Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Villamosmérnöki és Informatikai Kar Méréstechnika és Információs Rendszerek Tanszék
DIPLOMATERV ROHAMPREDIKCIÓ LEHETŐSÉGÉNEK VIZSGÁLATA EPILEPSZIÁS BETEGEKNÉL
Készítette: Weiss Bela
Konzulensek: Dr. Horváth Gábor
Dr. Halász Péter
Budapest, 2005
HALLGATÓI NYILATKOZAT Alulírott, Weiss Bela, a Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem hallgatója kijelentem, hogy ezt a diplomatervet meg nem engedett segítség nélkül, saját magam készítettem, és a diplomatervben csak a megadott forrásokat használtam fel. Minden olyan részt, melyet szó szerint, vagy azonos értelemben de átfogalmazva más forrásból átvettem, egyértelműen, a forrás megadásával megjelöltem. Kelt: Budapest, 2005.05.18.
.......................................... Weiss Bela
Tartalomjegyzék Tartalomjegyzék ........................................................................................................ - 5 Tartalmi összefoglaló ................................................................................................. - 7 Summary..................................................................................................................... - 8 Bevezetés ..................................................................................................................... - 9 1 Szükséges előismeretek......................................................................................... - 11 1.1 Általánosan az agyról....................................................................................... - 11 1.2 Az EEG ............................................................................................................ - 13 1.3 Az epilepszia.................................................................................................... - 15 1.3.1 A betegség patomechanizmusa................................................................. - 17 1.3.2 Az epilepsziák osztályozása...................................................................... - 17 1.3.3 Temporális lebeny epilepszia - TLE......................................................... - 18 1.3.4 Vizsgálati módszerek................................................................................ - 19 2 Problémák, célok tárgyalása................................................................................ - 21 2.1 Problémák megfogalmazása ............................................................................ - 21 2.2 Célok ................................................................................................................ - 22 2.3 A feladat részletes specifikációja..................................................................... - 24 3 Mérések, feldolgozott regisztrátumok................................................................. - 25 3.1 Mérési paraméterek.......................................................................................... - 25 3.2 Kiválasztott páciensek ..................................................................................... - 26 3.3 Előfeldolgozás ................................................................................................. - 27 4 Módszerek.............................................................................................................. - 29 4.1 Energia vizsgálat.............................................................................................. - 29 4.2 Nemlineáris dinamikus rendszerek kaotikus viselkedése ................................ - 33 4.2.1 Elméleti bevetés........................................................................................ - 33 4.2.2 Az agy kaotikus viselkedése ..................................................................... - 38 4.2.3 Lyapunov exponens becslése nemstacionárius jelek esetében ................. - 42 4.2.3.1 Az alkalmazott algoritmus ismertetése .............................................. - 42 4.2.3.2 Paraméterek megválasztása ............................................................... - 47 5 Az implementáció ismertetése.............................................................................. - 49 5.1 readin.m ........................................................................................................... - 49 5.2 start.m .............................................................................................................. - 49 -5-
5.3 trcheaderreadertype2.m.................................................................................... - 49 5.4 selectingFOchannels.m .................................................................................... - 50 5.5 avenergytest.m ................................................................................................. - 50 5.6 lyapunovtest.m................................................................................................. - 50 5.7 acenergytest.m ................................................................................................. - 52 5.8 lyapunovconcat.m ............................................................................................ - 52 5.9 compare.m........................................................................................................ - 52 5.10 saving.m ......................................................................................................... - 53 6 Eredmények........................................................................................................... - 54 6.1 Energia vizsgálat.............................................................................................. - 54 6.1.1 Átlagolt energia különböző állapotokra.................................................... - 54 6.1.2 Akkumulált energia, csatornák egyben..................................................... - 57 6.1.3 Akkumulált energia FO csatornánként ..................................................... - 58 6.2 Lyapunov exponensek ..................................................................................... - 60 6.2.1 Lyapunov exponens, 5. roham.................................................................. - 60 6.2.2 Lyapunov exponens, 4. roham.................................................................. - 61 6.2.3 Lyapunov exponens alapvonalakra........................................................... - 62 6.2.4 Csatornák szinkronizálódása..................................................................... - 64 7 Összefoglalás.......................................................................................................... - 65 7.1 Az elvégzett vizsgálatok értékelése ................................................................. - 65 7.2 Tervek .............................................................................................................. - 66 Köszönetnyílvánítás ................................................................................................. - 67 Irodalomjegyzék....................................................................................................... - 68 Szómagyarázat ......................................................................................................... - 71 -
-6-
Tartalmi összefoglaló Az epilepszia a második leggyakoribb agyi rendellenesség, rögtön a sztrók után következik. Mintegy 60 millió ember érintett világszerte. Az eseteknek csak két harmadában rohammentesíthető a beteg gyógyszeres terápiával,
további
7%-8%
kezelhető
műtéti
beavatkozással.
Az
orvostudomány mai állása szerint a fennmaradó 25% (~15 millió ember) számára nincs megoldás. Az epilepsziás betegek műtét előtti vizsgálatának, kezelésének legfőbb kérdése a rohamok előrejelezhetősége. Sokáig az orvosi szemrevételezés alapján megállapított tény volt meghatározó, ami szerint a rohamok hirtelen következnek be, az EEG-ben nem figyelhetőek meg prekurzoraik. Az utóbbi években, interdiszciplináris kutatások ennek az ellenkezőjét bizonyították. Ma már lehetőség van a rohamok rövid távú előrejelzésére. Jelen dolgozat célja a rohamok hosszú távú előrejelezhetőségének vizsgálata volt foramen ovale elektródákkal kiegészített EEG felvételeken, temporális lebeny epilepszia esetén. A roham előtti szakaszok akkumulált energia elemzése, valamint az agy kaotikus viselkedésének vizsgálata foramen ovale jeleken pozitív előzetes eredményeket mutatott. A módszerek valós idejű megvalósítása és a levont következtetések jogosultságának ellenőrzése további vizsgálatokat igényel.
-7-
Summary Epilepsy is the most common neurological disorder after stroke, and affects almost 60 million people worldwide. Medications control seizures in only 2/3 of those affected, and another 7%-8% are potentially curable by surgery. This leaves fully 25%, or ~15 million people whose seizures cannot be controlled by any available therapy. The most important question in the therapy and presurgical monitoring of these patients is the next: is there any way to predict epileptic seizures? For many years it was thought that there are not any precursors in EEG signals, but in last years new methods were proposed for a short time prediction. The aim of this research was to find features in foramen ovale electrodes for a long term prediction of seizures in case of temporal lobe epilepsy. Analysing the accumulated energy of foramen ovale signals in preictal states, and examination of chaotic behaviour of brain gave positive results. There is a need for further investigations for a real-time application of these methods.
-8-
Bevezetés Az embert már évezredek óta foglalkoztatja önmaga megismerése, a szellem, a tudat, a tudatalatti megfejtése. A központi idegrendszer patológiás viselkedése folyamatosan nagy érdeklődésnek örvendhetett a történelem során. Az agyi rendellenességek közül az egyik legelterjedtebb morbus sacer, azaz szent betegség néven volt közismert a középkorban. A betegség misztifikálására az epileptiform rohamok tünetegyüttesei (generalizált rohamok esetén megnyilvánuló rángatózás, eszméletvesztés, szájhabzás, stb.) adnak magyarázatot. Az agyi működés ismeretének hiányában az akarattól független cselekvéseket produkáló betegről azt gondolták természetfeletti erők, gonosz vagy jó szellemek irányítják a roham alatt. Ezért gyakran a betegség elnevezésével ellentmondóan ördögűzésre, az érintettek kiközösítésére került sor. Korántsem mondhatjuk azt, hogy mára már ez a probléma megoldódott. A betegek többsége még ma is többet szenved az előítéletektől, mint a rohamoktól. A technika, az informatika
robbanásszerű
fejlődése
azonban
jelentősen
hozzájárult
az
agy
működésének, és egyben a kóros tünetek természetének feltérképezéséhez. Új módszerek állnak az orvosok rendelkezésére a minél pontosabb diagnózis megállapításához, a legmegfelelőbb gyógyszeres kezelés, és az esetleges műtéti beavatkozás megválasztásához. Így biztosított a betegek mielőbbi rehabilitációja, beilletve visszailleszkedése a társadalomba. Az új módszerek alatt főleg az új képalkotási technikákra (PET, MRI, fMRI, CT, SPECT) továbbá az EEG, MEG, valamint a nagy tárolási kapacitás és processzálási sebesség által kínált kép- és jelfeldolgozási eljárásokra kell gondolnunk. Jelen munkát 2004-ben „Mélyagyi és agyfelszíni villamos jelek összefüggéseinek vizsgálata” címen futó kutatás előzte meg az MTA KFKI RMKI Biofizika Osztályának és az Országos Pszichiátriai és Neurológiai Intézet (OPNI) Epilepszia Centrumának közreműködésével. Az eredmények a Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem
Villamosmérnöki
és
Informatikai
Karának
Tudományos
Diákköri
Konferenciáján lettek közölve [1]. A diplomamunkában szereplő orvosi bevezető rész az említett dolgozatból lett átvéve némi módosítással.
-9-
Interdiszciplináris kutatásról lévén szó nélkülözhetetlen a problémák, és a lehetőségek megértéséhez a határterületeknek az adott témakörhöz kapcsolódó fejezeteinek elsajátítása. Az agyi tevékenységek regisztrálása, feldolgozása, elemzése megköveteli az agy strukturális, morfológiai valamint funkcionális tulajdonságainak ismertetését. A cél nem egy neurológia könyv szerkesztése, a dolgozat terjedelmi korlátai miatt természetesen nem bocsátkozhatunk a részletekbe, csak a legfontosabb tények lesznek ismertetve. A kedves Olvasó a feltüntetett irodalomban tájékozódhat bővebben. Röviden bemutatásra kerül az egyik leggyakrabban alkalmazott regisztrálási módszer, az EEG fizikai alapjai valamint a legelterjedtebb 10-20-as szabvány. Terítékre kerül röviden a vizsgált betegség szindrómáinak valamint patomechanizmusának tárgyalása is. A fentiek ismeretében már rátérhetünk az epilepsziás betegek kezelése, vizsgálata alatt
felmerülő
problémák,
a
kitűzött
célok
megfogalmazására,
a
feladat
specifikációjának pontosítására. A következő fejezetben szerepelnek a kiválasztott páciensekre vonatkozó adatok, a mérés körülményei és a regisztrátumok előfeldolgozásának megfontolásai, paraméterei. A „Módszerek” fejezet az átlagolt és akkumulált energia vizsgálat jogosultságának elemzése után tartalmaz egy rövid elméleti bevezetőt a nemlineáris dinamikus rendszerek kaotikus viselkedéséről, mivel ez a témakör az egyetemi tanulmányok alatt nem szerepelt tananyagként. Az elméleti rész után bemutatásra kerül az implementált algoritmus is. A vizsgálatok MATLAB környezetben lettek elvégezve. Az .m állományok röviden külön fejezetben vannak ismertetve. A kapott eredményeket egy páciens segítségével mutatom be, akinek rohamai általánosnak mondható jellemzőkkel bírnak, valamint felvételei teljesítették a regisztrátumokkal szemben támasztott szigorú követelményeket. Az orvosi nomenklatúra mellőzése szinte lehetetlen, mivel az évek során már az orvosbiológiai szakterület is átvette. A dolgozat írása során törekedtem a latin kifejezések mellőzésére. A tisztelt Olvasó segítségére a dolgozat végén szómagyarázat áll rendelkezésre. CD mellékleten megtalálható a Matlab 6.5 verzióra írt .m állományok kódja részletes magyarázattal, valamint a dolgozat .pdf, .htm és .mht formátumban.
- 10 -
1 Szükséges előismeretek 1.1 Általánosan az agyról Az agy az emlősök szervezetének legfontosabb információ –tároló, és –feldolgozó szerve. Ebből kifolyólag az élettani folyamatok központi szabályozó egységének tekinthető. A kifejlett emberi agy körülbelül 1300-1800 gramm tömegű. Érzelmeink, gondolataink, személyiségünk, cselekedeteink, vágyaink forrása. Sérülései katasztrofális kimenetelűek lehetnek. A nagyagyban helyezkednek el a "magasabb" funkciókat ellátó idegsejtek, melyek többek között a gondolkodásért vagy a beszédért felelősek. Az egyes összetettebb mechanizmusok pontos kialakulása, a résztvevő régiók bonyolult kapcsolatai, az agy nagy redundanciája, plaszticitása miatt még ma sem teljesen ismert. A nyúltagyvelőt, a hidat, a kisagyat a nagyaggyal "kapcsolóállomásként" a középagy köti össze. A hídban a rágás és nyálelválasztás szabályozása, valamint a hangok és az egyensúllyal kapcsolatos információk alapszintű feldolgozása történik. A biológiai fejlődést tekintve az agy "legkorábbi" részében, a nyúltagyvelőben található idegsejtek többek között a légzés és a vérnyomás szabályozásáért felelősek. A nyúltvelő a központi idegrendszer két nagy összetevőjének, a gerincvelőnek és az agyvelőnek az összeköttetéséért felelős. A kisagyban a test különböző részeiről érkező, testhelyzetváltozásra és a környezettel való kapcsolatra vonatkozó információk kerülnek feldolgozásra. A fenti leírásból látható, hogy makroszkópikus szinten vizsgálva az agyat az egyes régiókhoz kitüntetett szerep rendelhető, azonban e szerv integratív működése csak az egyes részek nagyszámú, bonyolult kapcsolatai révén valósulhat meg [2], [3]. Mikroszkopikus szinten az idegszövettel találkozunk, mely specifikus idegi és nem specifikus általános szöveti elemekből épül fel. A specifikus ingerlékenységi és ingerületvezetési működésben kizárólag csak az idegsejtek vesznek részt. Az idegsejtek működésükből kifolyólag anyagcseréjükkel szemben speciális igényeket támasztanak. Ezek nem csak az anyagcsere különleges mechanizmusait jelentik, hanem azt is biztosítják, hogy e folyamatok védve legyenek a szervezet többi részét érő zavaroktól. Feltehetőleg ennek érdekében differenciálódtak a specifikus ingerületi elemek mellett a gliasejtek, melyek a nyúlványaikkal a neuronoknak szinte minden részét körülveszik. Az elhalt sejteket is a gliasejtek emésztik meg. Nem specifikus szöveti elemként az - 11 -
idegszövetekben bőséges érhálózat fordul elő. A kapillárisok szinte sohasem érintkeznek közvetlenül a neuronokkal, hanem a fent említett gliasejteken keresztül szolgáltatják a szükséges anyagcsere termékeket. Az idegsejtek és nyúlványaik, valamint a gliasejtek és nyúlványaik majdnem tökéletesen kitöltik az idegszövet terét. Kivételt képeznek a szomszédos elemek közt fennmaradó 15-20 nm vastagságú résrendszerek. Az idegingerület membránelmélete elsősorban Na+-ionokat tételez fel ebben a térben. Legújabb kutatások szerint úgy tűnik, hogy a sejt közti tér elégséges a membránelméletnek megfelelő ionvándorlásoknak [4], [5]. A neuron az idegrendszer elemi funkcionális egysége. A megfelelő ingerlékenységi, ingerületvezetési paraméterek eléréséhez specifikus morfológiai tulajdonságokkal rendelkezik. Az idegsejt a sejttestből (szóma) valamint nyúlványokból (neuritek melyek lehetnek axonok vagy dendritek) épül fel. A neuron aktív állapotát az axonján megjelenő, sejtre jellemző alakú úgynevezett akciós potenciál létrejötte jelzi. Ez a potenciál bonyolult sejtmembrán mechanizmusok segítségével jön létre, különböző ionok ki- és beáramlásával. Akciós potenciál csak akkor keletkezik a kimeneten, ha a sejt bemeneteit jelképező dendriteken az adott sejttel kapcsolatban álló neuronok összhatása elér egy küszöbértéket. Az adott határérték elérése után a bemeneti hatások intenzitása a kimeneten megjelenő jelalak frekvenciájával lesz arányos. A neuronok szinapszisokon
keresztül
állnak
egymással
kapcsolatban.
A
szinapszisban
a
preszinaptikus neuron axonja és a posztszinaptikus idegsejt dendritje közötti kapcsolat lehet közvetlen vagy közvetett. Az első esetben a két neuron között direkt elektromos kapcsolat áll fent, az ingerek mindkét irányban haladhatnak. Közvetett esetben viszont a szinaptikus résben neurotranszmitterek biztosítják az információ továbbítását. Ezt nevezzük kémiai transzmissziónak. Ebben az esetben csak egyirányú terjedés van. A preszinaptikus neuronoknak serkentő (EPSP) és gátló (IPSP) hatása is lehet. Az ember idegrendszere hozzávetőleges becslés alapján 1013 neuront tartalmaz. Magasabb központokban egyetlen idegsejt akár 100.000 hozzávezető kapcsolattal rendelkezhet, és nyúlványaival is sok ezer másik neuront érhet el. Óvatos becslések alapján is az emberi idegrendszerben lévő kapcsolatok száma a 1014-1015 nagyságrendbe helyezhető. Ily módon lehetőség adódik bonyolult hálózatok kialakulására. E hálózatok segítségével az idegszövet a külső világ, valamint a test belső környezetéből érkező temérdeknyi mennyiségű információt képes feldolgozni, elemezni, eltárolni, és szükség esetén raktáraiból előhívni [4]. Mindezekből jól érzékelhető, hogy milyen nagy komplexitású, bonyolult rendszerrel állunk szemben. - 12 -
1.2 Az EEG A kezdetekben a központi idegrendszeren belüli működés lokalizációját specifikus tünetek, és halál utáni boncolási vizsgálatok alapján határozták meg. Ma már rendelkezésünkre áll a képalkotási technikák széles tárháza, lehetőség van az agyi aktivitások által kísért elektromos és mágneses jelenségek követésére. A CT, SPECT, MRI, fMRI, PET, technikák időbeli (fMRI esetén például 4-8 másodperc), térbeli (mm körüli) felbontása azonban még ma sem minden esetben kielégítő. Az említett eljárások széleskörű használatát továbbá magas költségük, méretük valamint a pácienssel való kapcsolatteremtés módja korlátozza. Ezért ezeket a módszereket általában a ma már hagyományosnak
mondható
EEG
(elektroencefalográfia),
és
MEG
(magnetoencefalográfia) módszerekkel kombinálva, azok kiegészítőjeként használják. A továbbiakban az EEG-t ismertetjük részletesen. Már 1875-ben R. Caton angol fiziológus megfigyelte, hogy az agyvelőbe helyezett elektródról áramingadozás vezethető el. 1929-ben Hans Berger pszichiáternek sikerült először fejbőrről elvezetett elektromos változásokat regisztrálnia, és ő adta az eljárásnak az elektroencefalográfia elnevezést is. Ezeket az agy felszínén mérhető jeleket a sejtszintű biokémiai változások következtében kialakuló ionáramok hozzák létre. Ezek két formája a szinaptikus tevékenység és az akciós potenciál. A
koponya
alatt,
az
agykérgi
részen
elhelyezkedő
corticalis
neuronok
nyúlványaikkal a kéreg felszínére merőlegesen rendeződnek. Dendritjeik a kéreg felszíne felé, axonjaik viszont az agy mélyébe irányulnak. A posztszinaptikus membránon beáramló pozitív töltések negatív potenciált hoznak létre az extracelluláris térben, miközben a sejttest pozitív marad. Ennek következtében a dendritek és a sejttest között elektromos dipólus alakul ki. Az áram a pozitív „forrás” felöl a negatív „süllyesztő” felé folyik extracellulárisan. Ez az áram aránylag kis ellenállású folyadékon keresztül folyik, ezért a forrás és a süllyesztő között aránylag kicsiny, µV nagyságrendű feszültségkülönbség keletkezik, ami térpotenciálok formájában terjed a környező szövetekre. Ezt a kis feszültségkülönbséget detektálja a fejbőrön keresztül az elektroencefalográf. Az EEG-ben csak azon dipólusok hatása jelenik meg melyek a koponya görbületére merőlegesek. Erre az irányra merőleges hatásokat viszont az MEG tudja regisztrálni. Az agyi tevékenységek EEG-beli manifesztációja (különböző normál agyi aktivitásokra mutat példát az 1.1 ábra) szempontjából az EEG hullámokat frekvenciájuk és amplitúdójuk szerint szokták osztályozni. - 13 -
Felosztás frekvencia alapján: • Delta-hullámok: 0.5-4Hz-ig • Théta-hullámok: 4-8Hz • Alfa-hullámok: 8-13Hz • Béta-hullámok: 13-30Hz • Gamma-hullámok: 30-70Hz, de átlagosan 40Hz
1.1 Ábra Jellegzetes fiziológiás agyi tevékenységek [8]
- 14 -
Az ép agy viselkedésének EEG regisztrátumbeli reprezentációját ismerve a kóros aktivitások könnyen felismerhetők még annak ellenére is, hogy minden agy „egy kicsit más módon” működik. Az idők folyamán az elektródák elhelyezésére a fejbőr felszínén legjobbnak tűnt a szabványos 10-20-as elrendezés. Eszerint az elektródokat az orrnyereg és a nyakszirt között, valamint keresztirányban is 10-20-20-20-20-10 %-os távolságokon helyezik el. Jasper javasolta elsőként 1958-ban, hogy a koponya formájától és nagyságától való függetlenség biztosítása szempontjából az elektródok helyét százalékosan határozzák meg [6]. A jelek regisztrálására Ag-AgCl elektródák használatosak melyeknek az az előnyös tulajdonságuk, hogy nem polarizálódnak, vagyis az áram átfolyása nem befolyásolja az elektród átmeneti feszültéségét. A jobb vezetés eléréséhez a fejbőrre, az elektródák alá vezető gélt kennek. Speciális alkalmazások esetén rozsdamentes acél elektródok is használatosak, melyeket általában az agyhártya alá vagy akár mélyen az agyban helyeznek el. A regisztrátum felvétele során unipoláris vagy bipoláris elvezetéseket használnak. Az első esetben referenciaként egy különálló (leggyakrabban a fülcimpán elhelyezett) elektróda szolgál. Bipoláris elvezetéskor a koponyára helyezett elektródák egymáshoz vannak viszonyítva. Ezt a módszert választva, az elektródák jó kombinálásával kimutatható a jelek terjedése az agy felszínén. Fontos kihangsúlyozni még egyszer, hogy az EEG-vel nem az akciós potenciálokat mérjük közvetlenül. Erre a célra a sejtbe beültetett mikroelektródok szolgálnak. A „patch-clamp” technika lehetőséget nyújt az ion-csatornák működésének egyenkénti vizsgálatára is [5], [7], [8].
1.3 Az epilepszia Ezen a néven mindazokat a tünetegyütteseket foglaljuk össze, melyekre specifikus epileptiform EEG jelenségek, és visszatérő, viszonylag hirtelen kezdődő és múló rohamok jellemzők. Az epilepsziák egy része genetikusan öröklődő, másik részük külső ártalom által kiváltott. Az ártalom elszenvedése és az epilepsziás működészavar között néha jelentős idő is eltelhet. Az emberi agynak törzsfejlődésből eredő tulajdonsága, hogy bizonyos behatásokra epilepsziás rohammal reagál. Mindannyian rendelkezünk epilepsziás görcskészséggel és ehhez tartozó görcsküszöbbel. Amennyiben a görcsküszöb csökken, görcskészség fokozódik spontán epilepsziás roham alakulhatnak ki. Mindazok a tényezők melyek az - 15 -
ingerület gátlást megváltoztatva teret adnak sejtpopulációk nagymértékű szinkronizált kisülésének, epileptogén hatásúak. Az etilológiai tényezők a következők lehetnek: -
Génrendellenességek
-
Infectiosus ártalmak
-
Craniocerebralis traumák
-
Cerebrovascularis megbetegedések
-
Agytumorok
-
Metabolikus és toxikus ártalmak
A genetikai tényezőknek kiemelt szerepük van. Egyrészt önmaguk lehetnek kórnemző tényezők, másrészt pedig meghatározzák az agyra ható epileptogén hatásokra való görcskészséget [9], [10]. Az epilepsziás szindrómáknak rengeteg befolyásoló tényezőjük van. Ezek közül a legmeghatározóbbak: • A rohamok klinikai tünetei és jelentkezésük körülményei • Interictális és ictális EEG-tünetek • Életkor és rohamok indulásakor • Neurológiai deficittünetek • Intellektus • Pszihopatológiai tünetek • Gyógyszeres befolyásolhatóság A rohamok függvényében a következő állapotokat szokás megkülönböztetni: -
interictális (rohamok között, legalább egy órával az első roham után és legalább egy órával a következő roham előtt)
-
preictális (közvetlen roham előtt)
-
ictális (roham közben)
-
postictális (közvetlen roham után)
Az EEG-beli jellemzőket az interictalis tüskehullám mintázatok, szubklinikai minirohamok és a rohamokra jellemző oszcillációk jelentik. Ezek részletesebben a „Módszerek” című fejezetben kerülnek bemutatásra. Az EEG vizsgálatok lehetővé teszik az elektromos rohamok detektálását is. Az elektromos rohamok EEG-beli - 16 -
manifesztációja megegyezik a normál klinikai rohamokéval. A különbség az, hogy a klinikai rohamokkal szemben ebben az esetben nincsenek klinikai tünetek, így ezek a páciens viselkedése alapján videó megfigyeléssel nem detektálhatóak. Az EEG további nagy előnye, hogy elkülöníthetők a pszichogén rohamok az epilepsziás jellegűektől. Ezekben az esetekben éppen fordított a helyzet: az epilepsziás rohamokhoz hasonló klinikai tünetek jelentkeznek, de EEG-beli elváltozások nincsenek [9].
1.3.1 A betegség patomechanizmusa Az
epilepszia
kialakulása
éppen
az
agy
legfontosabb
tulajdonságát,
a
tanulóképességét, neuronális plaszticitását használja ki. Ebből kifolyólag érthető, hogy leggyakrabban azokban a szerkezetekben (kéreg, hippocampus) alakul ki, melyek fő szerepe az adaptáció. Az epilepsziás neuronok ugyanúgy működnek, mint a normális idegsejtek, csak megnő az ingerlékenységük, mivel a normál működést szabályozó mechanizmusok károsulnak. Tehát, a rohamok kialakulását a preszinaptikus neuronok neurotranszmitter kibocsátásának szabályozásában, valamint a posztszinaptikus idegsejteken a neurotranszmittereket fogadó receptorok működésének megváltozásában kell keresnünk. A feszültségfüggő Na+ ioncsatornák gyors repetatív kisülésre való hajlamossága (rövid refrakteridőnek tudható be) különösen kritikus az epilepsziás szinkronizált működészavarok kialakulásának szempontjából. A kezdeti kóros működést pozitív visszacsatolások erősítik fel. A fokozott kisülések olyan irreverzíbilis változásokat idéznek elő a sejtműködésben, melyek elősegítik az izgalmi állapotok fennmaradását, továbbá egyes esetekben maradandó funkcionális elváltozásokat válthatnak ki. A nagy sejtkárosító hatást valószínűleg a sejtbe beáramló Ca+ ionok nagy koncentrációja váltja ki. A rohamok általában nem koncentrálódnak az őket kiváltó gócpontok köré, a szinkronizált kisülések átterjednek a szomszédos szövetekre és folyamatos igénybevétel után ezek a régiók is az ictális állapot kiindulópontjává válhatnak [9].
1.3.2 Az epilepsziák osztályozása Az epilepsziákat több szempont szerint szokás csoportosítani. Ezek közül a legfontosabb paraméterek a kiváltott élettani hatások, a kóros régiók kiterjedése, az életkor, stb. Itt csak a leggyakoribb, kéttengelyű besorolást ismertetjük. Az egyik - 17 -
tengelyen a lokalizáció, a másikon pedig az etiológiai szempontok alapján vannak felosztva a leggyakoribb szindrómák (1.1 táblázat) [9]. A szimptómás epilepsziák szerzett epilepsziák, még az idiopátiásak genetikai eredetűek. Parciális szindrómákról akkor beszélünk mikor a működészavar az agy jól körülírható területéhez köthető. Amennyiben ez a feltétel nem teljesül általánosított, generalizált epilepsziáról van szó. 1.1 Táblázat Szindrómák kéttengelyű csoportosítása [9]
Generalizált
Szimptómás
Parciális
West szindróma
Temporalislebeny-
Lennox-Gastaut
epilepszia
szindróma
Frontálislebeny-epilepszia Parieto-occipitalis epilepszia
Idiopátiás
Absence epilepszia
Benignus centro-
Juvenilis myoclonusos
temporalis gyermekkori
epilepszia
epilepszia
Egyéb idiopátiás
Benignus occipitalis
generalizált epilepszia
gyermekkori epilepszia
1.3.3 Temporális lebeny epilepszia - TLE A vizsgált betegeink mind temporális lebeny epilepsziában szenvedtek, ezért a következőkben csak ezt az epilepszia csoportot ismertetem röviden. A temporális lebeny epilepszia rendkívül gyakori forma. A felnőttkori epilepsziák 60-70 %-át teszi ki. Nagyrészt a fiatal felnőttkor, illetve a meglett felnőttkor periódusában jelentkezik. Amennyiben gyermekkorban indul, többéves tünetmentes periódus után serdülőkorban újra manifesztálódik. A fenti táblázatból látszik, hogy a szimptómás szindrómák közé tartozik, azonban teljes mértékben a genetikai tényezőket sem zárhatjuk ki. Parciális mivoltából kifolyólag általában csak a kóros régióhoz tartozó funkciók hiányaként jelentkezik, bizonyos esetekben viszont a parciális rohamok generalizáltakba torkollhatnak. Gyakori tünetek: szenzomotoros tünetek, elsápadás-elpirulás, szívritmus változás, izzadás, pupillatágulat, illúziók, hallucinációk, álomállapot, félelem, harag, tudatzavar, amnézia, automatizmus (akaratlan-motoros tevékenység melyet általában amnézia fed), kifejezéstelen arc, az éppen folyó tevékenység abbahagyása, stb. [9], [10]. - 18 -
A temporális lebeny epilepszia kiváltói a temporális lebeny alatt elhelyezkedő limbicus rendszer struktúrái. A leggyakoribb rohamkiváltó egység a hippocampus. Erre a hippocampus funkciója ad magyarázatot. Ez a struktúra a deklaratív memóriáért, az emléknyomok rövid és hosszú távú memóriák közötti átviteléért, az emóciók kialakulásáért felelős. Ehhez nélkülözhetetlen, hogy a terület nagy adaptivitással rendelkezzen. A betegség patomechanizmusának tárgyalásánál leírtak függvényében így már érthető, hogy ez az epilepszia típus miért is olyan gyakori. A hippocampus strukturális, funkcionális felépítésének valamint ennek a hátterében rejlő öngerjesztő, szinkronizált oszcillációk kialakulási mechanizmusának leírását a kedves Olvasó a [1], [2], [3], [5], [11], [12], [13] irodalmakban találja meg. Reprodukálható rohamkiváltó tünetekről ezekben az esetekben nem beszélhetünk, habár újra meg újra felmerül az a gyanú, hogy az emocionális igénybevétel rohamkeltő lehet. A gyógyszeres kezelés az esetek 70-80%-ban rohammentesít. Amennyiben viszont a modern farmakokinetikai elvek alkalmazása sem vezet pozitív eredményre, felmerül a műtéti beavatkozás szükségessége [9].
1.3.4 Vizsgálati módszerek A diagnózis felállításában, a betegség időbeli alakulásának nyomon követésében, de legfőbbképpen a műtét előtti vizsgálatokban különös szerepe van az EEG vizsgálatoknak. A gyógyszerrezisztens páciensek számára az egyedüli megoldás a műtéti beavatkozás. A kóros területek eltávolítása funkciókieséssel járhat (mint például mindkét oldali hippocampus eltávolítása), ezért ebből a szempontból az eltávolítandó régiók minimalizálására kell törekedni. Azonban a hátrahagyott, már károsult struktúrák bizonyos lappangási idő elteltével kiújíthatják a rohamokat, valamint új régiókat vonhatnak be a kóros aktivitásba, és így a műtét megismétlésére lehet szükség. A rohamokat kiváltó gócpontok pontos lokalizálására EEG-t, valamint képalkotó technikákat alkalmaznak. Az agy morfológia, strukturális elváltozásai MRI-vel, még a funkcionális deviációk PET-es képalkotással követhetők nyomon. Amennyiben az előzetes EEG vizsgálatok és a képalkotó eljárások által nyert eredmények nem konzisztensek vagy nem elegendőek a gócpontok beazonosításához foramen ovale (FO) elektródák alkalmazására van szükség. Evvel a módszerrel az EEG azon hátrányát tudjuk kiküszöbölni, hogy a mélyben lévő régiók tevékenysége csak minimálisan vagy egyáltalán nem detektálható a fejbőrről elvezetett jelekben az orvosi diagnosztikában - 19 -
alkalmazott szemrevételezéssel a köztes régiók szűrő hatása valamint a külső zavarok miatt. FO elvezetéseket 1985-ben alkalmaztak először [14]. A tűszerű, rozsdamentes acél elektródákat az arcüregeken, továbbá az ékcsontban található névadó foramen ovale nyílásokon keresztül helyezik fel bilaterálisan a gyrus hippocampalis közvetlen közelében a cisterna ambiensben. A temporális lebeny, a hippocampus és a mélyagyi elektródák elrendezését szemlélteti az alábbi ábra oldalnézetből.
FO elektróda
Hippocampus Temporális lebeny
1.2 Ábra FO elektróda és a hippocampus
A pontos diagnózis felállításának érdekében a monitorozás során interictális és ictális vizsgálatokat is kell végezni. A vizsgálati idő érdekében a páciensektől megvonják a gyógyszeres kezelést, hogy minél rövidebb időn belül minél több rohamot produkáljanak. Ennek ellenére bizonyos esetekben a procedúra több mint egy hétig is eltarthat. A folyamatos monitorozás szempontjából egyértelműen az EEG bizonyul előnyösebbnek az FO elvezetések kiegészítőjeként, hiszen el sem képzelhető, hogy a páciens folyamatos sugárzásnak legyen kitéve, valamint, hogy a készülékhez legyen „kötve” több mint egy héten keresztül. Az EEG felvételek Holter típusú készülékkel is készíthetőek kisebb időszakaszokra több szabadságot biztosítva a páciens számára.
- 20 -
2 Problémák, célok tárgyalása 2.1 Problémák megfogalmazása Röviden áttekintve az epilepsziás betegek vizsgálati és kezelési módszereit belebocsátkozhatunk a felmerülő problémák megfogalmazásába. A kezeléssel kapcsolatos legnagyobb gond azon gyógyszerrezisztens páciensek rehabilitációja, akiknél a műtéti beavatkozás sem végezhető el. Szintén problémát jelent azon betegek kezelése is melyek esetében a gyógyszerrel vagy gyógyszerek kombinációjával történő terápia sikeres az epilepsziás rohamokat illetőleg, de jelentős mellékhatásokkal jár (legtöbb esetben ez a máj funkcióinak károsodását jelenti). Ezen problémák megoldását jelentené egy új alternatív gyógymód kifejlesztése. A műtét előtti monitorozás alatt az ictális állapotok vizsgálata kulcsfontosságú a pontos diagnózis megállapításánál, mivel a rohamok között bekövetkező epileptiform jelenségek alapján nem minden esetben dönthető el, hogy melyek a rohamokat kiváltó gócpontok. Például hogy, TLE esetében a rohamokat a jobb vagy baloldali hippocampus generálja. Egyes irodalmak szerint az interictális tüskehullám mintázatok gyakorisága direkt összefüggésben van a rohamok genézisével, még mások épen az ellenkezőjéről számolnak be [15]. Előfordulhat, hogy az egyik oldal interictális aktivitása sokkal intenzívebb, de a rohamok az EEG alapján mégis a másik oldalról indulnak. Ezért amennyiben a monitorozást éppen roham idejére megszakítjuk bizonyos okból, veszélyeztetjük az egész vizsgálatot, hiszen lehet, hogy a következő ictális állapotra további pár napot kell várni, de ez már a fertőzési veszélyek (a páciens mondhatni nyílt sebbel rendelkezik) miatt nem engedhető meg. A huzamos, 24 órás felvételek esetén nem minden esetben tartózkodik a beteg mellett az asszisztens. Amennyiben pont ilyen esetben következik be roham nincs mód elvégezni a szükséges teszteket, melyek alapján megállapítható lenne, hogy az adott páciensnél a rohamok milyen funkciók változásával jár. A funkciók hiányából vagy éppen jelenlétéből következtetni lehet, hogy mely régiók érintettek az adott roham alatt. Ezért nagy szükség lenne egy előrejelző rendszerre, mely jelezne, ha az elkövetkező percekben nagy valószínűséggel roham következik be, így az orvos vagy orvos távollétében az asszisztens jelen lehetne a roham bekövetkeztekor.
- 21 -
További jelentősége lenne a predikciónak, hogy nagy mértékben javítaná a képalkotó technikák roham közbeni alkalmazását. A rohamok bekövetkezési idejének ismeretében megfelelő időben tudnánk a páciensnek beadni a megfelelő jelzőanyagot, és így nyomon követni pl. PET-el, hogy ictális állapot közben mely régiókban milyen anyagcserezavarok lépnek fel. Amennyiben a szükséges jelzőanyagot túl korán adjuk be fenn áll a veszélye annak, hogy a felezési idejének megfelelően eltávozik a szervezetből a roham bekövetkeztéig. Ha viszont későn juttatjuk be a szervezetbe, nem tudjuk detektálni a roham kialakulását. A rohampredikció segítségével új távlatok nyílnának meg a kezelés terén is. Mindmáig a gyógyszeres kezelés oly módon történik, hogy az orvos visszamenőleg több évre elemzi a beteg rohamainak gyakoriságát az alkalmazott terápia függvényében. A páciensnek gyakran be kell vennie gyógyszerét, ha arra valójában nem is lenne szüksége, ez nagy mértékben hozzájárul a káros mellékhatások és az adott gyógyszer szembeni rezisztencia kialakulásában. Amennyiben modellezni tudnánk az agy dinamikai viselkedését, az EEG elvezetésekben olyan jellemzőket találnánk melyek alapján jól definiálható lenne, hogy az agy éppen milyen állapotban tartózkodik „időszerű” real-time terápiát valósíthatnánk meg. Ebben az esetben beavatkozás csak akkor történne meg, ha arra valójában szükség van. A pácienseknek csak kis hányada érez bizonyos előjeleket, melyeket auráknak nevezünk. A betegek számára nagy gondot jelent, hogy a rohamok hirtelen következnek be. Ez szinte lehetetlenné teszi a normális hétköznapi tevékenységek végzését. Ezek az emberek nem vezethetnek, nem sportolhatnak, csak bizonyos munkakörben alkalmazhatók, gyerekek esetében gyakoriak a huzamos kimaradások az oktatásból. Ezen túlmenően talán a legnagyobb gond a társadalom tartózkodó viselkedése, a betegek kiközösítése a betegség meg nem értése miatt. Amennyiben a roham kialakulását nem is tudjuk megakadályozni, nagy segítség lenne már az is, ha figyelmeztetni tudnánk a beteget, hogy rohama következik. Ennek következtében félbe tudná szakítani az éppen végzett tevékenységet megőrizvén így a saját és mások biztonságát is.
2.2 Célok A felmerülő problémák alapján három főbb cél tűzhető ki, melyek megvalósítása nagy mértékben javítana az epilepsziában szenvedő betegek életkörülményein:
- 22 -
1. Új, alternatív kezelési eljárás kidolgozása, amely transcraniális vagy esetleg intracraniális direkt áramú stimuláción alapulna. Az alapelv az, hogy a rohamok
kialakulása
a
görcskészség
növekedésének,
görcsküszöb
csökkenésének tudható be. Ez a sejtmembránok depolarizációját jelenti. Amennyiben ezt a membránpotenciál növekedést ellensúlyozni tudjuk egy hyperpolarizációs hatással, elérhetjük, hogy az eredő potenciál közel normál értéken maradjon. A megvalósításhoz szükséges főbb feladatok: • az egyenáramú stimuláció anatómiai, élettani, valamint a percepciós funkciókra gyakorolt hatásának vizsgálata • a stimuláló elektródák pozicionálásának kérdése – a gócpontok lokalizálása • a stimuláló ingerek intenzitásának meghatározása – a kéreg és a gócpontok közötti területek szűrő hatásának figyelembe vételével 2. Roham előrejelző módszer kidolgozása, amely folyamatos monitorozásra épülne: • folyamatos on-line monitorozás megvalósítása • a regisztrált jelekből megfelelő jellemzők kinyerése, melyek alapján az agy aktuális állapotának meghatározása real-time módon megvalósítható 3. A végső cél egy implantálható vagy amennyiben ez nem lehetséges akkor egy külső berendezés lenne, amely az adott régió mindenkori állapotát folyamatosan figyelve real-time módon szabályozná a beavatkozás mértékét. A szabályozás egyaránt jelenthetné a megfelelő gyógyszer valamint gyógyszerkombinációk szükséges dózisának vagy az elektromos stimuláció intenzitásának megválasztását. Így kialakulna egy zárt, negatív visszacsatolású szabályozási kör melyben a szabályozott jellemző az agy rohamkészsége lenne, még a megfigyelő és beavatkozó szerv szerepét az adott készülék töltené be. 2004-ben már végeztünk kísérleteket az EEG és FO jelek összefüggéseivel kapcsolatban [1]. Az OPNI Epilepszia Centruma és a Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Kognitív Tudományi Központja által beadott etikai
- 23 -
kérelem az embereken elvégzendő egyenáramú stimulációval kapcsolatban pozitív bírálatot nyert, így a közeljövőben várható ezen kísérletek megkezdése is.
2.3 A feladat részletes specifikációja Jelen dolgozat célja a rohamok előrejelezhetőségének vizsgálata FO elektródákkal kiegészített EEG felvételeken. A részfeladatok a következőképpen fogalmazhatók meg: • A megfelelő betegek kiválasztása • A megfelelő rohamok, valamint a kontroll nyugalmi állapotok megválasztása az adatbázisokban szereplő bejegyzések alapján • Az adott állományformátumban tárolt adatok importálásának megvalósítása MATLAB környezet alá • A szükséges előfeldolgozások elvégzése • Az orvosi feltételezések és az irodalomkutatás alapján kiválasztott előrejelző módszerek kidolgozása, azok implementálása • A kapott eredmények értékelése
- 24 -
3 Mérések, feldolgozott regisztrátumok 3.1 Mérési paraméterek A vizsgált felvételek az OPNI Epilepszia Centrumában készültek. A műtét előtti megfigyelés alatt a beteg egy egyágyas szobában van elhelyezve. Az EEG-felvétellel párhuzamosan videofelvétel is készül, a későbbi elemzést szolgálva, illetve a motoros működéseket kontrollálandó. A betegszoba nincs árnyékolva. Mellette egy komplex megfigyelő és feldolgozó egységeket tartalmazó monitorozó orvosi szoba található, ahol akár on-line, akár off-line lehet a regisztrált adatokat elemezni. Itt helyezkedik el a 32 csatornás EEG digitalizáló (BrainQuick system, BQ240), illetve a számítógépek, videók, adatrögzítő berendezések. A vizsgálatok kezdetekor csak 128 Hz-es mintavételi frekvencia állt rendelkezésre. Megjelenítő szoftverként a BrainQuick 2 lett használva, mely DOS operációs rendszer alatt futott. Az időközben bekövetkezett beruházások után már 256, 512, 1024 Hz-es mintavételezésre is mód van. A jeleket egy 12 bites A/D konverter digitalizálja. Az A/D átalakító egy 0.33Hz-es felüláteresztő szűrőt tartalmaz. A korszerűbb BrainQuick EEG digitalizáló rendszer mellé, BrainQuick System98 szoftver lett telepítve. A digitalizáló készülékről sajnos nem áll rendelkezésre több információ, mivel sem az olasz gyártótól, sem magyarországi forgalmazójától nem tudtuk beszerezni a kézikönyvét. Jelenleg a rögzített regisztrátumokat a videó felvételekkel együtt 120GB-os merevlemezegységeken tárolják. Egy pácienshez tartozó 12 napos felvétel nem folyamatos videó megfigyelés mellett akár 30-40 GB méretű adathalmazt is jelenthet. Természetesen ez az érték nagymértékben függ az alkalmazott mintavételi frekvenciától is. Mindez utal a tárolandó, feldolgozásra váró adatmennyiség hatalmas méretére. A vizsgált corticalis EEG jelek felvételéhez Ag/AgCl, a mélyagyi elvezetésekhez pedig rozsdamentes acél FO elektródokat használtak. Az intézet számára külön készített FO elektródok végén 0.5 cm-es távolságban helyezkedik el a négy darab érzékelő. Minden regisztrátum 32 csatornás adathalmazt jelent. Az elektródakiosztásban volt némi eltérés páciensenként, de minden esetben a regisztrált csatornák között szerepelt a jobb és bal oldali mélyagyi elektródák 4-4 elvezetése, a skalp elvezetései a 10-20-as szabványos szerint valamint néhány egyéb (elektrookulogram [EOG], elektromiogram [EMG], elektrokardiogram [ECG]) célt szolgáló elektróda. Minden csatorna a G2-es - 25 -
elvezetéshez lett viszonyítva, amely a vertexen helyezkedett el a szokásos fülcimpától eltérően. A jelfeldolgozás személyi számítógépeken (1.8 és 1.7 GHz-es IntelPentium processzorokon, 256MB RAM memóriával) MS Windows XP valamint MS Windows 2000 operációs rendszerek alatt történt MATLAB 6.5 és 7.0 verzióinak alkalmazásával.
3.2 Kiválasztott páciensek A végső cél egy olyan rendszer megtervezése amely minden páciens esetén a megadott szelektivitás, specifitás határértékeken belül tudná előrejelezni az epilepsziás rohamokat. Azonban az interictális, ictális valamint különböző éberségi állapotok alatt az egyes betegek az általánosnak mondható tevékenységek mellett specifikus, csak rájuk jellemző EEG-beli tüneteket is mutatnak [16], [17]. Itt gondolhatunk például az interictális periódus alatt jelentkező tüskehullámok alakjára, gyakoriságára, a rohamok időtartamára, a rohamok terjedésére az egyes csatornák között, valamint a domináns frekvencia értékére. Amint már ismertettük, az életkor, a betegség fennállásának időtartama, az elvégzett gyógyszeres kezelések, az epilepszia típusa szintén fontos tényezők [10]. Ezekből kifolyólag kiindulásképpen közel azonos paraméterekkel rendelkező pácienseket érdemes vizsgálni. Amennyiben bebizonyosodik, hogy a választott módszerek ilyen esetben kellő pontossággal alkalmazhatóak, meg kell vizsgálni hatékonyságukat nagyobb szórással rendelkező betegcsoporton is. A jelenlegi vizsgálatok öt temporális lebeny epilepsziában szenvedő betegen lettek elvégezve. A páciensek adatait az alábbi táblázat foglalja össze. 3.1 Táblázat A páciensek adatai Páciens sorszáma
Életkor
Betegség fennállásának ideje (év)
MR lelet
Rohamok kiindulásának oldala
Felvétel tartama
Bejegyzett rohamok száma
1 2 3 4 5
35 40 32 41 41
11 23 19 38 28
BHS JHS JHS KTM BHS
bal jobb kétoldali kétoldali bal
61ó 38p 87ó 34p 104ó 51p 106ó 80ó 2p
7 9 6 8 4
JHS – jobb oldali hippocampális sclerosis BHS – bal oldali hippocampális sclerosis KTM – kétoldali temporomediális érintettség
- 26 -
3.3 Előfeldolgozás A nagy adatmennyiség miatt a jelfeldolgozás előtt célszerű volt kiválogatni a feladat elvégzése szempontjából érdekes regisztrátumszakaszokat. A rohamok vizsgálata érdekében két órás intervallumok lettek elkülönítve, mégpedig oly módon, hogy a roham kezdete előtt valamint után egy órányi időtartamok szerepeltek. Amennyiben megszakított monitorozás miatt nem állt rendelkezésre az adott rohamhoz tartozó folyamatos kétórányi szakasz, akkor ebben az esetben az adott rohamot nem elemeztük. Egy roham csak akkor vizsgálható, ha az előtte és utána szereplő rohamoktól legalább négyórányi távolságra van. Ellenkező esetben az egyes rohamok postictális állapotai egybefolynak az őket követő rohamok preictális szakaszaival. Egyes páciensek esetén ez majdnem az összes roham kizárását okozta (pl. a második páciens kilenc rohama közül emiatt hatot ki kellett zárni a vizsgálatokból). Itt érdemes megjegyezni, hogy azért gyógyszeres kezelés alatt a betegek többségénél nem ilyen gyakoriak az ictális szakaszok, tehát a gyógyszermegvonással járó vizsgálatok nem teljesen tükrözik az általunk vizsgálni kívánt állapotokat. Szintén két órás összefüggő szakaszok lettek létrehozva nyugalmi, kontroll állapotokra is. Ezt különböző éberségi szintű időtartamokra is elvégeztem. Így lehetőség adatott alvás alatti és ébrenléti tevékenységek vizsgálatára is. A rohamok időpontjait az orvosok és asszisztensek által készített bejegyzések alapján határoztam meg pontosan. Szintén a nagy számítási igények miatt úgy döntöttünk, hogy kiindulásképpen csak a mélyagyi FO elvezetéseken végzünk vizsgálatokat, mivel ezek esetén sokkal jobbak a jel/zaj viszonyok, jobban követhetők az időbeli terjedések mint a fejbőrről elvezetett EEG jelek esetén [1]. További kikötést jelentett az, hogy a kiválogatott szakaszokra minden FO csatorna zavarmentes legyen. Erre a ritkán bekövetkező A/D átalakító kivezérlései, a gyakran rosszul beállított referencia elvezetések valamint elektróda elmozdulások miatt volt szükség. A harmadik pácienst ilyen megfontolásból teljesen ki kellett zárni a vizsgálatból, mivel a rosszul felhelyezett referencia elvezetés miatt a felvett adatok mindvégig EKG zavarral voltak terhelve. Az FO jeleken jól manifesztálódik továbbá a pislogás, rágás, mozgás, izzadás, hőemelkedés. A rágás által keltett zavarok kis amplitúdójú, nagy frekvenciás jelként jelentkeztek. Nehéz detektálásuk és kis zavaró hatásuk miatt szűrésüktől eltekintettem. A pislogás nagyon jellegzetes hullámként jelentkezik, melynek alakja és spektruma közel megegyezik az intericátlis hullámok jellemzőivel. Automatikus szűrésre ilyen - 27 -
módon nincs lehetőség. Orvosi szemrevételezéssel elemezve a pislogást megelőző és utána következő szakaszokat, vizsgálva a terjedési irányokat, jelalak változásokat megállapítható, hogy a hullám a felszínről terjedt –e át a belső elvezetésekre (pislogás) vagy éppen fordítva (pathológiás, a vizsgálat szempontjából hasznos tüskehullám van szó). A mozgás teljesen rendezetlen, nagy amplitúdóval rendelkező zavar. Szűrésére mégsem került sor olyan megfontolásokból, hogy az esetek egy részében hatása nem terjed át a vizsgált FO elvezetésekre, (ilyenkor az adott szakasz eltávolítása fontos információ eldobását jelentené) amennyiben viszont átterjed akkor az a vizsgált jellemzőkben is jól megfigyelhető. Az előfeldolgozás során egy 1.5-70 Hz-es sáváteresztő szűrő lett alkalmazva. Így szűrni tudtuk az izzadás és hőemelkedés által kiváltott 1-1.5 Hz-es artefactokat. A felső határfrekvencia 70 Hz-nek lett választva, mivel ez jelenti a fiziológiás és egyben kóros jelek spektrumának felső határát. Az előző vizsgálatok esetében 128 Hz-es mintavételi frekvencia alkalmazásánál ezt a határt kisebb frekvencián kellett meghúznunk az esetleges átlapolódások miatt. Ezen kívül 50 Hz-es lyukszűrő használatára volt szükség a hálózati zavarok miatt. Harmadrendű Butterworth filtereket alkalmaztam, mivel ez a szűrő
maximálisan
lapos
átviteli
karakterisztikával
rendelkezik
az
áteresztő
tartományban és kis fázis torzítás okoz. A BrainQuick rendszer .trc kiterjesztésű állományokban menti el az adatokat bináris formátumban. Az állományok mérete változó, attól függ, hogy az orvos vagy az asszisztens milyen szakaszokat tart érdemesnek különválasztani. Alapból ez az érték 38 percet jelent, ami 256Hz-es mintavételi frekvencia mellett 37MB adatmennyiség, természetesen fejléccel együtt. Matlab-ba importálva a mért jeleket bizonyos esetben ez több mint 500MB-t is jelenthet, ami 256MB RAM memória esetén lehetetlenné teszi a feldolgozást. Emiatt a regisztrátumot csak kisebb időközönként olvastam be (12s, 24s). Ennek következtében a szűrések miatt a regisztrátumszéleken jelentkező torzítások nagyobb zavaró hatással vannak, mintha ezt az egész regisztrámuhosszra egyszerre végeztük volna el. Ez azonban elfogadható kompromisszum a memória igények minimalizálásának érdekében. A felvétel kezdésekor, megszakításakor az A/D konverter gyakran kerül kivezérlésbe ezért minden .trc állomány elejéről és végéről 5 szekundumos felvételt nem vettem figyelembe.
- 28 -
4 Módszerek Az epilepsziás rohamok előrejelezhetőségének kérdésében sokáig az orvosi szemmel történő vizsgálatok által megállapított tény volt mérvadó, amely szerint a rohamok hirtelen következnek be, az EEG-ben nem figyelhetőek meg prekurzoraik. Az elmúlt két évtizedben sok kísérlet született ebben a témakörben. Az elvégzett vizsgálatok hátránya, hogy általában a rohamok detektálására és az EEG jelek retrospektív (a roham megfigyelésének időpontjától való visszafelé elemzés) vizsgálatára korlátozódtak. Pozitív eredmények is születtek a predikcióval kapcsolatban, melyek szerint van mód az előrejelzésre több másodperccel is a klinikai roham bekövetkezte előtt. Jó szelektivitással, specifitással rendelkező módszerek a valós idejű, az EEG mindenkori pillanatnyi és az azt megelőző állapotaira alapuló előrejelzésre viszont nem lettek kidolgozva [18], [19]. A másodpercekkel való előrejelzés gyors, intenzív beavatkozást igényelne, ezért célszerű további vizsgálatokat végezni a hosszú távú predikció érdekében. Ebben a fejezetben ismertetésre kerül az a két módszer, melyekre az orvosi feltételezések valamint hosszas irodalomkutatás után eset választás.
4.1 Energia vizsgálat Amint már szó volt róla, az epilepszia EEG-beli jellemzői közé tartoznak az interictális tüskéhullám mintázatok és a szubklinikai minirohamok is. A 4.1. ábrán egy tipikus, minden páciens esetén detektálható tüskehullám látható nyugalmi, intericatális állapot alatt. A könnyebb áttekintés érdekében csak az FO elvezetések vannak szemléltetve 5 szekundumos intervallumra, monopoláris elvezetések esetén. Az amplitúdó léptékezés relatív, célja az amplitúdó értékek összevetése különböző jelenségek esetén. Az ábrán szereplő felvétel részlet több mint háromórányira helyezkedett el a megelőző és az utána következő rohamok között ébrenléti állapotban. A 4.2. ábra szubklinikai rohamot mutat 10 szekundumos időtartammal. A kijelölt részeken megfigyelhető az adott páciensre jellemző tüskehullám mintázat is, mely három tüskéből és egy hullámból tevődik össze. A minirohamot a főleg bal oldali FO7FO8 csatornákon jelentkező majdnem szabályos időközönként megjelenő hirtelen felfutású hullámok tükrözik. Ez a szubklinikai roham 24 másodpercig tartott. A - 29 -
bemutatott regisztrátumszelet a rákövetkező rohamot 40 perccel előzte meg ébrenlét alatt.
4.1 Ábra Interictális állapot tipikus tüskehullámmal
4.2 Ábra Szubklinikai roham páciensre jellemző tüskehullámmal Az ábrákon jól megfigyelhető, hogy az epileptiform jelenségek amplitúdóban jelentősen eltérnek a normál nyugalmi, nagyfrekvenciás EEG mintázatoktól. Csak a tüskehullámok gyakoriságának vizsgálata a rohamok előtti és utáni szakaszok alatt nem ad teljes információt a beállt változásokról. Egyrészt, mivel az általánosnak mondható, minden betegre jellemző tüskealakok mellett egyedi mintaformák is jelen vannak. Ezek a tüskék nem fehér zajjal terhelve gyakran könnyen összetéveszthetők a fiziológiás EEG mintázatokkal is, mint amilyenek például az 1.1. ábrán látható K-komplexusok. Ez nagymértékben rontja a detektálások szelektivitását [1]. A 4.2. ábrán érzékelhető továbbá, hogy a tüskehullámok közötti szakaszokban is változás állt be a nyugalmi állapothoz képes. Mindezek arra utalnak, hogy az adott szakaszokat teljes egészében kell vizsgálni. Erre kézenfekvő a jelek energiatartalmának vizsgálata. Brian Litt és társai már végeztek kísérleteket arra vonatkozólag, hogy a rohamok előtti szakaszok és a nyugalmi tartományok energia tartalmának összevetése alapján van -e lehetőség a bekövetkező rohamok előrejelzésére [20]. Öt temporális epilepsziában szenvedő beteg EEG és FO jeleinek átlagolt és akkumulált energiájának vizsgálata - 30 -
alapján pozitív eredményeket mutattak ki. A pillanatnyi energia a szokásos módon, a pillanatnyi feszültségérték négyzeteként lett definiálva:
Ei [n ] = x 2 [n ] ,
(1)
ahol: i az i-edik időablakot jelöli a majd szükséges átlagoláshoz, n az i-edik időablakon belüli mintapont sorszáma A 200Hz-es mintavételi frekvenciával felvett regisztrátumokon csatornánként mozgó átlagolást végeztek 1.25 szekundumos (fs=200Hz mintavételi frekvencia esetén ez 250 mintavételi pontot jelent) ablakhosszal, 0.8 szekundumos (160 mintavételi pont) átlapolással. Az egy ablakhossznyi regisztrátum szakaszra vett energia átlag jelentette az átlagolt energia görbe egy pontját: Ek =
1 N
∑ x 2 [n ] ,
(2)
ahol: Ek az adott ablakhossznyi szakasz átlagolt energiája, N az ablak hossza (N=250), n az adott szeleten belüli mintapont sorszáma (n=1..N) Az akkumulált energia egy adott pontjának értékét az előző ponthoz tartozó akkumulált energia érték és a soron következő tíz átlagolt energiapont átlagának összegeként értelmezték. AE m =
1 E + AE m −1 , 10 ∑ k
(3)
ahol: AEm az akkumulált energia m-edik értéke, AEm-1 pedig az előző értéket jelöli Az időbeli felbontás érdekében ebben az esetben is alkalmaztak öt pontnyi átlapolást a figyelembe vett átlagolt energia értékeknél. Az elemzések során viszont nem vettek figyelembe az alkalmazott átlapolásokat, melyek következtében bizonyos frekvenciájú komponenseket nagyobb súllyal vettek figyelembe. Erre hívták fel a figyelmet Harrison, Frei és Osorio is [21]. Az alábbi ábra a) része mutatja, hogy az alkalmazott átlapolásos mozgó átlagolás illetve mintavételi frekvencia esetében az egyes pontok milyen súlyozással lettek figyelembe véve 1000 pontos regisztrátum szakasz elemzésénél. A b) rész viszont ennek a súlyfüggvény - 31 -
teljesítményének mutatja a spektrumát. Jól megfigyelhető, hogy a 0.3, 2.2, 4.4, 6.7 Hzes frekvenciakomponensek preferálva vannak. Amennyiben ezek a frekvencia értékek csak az epileptogén jelekre lennének jellemzőek, előnyt jelentene az átlapolás alkalmazása, mivel ki tudnánk emelni a számunkra pont érdekes jeleket. Azonban az 1.1 ábrán megfigyelhető fiziológiás theta és delta jelek is ebbe a frekvencia tartományba esnek. Mivel a különböző éberségi állapotokban a fiziológiás és patológiás tevékenységek is változóak, így nem tudjuk megmondani valójában mit mivel hasonlítunk össze.
4.3 Ábra Az átlapolódás által létrejött súlyfüggvény, valamint annak spektruma [21]
Célom volt megvizsgálni az átlagolt és akkumulált energiák alkalmazhatóságát átlapolások nélküli mozgó átlagolás esetén. Az energiaszámításokat a kiválasztott roham valamint nyugalmi állapotokhoz tartozó két órás szakaszokra is elvégeztem. Az átlagolt energia számítását minden FO csatornára a (4) képlet alapján végeztem el.
AVE (k ) =
1 N
k*N
∑ x 2 (i ) ,
i = (k −1 )*N +1
- 32 -
(4)
ahol: AVE(k) az átlagolt energia k-adik pontját jelöli, N az alkalmazott ablakszélesség mintavételi pontok számaként, i az adott csatorna két órás szakaszában jelöli a mintavételi pont sorszámát A mozgó átlagoláshoz az ablak szélességét 1 szekundumnak vettem az EEG nemstacionaritása miatt, így például jól detektálhatók a számunkra érdekes tüskehullámok jelenléte. Ez 256Hz-es mintavételi frekvencia mellett a két órás szakaszokra a következőt jelenti: N=256, k=1…7200, i=1…1843200. Az akkumulált energia számításánál nem alkalmaztam átlagolást, mivel így jobban nyomon követhetők a pillanatnyi átlagolt energiaváltozások (hasznos tüskehullámok vagy éppen artefactok) az akkumulált energia görbéjében is. Az egyszerű számítás az alábbi képlet alapján történt:
ACE (k ) = ACE (k-1) + AVE (k ),
(5)
ahol: ACE(k) a k-adik akkumulált energia érték, ACE(k-1) az előző akkumulált energia érték, AVE(k) a k-adik átlagolt energia érték, k=1…7200, ACE(0)=0
4.2 Nemlineáris dinamikus rendszerek kaotikus viselkedése Az agy kaotikus viselkedésének értelmezése előtt az elméleti bevezető keretében röviden bemutatásra kerül a káosz alapgondolatának egy egyszerű példás érzékeltetése révén, hogy valójában mit is értünk nemlineáris dinamikus rendszerek kaotikus viselkedése alatt. A káosz részletes elmélete tekintetében az irodalomra kell utalnom: [22], [23], [24], [25], [26], [27]. Villamosmérnökök számára külön felhívnám a figyelmet [24], [25], [26] irodalmakra, melyekben áramkörök kaotikus viselkedéséről is szó esik. A káoszelmélet történetéről James Gleick magyarra is lefordított művében olvashatnak [27].
4.2.1 Elméleti bevetés A
tudomány
egyik
dogmája
volt,
hogy
a
determinisztikus
rendszerek
előrejelezhetők, azaz, ha adottak a kezdeti feltételek és a rendszert leíró egyenletek, akkor a rendszer viselkedése minden pillanatban megjósolható.
- 33 -
A kaotikus rendszerek felfedezése megcáfolta ezt. A káosz vizsgálatát éppen az a tény teszi rendkívül érdekessé, hogy a kérdéses rendszer determinisztikus, azaz működését rögzített szabályok irányítják, ugyanakkor egy ilyen rendszer olyan bonyolult viselkedést tud felmutatni, hogy az véletlenszerűnek látszik. Tehát elméletileg egy kaotikus rendszer jövőbeli viselkedését teljesen meghatározza a múlt, de gyakorlatilag bármely kis bizonytalanság a kezdeti feltételekben egészen más pályára terelheti a rendszert. Ennek következtében, bár egy kaotikus rendszer rövid távlatban előrejelezhető, a rendszer hosszú távú viselkedésének előrejelzése lehetetlen. Egyszerűen fogalmazva egy kaotikus rendszer olyan determinisztikus rendszer, amelyik látszólagosan véletlenszerű viselkedést mutat. A nemlineáris dinamikus rendszerek állandósult állapotait három klasszikus csoportba lehet sorolni: • az ún. egyensúlyi pontok • a periodikus, valamint szubharmonikus állapotok, • a rendszer kváziperiodikus megoldásai. Bizonyos paraméter értékeknél megjelenhet a dinamikus rendszerek negyedik – a fentiekben jellemzett – kaotikus állapota [22]. A alábbiakban a kaotikus viselkedés jellemzőit, a káosz kialakulásának feltételeit az ún. logisztikus leképzés példáján keresztül mutatom be: x ( k + 1) = p * x ( k ) * [1 − x ( k )] ,
(6)
ahol x(k) a k-adik időpontbeli érték, x(k+1) a következő időpontbeli érték, p kontrollparaméter, kikötés (p>0) Ez az egydimenziós leképzés talán a legegyszerűbb olyan nemlineáris differenciaegyenlet, amely meghatározott estekben kaotikus viselkedést mutat. Egy rendszer állapotának időbeli lefutását leíró sorozat x(0), x(1), x(2) … neve trajektória. Vizsgálatunk célja feltárni különböző, rögzített p értékek mellett milyen trajektóriákat fut be a rendszer. Ahhoz, hogy egy trajektóriát egyértelműen definiáljunk a differenciaegyenlet kezdőértékét is meg kell adnunk. A logisztikus leképezés estében kikötjük, hogy 0 ≤ x(0) ≤ 1.
- 34 -
A 4.4 ábrán látható a logisztikus egyenlet viselkedése különböző paraméter értékekre. Tetszőleges x(k), a vízszintes tengelyen található bemeneti pontból megkeressük a parabola hozzá tartozó x(k+1) kimeneti pontját. Ezt a 45˚-os egyenesre majd azt a vízszintes tengelyre – vetítve nyerjük a következő x(k) bemenetet, majd ehhez a parabolán az x(k+1) kimenetet. A rendszer egyensúlyi állapotba kerül amennyiben az x(k+1) értéke megegyezik x(k) értékével. A p=0.8 értéknél az a) ábrából láthatóan a rendszer bármely kiinduló pontból az origóba jut. A b) ábrán, p=2.5 esetében viszont ez már egy másik egyensúlyi pont. Az egyensúlyi pontokat másképpen fixpontoknak is nevezhetjük, és ezek lehetnek stabilak vagy instabilak. Amennyiben a rendszer fixpontjából kimozdul egy kis perturbáció (zavar) hatására és ezután ismét visszatér oda akkor stabil fixpontról beszélünk, ellenkező esetben viszont instabil fixpontról van szó. Azt a tartományt ahonnan a trajektóriák a fixpontokhoz konvergálnak a fixpont vonzási tartományának nevezzük, a fixpontot a rendszer vonzási pontjának vagy attraktorának hívjuk. A logisztikus egyenletet egyensúlyi állapotra: x (k ) = p * x (k ) * [1 − x (k )]
(7)
Ennek a megoldásait jelenti a következő két pont: x1* = 0
x 2* =
p −1 p
0
- 35 -
4.4 Ábra A logisztikai egyenlet különböző paraméter értékeknél [22] Amennyiben a logisztikus egyenlet kiinduló képletébe (6) x(k) helyett: p*x(k)*[1-x*(k)] – t helyettesítünk, az egyensúlyi egyenletnek négy megoldása lesz, melyek közül az első kettő megegyezik az előzőekkel:
x1* = 0
(
x3*, 4 = 1 + p ±
x2* =
p −1 p
)
p2 − 2 p − 3 2 p
p=3-nál a x2* , x3* és x4* pontok értéke megegyezik , majd ez az érték fölé növelve a p paramétert a három fixpont szétválik, érték kettőződés, bifurkáció jön létre. Innentől kezdve x2* elveszti stabilitását, a másik két fixpont viszont a rendszer stabil, 2 periódusú határciklusát fogja alkotni, mostmár ez a határciklus lesz a rendszer attraktora. Az
x * fixpontok alakulását a p paraméter függvényében hivatott ábrázolni a 4.5 ábra.
- 36 -
4.5 Ábra A logisztikai egyenlet viselkedése a p bifurkációs paraméter függvényében [22] Az ábrán jól látszik, hogy a paraméter értékét tovább növelve újabb bifurkációk jönnek létre, aminek következtében a fixpontok száma és a határciklus periódusa állandóan kétszereződni fog. Az x1* , x2* , x3* … szekvenciát Feigenbaum szekvenciának nevezzük. Ez a logisztikus egyenlet esetében konvergens sorozatot képez és
lim pn = p∞ = 3.569945... értékhez tart. Ennél az értéknél kialakul a végtelen
n→∞
periódusidejű határciklus, ami a rendszer átmenetét jelenti a kaotikus állapotba. Így a rendszerünk a bifurkációk révén mostmár kaotikusan fog viselkedni [22], [23]. Amennyiben többváltozós nemlineáris rendszerünk van, akkor a rendszer leírása több dimenziós ún. fázis térben fog történni. A trajektóriák vonzási tartománya ebben az esetben a pontokon, és az előbb ismertetett határciklusokon kívül összetettebb többdimenziós alakzatokat is jelenthet. Ezen attraktorok dimenziója lehet nem egész szám is. Ezeket idegen attraktoroknak vagy fraktáloknak nevezzük [24]. A rendszerek kaotikus viselkedésének mérőszáma a Lyapunov exponens. Egy adott rendszer Lyapunov exponenseinek a száma megegyezik a rendszer viselkedését leíró fázis tér dimenziójával. Ezek közül a maximális, a legnagyobb a meghatározó, ez alapján jósolható meg a rendszer jövőbeli viselkedése. Egy dimenzió esetében a kitevő a következő módon számítható [25]:
1 n−1 δX n +1 , ∑ log δX n n →∞ n i = 0
λ = lim ahol:
δX n - az n-edik időpillanatban a trajektóriák távolságának abszolút értéke - 37 -
(8)
δX n +1 - az n+1-edik, a következő időpillanatban a trajektóriák távolságának abszolút értéke Ez a szám két egymás melletti fázistérbeli pontból induló pálya széttartásának (nyújtás) valamint összetartásának (összehúzás, összehajtás) gyorsaságát jellemzi. Amennyiben a Lyapunov kitevő pozitív, a trajektóriák távolodnak egymástól, közöttük a távolság exponenciális nő. Ha értéke negatív, akkor a pályák exponenciálisan közelednek egymáshoz. Ez a helyzet például egy stabil fixpont vonzási környezetében. Zérus értékű exponens esetén viszont a trajektóriák közötti távolság nem változik [23], [24], [25].
4.2.2 Az agy kaotikus viselkedése Az agy nagy komplexitása révén az EEG, mint az adott rendszer leírója, szintén komplex tulajdonságokkal bír. Ezt tükrözik például az alvási orsók, börszt jelenségek (egymás után következő gyors kisülések), az amplitúdó függő frekvencia tartománybeli viselkedés (nagyobb amplitúdó-kisebb frekvencia és fordítva), stb. Ezekkel a tulajdonságokkal a nemlineáris rendszerek is rendelkeznek. Az EEG jeleken elvégzett lineáris jelfeldolgozási módszerek, mint például várható érték és szórás számítása az rohamok előrejelzésével kapcsolatban nem adtak egyértelmű eredményeket [28]. Nemlineáris
jelfeldolgozás
alkalmazásával
kimutatták
már,
hogy
az
EEG
determinisztikus valamint kaotikus tulajdonságú nemlineáris jelnek tekinthető [29]. Nézzük most röviden, hogy az orvosi szemrevételezéssel mit tudunk megállapítani a rohamokról. Az alábbi három 15 szekundumos ábrán röviden végig követhetjük az 1. páciens 5.-ik bejelölt rohamának lezajlását. A roham ébrenlét alatt, 80 másodpercig tartott. A 4.6 ábra szemlélteti a roham kezdetét. A nyíllal megjelölt időpontban az FO8as csatornán a normál kis amplitúdójú nagy frekvenciás jel fokozatosan növekvő amplitúdójú, csökkenő frekvenciájú jellé alakul. Ezt az orvosi nomenklatúrában szinkronizációnak nevezik. Megfigyelhető továbbá, hogy az FO8-as csatornáról ez hatás először a szomszédos bal oldali FO7-FO5 elvezetéseken jelentkezik, majd a jobb oldalon is. Az orvosi szemrevételezéssel a kijelölt időpont előtt nem találhatók a roham bekövetkeztére utaló jelek. Ez az oka annak, hogy amint említettük már, sokáig a rohamokat hirtelen bekövetkezésűeknek tartották.
- 38 -
4.6. Ábra Roham kezdete
Roham közben az adott páciensnél minden esetben nagyobb amplitúdójú oszcilláció alakult ki a jobb oldalon. A 4.7 ábrán jól látszik, hogy az FO3-as csatorna vesz legintenzívebben részt a rohamban annak ellenére, hogy az a bal oldali FO8-as elvezetésből indult ki. Ez avval magyarázható, hogy az FO3 elektróda a műtét során közelebb került a detektálandó régióhoz vagy a baloldal valójában inkább a rohamgenerátor szerepet tölt be, a kiváltott hatás a túloldalon már intenzívebben manifesztálódik. A roham domináns frekvenciája 6 Hz volt.
4.7 Ábra Roham
Az alábbi ábra szemlélteti a roham végződését. A piros nyíllal bejelölt időpontban a jobb oldalon megszűnik roham, még a bal oldalon a 6Hz-es oszcillációk továbbra is megmaradnak a nagyobb hullámokra ráülve. A nagyobb amplitúdójú hullámok a bekövetkezett hőemelkedés vagy izzadás miatt jelentkezhettek. A zöld nyíllal jelzett időponttól már mindkét oldalon visszaállt a nyugalmi állapot.
- 39 -
4.8. Ábra Roham vége
A nyugalmi tevékenységbeli
állapot-roham átmenetek tehát felfoghatók deszinkronizált,
kis
amplitúdójú,
nagy
mint a normál frekvenciás
jelek
szinkronizálódása rohamok alatt. A szinkronizált működést a nagyobb intenzítású, kisebb frekvenciájú oszcillációk jelentik. A roham befejezte után az agy elektromos elvezetéseiben deszinkronizáció következik be, visszaáll a nyugalmi állapot. A roham lezajlása úgy is értelmezhető mint a redezetlen-rendezett-rendezetlen vagy kaotikuskevésbé kaotikus-kaotikus állapotok váltakozása. A következő ábra a) része az FO3 csatornában észlelt roham 2 másodperces szakaszát még a b) szintén az FO3 elvezetés roham előtti nyugalmi, deszinkronizált 2 szekundumos részletét tartalmazza. Látható, hogy roham alatt az amplitúdó akár hatszorosa is lehet a nyugalmi állapot alattinak. A c) ábrán a detektált jelek mindkét esetre (roham-piros, normál-kék) kétdimenziós fázistérben vannak ábrázolva. A sík elhelyezkedő trajektória egy pontját az időbeli jel két egymástól 40 mintavételi távolságra elhelyezkedő pontja határozza meg: X 2 D (i ) = ( x (i ), x (i + 40)) ,
(9)
ahol: X2D(i) – a kétdimenziós tér i-edik pontja x(i) – az időbeli jelalak i-edik pontja Amennyiben a vizsgált regisztrátum hossza N mintavételi pont, akkor a fázis térben a trajektóriánk N-40 pontot fogunk ábrázolni. Ez a 40 pontos távolság a koordináták között éppen a roham domináns periódusidejének felel meg az alkalmazott 256Hz-es mintavételi frekvencia esetében (lásd 4.2.3.2 fejezet). A d) eset háromdimenziós fázis teret szemléltet. A tér minden
- 40 -
pontját az időbeli jelek ponthármasa jelöli ki. A pontok közötti távolság 20 mintavételi pontot jelent, így a három pont által lefogott intervallum ismét 40 mintavételi pont lesz: X 3D (i ) = ( x (i ), x (i + 20), x (i + 40))
(10)
ahol a jelölések megegyeznek az előző képlet esetén leírtakkal.
4.9 Ábra Időbeli és fázis térbeli ábrázolás
A fázis térben a rohamhoz és a nyugalmi állapothoz tartozó trajektóriák jól elkülöníthetők. Ebből arra következtethetünk, hogy a két állapotnak valószínűleg különböző attraktora van. Amennyiben a trajektória egyik attraktor vonzási tartományából való áttérését a másikéba detektálni tudjuk, lehetőség adódik a rohamok előrejelzésére. Hasonló eredmények már szimulációs kísérletek alapján is születtek [30], [31].
- 41 -
Célom volt megvizsgálni, hogy az egyes állapotok kaotikus viselkedésének meghatározása alapján vajon találhatóak –e az FO elvezetésekben a rohamok bekövetkezésére utaló jelek. Amint a fentiekben láttuk, a roham kevésbé kaotikusnak tekinthető a nyugalmi állapothoz képest, ezért a Lyapunov exponens értékének csökkenése várható ebben az esetben.
4.2.3 Lyapunov exponens becslése nemstacionárius jelek esetében Az agy nem tekinthető autonóm rendszernek, mivel az érzékszerveken keresztül állandó kapcsolatban áll a külső környezettel, továbbá a test belső környezetéből is folyamatosan információt kap a szervezet mindenkori állapotáról. Ennek következtében az agy pillanatnyi állapota egyben az előző állapotának és a külső ingerek együttes hatásának függvényében alakul ki. Így az EEG mint az agyi tevékenységek leírója nemstacioner jelnek tekinthető. Ezt a tényt nem szabad elhanyagolnunk, mivel ellenkező esetben nem tudjuk nyomon követni az agy dinamikus viselkedését, a végbemenő tranziens folyamatokat. A legnagyobb Lyapunov exponens becslésére nemstacionárius esetre L.D. Iasemidis és társai által javasolt algoritmust implementáltam. A szükséges paraméter értékeket is az ő javaslatuk alapján választottam meg [29]. A következőkben a megvalósított algoritmus kerül röviden ismertetésre. 4.2.3.1 Az alkalmazott algoritmus ismertetése
Egy csatorna T hosszúságú x(t) időbeli jelét a fázis térben úgy reprezentáljuk, hogy a tér egy pontját kijelölő vektort a következőképpen adunk meg:
T X i = ( x(ti ), x(ti +τ ), ... x(t i + (p -1)*τ )) ,
(11)
ahol: Xi - a fázis tér i-edik pontja p – a fázis tér dimenziója τ – a fázis tér vektorának egyes komponenseit jelölő időbeli mintavételi pontok közötti időrés x(ti) – az időbeli jelalak értéke a ti időpontban
- 42 -
Amennyiben az időt mintavételi pontok számaként kezeljük, ti a következő értékeket veheti fel:
ti ∈ [ 1, T - (p - 1) * τ ].
(12)
A rövidtávú legnagyobb Lyapunov exponens becslője a következő módon van definiálva:
L= N
Na δX i,j ( ∆t ) 1 , log ∑ 2 δX i,j (0) a * ∆t i =1
(13)
ahol:
δX i, j (0) = X (ti ) − X (t j ) ,
(14)
δXi,j ( ∆t) = X(ti + ∆t)− X(tj + ∆t),
(15)
továbbá: • X(ti) a t0 pontból (ami egyben az adott T hosszú időtartam első mintavételi pontja)
kiinduló
Φ(X(t0))
trajektória
pontja
ahol
t=ti
,
valamint
X (t0 ) = (x(t0 )...x(t0 + ( p −1)*τ ))T , ebben az esetben a T a transzponálásra utal • X(tj) – az X(ti)–hez közeli, megfelelő módon megválasztott fázis térbeli vektor • δXi,j(0) – az elmozdulás vektor vagyis a trajektória perturbációja a ti pontban • δXi,j(∆t) – a perturbáció evolúciója, értéke ∆t idő elteltével Az időpontokat a következők alapján definiáljuk:
ti = t0 + (i − 1 ) * ∆t
(16)
t j = t0 + ( j − 1) * ∆t ,
(17)
ahol:
i, j ∈ [1, N a ] , j ≠ i Na – a T időtartamú regisztrátum szakasz alatt becsülendő lokális exponensek száma, melyek átlagolásával megkapjuk majd a T szakaszra a legnagyobb exponens értékét a (13) képlet alapján
- 43 -
Amennyiben a ∆t idő értékét szekundumokban adjuk meg a becslő mértékegysége bit/s lesz a kettős alapú logaritmus alkalmazása miatt. Ha mintavételi időt Ts-ként jelöljük, igaznak kell lenni a következő összefüggésnek:
T = (N − 1) * Ts = Na * ∆t + ( p − 1) *τ ,
(18)
ahol N a T tartamú adathossz mintavételi pontjainak a száma. Nézzük most, hogy az X(ti) pontokhoz milyen módon választjuk meg az X(tj) pontokat. Alapvetően két feltételnek kell teljesülnie: 1) Annak érdekében, hogy az L valódi becslője legyen a legnagyobb rövidtávú Lyapunov
exponensnek
a
kandidátus
vektort
oly
módon
kell
megválasztanunk, hogy az előző δXi-1,j(∆t) már evolvált elmozdulás vektor közel párhuzamos legyen a kandidátus δXi,j(0) elmozdulás vektorral. Ez a következőképpen definiálható:
Vi,j = δX i,j (0), δX (i −1),j ( ∆t ) ≤ Vmax ,
(19)
ahol: |Vi,j| - a két elmozdulás vektor közötti szögeltérés Vmax – az általunk megadott maximális szögeltérés Két vektor közötti szögkülönbség (angular separation) koszinuszának értékét a két vektor skaláris szorzatának segítségével egyszerűen a következő módon kapjuk meg: p
si , j =
∑ X ik * X jk
k =1 p
p
∑X *∑X
k =1
2 ik
ahol: si,j – két vektor közötti szög koszinusza Xik – az i-edik vektor k-adik koordinátája Xjk – az j-edik vektor k-adik koordinátája
- 44 -
k =1
, 2 jk
(20)
p
∑ X ik * X jk
k =1
- a két vektor skalárszozata
p
∑ X ik2 - az Xi vektor hossza
k =1
2) Hogy L a rövidtávú legnagyobb Lyapunov exponens valódi becslője legyen, δXi,j(0)
elmozdulási
túlcsordulások
vektor
elkerülése
hosszának
érdekében
korlátosnak
kell
nagyon
kaotikus
a
lenni
a
régiók
környezetében:
δX i , j (0) = X (ti ) − X (t j ) < ∆ max ,
(21)
ahol: ∆max az elmozdulás vektor hosszának felső korlátját jelenti. Nemstacioner jel vizsgálata esetén ezt a ∆max értéket minden ti pontra érdemes külön számítani, így a mindenkori X(ti) esetén ez az érték csak az időben közel lezajlott változásoktól
fog
függeni.
Az
adott
időponthoz
ti
rendelhető
maximális
elmozdulásvektor hosszát, az X(ti)-nek a megszabott környezetében elhelyezkedő X(tj) vektoroktól való maximális távolsága adja meg:
∆ i , max =
max
IDIST1 < t i − t j < IDIST2
δX i , j (0) ,
j ≠i
(22)
Az időkorlátokra ajánlott értékek: IDIST1 = τ
(23)
IDIST2 = ( p − 1) * τ
(24)
Amint meghatároztuk a szükséges ∆i,max értékeket rátérhetünk az X(tj) vektorok megválasztására. Kiinduláskor minden alkalommal a kezdeti szögeltérést 0.1 radiánnak választjuk.
0 ≤ Vi , j < Vi , j ( kezdeti) = 0.1 rad
- 45 -
(25)
Az elmozdulás vektor hosszára a ∆i,max értékek alapján alsó és felső határt szabunk a következő módon:
b * ∆ i , max ≤ δX i , j (0) ≤ c * ∆ i , max ,
(26)
ahol: b – az alsó határt megszabó konstans, értéke 0.05. Azért van rá szükség, mivel a regisztrált jelek zajjal terheltek. c – a felső határt meghatározó konstans, értéke kiindulásképpen 0.1 Az előbb már ismertetett két megszorítás mellett még egy kikötést teszünk. A választott X(tj) vektornak időben kellő távolságra kell lennie, hogy ezáltal X(tj)-t egy közeli trajektóriáról válasszuk meg. Amennyiben ez a pont túl közel van időben X(ti)hez alá fogjuk becsülni a Lyapunov kitevő értékét. Ezt korlátozást tükrözi a (27) képlet:
ti − t j > IDIST3 ≈ ( p − 1) * τ
(27)
Ha a korlátozó konstansok (Vi,j , c) kezdeti értékei mellett az adott X(ti) vektorhoz nem találunk megfelelő X(tj) vektort, gyengítjük a korlátokat. Először a c konstans értékét növeljük 0.1-es lépésenként 0.5-ig. Amennyiben így sincs meg a keresett X(tj) vektor, növelni fogjuk a szögeltérés korlátját 0.8-ig, ciklusonként megkétszerezve az előző értéket (Vi,j=0.1, 0.2, 0.4, 0.8). Ha Vi,j=0.8 és c=0.5 értékek mellett sem találunk megfelelő X(tj) vektor, a keresést befejezzük, az adott X(ti) pontra nem számítjuk ki lokális kitevő értékét. Ebben az esetben az L értékének meghatározásában ∆t idővel kisebb értékkel kell leosztani, mivel ellenkező esetben alulbecsülnénk a Lyapunov exponens valódi értékét, ez helytelen következtetéseket vonna maga után. A mi esetünkben az agy kaotikus viselkedésének csökkenését jelentené, amiből tévesen roham közeledését állapítanánk meg.
- 46 -
4.2.3.2 Paraméterek megválasztása
A rövidtávú legnagyobb Lyapunov kitevő L becslőjének meghatározásához a következő paraméterek megválasztása szükséges: • a fázis tér rekonstrukciójához szükséges paraméterek a fázis tér dimenziója (p) valamint a az egyes komponensek közötti időrés (τ); ezek ismeretében már kiszámolhatók az IDIST1, IDIST2, IDIST3 konstansok is • ∆t evolúciós idő (vagyis a T hosszúságú szakasz alatti lokális becslések száma Na) • T - a vizsgált regisztrátumrész hossza A p dimenzió értékét úgy kell megválasztani, hogy a vizsgálni kívánt jelenség, ebben az esetben az epilepsziás roham attraktora jól definiált legyen. Az irodalom szerint ez az érték vehető hétnek. Annak érdekében, hogy a számunkra hasznos maximális frekvenciakomponenst (a bekövetkezett legrövidebb változásokat) is detektálni tudjuk, τ értékét minél kisebbre kell választanunk. Evvel ellentmondó követelmény, hogy biztosítsuk a fázis térbeli vektor egyes komponensei függetlenségét. A (p-1)*τ időszakasz a fázis térben a rendszer egy állapotának tartamát jelöli ki, így τ értékét a következő egyenlet alapján célszerű megválasztani: ( p − 1) * τ = T0 ,
(28)
ahol T0 a rohamok alatti domináns frekvenciának megfelelő periódusidő. A vizsgálatok során ez az érték soha nem volt kisebb 1/12-nél, mivel a domináns frekvencia maximális domináns értéke 12Hz volt. Ennek következtében τ-t 14ms-nek választottam. p=7 és τ=14 ms esetén: IDIST1=14 ms, IDIST2=84 ms, IDIST3=84 ms A ∆t időre vonatkozólag szintén ellentmondó követelmények vannak. Értéke minél kisebb, annál pontosabban tudjuk becsülni L értékével a trajektóriák távolodását. Viszont, hogy a maximális információváltozás irányát kövessük δXi,j(∆t) segítségével,
- 47 -
∆t értékét minél nagyobbra kellene választani. Kompromisszumként a következőt ajánlja az irodalom, ami szerint ∆t ≈ 42ms adódik: ∆t =
1 ( p − 1) * τ T0 ≈ 2 2
(29)
Végül vizsgáljuk meg milyen szempontok alapján érdemes a vizsgált szakasz hosszát, T értékét megválasztani. Nemstacionárius jelek esetén célunk, hogy megragadjuk a lokális dinamikai változásokat. Ennek érdekében célszerű T-t minél kisebbre megválasztani. Hogy a Lyapunov kitevő becslője minél inkább a valódi értékhez konvergáljon annál több lokális becslést kell elvégezni. Fix ∆t idő mellett ez az Na szám egyre nagyobb értékét jelenti, és így a (18) képlet alapján ez maga után vonja a T értékének növekedését. Az alábbi ábra szemlélteti a nyugalmi és rohambeli állapotok megkülönböztethetőségét a T idő függvényében, ahol a többi paraméter értékek a fent közöltek voltak.
4.10 Ábra Lyapunov exponensek T függvényében [29]
- 48 -
5 Az implementáció ismertetése Ebben a fejezetben röviden ismertetésre kerülnek a vizsgálatok elvégzéséhez implementált kódok. Az intézetekben (BME, OPNI) a Matlab szoftverkörnyezet különböző verziói álltak rendelkezésre, méghozzá Matlab 7.0 és Matlab 6.5. A kódok a Matlab
6.5-ös
verziójára
lettek
megírva,
bízván
a
verziók
lefelé
való
kompatibilitásában. Részletes kommentezéssel a kódok a mellékelt CD-n találhatóak meg, itt inkább a megvalósítás gondolatmenetére, az egyes .m állományok funkciójának bemutatására szorítkozhatunk. Az egyes funkciók különálló .m állományként lettek megvalósítva, a könnyebb áttekinthetőség valamint a további fejlesztések érdekében. Grafikus felület nem készült, mivel a közeljövőben az implementált módszerek egy fejlesztés alatt álló EEG megjelenítő szoftverbe lesznek beépítve modulként. A felhasználóval a program parancssoron keresztül teremt interaktív módon kapcsolatot.
5.1 readin.m A readin..m állomány segítségével a páciensek kiválasztott eseményeihez (roham vagy nyugalmi állapot, amit alapvonalnak neveztem el) kiválasztott .trc állományok sorszámát adhatjuk meg. Minden páciens minden eseményéhez tartozó információit külön
mappába
mentjük
le,
.mat
kiterjesztésű
állományként.
Így
a
nagy
adatmennyiséget könnyen kezelhetővé, áttekinthetővé tettük.
5.2 start.m A vizsgálatokat páciensenként, azon belül is eseményenként lehet elvégezni. A start parancs begépelése után meg kell adni a vizsgálni kívánt páciens azonosítóját, majd választani a kilistázott események között. Ezek után a kiválasztott eseményre vonatkozó információk betöltődnek és elkezdődik a feldolgozás az eseményhez tartozó első .trc állomány feldolgozásával.
5.3 trcheaderreadertype2.m Minden .trc állomány esetében először a fejlécben tárolt információkat olvassuk ki. Ebből megtudhatjuk a páciensre, illetve az adott állományban tárolt adatokra vonatkozó - 49 -
információkat. Ilyenek például a regisztrált csatornák száma, felvétel kezdetének időpontja, alkalmazott mintavételi frekvencia, a digitalizált adatok valódi fizikai értékének visszaállításához szükséges paraméterek, stb. Az irodalomjegyzékben feltűntetett dokumentumban megtalálható a Micromed 0 vagy 1-es és 2 vagy 3-as típusú .trc állományok fejlécének pontos leírása [34].
5.4 selectingFOchannels.m Minden .trc állomány tartalmaz egy kódlistát melyekben a regisztrálható csatornák címkéihez egy kód van rendelve. Ezek közül kikeressük a jelenleg számunkra érdekes Fo1-Fo8 –as címkékhez rendelt kódokat. A regisztrált csatornák letárolásának sorrendje a csatornákhoz rendelt kódok alapján van megadva a fejlécben. Az Fo1-Fo8 –as csatornákhoz tartozó kódok jelölik ki a regisztrált elvezetések (jelen vizsgálatok alatt 32 darab) között az FO csatornák elhelyezkedését.
5.5 avenergytest.m Az adott regisztrátumból az adatokat kisebb szakaszonként beolvassuk. A beolvasás után különválasztjuk az FO csatornákat, a további feldolgozást csak ezeken végezzük el. Először elvégezzük a jelek logikai értékekről való átalakítását fizikaira. A szűrések után a monopoláris elvezetésekből bipoláris jeleket is létrehozunk, mégpedig két módon. Az első esetben oldalanként egy csatornához viszonyítjuk a három többit (jobb oldal: Fo2Fo1, Fo3-Fo1, Fo4-Fo1; bal oldal: Fo6-Fo5, Fo7-Fo5, Fo8-Fo5). A második esetben minden elektródot az egyik, hozza szomszédos elvezetéshez viszonyítjuk (jobb oldal: Fo2-Fo1 ,Fo3-Fo2, Fo4-Fo3 ; bal oldal: Fo6-Fo5 ,Fo7-Fo6, Fo8-Fo7). Ezek után a monopoláris és a bipoláris jelekre egyaránt elvégezzük az átlagolt energia számítását a (4) képlet alapján.
5.6 lyapunovtest.m A választott eseményhez tartozó .trc állományokra elvégezzük a rövid távú legnagyobb Lyapunov exonens becslését. Minden .trc esetén először megvizsgáljuk, hogy azon már el –e végeztük a számításokat. Ha igen, továbbugrunk az eseményhez tartozó következő állományra. Amennyiben nem végeztünk számításokat, akkor elkezdjük ezt az állományban tárolt regisztrátum elejétől, ha viszont már végeztünk
- 50 -
számításokat, de megszakítás következett be, akkor a megszakítás pontjától folytatjuk azt. Egyszerre csak a regisztrátum T hosszát olvassuk be, így minimalizálva a memóriaigényt. A logikai értékek fizikai értékekre való átalakítására nincs szükség, mivel az exponensek számítása alatt csak vektorok különbségének hányadosai szerepelnek [29]. A szűrések után minden egyes Xi ponthoz meghatározzuk a ∆i,max értékeket, majd következik minden Xi vektorokhoz a megfelelő Xj vektor megválasztása. Egy adott Xi vektorra a Vij és a c korlátozó paraméterek egy kombinációja esetén az Xj megválasztásának folyamatábra részlete az 5.1 ábrán látható. Amennyiben az adott paraméter kombináció esetén egyik j pont esetén sem teljesül a három feltétel, akkor azt mondhatjuk, hogy az adott paraméterek mellett az Xi vektorhoz nem tartozik az előírt feltételeket teljesítő Xj vektor, újabb paraméter kombináció mellett kell keresnünk azt (lásd 46. oldal).
5.1 Ábra Xj megválasztásának folyamatábrája Amint minden Xi vektorra elvégeztük Xj keresését, kiszámoljuk a lokális becslőket és ezek megfelelő átlagolásával megkapjuk a T hosszúságú felvétel részhez tartozó Lyapunov kitevőt. A számítást a következő T hossznyi adat beolvasásával folytatjuk, majd erre is elvégezzük a már ismertetett lépéseket.
- 51 -
Amennyiben a futtatást megszakítjuk, ki kell mentenünk a már kiszámított adatokat és a segédváltozók értékeit (saving parancs begépelésével). Ha az adott .trc állományra a számítás megszakítás nélkül lefut, akkor automatikusan mentésre kerülnek a kiszámított Lyapunov exponensek, segédváltozók megfelelő értéke.
5.7 acenergytest.m Amint egy eseményhez elvégeztük minden .trc állományra az átlagolt energia számításokat, összefűzzük ezeket az értékeket, mind a monopoláris mind a bipoláris csatornákra, majd megjelenítjük. Az ábráról leolvasva, majd parancssoron keresztül megadva a rohamok kezdetét vagy alapvonal esetén a tetszőlegesen választott időpontot (feltétel, hogy előtte és utána rendelkezésre álljon egy órás szakasz) létrehozunk két órás (7200s) átlagolt energia szakaszokat. A szakaszok középpontja a roham kezdete vagy nyugalmi állapot esetén a kiválasztott pont lesz. A kivágott szakaszokon elvégezzük az akkumulált energia számításokat és az eredményeket az eseménynek megfelelő mappában .mat állományként lementjük.
5.8 lyapunovconcat.m Ha az adott eseményhez tartozó minden .trc állományra elvégeztük a rövid távú legnagyobb Lyapunov exponens számítását, összefűzzük ezeket, majd megjelenítjük az eredményt. Roham esetén leolvassuk a rohamot jelző legkisebb értékű Lyapunov exponens időpontját, alapvonal esetén viszont kiválasztunk egy tetszőleges pontot (feltétel, hogy előtte és utána rendelkezésre álljon egy órás szakasz). A parancssoron keresztül megadva az időpontokat, létrehozzuk az adott eseményhez tartozó két órás szakaszok Lyapunov exponensét. A kapott szakaszokon csatornánként két pontos mozgó átlagolást hajtunk végre átlapolás nélkül a rövid tranziens zavarok kiszűrése érdekében.
5.9 compare.m A kiválasztott páciens azonosítóját megadva kilistázzuk, hogy az adott páciens esetén már mely eseményekre végeztük el az energiaszámításokat. Ezek közül egy rohamot és egy alapvonalat kiválasztva össze tudjuk hasonlítani ezek akkumulált energia görbéit csatornánként.
- 52 -
5.10 saving.m Amennyiben szükség van a program futásának megszakítására a saving parancs begépelésével .mat állományba lementjük az elvégzett számításokat, a szükséges segédváltozókat. Ugyanazon esemény újbóli futtatása esetén nem kell az elejéről kezdeni a számításokat, hanem onnan folytatjuk, ahol abbahagytuk azt a megszakításkor. A megszakítás tényét, valamint a megszakításkor éppen feldolgozás alatt lévő regisztrátum szakasz .tr-beli pozícióját a segédváltozókban tároljuk.
- 53 -
6 Eredmények A kapott eredményeket az 1. páciens eredményeinek elemzésén keresztül mutatom be. A 3.3 fejezetben leírtaknak megfelelően, a regisztrátumokkal szemben támasztott követelmények alapján kiválasztott szakaszok előzetes energia vizsgálata után újabb feltétel bevezetésére került sor. Erre az artefactok miatt volt szükség. A feltételt úgy fogalmaztuk meg, hogy a már kiválasztott kétórás szakaszok alatt egyik FO csatornán sem következhet be az energia vizsgálatokat lehetetlenné tevő artefact. A további kizárások után mindössze csak az 1. páciens esetén tudtuk elvégezni az első körben kiválasztott események mindegyikére a vizsgálatokat. A többi páciens esetén a kiszűrt eseményeket újra kell elemezni az artefactok orvosi szemmel való elemzése és kivágása után. Ezeknek a páciensek az eredményei az orvosi szemrevételezés után lesznek közölve, ha már az előzetesen kiválasztott események mindegyikére elvégeztük az elemzéseket. Az alábbi táblázat az 1. páciens eseményeire vonatkozó adatokat tartalmazza. 6.1 Táblázat Az 1. páciens eseményei Esemény típusa Esemény sorszáma Éberségi állapot
Roham
4
Ébrenlét
Roham
5
Ébrenlét/Alvás
Alapvonal
1
Alvás/Ébrenlét
Alapvonal
2
Ébrenlét
Alapvonal
3
Alvás
6.1 Energia vizsgálat 6.1.1 Átlagolt energia különböző állapotokra Az alábbi ábrán megfigyelhető az 1. páciens két rohamához tartozó átlagolt energia görbéje. Az ábrákon a monopoláris elrendezés nyolc FO csatornája van egyszerre feltűntetve. Az energia mértékegysége µV négyzetének tekinthető, mivel a fizikai - 54 -
értékekre való átváltás után az elvezetések feszültségét µV-ban értelmeztük. Jól megfigyelhető, hogy az Fo3, Fo4, Fo8-as csatornákhoz tartozó energia értékek mindvégig nagyobbak voltak a többihez képest. A rohamok az alapján ismerhetőek fel, hogy ez az időtartam alatt minden csatornán az akkumulált energia értéke jelentősen megnövekszik. Ez természetesen most az ábra közepén látható (3600s), hiszen a két órás szakaszok közepének éppen a rohamok kezdetét vettük. A rohamok után a jelek energiatartalma jelentősen megnő a preictális szakaszhoz képest, ez több mint egy óráig is tarthat. Ezekben az esetekben gyakoribbak a kóros tüskehullámok, de közrejátszik a páciens kimerültsége is. A vizsgált beteg ébersége mindkét esetben csökkent. A roham előtti egy órás intervallumban megjelenő kiemelkedések a görbékben a tüskehullámok, valamint minirohamok helyét jelöli ki. Az 5. roham esetén a roham előtt két esetben is megfigyelhető az Fo8-as csatorna (sötétkék) átlagolt energiájában két kiugrás. Ezek a mozgás által keltett artefactoknak tudható be. Érdekessége, hogy ebben az esetben csak ez az egy csatorna érintett.
6.1 Ábra Átlagolt energia rohamok esetén
A 6.2 ábra az alapvonalak átlagolt energiáját szemlélteti. Az egyes csatornákhoz rendelt színek megegyeznek a 6.1 ábrán szereplő jelöléssel. A 2. alapvonal ébrenléti, - 55 -
nyugalmi állapotot tükröz. Az 1. alapvonal két órával kezdődött a 4. roham után. A 6000s-ig látható még a roham hatása. Mondhatjuk, hogy a nyugalmi állapot 3.5 órával állt vissza a roham után. Ebből következik, hogy a rohamok és a nyugalmi szakaszok közötti intervallumra megszabott két órás feltétel nem megfelelő, a további vizsgálatoknál ezt növelnünk kell.
6.2 Ábra Átlagolt energia nyugalmi állapotokra
A 3. alapvonal alvás alatti szakaszt ábrázol. A jelekben megfigyelhető nagy energiatartalom az adott stádiumra jellemző kis frekvenciás, nagy amplitúdójú komponensek miatt van. Nyomon követhetők az alvási szakaszok váltakozása is. 1000sig mélyalvásról van szó, következik egy visszaesés az átlagolt energia értékekben, ami az éberségi szint növekedését jelenti. Ismét melyalvás jön és ez a kb. 3500. s-ig fokozatosan csökken. Ezután felszínes alvásban, REM periódusban van a páciens. Erre az alapján lehet következtetni, hogy a mélyalváshoz tartoznak a delta hullámok, a REM alváshoz pedig a nagyobb frekvenciás, kisebb amplitúdóval rendelkező, fűrészfog alakú jelek (lásd 1.1 ábra).
- 56 -
6.1.2 Akkumulált energia, csatornák egyben Tehát, a feltételezésünk az, hogy a roham előtti szakaszban az FO csatornák jelei nagyobb energiával rendelkeznek, mint nyugalmi állapotban. Ennek következtében az akkumulált energia roham esetében „gyorsabban fog nőni”, meredeksége nagyobb kell, hogy legyen, mint alapvonal esetén. Az FO csatornák akkumulált energiáját folyamatosan figyelve, összehasonlítva egy nyugalmi értékkel következtetni tudnánk, hogy várható -e roham vagy sem. A következő ábrán a 4. roham és 2. alapvonalhoz tartozó akkumulált energiák vannak feltüntetve. A piros görbék a nyolc FO csatorna átlagolt energiáját jelölik a 4. roham alatt, a kék görbék viszont a nyugalmi állapot jellemzői. A roham a piros görbékben hirtelen ugrásként jelenik meg pont a szakasz közepén. Az akkumulált energia mértékegysége szintén µV négyzete.
6.3 Ábra Roham és nyugalmi állapot akkumulált energiája
Megfigyelhető, hogy a roham alatti akkumulált energiák valójában nagyobb meredekséggel rendelkeznek. A vizsgálatot azonban csak csatornánként lehet elvégezni, mivel például az Fo3 csatorna nyugalmi görbéjének meredeksége túltesz az összes többi
- 57 -
csatorna roham alatti görbéinek meredekségén. Emiatt a következőkben csatornánként végezzük el az összehasonlítást.
6.1.3 Akkumulált energia FO csatornánként Az előző esetre a csatornák különválasztása a 6.4 ábrán látható. A jobb oldalon az Fo2 és Fo3 csatornában már egy órával a roham előtt a piros görbék akkumulált értéke meghaladja nyugalmi értékeket. A baloldalon viszont kiemelkedő különbség csak az Fo7 és esetleg Fo8-as csatorna esetén észlelhető. A többi csatorna esetében a két görbe együtt fut, majd a roham bekövetkezte előtt különböző időkben a rohamot jelző piros görbe elkezd távolodni a kék görbétől. Ez arra utal, hogy a preictális szakaszban a különböző agyi régiók különböző időpontokban kapcsolódnak be a roham generálásába. A 4.6 ábrán már bemutattuk e roham kialakulását. Megállapítottuk, hogy a roham a bal oldali Fo8 csatornából indult. Az alábbi ábráról ez viszont nem olvasható le.
6.4 Ábra 4. roham – 2. alapvonal csatornánként összehasonlítva
Most viszont vessük össze ugyanezt a rohamot egy különböző éberségi szintű nyugalmi állapottal (6.5 ábra). Nyugalmi állapotként a 3. alapvonalat választva látjuk, - 58 -
hogy a roham előrejelzése lehetetlen. Mind a nyolc csatornában a nyugalmi állapotot tükröző akkumulált energiák nagyságrenddel nagyobbak, mint roham esetén. Ez utal e módszer alkalmazásának egyik legnagyobb problémájára, ami a viszonyításként használt alapvonalak megválasztása. A kék görbéken megfigyelhető hullámzás az alvási stádiumok váltakozását tükrözi.
6.5 Ábra 4. roham – 3. alapvonal csatornánként összehasonlítva
A létrehozott bipoláris jelek esetén amellett, hogy a közös módusú zajokat elimináljuk, kiszűrjük egyben a hasznosnak bizonyuló jeleket is, valamint ha a választott referenciában artefact van jelen, akkor azt a hozzá viszonyított csatornába is átvisszük, és így csak rontunk a kiindulási állapoton. Ezért az akkumulált energia vizsgálatokat valamint a Lyapunov exponensek számítása csak monopoláris jelekre lett elvégezve.
- 59 -
6.2 Lyapunov exponensek 6.2.1 Lyapunov exponens, 5. roham A Lyapunov exponens kiszámításához szükséges T paraméter értékét az irodalomban ajánlott 12 szekundumnak választva az ötödik roham esetén a 6.6 ábra felső részén látható görbe adódott az Fo3-as csatornára. A várakozásainknak megfelelően a roham alatt a kitevő értéke drasztikus lecsökkent, ami arra utal, hogy roham alatt az agy kevésbé viselkedik kaotikusan. A preictális szakasz alatt az exponens értéke jelentősen kisebb, mint postictálisan. A rohamra utaló jeleket tehát az exponens csökkenésében kell valószínűleg keresnünk. A 12 szekundumos tartományba eső artefactok kizárása érdekében két pontos mozgó átlagolást hajtottam végre átlapolás nélkül (6.6 ábra alsó rész). Ebben az esetben a kitevő egy pontjának értékét úgy értelmezhetjük, mint egy 24 másodperces szakaszon a trajektóriák egymástól való távolodásának az átlagos sebessége. Az alsó görbe mutatja, hogy küszöbértéknek 8 bit/s-ot véve a Lyapunov exponens értékében jelentős csökkenés már egy órával a roham előtt detektálható.
6.6 Ábra Lyapunov exponens az 5. roham esetén, T=12s mellett
- 60 -
6.2.2 Lyapunov exponens, 4. roham Vizsgáljuk most meg, hogy azonos paraméterek mellett vajon a 4. roham esetén hasonló eredményeket kapunk e. Az alábbi ábra mutatja, hogy T=12 s esetén a 4. roham is detektálható a két órás szakasz közepén, azonban a kitevő értékének csökkenése nem olyan drasztikus, mint az 5. roham esetében volt, valamint a roham időtartama is ebben az esetben jóval rövidebbnek mutatkozik. Mozgó átlagolást végrehajtva a rohamot jelző érték eltűnik a görbéből, amiből arra következtethetünk, hogy a választott T paraméterérték túl nagy. Szemmel megvizsgálva az adott rohamot azt lehet megállapítani, hogy a domináns frekvencián zajló oszcilláció az Fo3 csatornán mindössze 18 másodpercig állt fenn. Amennyiben ezt a szakaszt nem egy T szakaszon belül
dolgozzuk
fel,
nem
tudjuk
kellőképpen
detektálni
a
bekövetkezett
szinkronizálódás létrejöttét.
6.7 Ábra Lyapunov exponens a 4. roham esetén, T=12s mellett
A fent ismertetett probléma miatt az 5. roham esetén elvégeztem a számításokat T=8s-re is. A 4.10 ábra szerint is ez az érték a legmegfelelőbb az ictális állapotok detektálására. A 6.8 ábrán látszik, hogy ebben az esetben a kitevő értéke jobban csökken
- 61 -
a roham bekövetkeztekor, mint T=12s esetén. Pongyolán ezt úgy is mondhatjuk, hogy telibe találtuk az említett 18 szekundumos intervallumot. Az átlagolás után meghúzható egy olyan küszöbérték, mely esetén a preictális szakaszban detektálhatók jelentős csökkenések a kitevő értékben, de postictálisan nem. Amennyiben ezt az értéket 6.7-nek választjuk akkor ebben az esetben 43 perccel lépi először túl a Lyapunov exponens a küszöböt, tehát mondhatjuk, hogy akár 43 perccel előre tudtuk jelezni a majd bekövetkező rohamot.
6.8 Ábra Lyapunov exponens a 4. roham esetén, T=8s mellett
6.2.3 Lyapunov exponens alapvonalakra Vizsgáljuk most meg milyen eltérések mutathatók a nyugalmi állapotok esetében. A 6.9 és 6.10 ábrák szemléltetik a Lyapunov exponensek értékeit a 2. illetve 3. alapvonal esetén. Amennyiben a 6.6 ábrának megfelelően a küszöbértéket 8 bit/s –nak választjuk mindkét esetben kétszer is tévesen fals pozitív jelzést kaptunk volna. Az átlagolt energia esetén tapasztalt nagy különbség a különböző éberségi állapotok között itt nem tapasztalható. Az alvási stádiumoknak megfelelő hullámzás a Lyapunov exponensek értékeiben is megtalálható. - 62 -
6.9 Ábra Lyapunov exponens a 2. alapvonal esetén, T=12s mellett
6.10 Ábra Lyapunov exponens a 3. alapvonal esetén, T=12s mellett
- 63 -
6.2.4 Csatornák szinkronizálódása Szintén nagy fontossággal bír az a kérdés, hogy az egyes agyi régiók mikor kacsolódnak be a roham generálásába, megfigyelhető e az egyes csatornák szinkronizálódása a gócpontot jelentő csatornához. Vizsgáljuk meg ezt a kérdést az 5. rohamhoz tartozó Fo3 és Fo8 csatornák Lyapunov exponens görbéin. Azért célszerű ezt a két csatornát összevetni, mivel ennek következtében meg tudjuk mondani, hogy az adott esetben a gócponthoz legközelebb álló Fo8-as csatornához mikor szinkronizálódik az ellenkező oldalon található, a rohamban legintenzívebben résztvevő Fo3-as csatorna. Az alábbi ábrán a roham körüli nyolc perces intervallum van feltüntetve, mivel az egy órás preictális és postictális szakaszaok alatt nem volt megfigyelhető a két csatorna „együttfutása”. Ezt az első behúzott függőleges fekete vonal előtti, és a második vonal utáni időtartam is igazolja. A két csatorna szinkronizálódása közvetlen a roham előtt történt meg, és a roham lezajlása után ez meg is szűnt (két függőleges vonal közötti tartomány). Az ábra igazolja azt is, hogy a roham a baloldali Fo8-as csatornában kezdődik és végződik, mivel a Lyapunov kitevő értéke ebben a csatornában csökken le először és itt áll vissza utoljára.
6.11 Ábra Csatornák szinkronizálódása
- 64 -
7 Összefoglalás 7.1 Az elvégzett vizsgálatok értékelése A közölt eredmények alapján mondhatjuk, hogy mindkét módszer segítségével a rohamok előrejelezhetőnek vélhetők temporális lebeny epilepszia esetén, de csak bizonyos megszorítások mellett. Az akkumulált energia módszer alkalmazhatóságának alapfeltétele a megfelelő nyugalmi állapotok, alapvonalak megválasztása. Az adott éberségi állapotban bekövetkező roham csak egy ugyanilyen éberségi állapotban rögzített alapvonallal hasonlítható össze. A módszer előnye viszont, hogy kis számítási igénye van, ami lehetővé teszi több csatorna párhuzamos, valós időbeli elemzésének megvalósítását. Az agy kaotikus viselkedésének elemzésével megállapítható, hogy a vizsgált régiók mindvégig kaotikus állapotban maradnak, mivel a Lyapunov kitevő értéke minden esetben pozitív. A roham bekövetkezésekor ez az érték drasztikusan csökken, amit úgy értelmezhetünk, hogy az agy továbbra is kaotikusan viselkedik, de a káosz mértéke csökken. A vizsgált rohamok mindegyike esetén találtunk a roham bekövetkezésére utaló jelet a preictális szakaszban, amely alapján legjobb esetben akár egy órával is előrejelezhető az ictális állapot. Érdekes megfigyelés továbbá, hogy közvetlen a roham után az exponens értéke mindkét esetben meghaladja a preictális értékeket. Az 4. roham után pár perc elteltével ez az érték átlagosra csökken, az 5. roham esetében pedig a kitevő értéke hullámzásba megy át ami valószínűleg annak tudható be, hogy a beteg elaludt (lásd 6.10 ábra Lyapunov exponens alvás alatt). A módszer hátránya a nagy számítási igény, valamint a paraméterekre való érzékenység. Láttuk, hogy azonos éberségi állapotok alatt bekövetkező rohamok lefolyása nagymértékben eltérhet. A roham időtartama, az egyes csatornák közötti terjedése, a domináns frekvencia értéke széles tartományban variálhat. Küszöbértékként nem adható meg egyszerűen egy szám, amely alapján az adott páciensre minden állapotban optimális szelektivitás/specifitást érhetünk el a rohamok detektálására vonatkozólag. Mindez, a módszerünk időbeli és térbeli adaptivitását követeli meg a paraméterek megválasztásának értelmében. Az eddig
elért
eredmények
alapján
még nem vonhatunk
le általános
következtetéseket. Ennek érdekében a többi négy páciens eseményeit is meg kell - 65 -
vizsgálnunk az artefactok kiszűrése után, valamint további páciensek elemzése szükséges.
7.2 Tervek Az
akkumulált
energia
on-line
vizsgálatához
szükséges
alapvonalak
megválasztására módszert kell kidolgozni. Erre előreláthatólag két irányvonal követhető. Az első esetben a páciens monitorozása alatt össze kell gyűjteni minden éberségi állapothoz több nyugalmi szakaszt. Egy adott éberségi állapothoz az alapvonalat ezen szakaszok átlagolásával kapjuk meg, kiszűrve így a különböző fiziológiás aktivitások által okozható zavarokat. A páciens éberségét folyamatosan figyelve (például a domináns frekvenciák, és amplitúdók figyelembevételével) a megfelelő előre letárolt alapvonalat vennék minden esetben figyelembe. A másik lehetőség, egy már publikált módszer szerint, hogy az alapvonalat a vizsgálandó szakasszal egyidőben határozzuk meg, méghozzá a vizsgált szakasz előtti hosszabb regisztrátumrészből [35]. Így a vizsgált szakaszt minden esetben egy hozzá időben közel álló állapothoz viszonyítjuk. Mindkét esetben gondot jelent ébrenlét-alvás átmenetek értelmezése. A Lyapunov exponensek számítása több csatornára valós időben nagy számítási igénnyel jár, ezért erre párhuzamos számítást lenne célszerű alkalmazni. Erre a célra megfelelőnek tűnik egy CNN (Celular Neural/Nonlinear Network) processzor [36]. Ebben az esetben a vizsgálatunkat a felszíni EEG jelekre is kiterjeszthetnénk, növelve így a rendszerünk megbízhatóságát. Meg kellene továbbá vizsgálni az ismertetett két módszer kombinálhatóságát valamint további módszerek alkalmazhatóságát. Amennyiben a regisztrált jelekben a roham bekövetkezésére utaló jelet találunk, az ictális állapot bekövetkezésének pontos idejét akkor sem tudjuk meghatározni, hanem csak becsülni, hogy egy időn belül mekkora valószínűséggel következhet ez be. A megfelelő jellemzők fuzzyfikálása után ez jól modellezhető fuzzy tagsági függvények létrehozásával, valamint fuzzy következtetés alkalmazásával. A módszerekkel szemben támasztott adaptivitási követelményeket teljesíthentnénk a fuzzy következtető rendszert mesterséges neurális hálózattal megvalósítva . Minden páciens esetében a monitorozási fázisban mód lenne a neurális hálózat betanítására, tesztelésére. Végül figyelembe kell vennünk azt is, hogy mindvégig csak temporális epilepsziáról beszéltünk. A vizsgálatokat más típusú epilepsziákra is el kell végezni. - 66 -
Köszönetnyílvánítás Köszönettel tartozom konzulenseimknek, Dr. Horváth Gábornak és Dr. Halász Péternek önzetlen segítségükért, akiktől a kutatás során sokat tanulhattam. Külön köszönöm Dr. Halász Péter Professzor Úrnak, hogy rendelkezésemre bocsátotta a vizsgált páciensek felvételeit. Köszönet illeti továbbá Dr. Clemens Zsófiát és Dr. Fabó Dánielt, az OPNI munkatársait, a regisztrátumok feldolgozása közben nyújtott segítségükért valamint észrevételeikért, melyekkel nagy segítségemre voltak a helyes szemléletmód kialakításában, a kutatás orvosi vonatkozásait illetőleg. A diplomtervezést megelőző, az önálló laboratórium keretei belül végzett kutatás alatt nyújtott segítségükért szeretném kifejezni hálámat volt konzulenseimnek, Dr. Kollár Istvánnak valamint Somogyvári Zoltánnak. Tóth Krisztiánnal közösen végzett munkánk a „Mélyagyi és agyfelszíni villamos jelek összefüggéseinek vizsgálata” kutatás során nagy mértékben hozzájárult ennek a diplomatervnek a megírásához.
- 67 -
Irodalomjegyzék [1]
Weiss Bela, Tóth Krisztián: Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből. BME VIK, Tudományos Diákköri Konferencia, 2004.
[2]
Szentágothai J. , Réthelyi M. :Funkcionális anatómia 3 , 8., átdolgozott és bővített kiadás, Medicina Kiadó, Budapest, 2002.
[3]
Hajdu F. : Vezérfonal a neuroanatómiához, 3., átdolgozott és bővített kiadás, Semmelweis Kiadó, 2004.
[4]
Szentágothai J. , Réthelyi M. :Funkcionális anatómia 1 , 8., átdolgozott és bővített kiadás, Medicina Kiadó, Budapest, 2002.
[5]
Fonyó Attila: Az orvosi élettan tankönyve, Medicina könyvkiadó Rt., Budapest, 2003.
[6]
H. H. Jasper: The Ten-Twenty Electrode System of the International Federation in Electroencephalography and Clinical Neurophysiology, EEG Journal, 371-375, 1958.
[7]
Larry R. Squire, Floyd E. Bloom, Susan K. McConnell, James L. Roberts, Nicholas C. Spitzer, Michael J. Zigmond: Fundamental Neuroscience, Second Edition, San Diego-London-Boston-NewYork-Tokyo-Toronto, Academic Press, 2003.
[8]
Fernando H. Lopes da Silva and Jan Pieter Pijn: EEG and MEG Analysis, in Michael A. Arbib: The Handbook of Brain Theory and Neural Networks, Second Edition, A Bradford Book THE MIT PRESS, Cambridge, Massachusetts, London, England, 2002.
[9]
Halász P. : Epilepsziás tünetegyüttesek, Springer Hungarica Kiadó Kft., 1997.
[10]
Rajna P. : Epilepszia, Springer Hungarica Kiadó Kft., 1996.
[11]
Péter Érdi and Krisztina Szalisznyó : Hippocampal Rhytm Generation, in Michael A. Arbib: The Handbook of Brain Theory and Neural Networks, Second Edition, A Bradford Book THE MIT PRESS, Cambridge, Massachusetts, London, England, 2002.
[12]
Neil Burgess and John O’Keefe : Hippocampus: Spatial Models, in Michael A. Arbib: The Handbook of Brain Theory and Neural Networks, Second
- 68 -
Edition, A Bradford Book THE MIT PRESS, Cambridge, Massachusetts, London, England, 2002. [13]
Bódizs R., Kántor S., Szabó G., Szűcs A., Erőss L., and Halász P.: Rhytmic hippocampal slow oscillation characterizes REM sleep in humans. Hippocampus, 11(6):747-753, 2001.
[14]
Wieser HG, Elger CE, Stodieck SR. The ’foramen ovale electrode’: a new recording method for preoperative evaluation of patients suffering from mesio-basal temporal lobe epilepsy. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol., 61:314-22, 1985.
[15]
Massimo Avoli: Do interictal discharges promote or control seizures? Experimental evidence from in vitro model of epileptiform discharge. Epilepsia, 42(Suppl. 3):2-4, 2001.
[16]
Zsófia Clemens, József Janszky, Anna Szűcs, Mariann Békésy, Béla Clemens, and Péter Halász: Interictal Epileptic Spiking during Sleep and Wakefulness in Mesial Temporal Lobe Epilepsy: A Comparative Study of Scalp and Foramen Ovale Electrodes. Epilepsia, 44(2):186-192, 2003.
[17]
Zsófia Clemens, József Janszky, Béla Clemens, Anna Szűcs, Péter Halász: Factors affecting spiking related to sleep and wake states in temporal lobe epilepsy (TLE). Seizure, 14:52-57, 2005.
[18]
Herbert Witte, Leon D.Iasemidis, Brian Litt: Special issue on epileptic seizure prediction. IEEE Transaction on Biomedical Engineering, Vol. 50, NO. 5:537539, 2003.
[19]
Leon D. Iasemidis: Epileptic seizure prediction and control. IEEE Transaction on Biomedical Engineering, Vol. 50, NO. 5: 549-558, 2003.
[20]
Brian Litt, Rosana Esteller, Javier Echauz, Maryann D’Alessandro, Rachel Shor, Thomas Henry, Page Pennel, Charles Epstein, Roy Bakay, Mark Dichter, George Vachtsevanos: Epileptic seizure may begin hours in advance of clinical onset: A report of five patients. Neuron, Vol. 30: 51-64, 2001.
[21]
Mary Ann F. Harrison, Mark G. Frei, Ivan Osorio: Accumulated energy revisited. Clinical Neurophysiology, 116: 527-531, 2005.
[22]
Retter Gyula: Fuzzy, neurális, genetikus, kaotikus rendszerek. InvestMarketing Bt., Budapest, 2003.
[23]
Szépfalusy Péter, Tél Tamás: A káosz. Akadémia Kiadó, Budapest, 1982.
- 69 -
[24]
Nagy István: Váltakozó struktúrájú nemlineáris rendszerek. Magyar Tudományos Akadémia, Budapest, 2000.
[25]
Robert Gilmore, Marc Lefranc: The topology of chaos. Wiley –Interscience, 2002.
[26]
M. P. Kennedy: Basic consepts on nonlinear dynamics and chaos, in: Chris Toumazou: Circuits and systems. IEEE International Symposium on Circuits and Systems, 1994.
[27]
James Gleick: Káosz. Göncöl Kiadó, Budapest, 1999.
[28]
Leon D. Iasemidis, Deng-Shan Shiau, Wanpracha Chaovalitwongse, J. Chris Sackellares, Panos M. Pardalos, jose C. Principe, Paul R. Carney, awadesh Prasad, Balaji Veeranami, Konstantinos Tsakalis: Adaptive epileptic seizure prediction system. IEEE Transactions on Biomedical Engineering, Vol. 50. NO. 5: 616-627, 2003.
[29]
L. D. Iasemidis, J. C. Principe, J.C. Sackellares: Measurement and quantification of spatiotemporal dynamics of human epileptic seizures, in Metin Akay: Nonlinear biomedical signal processing (Volume II: Dynamic analysis and modeling). IEEE Press, 2001.
[30]
Michael Le Van Quyen, Vincent Navarro, jacques Martinerie, Michel Baulac, Francisco J. Varela: Toward a neurodynamical understanding of ictogenesis. Epilepsia, 44(Suppl. 12): 30-43, 2003.
[31]
Fernando Lopes da Silva, Wouter Blanes, Stiliyan N. Kalitzin, Jaime Parra, Piotr Suffczynski, Demetrios N. Velis: Epilepsies as dynamical diseases of brain systems: Basic models of the transition between noraml and epileptic activity. Epilepsia, 44(Suppl. 12): 72-83, 2003.
[34]
Micromed file structure description, Document Number: STRC.EN, Version 3.00, 1997.
[35]
Rosana Esteller, JavierEchauz, Maryann D’Alessandro, Greg Worrel, Steve Cranstoun, George Vachtsevanos, Brian Litt: Continuous energy variation during the seizure cycle: towards an on-line accumulated energy
[36]
R. Tetzlaff, R. Kunz: Spatio-temporal distribution of brain electrical activity patterns in epilepsy: inputs for Cellular Neural Networks. IEEE, International Symposium on Circuits and Systems Conference Proceeding, 2001.
- 70 -
Szómagyarázat absence
rövid eszméletvesztés
artefact
műtermék
benignus
jóindulatú
bilaterálisan
kétoldalt
cerebrovascularis
agyi vérkeringéssel kapcsolatos
cisterna ambiens
körülhajló ciszterna
collateralis
mellékág
cortex
kéreg
corticalis
kéreghez tartozó, kérgi
craniocerebralis
az agy koponya felé eső részén
CT
Computed Tomography
EEG
Elektroencefalográfia
epileptiform
epilepsziás jellegű
epileptogén
epilepsziás jellegű
EPSP
Excitatórikus (izgató) Posztszinaptikus Potenciál
etiológia
kóroktan
extracelluláris
sejten kívüli
farmakokinetika
gyógyszerhatástan
fiziológiás
ép, egészséges, normál
fMRI
functional Magnetic Resonance Imaging
gyrus
agytekervény
ictális
roham alatti
idiopátiás
genetikailag örökölt
infectiosus
fertőzéses
interictális
rohamok közötti
intracraniális
koponyán belüli
IPSP
Inhibitoros (gátló) Posztszinaptikus Potenciál
juvenilis
fiatalkori
limbicus
az agy érzelmi központjával kapcsolatos
MEG
Magnetoencefalográfia
MRI
Magnetic Resonance Imaging
- 71 -
myoclonus
izomkontrakció, izomösszehúzódás
neurotranszmitter
ingerületátvívő anyag
occipitalis
nyakszirti, nyakszirthez tartozó
parietalis
fali, falhoz tartoz
patológiás
kóros
patomechanizmus
betegség hátterében fekvő mechanizmusok
PET
Positron Emission Tomography
postszinaptikus
szinapszis utáni
postictális
roham utánni
preictális
roham előtti
preszinaptikus
szinapszis előtti
pszichogén
pszichikai jellegű
refrakteridő
ennyi ideig nem keletkezhet újabb akciós potenciál
sagittalis
nyílirányú, a horizontális és frontális síkokra merőleges
SPECT
Single Photon Emission Computed Tomography
szenzomotoros
a mozgás és érzékszervekre egyaránt ható
temporális
halántéki
transcraniális
koponyán keresztüli
vertex
koponyatető, a koponya legmagasabb pontja
- 72 -
