Hemofilie a von Willebrandova choroba včera a dnes Jitka Šlechtová Hematologický g ý úsek ÚKBH FN a LF UK v Plzni
Hemofilie • Hemofilie patří mezi dědičné choroby, zvané koagulopatie • Hemofilie A představuje asi 85%, hemofilie B 10-12% všech vrozených koagulopatií • Pohmoždění tkání u hemofilie vyvolá tvorbu neúměrně velkých hematomů šířících se do hlubších tkání tkání. Často dochází ke spontánním – především kloubním – výronům. Naopak drobná kožní poranění se staví přiměřeně • Vp případě p těžkého deficitu koagulačního g faktoru a opakovaném spontánním krvácení do kloubů (ale i svalů a měkkých tkání) vznikají trvalé následky – těžká artropatie a t opat e nebo ebo kalcifikace a c ace v měkkých ě ýc tkáních t á c
Hemofilie A • Dědičný krvácivý stav, způsobený deficitem FVIII – antihemofilického globulinu globulinu. Po vWCH je nejčastějším vrozeným krvácivým stavem (1:5000-10000 mužů). Zhruba 1/3 onemocnění jsou sporadické formy s negativní ti í rodinnou di anamnézou é • Onemocnění s recesivní dědičností dědičností, vázané na pohlavní chromozom XH. Ženy jsou přenašečky (XHX), ale onemocní pouze muži (XHY). Ženský plod XHXH není zřejmě životaschopný
Dědičnost hemofilie
• Gen pro syntézu FVIII patří k největším (186 kb) • Téměř 60% těžkých a středně těžkých hemofiliků má prokázánu inverzi na 22. či na 1. intronu • Prenatální diagnostika (analýza choriových klků v 10.-12. týdnu gravidity či chordocentéza v 18 18. týdnu gravidity) buď analýzou DNA nebo přímo stanovením koncentrace FVIII – vlastní zkušenost
• Závažnost krvácivých projevů je v dobré korelaci s aktivitou FVIII, která bývá obdobná u všech postižených členů jedné rodiny
• těžká forma – aktivita FVIII <1% 1-5% 5% • středně těžká forma – aktivita FVIII = 1 • lehká forma – aktivita FVIII > 5%
• Léčba • Ještě na začátku XX. století - nic • Později plazma, CPAG, plná krev…. • Ještě později (konec XX. století) středně čištěné krevní deriváty (Kryobulin Immuno Baxter, Criostat Grifols) • Dnes vysoce y čištěné krevní derivátyy ((Fanhdi Grifols, Immunate Baxter, Octanate Octapharma, Haemoctin SDH Biotest) • Nebo rekombinantní krevní deriváty deriváty, které se vyrábějí rekombinantní biotechnologií v buněčných kulturách buněk ledvin mláďat čínských křečků prostřednictvím aktivovaného koagulačního faktoru XIa nebo XIIa (Advate Baxter, Kogenate Bayer, Recombinate Baxter, ReFacto Wyeth) • Domácí léčba on demand, demand prevence
• Nejtypičtějším projevem hemofilie A (i B) jsou opakovaná krvácení do velkých kloubů (kolenních, hlezenních, loketních), vzácně do malých kloubů ručních a nožních • Kloub oteče oteče, je bolestivý bolestivý, kůže nad ním je teplá teplá, ale zcela normálního zbarvení – není bledá, není zarudlá ani prokrvácená • Po opakovaných krevních výronech vznikají zhrubění, deformity, kontraktury měkkých tkání, omezení hybnosti y y ((hemofilická artropatie). p ) Opakovaná p kloubu až ankylózy krvácení do svalů vyvolávají jizevnatou přestavbu a atrofii vlastní svalové tkáně s trvalým omezením hybnosti • Relativně časté je krvácení do retroperitonea • Krvácení do retroperitonea se projevuje jako NPB – č t s iritací často i it í m. iliopsoas, ili což ž vede d k semiflekčnímu ifl kč í postavení dolní končetiny na postižené straně a k j kyčelního y podezření na krvácení do stejnostranného kloubu
Hemofilická artropatie
Zdravý chlapec
Chlapec s hemofilií
• Slizniční krvácení jsou méně častá, přesto se setkáváme s epistaxemi, krvácením z dásní, do GIT, u těžkých forem onemocnění je častý údaj o hematurii (jedna z mála komplikací, při níž jsou kontraindikována antifibrinolytika) • Otevřené poranění neadekvátně krvácí. Malé krvácení se může spontánně zastavit, jindy se rána po zástavě krvácení znovu spontánně rozkrvácí (hemofilik má méněcenné koagulum) • Pacient s hemofilií nesmí dostávat léky do svalu a analgetika, obsahující kyselinu acetylsalicylovou (ASA) A ii A Aspirin, Acylpyrin, l i A Anopyrin, i Al Alnagon…. • Sekundární prevence ICHS
• Laboratoř : • patologická hodnota APTT, korigující se normální plazmou l • nízká aktivita FVIII
• Stanovení FVIII – teorie : FVIII je plazmatický glykoprotein
•
citlivý k enzymatické degradaci. V plazmě koluje pouze ve stopovém množství navázaný na vWF vWF. Z této vazby se uvolní kontaktem s fosfolipidy (Pl) nebo s trombinem (FIIa). Kontaktem s trombinem se uvolní vazebné místo pro Pl, které je v komplexu s vWF skryté. V přítomnosti Pl může být FVIII štěpen FXa i ostatními serinovými proteázami (koagulačními faktory). Ale ! Dlouhé Dlo hé působení velkého elkého množst množstvíí trombin trombinu naopak FVIIIa inakti inaktivuje. je FVIIIa je inaktivován i přirozeným inhibitorem kofaktorů – aktivovaným proteinem C. Tato inhibiční reakce probíhá za přítomnosti Pl, Ca2+, proteinu C, proteinu S a za přítomnosti FVa jako kofaktoru. Vazba s vWF stabilizuje FVIII:C tím, že ho chrání před biologickým štěpením APC a FXa. V koagulační kaskádě působí FVIIIa jako kofaktor v komplexu s FIXa, Pl a Ca2+, zvaném vnitřní tenáza. FVIIIa není schopen sám štěpit p a tím aktivovat FX (j (je to „p „pouhý“ ý kofaktor !))
• Nastavení koagulometru STA-R Evolution • • • • • • • •
1. testovaná plazma naředěná Owrenovým pufrem 2. FVIII (FIX) deficitní plazma s hladinou FVIII (FIX)<1% 3 inkubace 3. 4. APTT reagencie citlivá na faktory 5. inkubace 6. CaCl2 7. výsledek
• Normální rozmezí: 50-150% aktivity • Podmínky pro přijetí kalibrační křivky: korelační koeficient r > 0,985 • Charakteristika spolehlivosti: rozsah měření 1-200%
• Di Diagnostika tik – výhradně ýh d ě laboratorní l b t í (i když kd ž klinika, kli ik rodinná anamnéza a anamnéza spontánních krvácivých epizod p vede k důvodnému p podezření na hemofilii))
• • • •
Komplikace - postižení pohybového aparátu - inhibitor - pseudotumor (hematom ohraničený vazivovým pouzdrem) d ) • - přenos infekcí a prionových nemocí (krevními deriváty)
Inhibitor Aloprotilátky proti FVIII nebo FIX. Nejčastěji jde o protilátky typu IgG. Vyskytnou se u 3-23% nemocných - většinou s těžkou formou onemocnění - jako odpověď na časté podávání koncentrátů chybějícího faktoru 2/3 inhibitorů vzniknou před 20. rokem věku s největším rizikem i ik mezii 3 3.-7. 7 rokem k Autoprotilátky proti FVIII (FIX) jsou vzácné (získaná hemofilie) – 1:1 000 000 obyvatel Klinicky se inhibitor projeví rezistencí na podávanou léčbu a výrazným krvácením – u získané hemofilie do ý tkání s tvorbou rozsáhlých ý hematomů měkkých Orientačně lze vyšetřit APTT testem, který se nekoriguje po přidání normální plazmy Přesná diagnostika přítomného inhibitoru se provede stanovením Bethesda jednotek (BU)
• JJedna d B Bethesda th d jjednotka d tk představuje ř d t j 50% zbytkové aktivity FVIII nebo FIX po dvouhodinové inkubaci při 37 oC (BU/ml) • Hl Hladina di iinhibitoru hibit běh během ži života t kkolísá, lí á ččasto t ažž k nulovým hodnotám • Podle výše inhibitoru rozdělujeme nemocné na „low low responder “ (<5 BU/ml) a „high responder“ (>10 BU/ml)
• Získaná hemofilie se vyskytuje především o pacientů s jiným vážným onemocněním – nejčastěji s krevními malignitami nebo RCMD – RS nebo RAEB I-II (MDS), se systémovými chorobami či malignitami nebo u polymorbidních nemocných
www novoseven cz – získaná hemofilie www.novoseven.cz
• Výpočet potřebné dávky krevního derivátu u hemofilie t typu A - koncentrátu k t át FVIII • hmotnost (kg) x požadované zvýšení aktivity (%) x 0,5 (x 0 0,6) 6) nebo • poloviční hmotnost (kg) x požadované zvýšení aktivity (%) •
Krátký biologický poločas vyžaduje opakované podávání vysoce čištěných krevních derivátů (Fanhdi Grifols, Immunate Baxter, Octanate Octapharma) či rekombinantních k bi t í h (Ad (Advate t Baxter, ReFacto R F t Wyeth, Kogenate K t Bayer, Recombinate Baxter) a pokračování léčby podle charakteru události, která substituci vyžaduje
•
U lehkých forem lze užít desmopressin (Adiuretin)
•
S výjimkou ýji k hematurie h t i !! jje vhodné h d é podávání dá á í antifibrinolytik tifib i l tik
•
Tlumení bolesti - NE léky, obsahující ASA !!
Hemofilie B • U hemofilie B je snížená hladina koagulačního FIX • Obdobná dědičnost jako u hemofilie A (pohlavně recesivně vázaná na ženský XH chromozom) • 5x-10x méně častá než hemofilie A • Klinický nález je stejný (krvácení do kloubů, svalů…..) • Rozdělení na těžký, středně těžký a lehký typ hemofilie je stejné jako u hemofilie A ý (p (patologické g APTT • Laboratorní nález jje obdobný korigující se normální plazmou, při stanovení FIX se používá FIX deficitní plazma)
• Léčba spočívá v aplikaci vysoce čištěných koncentrátů FIX (Immunine (I i Baxter, Mononine M i Behring) event. t středně tř d ě čištěných (Octanine F Octapharma nebo Nonafact Sanquin) nebo v podání rekombinantního preparátu (BeneFIX Wyeth) • S ohledem na menší výtěžnost FIX v krvi po jeho aplikaci je třeba ho podávat ve dvojnásobných dávkách oproti koncentrátům FVIII • hmotnost h t t pacienta i t (kg) (k ) x požadované ž d é zvýšení ýš í aktivity kti it (%) • Prenatální dg je shodná s prenatální dg u hemofilie A (DNA analýza amniových klků v 10.-12. týdnu gravidity či chordocentéza v 18 18. týdnu gravidity)
• Něco z historie………..
Královna Viktorie - Alexandrina Victorina Hanover (1819-1901) •
„Takzvaná T k á kkrálovská ál ká nemoc byla přenášena od britské královny Viktorie do evropských panovnických rodin,“ napsal začátkem t.r. americký časopis Science Now „Analýzou Now. Analýzou kosterních pozůstatků Romanovců jsme zjistili, že jde o hemofilii B,“ uvádí studie o vzácné a těžké variantě této koagulopatie. Trpěl jí i ruský carevič Alexej a byla to jeho prababička Viktorie, kdo stál na začátku celého prapodivného řetězce
Královna Viktorie a první nositelé mutovaného genu • Jedna z nejbohatších žen světa měla se svým manželem princem manželem, Albertem SaskoKobursko-Gothajským j ý (1819-1861) 9 dětí. V pořadí 3. a 9. dítě – princezny i Ali Alice a B Beatrice i – byly přenašečkami, v pořadí 8. 8 dítě – princ Leopold – byl těžkým hemofilikem
Car Mikuláš II II.(1868-1918) (1868 1918) a carevič Alexej (1904 (1904-1918) 1918) •
•
„Kdyby se narodil jako zemědělec byl by šťastnější zemědělec, šťastnější,“ hodnotí nejbohatšího panovníka v dějinách lidstva jedna z dvorních dam. Jmění posledního l d íh ruského kéh cara Mikuláše by dnes činilo neuvěřitelných 290,7 miliardy dolarů. Díky svému bohatství si vladař mohl dovolit takové výstřelky, jakými byla třeba diamantová velikonoční vejce. Vl t íl i báj Vlastníl bájnou jjantarovou t komnatu, kterou získali Mikulášovi předci darem od Prusů Jenže peníze přinášejí také problémy a tak osud přichystal Mikulášově rodině krvavá jatka….
Grigorij g j Jefimovič Rasputin p ((1869-1916)) •
•
•
Po potlačení revoluce v r.1905 se dosud autokraticky vládnoucí car začíná stahovat do pozadí, vzniká ruská duma a stále více státních záležitostí začíná přebírat carevna. Právě carevna přivádí ke dvoru mnohé – později nechvalně proslulé – rádce a poradce, mezi kterými brzy získává rozhodující slovo potulný mnich (mystik?) Rasputin. Grigorij (Novik) Rasputin vodil carevnu a cara jako loutky na niti, protože díky svým hypnotickým schopnostem ulevoval l l carevičovi ič i od db bolestí l tí a někdy snad i od malých krevních výronů Kromě carovy rodiny ho nenáviděli všichni
Rodina cara Mikuláše II. krátce před vyhoštěním do Jekatěrinburgu na Urale 30 30.4.1918. 4 1918 17 17.7.1918 7 1918 byli všichni zavražděni
Ještě můžete ? Můžeme pokračovat ?
Von Willebrandova choroba • •
•
Erik E ik Ad Adolf lf von Will Willebrand, b d MD 1.2.1870 – 12.12.1949 Finský lékař popsal v roce 1924 dědič dědičnou krvácivou k á i chorobu u rodiny na Ålandských ostrovech s t d tendencí í ke k krvácení k á í do d kůž kůže, sliznic a se sklonem k silnému menstruačnímu krvácení. Jednoznačně odlišil tuto chorobu od hemofilie V 50. letech XX.století bylo zjištěno, jištěno že vWCH WCH je způsobena nedostatkem plazmatického faktoru (vWF)
• Von Willebrandova choroba nepatří mezi koagulopatie, ale je nejčastější krvácivou nemocí • Příčinou je nedostatek, funkční defekt nebo porucha struktury vWF, čímž je porušena funkce destiček (vázne adheze a agregace trombocytů) a schopnost vázat FVIII • N Nejedná j d á se o primární i á í poruchu h kkrevních í hd destiček tič k anii o primární koagulopatii, i když sekundárně může být (a bývá) snížena koagulační aktivita FVIII (FVIII:C)
• Nemoc je autozomálně dědičná a na rozdíl od hemofilie postihuje obě pohlaví. Prevalence je udávána až ve výši 1% obyvatelstva, obyvatelstva ale převážně jde o lehká onemocnění bez závažnějších klinických projevů • Nemocných s klinickými projevy je asi 125:1 000 000 obyvatel a z toho pouze asi 1/10 potřebuje léčbu. léčbu • Těžký typ vWCH je naštěstí vzácný, výskyt se udává u 0,5-3 nemocných na 1 milion obyvatel. • V případě těžkého defektu (v závislosti na snížení aktivity FVIII:C) se mohou objevit krvácení typická pro hemofilii • Při porodu je krvácení u lehčího typu vWCH vzácné (elevace FVIII a vWF v těhotenství)
• Krvácivé projevy jsou podle typu a tíže poškození velmi rozdílné intenzity. Rozdílnost klinických projevů je odrazem rozmanitosti postižení vWF, vWF který je velmi polymorfní (odraz genetického defektu) • V 70. letech XX. století byla vWCH rozdělena na tři základní typy
• • •
typ 1 - lehčí kvantitativní defekt typ 2 - kvalitativní defekt typ 3 - kompletní kvalitativní defekt
(homozygoti mají od dětství „hemofilické“ krvácivé projevy)
• Typ 2 •
2A - chybí velké multimery vWF v plazmě • 2B - zvýšená afinita vWF k destičkovému GP Ib – spontánní p agregace g g trombo – zvýšené ý vychytávání vzniklých komplexů – trombocytopenie • 2M - velké lké multimery lti mají jí vadnou d strukturu t kt • 2N - výrazně snížená afinita vWF k FVIII (typ Normandy) Homozygoti se projevují jako lehká Normandy). hemofilie
• Jednotlivé typy vWCH se liší • aktivitou FVIII (FVIII:C) • hladinou antigenu (vWF:Ag) • aktivitou kti it ristocetinového i t ti éh kkofaktoru f kt ( WF RC ) – (vWF:RCo) ristocetinem indukovaná agregace trombocytů - RIPA • Diagnostika lehčích forem vWCH je obtížná • Hladina vWF kolísá v průběhu menstruačního cyklu, je ovlivněna krevní skupinou (KS 0 má signifikantně nižší hladinu vWF i FVIII než ostatní KS), věkem, těhotenstvím aterosklerózou, těhotenstvím, aterosklerózou infekcí či malignitou (proteiny akutní fáze) • Jistá dg : pozitivní RA i OA + laboratorně prokázaný defekt vWF nejméně ve 2 odběrech provedených v časovém odstupu
• Sekundární defekt vWF (získaný von Willebrandův syndrom) může být • • • • •
Při tvorbě protilátek proti vWF (lymfomy (lymfomy, mnohočetný myelom) Při imunoadsorpci vWF/FVIII na nádorové bb (chronické myeloproliferace) Při snížené produkci vWF (hypotyreóza) Při zvýšené ýš é proteolýze lý ((akutní k í lleukémie, ké i Ci h hepatis, i paraproteinemie IgM – lambda) Při zvýšené spotřebě vWF (ateroskleróza)
• Léčba • Nejdříve j nic,, později p j p plazma,, CPAG,, p plná krev • Dnes krevní deriváty Haemate P Aventis Behring (poměr ( vWF:FVIII = 2,4 : 1)) • Fanhdi Grifols (poměr vFW:FVIII = 1,2 : 1) • Wilate Octapharma (poměr vWF:FVIII = 1,2 1 2 : 0,8) 0 8) • Immunate Baxter (poměr vWF:FVIII = 0,5 : 1) • V případě potřeby trombocytární koncentráty • DDAVP (analog vazopresinu) zvyšuje uvolňování vWF z endotelu – neúčinný u typu 3 3, kontraindikován u typu 2B • Základem léčení je důsledná lokální zástava krvácení !
Závěr
• Prognóza dobře diagnostikovaných a dobře léčených k á i ý h nemocíí je krvácivých j d dnes většinou ětši d dobrá, b á ale l za předpokladu důsledné prevence a léčby krvácivých komplikací • Zcela nezbytná je dobrá spolupráce nemocného a jeho rodiny s hematologem a dobrá spolupráce hematologa se vzdělanými ý odborníkyy dalších medicínských ý oborů
•
Děkuji za pozornost
