van het vaccin in. U moet zowel de gegevens over het onderzoeksproduct als over het referentieproduct vermelden. Geef indien van toepassing ook de productcode waarmee het vaccin wordt aangeduid. Met de productcode wordt bedoeld de code die door het farmaceutisch bedrijf in de vroege fase van de ontwikkeling aan het product is toegekend. Indien het vaccin voorheen anders werd aangeduid (bijvoorbeeld nu met een naam en eerder met een productcode), geef dan alle beschikbare informatie. Vanaf 1 november 2009 beoordeelt de CCMO alleen nog onderzoek met vaccins als ten minste één niet geregistreerd vaccin wordt gebruikt. Met registratie wordt bedoeld dat het vaccin een RVG(nationaal geregistreerd geneesmiddel) of een EU- (Europees geregistreerd geneesmiddel) nummer heeft. Hierop gelden twee uitzonderingen: - niet-therapeutisch interventie onderzoek met vaccins bij minderjarige en/of wilsonbekwame volwassen proefpersonen. Hierbij maakt het niet uit of het vaccin al dan niet geregistreerd is. Ook als het vaccin geregistreerd is, wordt het onderzoek beoordeeld door de CCMO. Een voorbeeld hiervan is een geregistreerd reizigersvaccin dat bij kinderen verblijvend in Nederland onderzocht wordt. - mock-up griepvaccins. Als een nieuwe stam wordt geïntroduceerd in een geregistreerd mock-up vaccin, dan ziet de CCMO dit mock-up vaccin niet als geregistreerd totdat het opnieuw is geautoriseerd. Tot deze nieuwe autorisatie dient u bij deze vraag ‘nee’ in te vullen. Het onderzoek moet beoordeeld worden door de CCMO. Wordt het mock-up vaccin gebruikt met de stam waarvoor het al geregistreerd is, dan geldt het vaccin uiteraard wel als geregistreerd en kan de beoordeling plaatsvinden door een erkende METC . Indien onderzoek wordt gedaan naar een uitbreiding van de indicatie of een andere dosering, maar dat zal niet leiden tot een nieuwe registratie (geen nieuw RVG, RVH of EU nummer), dan wordt dit nog steeds als een geregistreerd vaccin beschouwd (uitzondering blijven de mock-up vaccins met een nieuwe stam). In het formulier kan wel worden aangegeven of het vaccin binnen of buiten het registratiegebied wordt onderzocht. Tevens kan worden vermeld of het alleen in Nederland, in een EU-land (Nederland uitgezonderd) of buiten de EU geregistreerd is. In het kader van de Bevoegde Instantie (BI) taak om de Eudravigilance-database te controleren op onverwachte ernstige bijwerkingen wil de BI graag weten of de verrichter/opdrachtgever van het onderhavige onderzoek verantwoordelijk is voor de ontwikkeling van het product en daardoor ook beschikt over alle veiligheidsinfo van het onderzoeksproduct. C16c: Radiofarmaceutisch geneesmiddel Vul hier de specialiténaam én de generieke naam van het radiofarmaceutisch geneesmiddel in. U moet zowel de gegevens over het onderzoeksproduct als over het referentieproduct vermelden.


Geef indien van toepassing ook de productcode waarmee het radiofarmaceutisch geneesmiddel wordt aangeduid. Met de productcode wordt bedoeld de code die door het farmaceutisch bedrijf in de vroege fase van de ontwikkeling aan het product is toegekend. Indien het radiofarmaceutisch geneesmiddel voorheen anders werd aangeduid, zoals wanneer een eerdere productcode is vervangen door een naam, geef dan alle beschikbare informatie. C16d: Opiumwet-middelen Het betreft hier middelen waarop artikel 2, eerste lid, of artikel 3, eerste lid, van de Opiumwet van toepassing is, én die, in het kader van de behandeling van de verslaving aan die middelen, in farmaceutische vorm worden voorgeschreven aan personen die aan die middelen zijn verslaafd. C16e: Somatische celtherapie of weefselmanipulatieproduct (behorende tot geavanceerde therapie/ATMP) Geneesmiddelen voor somatische celtherapie of weefselmanipulatieproducten bestaan geheel of gedeeltelijk uit cellen of weefsels (autoloog of allogeen) die wezenlijk gemanipuleerd zijn óf uit cellen of weefsels niet bestemd om de bij de ontvanger dezelfde essentiële functie te vervullen als bij de donor. Onder deze manipulatie vallen bv. de ex vivo expansie of activering van celpopulaties en het gebruik van cellen gekoppeld aan medische hulpmiddelen die ex vivo of in vivo worden gebruikt (bv. microcapsules, scaffolds, matrices, hulpmiddelen, biomaterialen, biomoleculen en/of andere bestanddelen, ongeacht of zij al dan niet van biologische oorsprong zijn). Somatische celtherapie met xenogene (van dieren afkomstig) levende cellen valt onder de categorie ‘xenogene celtherapie’. C16f: GGO’s Onder genetisch gemodificeerd organisme (GGO) wordt verstaan ieder organisme waarvan de genetische samenstelling is veranderd op een wijze die van nature door voortplanting en/of natuurlijke recombinatie niet plaatsvindt. Een organisme is omschreven als iedere biologische eenheid die genetisch materiaal kan repliceren of overdragen. Dit houdt in dat in principe GGO’s zijn alle organismen die worden vervaardigd met behulp van: - recombinant DNA -technieken waarbij gebruik wordt gemaakt van vectorsystemen; - directe introductie van genetisch materiaal (bijv. door micro-injectie); - celfusietechnieken. Voor klinisch onderzoek met GGO’s vindt sinds 1 oktober 2004 indiening van het onderzoeksdossier plaats via het Loket Gentherapie . Dit zorgt ervoor dat het dossier wordt doorgestuurd aan de desbetreffende overheidsinstantie(s) (CCMO, ministerie van I & M en ministerie van VWS) en verzorgt de communicatie met de indiener. Voor meer informatie over procedure en wijze van indiening van onderzoeksdossiers/meldingen van bijwerkingen, zie de website van het Loket Gentherapie: www.loketgentherapie.nl . C16g: Gentherapie Onder ‘geneesmiddel voor gentherapie’ wordt verstaan een geneesmiddel dat is verkregen door een reeks fabricageprocédés gericht op de in vivo of ex vivo overdracht van een profylactisch, diagnostisch of therapeutisch gen (een stukje nucleïnezuur) naar menselijke of dierlijke cellen en de erop volgende expressie in vivo. Bij de genoverdracht vindt de expressie plaats met behulp van een toedieningsysteem, een zogeheten ‘vector’, dat een virale of niet-virale oorsprong kan hebben. Voor klinisch gentherapieonderzoek vindt sinds 1 oktober 2004 indiening van het onderzoeksdossier plaats via het Loket Gentherapie . Dit zorgt ervoor dat het dossier wordt doorgestuurd aan de desbetreffende overheidsinstantie(s) (CCMO, ministerie van I & M en ministerie van VWS) en verzorgt de communicatie met de indiener. Voor meer informatie over procedure en wijze van indiening van onderzoeksdossiers/meldingen van bijwerkingen, zie de website van het Loket Gentherapie: www.loketgentherapie.nl


C16h: Xenogene celtherapie Onder ‘geneesmiddelen voor xenogene celtherapie’ wordt verstaan het gebruik bij mensen van xenogene (van dieren afkomstige) somatische levende cellen, waarvan de biologische eigenschappen door de manipulatie ervan zijn gewijzigd om een therapeutische, diagnostische of preventieve werking te bereiken. Voor zover xenogene celtherapie valt onder het verbod op grond van de Wet op bijzondere medische verrichtingen tot het uitvoeren van xenotransplantatie, mag xenogene celtherapie slechts worden verricht indien het op grond van de Wet op bijzondere medische verrichtingen is aangewezen. Op grond van deze wet kunnen slechts verrichtingen worden aangewezen waarbij naar heersend medisch inzicht onaanvaardbare risico’s voor de patiënt zijn uitgesloten. Onder ‘xenotransplantatie’ wordt verstaan elke procedure die de transplantatie, implantatie of infusie in een menselijke ontvanger omvat van hetzij levende weefsels of organen die van dieren afkomstig zijn, hetzij menselijke lichaamsvloeistoffen, cellen, weefsels of organen die ex vivo in aanraking zijn gekomen met levende dierlijke cellen, weefsels of organen. Interventie met xenogene dode cellen valt niet onder deze categorie. C16i: Interferentie RNA Vul hier, indien bekend, de specialiténaam én de generieke naam van het product in. U moet zowel de gegevens over het onderzoeksproduct als over het referentieproduct vermelden. C16j: Antisense oligonucleotiden Vul hier, indien bekend, de specialiténaam én de generieke naam van het product in. U moet zowel de gegevens over het onderzoeksproduct als over het referentieproduct vermelden. C16k: Andere interventie Vul hier de interventie in die niet wordt gedekt door één van de categorieën vermeld bij vraag C16a t/m C16h, maar die wel valt onder de reikwijdte van onderzoek met geneesmiddelen als bedoeld in de WMO. C17 Interventie Als er sprake is van een andere interventie dan met geneesmiddelen of de proefpersonen ondergaan naast een interventie met een geneesmiddel (zie vraag C16) nog een andere interventie, moet u hier vermelden welke interventie het betreft. U mag meer dan één categorie aanvinken. C17a: Medische hulpmiddelen Wanneer een medisch hulpmiddel in combinatie met een (al dan niet geregistreerd) geneesmiddel wordt gebruikt kan er sprake van geneesmiddelenonderzoek als bedoeld in de WMO en moet u tevens vraag C16a invullen. Meer informatie over de definitie van onderzoek met medische hulpmiddelen kunt u vinden op de website van de CCMO (www.ccmo.nl, ga naar ‘Onderzoekers – stappenplan BI- geneesmiddelenonderzoek?’. Medische hulpmiddelen worden in de Wet op de medische hulpmiddelen als volgt gedefinieerd: Een medisch hulpmiddel is een voorwerp, naar zijn aard bestemd om: 1. te worden gebruikt bij een behandeling ter genezing, leniging of voorkoming van enige ziekte, ziekteverschijnsel, pijn, verwonding of gebrek bij de mens, 2. te worden gebruikt om bij de mens een medische diagnose te stellen, of 3. op, aan of in het menselijk lichaam te worden gebruikt, teneinde een onderdeel van het menselijk lichaam te vervangen, te versterken of het herstel daarvan te bevorderen, dan wel gevolgen teweeg te brengen met betrekking tot de werking van een onderdeel van het menselijk lichaam. Bij het gebruik van medische hulpmiddelen moet in het protocol vermeld worden of - indien van toepassing - de aangewezen instantie (onder andere de Inspectie van de Gezondheidszorg) in kennis


is/wordt gesteld van het onderzoek, en of advies is gevraagd aan een terzake deskundige in de instelling (advies bijvoegen). Risicoclassificatie medische hulpmiddelen: Klasse I: tot deze producten worden in het algemeen de niet-invasieve medische hulpmiddelen gerekend Klasse IIa en IIb: in het algemeen worden invasieve medische hulpmiddelen in één van deze klassen ondergebracht Klasse III: dit zijn medische hulpmiddelen die in directe relatie tot het hart- en vaatstelsel en het centraal zenuwstelsel worden aangewend (Voor meer informatie: Regeling classificatie medische hulpmiddelen, Staatsblad 1995, nr 91.) C17b: Operatie Vul hier de operatie in die uitgevoerd wordt. C17c: Psychosociale interventie Vul hier in welke psychosociale interventie wordt toegepast. C17d: Voeding(stoffen) Vul hier in welke voedingstoffen of voedingsproducten worden toegediend. C17e: Bewegingstherapie Vul hier in welke bewegingstherapie gevolgd moet worden. C17f: Radioactieve straling Vul hier in welke interventie met radioactieve straling plaats vindt. Geef tevens aan de grootte van de stralingsbelasting of verwijs naar de relevante pagina’s in het onderzoeksprotocol. C17g: Blootstellingsonderzoek Blootstellingsonderzoek is onderzoek bij proefpersonen naar de werking en effecten van stoffen zoals bestrijdingsmiddelen, cosmetica en verf. Als de vraagstelling van het onderzoek zich beperkt tot de effectiviteit van de stof, valt het onderzoek niet onder de reikwijdte van de WMO. Wordt echter tevens onderzocht of de blootstelling risico’s voor de gezondheid met zich meebrengt, is het onderzoek wel WMO-plichtig. C17h: Celtherapie (niet behorende tot geavanceerde therapie/ATMP) Dit betreft celtherapie die niet valt onder de geavanceerde therapie/ATMP. Het gaat hierbij dus om celproducten die niet wezenlijk gemanipuleerd zijn en die bestemd zijn om de bij de ontvanger dezelfde essentiële functie te vervullen als bij de donor. Een voorbeeld hiervan is klinisch onderzoek met uit beenmerg of bloed verkregen cellen (zoals bv. onbewerkte haematopoïetische stamcellen) die gebruikt worden voor transplantatiedoeleinden. Dit soort onderzoek wordt niet beschouwd als geneesmiddelenonderzoek, maar de te bestuderen behandeling valt daarentegen wel onder de reikwijdte van het begrip celtherapie zoals geformuleerd in het ‘Besluit Centrale Beoordeling medischwetenschappelijk onderzoek met mensen (BCB)’. Dientengevolge moeten dit soort klinische studies door de CCMO als oordelende commissie worden beoordeeld. C17i: Andere interventie Vul hier de interventie in die niet wordt gedekt door één van de categorieën vermeld bij vraag C17a t/m C17h.


C18: Gratis verstrekking onderzoeksproducten Deze vraag is van toepassing op alle onderzoeksproducten die in het kader van het onderzoek worden verstrekt aan de deelnemers. In artikel 13d, onder b, van de WMO is bepaald dat geneesmiddelen voor onderzoek – of in voorkomende gevallen de hulpmiddelen voor toediening – gratis ter beschikking moeten worden gesteld door de verrichter/opdrachtgever van het onderzoek. Een uitzondering wordt gemaakt voor geregistreerde geneesmiddelen. C19: Controlegroep De controlegroep is de groep proefpersonen die een placebo krijgt, of een andere/reguliere/geen behandeling ondergaat. In een onderzoek kan er meer dan één controlegroep zijn, bijvoorbeeld een groep die een standaardbehandeling krijgt en een groep die placebo krijgt. Bij een cross-over design maken proefpersonen beurtelings deel uit van een interventie- en controlegroep, zodat uiteindelijk iedereen dezelfde behandeling krijgt. Bij een cross-over design kunt u bij deze vraag 'nee' invullen. C20: Gerandomiseerd onderzoek Gerandomiseerd onderzoek is onderzoek waarbij het lot bepaalt wie welke interventie krijgt. Toewijzing door middel van randomisatie betekent dat iedere aan het onderzoek deelnemende persoon evenveel kans heeft om in de interventie- of de controlegroep terecht te komen. Indien zowel de proefpersoon als de onderzoeker weet wie in de interventie- of in de controlegroep zit is er sprake van een open onderzoek. In een enkelblinde opzet is de onderzoeker/behandelend arts wel en de patiënt niet op de hoogte van de toegediende behandeling. Bij dubbelblind onderzoek weten proefpersoon noch onderzoeker wat de proefpersoon krijgt. Een onderzoek met parallelle groepen is een onderzoek waarbij de interventiegroep en de controle groep gelijktijdig de interventie- dan wel de controlebehandeling ondergaan. Indien de proefpersonen beurtelings deel uit maken van de interventie- en controlegroep is er sprake van een cross-over design. Hierbij krijgen alle proefpersonen uiteindelijk dezelfde behandeling. In een onderzoek kan er meer dan één onderzoeksopzet van toepassing zijn, bijvoorbeeld een screeningsfase met een open design waarin patiënten geselecteerd worden voor continuering in een volgende onderzoeksfase, welke dubbelblind is waarin de hoofdvraagstelling van het onderzoek wordt onderzocht. C21: Klasse van aandoening Deze indeling is gebaseerd op MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities; www.meddramsso.com ). U moet eerst aangeven op welke hoofdklasse van aandoening het onderzoek betrekking heeft. Vervolgens moet u één lagere term voor de beschrijving van de aandoening kiezen. U kunt wel meer dan één hoofdklasse van aandoening aanvinken (maximaal drie). C22: Aandoening Vermeld de aandoening die in het onderzoek bestudeerd wordt, zowel in het Engels als in het Nederlands. U moet twee termen geven, waarvan tenminste één lekenterm. Voorbeeld: ‘cystic fibrose’ en ‘taaislijmziekte’. C23: Start- en einddatum De beoogde startdatum is de beoogde datum van inclusie van de eerste proefpersoon. De beoogde einddatum is de datum waarop volgens de planning de laatste meting bij de laatste proefpersoon wordt uitgevoerd. Het gaat hierbij om de starten einddatum van het onderhavige Nederlandse onderzoek. In geval van internationaal multicenteronderzoek kunnen deze data voor het onderzoeksgedeelte buiten Nederland anders zijn.


D. Proefpersonen D1: Proefpersonenverzekering Voor onderzoek dat valt onder de WMO/Embryowet moet een proefpersonenverzekering conform de WMO en het Verzekeringsbesluit ( www.ccmo.nl ) zijn afgesloten. De verzekering moet afgesloten zijn tegen de juiste bedragen, de looptijd moet kloppen, en er mogen geen voorwaarden gesteld worden die in strijd zijn met de WMO of het Verzekeringsbesluit. De verrichter/opdrachtgever van het onderzoek moet zorgdragen voor de verzekering, en het is aan de oordelende commissie dit te controleren. U moet daarom een bewijs van verzekering (polis of verzekeringscertificaat), waarop ook naam en adres van de verzekeraar staan, met het protocol meesturen. Bij onderzoek (met name investigator-initiated onderzoek) waarbij verschillende instellingen betrokken zijn, kan meer dan één proefpersonenverzekering (telkens voor de per locatie te includeren proefpersonen) van toepassing zijn. Als de verrichter/opdrachtgever toestemming wil voor ontheffing van de verzekeringsplicht, dan moet hij een gemotiveerd verzoek daartoe indienen bij de oordelende commissie. Indien het onderzoek onder de Embryowet valt en er in het onderzoek geen proefpersonen aan handelingen worden onderworpen of een gedragswijze krijgen opgelegd, hoeft er geen proefpersonenverzekering conform de WMO te worden afgesloten. Dit geldt bijvoorbeeld voor onderzoek waarbij enkel restembryo's worden gebruikt. Wanneer het onderzoek zich richt op de ongeboren vrucht, is goed mogelijk dat de zwangere vrouw als proefpersoon in de zin van de WMO moet worden aangemerkt, en een proefpersonenverzekering verplicht is om schade van de vrouw te dekken. D2: Gezonde proefpersonen/patiënten Bij deze vraag moet u aangegeven of de onderzoekspopulatie bestaat uit gezonde vrijwilligers, patiënten of beiden. Ook het aantal proefpersonen in het totale onderzoek dient te worden vermeld. Bij vraag C11a wordt het aantal proefpersonen in Nederland gevraagd. D4: Inclusiecriteria Vul hier de belangrijkste inclusiecriteria in. D5: Exclusiecriteria Vul hier de belangrijkste exclusiecriteria in. D6: Categorieën proefpersonen De WMO stelt aparte voorwaarden voor onderzoek met proefpersonen jonger dan 18 jaar. Zie ook de toelichting bij vraag D7. Eén van de voorwaarden gaat over de vereiste toestemming. Bij minderjarige proefpersonen onder de 12 jaar geven alleen ouders/voogd toestemming. Bij minderjarige proefpersonen van 12 t/m 17 jaar geeft de minderjarige, mits wilsbekwaam, ook zelf toestemming voor deelname. Wilsonbekwaam zijn zij die vanwege hun lichamelijke of geestelijke gesteldheid niet of onvoldoende in staat zijn om weloverwogen over deelname te beslissen. Hieronder valt ook de groep personen die tijdelijk wilsonbekwaam zijn, bijvoorbeeld personen die zich in een medische noodsituatie bevinden. D7: Categorieën wilsonbekwame proefpersonen De hier genoemde categorieën zijn zeer breed. In het protocol moet duidelijk staan gespecificeerd om welke subgroep van bijvoorbeeld verstandelijk gehandicapten het gaat. Niet alle personen uit deze categorieën zijn wilsonbekwaam. Veel psychiatrische patiënten kunnen heel goed zelf hun belangen afwegen. Het kan echter voorkomen dat de psychiatrische aandoening (bijvoorbeeld een ernstige psychose) een redelijke afweging van zijn/haar belangen door de proefpersoon in de weg staat. Indien noodzakelijk kunt u hier meer dan één antwoord invullen.


D8: Groepsgebondenheid Onderzoek met minderjarige en/of wilsonbekwame proefpersonen is enkel toegestaan als het onderzoek mede aan de betrokken proefpersoon zelf ten goede kan komen (therapeutisch onderzoek), of bij niet-therapeutisch onderzoek als het onderzoek alleen met medewerking van proefpersonen uit de betreffende categorie verricht kan worden (groepsgebonden). Indien het onderzoek niet-therapeutisch is moet u duidelijk aangeven waarom het onderzoek alleen met wilsonbekwame proefpersonen kan worden uitgevoerd en niet met wilsbekwame meerderjarige proefpersonen. D10: Onafhankelijkheid proefpersonen ’Het is verboden wetenschappelijk onderzoek te verrichten met proefpersonen van wie redelijkerwijs moet worden aangenomen dat zij gezien de feitelijke of juridische verhouding tot degene die het onderzoek verricht of uitvoert of degene die de proefpersonen werft, niet in vrijheid over deelneming daaraan kunnen beslissen’ (artikel 5 WMO). Het is dus bijvoorbeeld verboden onderzoek te doen met proefpersonen die ondergeschikt zijn aan degene die het onderzoek uitvoert of met studenten die door hun docent gevraagd worden. Ook als een patiënt door zijn of haar eigen behandelend arts gevraagd wordt om deel te nemen aan een onderzoek kan de keuzevrijheid in het geding zijn. Het verbod geldt niet als het onderzoek aan de proefpersoon zelf ten goede kan komen of als het onderzoek alleen met medewerking van proefpersonen uit de betreffende categorie verricht kan worden. In dat geval moet u hier aangeven hoe de belangen van de proefpersoon worden gewaarborgd. D11: Vergoeding proefpersonen Een toetsingscommissie kan slechts een positief oordeel geven, als redelijkerwijs aannemelijk is dat de vergoeding voor de proefpersoon niet onevenredig van invloed is op het geven van diens toestemming voor deelname (artikel 3f WMO). De vergoeding mag niet wervend werken, maar moet gezien worden als een onkosten- of ongemakkenvergoeding. Mocht de hoogte van de vergoeding afhankelijk zijn van het deel van het onderzoek dat door de proefpersoon is voltooid, dan moet u hier aangeven hoe dat geregeld is. D12: Voorwaarden vergoeding proefpersonen Indien de vergoeding van de proefpersoon afhankelijk is van bepaalde voorwaarden dient u duidelijk aan te geven wat hiervan de reden is.


E. Voor- en nadelen E1: Therapeutisch effect Van een therapeutisch effect is sprake als de proefpersoon redelijkerwijs een direct klinisch voordeel kan verwachten bij deelname aan het onderzoek. E2: Tijdbeslag proefpersonen De oordelende commissie moet nagaan of het met het onderzoek te dienen belang in verhouding staat tot de bezwaren en het risico voor de proefpersonen (artikel 3c WMO). Voor niet-therapeutisch onderzoek met minderjarige of wilsonbekwame proefpersonen moet de belasting minimaal zijn (artikel 4, lid 1 WMO). Het gaat hier om de duur van de extra belasting die ontstaat wanneer de patiënt/proefpersoon besluit tot deelname. E3: Opname ziekenhuis/instelling U moet hier aangeven of de proefpersoon in het kader van het onderzoek is opgenomen. Het kan gaan om een verlenging van een al bestaande opname of een opname alleen voor het onderzoek. Indien de proefpersonen wel al in het ziekenhuis liggen, maar hun opname wordt niet verlengd voor het onderzoek, dan kunt u deze vraag met ‘nee’ beantwoorden. E4: Belasting onderzoek De oordelende commissie moet nagaan of het met het onderzoek te dienen belang in verhouding staat tot de bezwaren en het risico voor de proefpersonen (artikel 3c WMO). Voor niet-therapeutisch onderzoek met minderjarige of wilsonbekwame proefpersonen moet de belasting minimaal zijn (artikel 4, lid 1 WMO). Het gaat hier om de handelingen die de proefpersonen krijgen opgelegd. Bij lichamelijk onderzoek moet u eventueel inwendig onderzoek met name vermelden. E5: Test op aandoeningen/condities Denk hierbij bijvoorbeeld aan testen op zwangerschap, HIV en hepatitis. E6: (Invasieve) ingrepen De oordelende commissie moet nagaan of het met het onderzoek te dienen belang in verhouding staat tot de bezwaren en het risico voor de proefpersonen (artikel 3c WMO). Voor niet-therapeutisch onderzoek met minderjarige of wilsonbekwame proefpersonen moet de belasting minimaal zijn (artikel 4, lid 1 WMO). Het gaat hier om de (invasieve) ingrepen die de proefpersonen naast hun standaardbehandeling krijgen opgelegd. Als er extra bloed uit een bestaande lijn wordt afgenomen moet dat ook worden vermeld. Bij onderzoek met stralenbelasting (zoals röntgenonderzoek, onderzoek met isotopen) moet in het protocol staan hoe groot de stralenbelasting is (mSv). E9: Risico’s onderzoek Proefpersonen lopen met hun deelname aan het onderzoek bepaalde risico’s. Het gaat dan om mogelijke bijwerkingen, ongewenste effecten en andere risico's. De risico’s kunnen ook verbonden zijn aan het uitvoeren van testen, zoals hiv-testen (ongunstige uitslag, eventuele consequenties voor bijvoorbeeld het afsluiten van een verzekering).


E9a: Rechtvaardiging onderzoek Een toetsingscommissie kan slechts een positief oordeel geven als redelijkerwijs aannemelijk is dat het met het onderzoek te dienen belang in evenredige verhouding staat tot de bezwaren en het risico voor de proefpersoon (artikel 3c WMO). E10: Minimale risico’s en belasting Niet-therapeutisch onderzoek met minderjarige en wilsonbekwame proefpersonen is enkel toegestaan als het onderzoek groepsgebonden is, de risico's voor hen verwaarloosbaar zijn en de bezwaren minimaal (artikel 4, lid 1 WMO). De onderzoeker dient zich daar steeds rekenschap van te geven. E11: Voortzetten therapie In welk kader vindt de voortzetting van de behandeling plaats: binnen de reguliere patiëntenzorg of in een onderzoekssetting (bijvoorbeeld een zogenaamde open-label extensiestudie)? Mochten er eventueel verschillen bestaan tussen de behandelde groep en de controlegroep, dan moet u die hier aangeven. E12: Afwijken/uitstel van standaardbehandeling In principe is het niet gewenst dat goed op medicatie ingestelde patiënten omwille van een onderzoek van hun therapie afgehaald worden, of dat de start van een standaardbehandeling of een aangewezen diagnostische procedure wordt uitgesteld. Als dit toch het geval is, moet u duidelijk aangeven waaruit de afwijking of het uitstel bestaat, waarom dit noodzakelijk is, en waarom dit verantwoord is (vraag E12a).


F. Informatie en privacy F1: Werving proefpersonen In verband met de privacy van de proefpersoon moet het duidelijk zijn hoe de proefpersonen worden geworven. Vindt dit bijvoorbeeld plaats middels een advertentie of worden potentiële deelnemers uit een reeds bestaande database aangeschreven of is het de behandelend arts die het eerste contact legt. Wie informeert de proefpersoon/wettelijk vertegenwoordiger verder en wie is verantwoordelijk voor het verkrijgen van de schriftelijke toestemming. Bij onderzoek met patiënten is het gewenst dat niet de onderzoeker, maar de behandelend arts, in eerste instantie het contact met de kandidaatproefpersoon legt. Is de onderzoeker tevens de behandelend arts, dan moet u tevens aangeven hoe mogelijke belangenverstrengeling wordt vermeden. Belangrijk is dat de informatie over het onderzoek objectief, juist en volledig is. Daarnaast moet de proefpersoon of de wettelijk vertegenwoordiger volledig vrij zijn om te beslissen over deelname aan het onderzoek. F2: Bedenktijd proefpersonen De potentiële proefpersonen moeten voldoende bedenktijd krijgen om te komen tot een zorgvuldig overwogen beslissing over deelname aan het onderzoek. F3: Informeren huisarts/specialist Het is gebruikelijk dat de huisarts (of een behandelend specialist) van een proefpersoon op de hoogte wordt gesteld van deelname van zijn/haar patiënt aan het onderzoek (mits relevant). Het is aan te bevelen de huisarts/specialist dan ook enige inhoudelijke informatie over het onderzoek te geven, bijvoorbeeld de patiënteninformatie. De huisarts/specialist mag echter alleen worden geïnformeerd als de proefpersoon daarvoor toestemming geeft. Heeft de proefpersoon geen toestemming gegeven voor het informeren van zijn/haar huisarts/behandelend specialist over deelname? Bij bepaalde vormen van onderzoek , bijvoorbeeld geneesmiddelenonderzoek, kan deze proefpersoon dan soms beter niet aan het onderzoek meedoen (denk aan veiligheid voor proefpersoon). Bij geneesmiddelenonderzoek kan het zinvol zijn om ook de apotheker van de proefpersoon in te lichten. Ook hiervoor moet de proefpersoon toestemming geven. F4: Codering onderzoeksgegevens Bij het onderzoek kunnen tot de persoon herleidbare gegevens, zoals geboortejaar en maand, alleen worden gebruikt als dat voor de analyse noodzakelijk is. In dat geval is de Wet Bescherming Persoonsgegevens (WBP) van toepassing op de onderzoeksgegevens. Het registreren van alle onderzoeksgegevens moet als het kan anoniem plaatsvinden, zodat bij het verzamelen ervan niet steeds persoonsgegevens worden vermeld. In plaats daarvan dient een unieke code te worden gebruikt. Deze code mag niet direct herleidbaar zijn tot de proefpersoon: initialen en geboortedatum als onderdeel of ter aanvulling van de code vindt de CCMO in beginsel niet acceptabel; een uniek codenummer moet volstaan. Alleen als het voor de controle op juistheid van de gegevens noodzakelijk is kan een gedeelte van de geboortedatum in aanvulling op het unieke codenummer op onderzoeksformulieren worden opgenomen. De coderingssleutel moet goed beveiligd zijn en in het protocol moet staan aangegeven wie er toegang hebben tot deze sleutel. F5: Codering en opslag lichaamsmateriaal tijdens onderzoek Deze vraag heeft zowel betrekking op lichaamsmateriaal dat in het kader van het onderzoek is afgenomen als op lichaamsmateriaal dat al opgeslagen was, het zgn restmateriaal. Restmateriaal is lichaamsmateriaal dat eerder in het kader van een ander doel beschikbaar kwam (meestal diagnostiek of chirurgische ingrepen). De opslag van lichaamsmateriaal moet als het kan anoniem plaatsvinden. Wanneer het nodig is om lichaamsmateriaal tot een persoon te kunnen herleiden, dan is een code vereist. Deze code mag niet direct herleidbaar zijn tot de proefpersoon. Initialen en geboortedatum vindt de CCMO niet acceptabel; er dient een codenummer gebruikt te worden. De coderingssleutel moet goed beveiligd zijn en in het protocol moet staan aangegeven wie er toegang hebben tot deze sleutel. Meer informatie hierover staat o.a. in de Code Goed Gebruik (www.federa.org).


F6: Opslag en gebruik lichaamsmateriaal na het onderzoek Afgenomen bloed of ander lichaamsmateriaal mag na afloop van het onderzoek alleen worden bewaard als de proefpersoon hiervoor toestemming heeft gegeven. In de informatie voor de proefpersoon moet daarom duidelijk zijn aangegeven met welk doel en hoe lang het materiaal bewaard wordt. Het doel moet samenhangen met het onderzoek waarbinnen het materiaal is afgenomen. Wordt opgeslagen materiaal gebruikt voor andere/nieuwe doeleinden, dan moet de proefpersoon daarvoor opnieuw toestemming geven. F7: Follow-up proefpersonen Als bij aanvang van het onderzoek al bekend is dat proefpersonen na afloop van het huidige onderzoek nog eens benaderd kunnen worden voor nader onderzoek of follow-up, dan moeten zij hierover ingelicht worden. Als de verwachting is dat zij opnieuw benaderd zullen worden, dan moet dit in het toestemmingsformulier worden opgenomen. Zij kunnen dan vast aangeven of zij daar toestemming voor geven.


G. Financieel G1:Financiering onderzoek Eerste geldstroom: financiering direct afkomstig van het Ministerie van Onderwijs, Cultuur en Wetenschappen (OC&W), of van een academisch ziekenhuis. Tweede geldstroom: inkomsten direct afkomstig van NWO of een van de stichtingen/gebieden van NWO (ook Akademie-onderzoekers), zoals KNAW en ZonMW. Derde geldstroom: inkomsten afkomstig van derden, anders dan via de eerste en tweede geldstroom, zoals subsidies van collectebusfondsen, andere ministeries dan OC&W , Europese en internationale organisaties (bijvoorbeeld Europese commissie) en bedrijven Vaak betalen verschillende bronnen mee aan een onderzoek. Daarom zijn bij deze vraag meerdere antwoorden mogelijk. G2: Financiering industrie/bedrijven Vindt de financiering van het onderzoek volledig plaats door de industrie of een commerciële instelling, dan vinkt u G2a aan. Bij gedeeltelijke financiering door de industrie of een commerciële instelling vinkt u G2b aan. Is er geen sprake van enige financiering door de industrie of een commerciële instelling, kies dan voor G2c. G3: Vergoeding arts/onderzoeker Opgave wordt gevraagd van de vergoeding die de arts/ onderzoeker/ onderzoeksafdeling/ maatschap voor het onderhavige onderzoek ontvangt. De vergoeding kan worden uitgedrukt per proefpersoon/patiënt of per deelnemend centrum. Bij G3b kan worden aangegeven hoe de vergoeding is opgebouwd. Komt de vergoeding volledig ten gunste van de arts/onderzoeker of moet van dit bedrag ook het ondersteunend personeel worden betaald? Voor meer informatie over vergoedingen zie de CCMO-notitie Vergoedingen aan proefpersonen en onderzoekers op de website van de CCMO. Indien u de vergoeding niet in Euro’s kan uitdrukken, kunt u de vergoeding verder specificeren bij de sectie J ‘Aanvullende opmerkingen’. G4: Belangenverstrengeling Doel van deze vraag is om te toetsen of er mogelijk sprake is van belangenverstrengeling. Het gaat hier om financiële bijdragen (ten gunste van de onderzoeker als persoon) voor het bijwonen van symposia/congressen, vergoedingen voor voordrachten/lezingen, bijdragen voor bijscholing/nascholing, ondersteuning van wetenschappelijk onderzoek, vergoedingen voor een adviseurschap en dergelijke. Bij multicenteronderzoek zijn deze vragen op alle onderzoekers van de deelnemende instellingen van toepassing. Indien voor één van de onderzoekers er sprake is van belangenverstrengeling dan dient deze vraag met ‘ja’ te worden beantwoord. Eventueel kan onder sectie J ‘Aanvullende opmerkingen’ een toelichting worden gegeven. De toetsende commissie kan eventueel aanvullende informatie opvragen.


I. Indiening en beoordeling Selecteer de toetsingscommissie waar u het onderzoek ter beoordeling wilt gaan indienen.

J. Aanvullende opmerkingen In dit veld kunt u eventueel aanvullende informatie geven bij de antwoorden op de vragen uit het ABRformulier. K. Samenvatting Algemeen De samenvatting maakt deel uit van het ABR-formulier en dient een duidelijke beschrijving te geven van de centrale vraagstelling die men wil beantwoorden met het onderzoek. In de samenvatting wordt kort beschreven de achtergrond van het onderzoek, het doel van het onderzoek, de onderzoeksopzet, de onderzoekspopulatie, het soort interventie (indien van toepassing, en de belangrijkste meetpunten die gebruikt worden in het onderzoek. Tot slot dient een omschrijving en inschatting van belasting en risico voor de proefpersoon (eventueel groepsgebondenheid) te worden gegeven. Vanwege registratie van het onderzoek in de openbare CCMO-database, dient de samenvatting in het Nederlands en in het Engels te worden gegeven. K1: Nederlandse samenvatting: Achtergrond van het onderzoek:: Beschrijf de achtergrond en hypothese (indien van toepassing) van het onderzoek. Doel van het onderzoek: Beschrijf de primaire en eventueel secundaire vraagstellingen van het onderzoek. Onderzoeksopzet: Beschrijf de opzet van het onderzoek, bijvoorbeeld observationeel onderzoek of dubbelblind placebo gecontroleerd onderzoek Onderzoekspopulatie: Beschrijf de onderzoekspopulatie bijvoorbeeld gezonde mannelijke vrijwilligers in de leeftijd van 18-55 jaar of diabetes type I patiënten in de leeftijd van 12-18 jaar. Interventie (indien van toepassing): Beschrijf het soort interventie dat gegeven wordt, bijvoorbeeld één groep ontvangt tweemaal daags een 10 mg tablet van product X en de andere groep ontvangt tweemaal daags een placebo tablet. Belangrijkste onderzoeksvariabelen/eindpunten: Beschrijf de belangrijkste onderzoeksvariabelen, bijvoorbeeld de primaire effectiviteitsparameter is het aantal aanvallen gedurende het onderzoek ten opzichte van baseline of de belangrijkste onderzoeksvariabele is het verschil in genetisch profiel tussen patiënten en controlepersonen of het totaal aantal bijwerkingen of de concentratie van een bepaalde stof in het bloed of ander lichaamsmateriaal. Secundaire onderzoeksvariabelen/eindpunten: Beschrijf de secundaire onderzoeksvariabelen. Dit zijn onderzoeksvariabelen die wel worden meegenomen in het onderzoek, maar die niet bepalend zijn voor de grootte van de onderzoekspopulatie. Voorbeeld: het aantal ongewenste voorvallen en bijwerkingen.


Omschrijving en inschatting van belasting en risico, en groepsgebondenheid: Beschrijf de belasting en risico voor de proefpersonen in het kader van het onderzoek zoals het aantal bloedafnames, het aantal bezoeken bij de arts/onderzoeker, lichamelijk onderzoek, het aantal en soort vragenlijsten en/of dagboekjes, lichamelijk of psychisch ongemak, mogelijke schadelijke bijwerkingen van de behandeling. Eventueel kan worden aangegeven waarom u van mening bent dat, in het licht van de belasting en/of risico’s, het uitvoeren van het onderzoek gerechtvaardigd is. Indien het onderzoek bij minderjarige en/of wilsonbekwame proefpersonen wordt uitgevoerd en geen direct therapeutisch effect wordt beoogd, moet beschreven worden waarom belasting en risico als minimaal kunnen worden beschouwd en het onderzoek alleen kan worden uitgevoerd met deze proefpersonen (en niet met meerderjarige wilsbekwame proefpersonen) Een onderzoek is groepsgebonden als het onderzoek alleen met medewerking van de proefpersonen uit de betreffende categorie kan plaatsvinden. K2: Engelse samenvatting Rationale: Please specify background and hypothesis (if applicable) of the study. Objective: Please specify the main and secondary objectives of the study Study design: Please describe the design of the study, e.g. observational study, double-blind placebo controlled intervention study, longitudinal study Study population: Please describe the study population, e.g. healthy human volunteers, 18 - 55 yr old Intervention (if applicable): Please describe which intervention is given, e.g. one group receives twice daily a 10 mg tablet of product X and the other group receives twice daily a placebo tablet. Main study parameters/endpoints: Please describe the main study parameters, e.g. the main study parameter is the percent change in the number of events from baseline to endpoint, or the difference in genetic profile between patients and controls, or the total number of adverse reactions or a blood parameter . Secondary study parameters/endpoints: Please describe the secondary study parameters, e.g. number of adverse events. Nature and extent of the burden and risks associated with participation, benefit and group relatedness: Please describe the burden and risks associated with participation, e.g. the amount and number of blood samples, the number of site visits, physical examinations or other tests, questionnaires or diaries which have to be filled in, physical and physiological discomfort associated with participation, the risks associated with the investigational product. A risk-benefit analysis can be given, if applicable. If a non-therapeutic study is carried out with minors or incapacitated persons, it should be specified whether the risks are negligible and the burden minimal and why the study is group related (i.e., study can only be done using these patients groups).


ONDERTEKENING De verrichter/opdrachtgever is volgens de WMO verantwoordelijk voor het verwerven van een positief oordeel. Daarom moet het formulier getekend worden door (een gemachtigde namens) de verrichter/opdrachtgever. Deze ondertekent tevens dat het formulier naar waarheid is ingevuld. Bij ondertekening door een gemachtigde moet een bewijs van machtiging van de verrichter/opdrachtgever meegestuurd worden. De indiener moet het formulier ook tekenen zodat duidelijk is dat de indiener akkoord is met de inhoud van het formulier. De indiener is degene die het onderzoeksdossier ter beoordeling bij de oordelende toetsingscommissie indient en is verantwoordelijk voor de organisatie van de toetsingsprocedure. De indiener kan tevens de verrichter/opdrachtgever zijn of de gemachtigde namens de verrichter/opdrachtgever (bijvoorbeeld iemand van een CRO). Bij niet-commercieel onderzoek is de indiener veelal de initiërende onderzoeker of één van diens medewerkers. De medisch-ethische toetsingscommissie zal de op het ABR-formulier ingevulde gegevens op volledigheid en juistheid controleren. Indien de medisch-ethische toetsingscommissie van oordeel is dat het ABR-formulier niet volledig en/of onjuist is ingevuld, zal zij de indiener van het onderzoeksdossier verzoeken om een nieuwe versie van het ABR-formulier in te dienen. Een kopie van het ABR-formulier zal door de medisch-ethische toetsingscommissie naar de CCMO worden gestuurd ter registratie.

Therapeutisch versus niet-therapeutisch onderzoek bij minderjarige en wilsonbekwame proefpersonen In de Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO) staat: Het is verboden wetenschappelijk onderzoek te verrichten met proefpersonen die de leeftijd van achttien jaar nog niet hebben bereikt of die niet in staat zijn tot een redelijke waardering van hun belangen ter zake. Dit verbod is niet van toepassing op wetenschappelijk onderzoek dat mede aan de betrokken proefpersonen zelf ten goede kan komen en op wetenschappelijk onderzoek dat niet dan met medewerking van proefpersonen uit de categorie waartoe de proefpersoon behoort, kan worden verricht en waarvan voor hen de risico's verwaarloosbaar en de bezwaren minimaal zijn (artikel 4, eerste lid WMO). De WMO hanteert hier het ‘nee-tenzij’ principe. Wetenschappelijk onderzoek met minderjarige en volwassen wilsonbekwame proefpersonen is dus verboden, op twee uitzonderingen na:  wanneer het onderzoek mede aan de proefpersoon zelf ten goede kan komen. Men spreekt in de praktijk dan over therapeutisch onderzoek;  wanneer de studie niet aan de proefpersoon zelf ten goede kan komen, maar alleen met medewerking van de proefpersonen uit de categorie waartoe de proefpersoon behoort, kan worden uitgevoerd. Men spreekt dan in de praktijk over niet-therapeutisch, groepsgebonden onderzoek. Als extra eis stelt de WMO dat de risico’s bij dergelijk onderzoek verwaarloosbaar moeten zijn, en de bezwaren minimaal. Het onderscheid tussen onderzoek dat wel en niet aan de proefpersoon zelf ten goede kan komen heeft gevolgen voor de medisch-ethische toetsing van het betreffende onderzoek. Naast de extra eisen die de wet stelt aan onderzoek dat niet aan de proefpersoon zelf ten goede kan komen, heeft het onderscheid ook consequenties voor de locatie van toetsing. Onderzoek dat ten goede kan komen aan de betrokken proefpersoon ( ‘therapeutisch’ onderzoek) bij minderjarige en volwassen wilsonbekwame proefpersonen kan door een erkende METC worden getoetst. Bij onderzoek dat niet aan de proefpersoon ten goede kan komen (‘niet-therapeutisch’ onderzoek) ligt dat ingewikkelder en wordt de plaats van toetsing bepaald door de vraag of er sprake is van observationeel onderzoek1 dan wel interventie-onderzoek2. De observationele studies, ook de invasieve, kunnen beoordeeld worden door de erkende METC’s; toetsing van (niet-therapeutische) interventie-studies is voorbehouden aan de CCMO. OBSERVATIONEEL ONDERZOEK De CCMO beschouwt observationele studies als onderzoek dat niet aan de proefpersoon ten goede komt. Dit heeft geen consequenties voor de plaats van toetsing (erkende METC of CCMO) daar observationeel onderzoek in beginsel3 door de erkende METC wordt getoetst. Wel zijn er extra eisen voor wat betreft de groepsgebondenheid en de te accepteren risico’s en belasting. INTERVENTIE-ONDERZOEK Voor de verschillende soorten interventie-onderzoek wordt hieronder het gevoerde, algemene beleid beschreven. Wel moet hierbij de kanttekening gemaakt worden dat het definitieve oordeel Hierbij wordt de bestaande situatie niet veranderd maar enkel in kaart gebracht De onderzoeker wijzigt opzettelijk condities, om zo tot uitspraken te komen over de gevolgen van de interventie 3 De oordelende METC kan besluiten het protocol door te zenden naar de CCMO met het verzoek de toetsing ter hand te nemen (WMO art. 19 lid.1). 1

2

CCMO-notitie Therapeutisch versus niet-therapeutisch, versie mei 2013

1 van 5

over het al dan niet therapeutische karakter van een interventie-onderzoek afhangt van de beschikbare voorkennis en opzet van het onderzoek. Daarbij zijn niet de doelstellingen zoals gesteld in het protocol maar de volgende vragen leidend: 1. Zijn er voldoende aanwijzingen dat de interventie in de gekozen setting mede aan de proefpersoon zelf ten goede kan komen? 2. Is de onderzoeksopzet zo gekozen dat een therapeutisch effect, indien aanwezig, kan worden aangetoond? Interventie-onderzoek naar werkingsmechanismen in het menselijk lichaam Dit wordt in het algemeen gezien als onderzoek dat niet ten goede kan komen aan de proefpersoon zelf (niet-therapeutisch), ook als het betreffende mechanisme deel uitmaakt van de aandoening van de betrokken proefpersoon. Een voorbeeld is het geven van een middel om een bepaald fysiologisch mechanisme te onderzoeken of te beïnvloeden, zoals het eenmalig geven van een bronchodilatator tijdens een longfunctie-onderzoek bij een patiënt met astma. De tijdelijke verbetering van de klinische situatie die mogelijk wordt geïntroduceerd, wordt immers uitsluitend opgewekt om diagnostische/mechanistische redenen, en kan niet gezien worden als een therapeutisch effect. Vroege fasen van geneesmiddelenonderzoek Fase I-onderzoek is gericht op de farmacokinetiek en – dynamiek en op indicaties voor de veiligheid en verdraagbaarheid van een medicament en wordt meestal met gezonde volwassen vrijwilligers uitgevoerd. Sommige geneesmiddelen kunnen niet bij gezonde vrijwilligers worden toegepast (bijvoorbeeld cytostatica). In die gevallen worden patiënten bij deze fase van het onderzoek betrokken. Dan nog geldt over het algemeen, zeker in het geval van first-in-man studies, dat het onderzoek niet aan de proefpersoon zelf ten goede kan komen. First-in-man studies worden overigens zelden bij minderjarige proefpersonen uitgevoerd. Fase II-onderzoek is erop gericht na te gaan of het medicijn inderdaad doeltreffend is bij de bedoelde indicatie. Men zoekt tevens de optimale dosis om deze doeltreffendheid te verkrijgen met een minimum aan bijwerkingen. Dit onderzoek bestaat doorgaans uit een beperkt aantal studies uitgevoerd bij kleine aantallen patiënten. De CCMO beschouwt fase II-studies in principe als onderzoek dat wel aan de proefpersoon zelf ten goede kan komen, tenzij onvoldoende waarschijnlijk is dat de proefpersonen (patiënten) klinisch gezien enige baat kunnen hebben bij deelname aan het onderzoek.4 Fase I/II onderzoek. In de praktijk, zeker bij onderzoek met minderjarige en wilsonbekwame proefpersonen, bevindt veel vroege-fase onderzoek zich in het overgangsgebied: de doelstellingen zijn niet-therapeutisch (farmacokinetiek, bepalen van maximaal tolereerbare dosis (MTD) of veiligheid) maar de opzet van de studie en de kennis over het werkingsmechanisme van het geneesmiddel lijkt zodanig dat er sprake zou kunnen zijn van enige directe baat voor de proefpersoon. Dit volgt uit het feit dat studies bij minderjarige proefpersonen in het algemeen pas worden gestart als er al onderzoek is gedaan bij volwassen proefpersonen.

Een uitzondering zou bijvoorbeeld een fase 2-studie met een statine kunnen zijn bij patiënten met hypercholesterolemie.Tijdelijk zal het lipidenprofiel wel gunstig worden beïnvloed door de statine maar bij een relatief korte duur (uit fase 3-RCTs blijkt dat statines langer dan een jaar gegeven dienen te worden om op klinisch relevante eindpunten ten aanzien van hart- en vaatziekten een effect te zien) kan niet gesteld worden dat de patiënt daar baat bij kan hebben. 4


2 van 5

Wanneer mag nu bij vroege-fase geneesmiddelenonderzoek gesteld worden dat het onderzoek ‘mede ten goede kan komen aan de betrokken proefpersoon’? Hierbij zijn de volgende overwegingen van belang: Is er voorkennis aanwezig uit preklinisch onderzoek en humane studies met het betreffende middel of vergelijkbare middelen? Zijn er uit deze eerdere studies al aanwijzingen voor effectiviteit bij de betreffende aandoening en/of onderzoekspopulatie ? Zijn, in het geval van onderzoek met minderjarige patiënten, deze aanwijzingen over effectiviteit afkomstig van onderzoek bij minderjarige of volwassen patiënten? Kan in het laatste geval gesteld worden dat deze kennis toepasbaar is op minderjarige patiënten met dezelfde aandoening? Is er kennis over de dosering zodanig dat er, in het geval van een dosis-escalatiestudie, gesteld kan worden dat ook de begindosering effectief kan zijn? Wordt er (mede) naar klinische effectiviteit en eindpunten gekeken en is de opzet en duur van de studie zodanig dat gesteld kan worden dat dit effect voor de betrokken proefpersoon ook daadwerkelijk bereikt kan worden? De beantwoording van deze vragen kan behulpzaam zijn bij de inschatting of de studie ten goede kan komen aan de betrokken proefpersoon. Definitieve beantwoording vindt echter plaats tijdens een volledige METC-beoordeling van het onderzoeksprotocol. Gecontroleerd interventie-onderzoek naar therapeutische effecten a. placebogecontroleerd onderzoek Bij geblindeerd onderzoek weten proefpersoon noch onderzoeker wie de nieuwe interventie krijgt en wie een placebo. De CCMO beschouwt dit als onderzoek dat aan de proefpersoon ten goede kan komen, omdat voor alle proefpersonen de kans op een therapeutisch effect aanwezig is. Dit onderzoek kan dus, ook bij minderjarigen en wilsonbekwamen, door de erkende METC getoetst worden. Bij niet-geblindeerd onderzoek weet de proefpersoon of hij/zij de nieuwe interventie krijgt of de placebo (dit zal in de praktijk zelden voorkomen). Ook al is het voor de interventiegroep therapeutisch onderzoek, vanwege het evident niet-therapeutische karakter voor de controlegroep geldt in een dergelijke studie dat niet alle patiënten de kans op een therapeutisch effect hebben. Indien er minderjarige of volwassen wilsonbekwame proefpersonen deelnemen, ligt de toetsing van het onderzoek dus bij de CCMO. Of de proefpersoon bij placebogecontroleerd onderzoek naast de nieuwe of placebointerventie een standaardbehandeling krijgt, maakt voor de vraag of het onderzoek therapeutisch is of niet, niet uit. b. anderszins gecontroleerd onderzoek Het gaat hier om onderzoek waarbij een nieuwe interventie vergeleken wordt met geen behandeling of met de standaardbehandeling. Wanneer de controlegroep geen behandeling ontvangt, ondergaat de interventiegroep een (therapeutische) behandeling maar de controlegroep niet. De controlegroep ondergaat wel de belasting van de (niet-therapeutische) evaluaties, net als in observationeel onderzoek. Blindering is meestal niet mogelijk. Voor de controlegroep is daarmee het onderzoek als niettherapeutisch te beschouwen. Omdat er echter geen groep is die een niet-therapeutische interventie ondergaat, kan de toetsing, ook bij minderjarige en wilsonbekwame proefpersonen, plaatsvinden bij de erkende METC.


3 van 5

Ook in het geval van onderzoek waarbij een nieuwe interventie vergeleken wordt met de standaardbehandeling, heeft de controlegroep geen voordeel van deelname aan het onderzoek. Aan de andere kant ondergaat zij, behalve de randomisering, verder geen niet-therapeutische interventie. De CCMO beschouwt het onderzoek als therapeutisch en toetsing kan plaatsvinden bij de erkende METC. Onderzoek naar nieuwe toedieningsmethoden van geneesmiddelen Wanneer de onderzoeksvraag is of een nieuwe methode van toediening van een geneesmiddel patiëntvriendelijker is dan de standaardmethode, hangt het antwoord op de vraag of het onderzoek als therapeutisch beschouwd moet worden in belangrijke mate af van de interpretatie van 'therapeutisch'. Direct klinisch voordeel in die zin dat de aandoening van de patiënt er van kan verbeteren, is er veelal niet. Daarentegen kan de proefpersoon wel baat hebben bij een meer patiëntvriendelijke toediening. Wanneer de verwachting is dat de nieuwe methode duidelijk voordelen heeft voor de proefpersoon ten opzichte van de oude, is het onderzoek in principe te beschouwen als therapeutisch. Vaccinonderzoek Vanaf 1 november 2009 hoeft alleen nog het vaccinonderzoek met niet-geregistreerde vaccins getoetst te worden door de CCMO. Al het onderzoek met geregistreerde vaccins kan getoetst worden door een erkende METC, met twee uitzonderingen: Mock-up griepvaccins. Zie hiervoor de themapagina ‘vaccinonderzoek’ op de CCMO-website. Interventieonderzoek met vaccins bij minderjarige en/of wilsonbekwame volwassen proefpersonen dat niet mede aan de proefpersoon zelf ten goede kan komen (niettherapeutisch onderzoek). Hierbij maakt het niet uit of het vaccin al dan niet geregistreerd is. Een voorbeeld is een geregistreerd vaccin dat aan reizigers wordt gegeven en nu bij kinderen verblijvend in Nederland wordt onderzocht.


4 van 5

BIJLAGE Achtergrond Tijdens de ontwerpfase van de WMO was vooral het niet-therapeutisch onderzoek onderwerp van discussie. Velen – ook in de Tweede Kamer – waren er in eerste instantie op tegen kinderen en wilsonbekwame volwassenen bloot te stellen aan onderzoek waar zij zelf geen baat bij hebben. Door dergelijk onderzoek te verbieden zou deze categorie mensen echter ook niet kunnen profiteren van de ontwikkelingen in de medische wetenschap. De commissie Meijers, speciaal voor dit doel in het leven geroepen, kwam uiteindelijk tot het advies dat: ‘… niet-therapeutisch onderzoek met wilsonbekwamen onontbeerlijk is voor de vooruitgang en de bevordering van de kwaliteit van de gezondheidszorg voor kinderen, voor mensen met een verstandelijke handicap en voor demente bejaarden’. Dit advies heeft ertoe geleid dat in de WMO is gekozen voor het huidige ‘nee-tenzij’ beleid zoals verwoord in met name artikel 4, eerste lid. De WMO gebruikt echter geen begrippen als therapeutisch en niet-therapeutisch. In plaats daarvan spreekt de wet van onderzoek dat al dan niet ‘mede aan de betrokken proefpersoon zelf ten goede kan komen’. Maar wat bedoelt de WMO hiermee? Uit de kamerstukken over de behandeling van het wetsvoorstel blijkt dat hiermee bedoeld wordt dat er enig direct klinisch voordeel voor de proefpersoon kan zijn. De Commissie Meijers heeft indertijd (1995) ook aandacht besteed aan de vraag wat zij onder therapeutisch onderzoek verstaat. Zij was van mening dat in de volgende gevallen onderzoek niet therapeutisch is: observationeel onderzoek; interventie-onderzoek naar werkingsmechanismen in het menselijk organisme; vroege fasen van geneesmiddelenonderzoek (fase I, meestal fase II) interventie-onderzoek naar therapeutische effecten, als de proefpersonen deel uitmaken van een niet-blinde controlegroep die geen behandeling (of behandeling met placebo) ondergaat. In de volgende gevallen kon er naar de mening van de Commissie Meijers wel een therapeutisch effect zijn voor de proefpersoon: - dubbelblind interventie-onderzoek naar therapeutische effecten. - gecontroleerd niet-dubbelblind onderzoek, als de proefpersonen deel uitmaken van de interventiegroep of van een controlegroep die de standaardbehandeling ontvangt. - onderzoek naar de werking van bestaande middelen bij kinderen, hoogbejaarden of personen met een ernstige verstandelijke handicap: hierbij hangt het van de onderzoeksopzet af of sprake kan zijn van een therapeutisch effect. De CCMO volgt, met enige afwijkingen, de definitie van de commissie Meijers. Zij heeft bijvoorbeeld tijdelijk een uitzondering gemaakt voor het placebogecontroleerd onderzoek: dat beschouwde zij als niet-therapeutisch. De reden hiervoor was dat zij gedurende de eerste tijd na invoering van de WMO dit onderzoek, als het bij minderjarige of wilsonbekwame proefpersonen werd uitgevoerd, zelf wilde toetsen, vanwege de discussie die erover geweest is. Het onderzoek moest zo bovendien aan de extra strenge eisen voldoen die de WMO aan niet-therapeutisch onderzoek stelt. De CCMO zag, na anderhalf jaar de toetsing van placebo-gecontroleerd te hebben verricht, geen zwaarwegende redenen om al dit onderzoek als niet-therapeutisch te beschouwen.


5 van 5

Clinical Research with medicinal products in the Netherlands

Recommend Documents