Biochemie hormonů odvozených od aminokyselin a proteinů
Martina Srbová
Hormony odvozené od aminokyselin a proteinů Hydrofilní signální molekuly 1. Hormony odvozené od aminokyselin Katecholaminy ! thyroxin – lipofilní !
2. Proteinové hormony
Malé peptidové hormony (thyreotropin uvolňující hormon, oxytocin, vasopresin) Proteinové hormony (insulin, růstový hormon) Glykoproteinové hormony (luteinizační hormon, folikuly stimulující hormon, thyreoideu stimulující hormon)
Syntéza peptidových hormonů Syntetizovány v procesu transkripce a translace (genové rodiny) Pre-prohormony - dále upravovány (posttranslační modifikace) štěpí se signální peptid, glykosylace, vzniká prohormon
Prohormon - skladován a uvolňován po specifickém stimulu pro-sekvence potřebná pro získání funkční terciální struktury je štěpena před uvolněním do cirkulace Zralý hormon se váže na receptory na povrchu cílových buněk
Struktura genů a tvorba polypeptidových hormonů 1. Z jednoho genu vzniká více produktů Proopiomelanokortinová rodina peptidů
2. Na jednom genu se nachází více kopií produktu Př. Enkefaliny
3. Jeden gen kóduje pouze jeden produkt Př. CRH
Genový produkt proopiomelanokortin kóduje 8 hormonů ACTH, β-lipotropin, γ-lipotropin, γ-MSH, α-MSH, CLIP, β-endorfin, enkefaliny Proopiomelanokortin se nachází v buňkách adenohypofýzy i v intermediární laloku, ale produkty jsou rozdílné
noradrenalinu
1. Peptidová rodina proopiomelanokortinu
Peptidy působící jako hormony (ACTH, LPH, MSH) a neurotransmitery Prekursorová molekula 285 AK Gen je exprimován v hypofýze, ale i v periferních tkáních (střevo, placenta, mužský reprodukční trakt)
ACTH: reguluje růst a funkci kůry nadledvin (syntéza a sekrece adrenálních steroidů); nadměrná tvorba Cushingův syndrom
β-lipotropin: vyvolává lipolýzu, stimuluje melanocyty, prekurzor β-endorfinu Endorfiny: váží se na opiové receptory v mozku, kontrola vnímání bolesti MSH: navozuje melanogenezi (tmavnutí kůže)
2. Mnohonásobné kopie hormonu na jednom genu
Genový produkt pro enkefaliny (nacházející se v dřeni nadledvin)
Enkefaliny jsou pentapeptidy s opioidní aktivitou Tyr-Gly-Gly-Phe-Met (methionin-enkefalin) Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu (leucin-enkefalin)
Prekurzor enkefalinů obsahuje několik kopií Met-enkefalinu (M) a jeden Leu-enkefalin (L)
Hydrofilní hormony reagují se specifickými receptory na povrchu buněk Hormone or neurotrasmitter
1. Receptory působící prostřednictvím G-proteinů K přenosu signálu dochází cestou:
1.
Zvýšení cAMP a přenos signálu přes kaskádu proteinkinasy A Kortikotropin uvolňující hormon, thyreotropin, luteinizační hormon, folikuly stimulující hormon, adrenokortikotropní hormon, vasopresin, opioidní peptidy, noradrenalin, adrenalin
2. Hydrolýza fosfatidylinositol-4,5-bisfosfátu a přenos signálu přes kaskádu proteinkinasy C a inositoltrifosfát-Ca2+ Thyreotropin uvolňující hormon, gonadotropiny uvolňující hormon, thyreotropin, adrenalin, noradrenalin, angiotensin
3. Zvýšení cGMP a přenos signálu přes kaskádu proteinkinasy G Atriální natriuretický faktor
2. Receptory s proteinkinasovou aktivitou Např. tyrosinkinasovou (Insulin)
Peptidové hormony Hormony hypothalamo-hypofyzární kaskády
Secernované v jiných tkáních
srdce (atriální natriuretický faktor) pankreas (insulin, glukagon, somatostatin) gastrointestinální trakt (cholecystokinin, gastrin) tuková tkáň (leptin) příštitná tělíska (parathormon) ledviny (erytropoetin)
Hypothalamus GRH
TRH
CRH
noradrenalin
PRF, PIF
GnRH
Adenohypofýza GH
TSH
ACTH LPH
β-Endorfin MSH
Játra Štítná žláza Kůra nadledvin
PRL
FSH Ovaria
LH
Ovaria Testes Testes
Mléčná žláza Tmavnutí kůže β-Endorfin Ovulace, Diferenciace Kortikosteroidy Corpus luteum, buněk, sekrece Hyperglykemický progesteron mléka efekt Analgesie Tvorba thyroidních Leydigovy Vývoj ovariálních buňky, Ovlivňuje nejrůznější hormonů foliklů, sekrece testosteron buňky, tvorba IGFs, estradiolu buněčný růst, Růst semenotvorných metabolismus kostí kanálků, spermatogeneze
GH-Růstový hormon, TSH-Thyreoideu stimulující hormon, ACTH-Adrenokortikotropní hormon, LPHLipotropin, MSH-Melanocyty stimulující hormon, PRL-Prolaktin, FSH-Folikuly stimulující hormon, LHLuteinizační hormon
Hypothalamické uvolňovací hormony (RH) Uvolňující hormony
Počet Ak
Hormony adenohypofýzy
Thyreotropin uvolňující hormon (TRH)
3
Thyreoideu stimulující hormon (TSH)
Gonadotropiny uvolňující hormon 10 (GnRH)
Luteinizační hormon (LH), Folikly stimulující hormon (FSH)
Kortikotropin uvolňující hormon (CRH)
41
Adrenokortikotropní hormon (ACTH), β-lipotropin, β-endorfiny
Hormon uvolňující růstový hormon (GHRH)
44
Růstový hormon (RH)
Somatostatin
14
Inhibice uvolnění RH
Faktor uvolňující prolaktin (PRF)
Prolaktin (PRL)
Faktor inhibující uvolnění prolaktinu (PIF), Dopamin
Inhibice uvolnění PRL
Klinická korelace hormonální kaskády Testování aktivity adenohypofýzy Infertilita (insuficience hypothalamu, adenohypofýzy či gonád)
Krok 1 Ověření fungování gonád Podání LH či FSH Testujeme, zda jsou tvořeny hormony gonád
Krok 2 Funkce adenohypofýzy Syntetický GnRH (zvyšuje hladinu LH a FSH; pomocí RIA) Odpověď je → Hypofýza funguje dobře a patologie se týká hypothalamu
Odpověď není → Poškozená funkce adenohypofýzy
Hypopituitarismus Snížená funkce hypofýzy (snížené uvolňování hormonů) 1. 2.
Přerušení komunikace mezi hypothalamem a hypofýzou v důsledku úrazu (autonehoda) Tumor hypofýzy
Snížená tvorba hormonů hypofýzy a cílových hormonů Život ohrožující situace Léčba perorálním podáváním cílových hormonů (hydrokortizon, thyreoidní hormony, hormony gonád, progestin, růstový hormon u dětí)
Vasopresin a oxytocin Syntetizovány v hypothalamu (nucleus supraopticus a paraventricularis) Transportovány axony ve spojení s nosičovými proteiny neurofysiny Jsou to nonapeptidy, obsahují disulfidický můstek
Hypothalamus
Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2
Arginin vasopresin
Axonalní transport Neurohypofýza
Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys-Gly-NH2
Lysin vasopresin
Oxytocin
Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2
Oxytocin Oxytocin: laktace Vasopresin: reabsorpce vody v distálních tubulech ledvin
Vasopresin (ADH)
Růstový hormon (GH) Syntéza v adenohypofýze, koncentrace 5-15 mg/g Polypeptid, 191 Ak, 2 disulfidové vazby Nezbytný pro postnatální růst
Biochemické účinky 1.
Zvyšuje proteosyntézu
2. Metabolismus sacharidů: antagonizuje účinky insulinu (hyperglykemie); snížená periferní utilizace glukosy, zvýšená glukoneogenese v játrech 3. Metabolismus lipidů: uvolňování MK a glycerolu z tukové tkáně, zvýšení hladiny MK v krvi, zvýšení oxidace MK v játrech 4. Metabolismus minerálů: positivní bilance Ca2+, Mg2+ a fosfátů (podporuje růst kostí) 5. Účinky podobné prolaktinu Patofysiologie: nanismus, gigantismus, akromegalie
Parathyroidní hormon (PTH)
Active vitamin D Increases Ca2+ uptake in intestines
Stimulates Ca2+ uptake in kidneys
PTH
Stimulates Ca2+ release from bones
Parathyroid gland (behind thyroid)
STIMULUS: Falling blood Ca2+ level
Blood Ca2+ level rises.
Homeostasis: Blood Ca2+ level (about 10 mg/100 mL)
Insulin Polypeptid složený ze 2 řetězců A a B, které jsou spojeny disulfidovými můstky
Syntéza inzulinu
Signální peptid je štěpen a transportován od ER Proinzulin je dále štěpen v GA trypsinu podobnými enzymy a karpoxypeptidasám podobnými enzymy Vzniká heterodimerní inzulin a C peptid Inzulin spolu se zinkem tvoří inzulinové hexamery
Přenos signálu
Body cells take up more glucose.
Insulin
Beta cells of pancreas release insulin into the blood.
Inzulin a glukagon jsou antagonistické hormony, které pomáhají udržovat homeostázu glukosy
Liver takes up glucose and stores it as glycogen. STIMULUS: Blood glucose level rises.
Blood glucose level declines.
Homeostasis: Blood glucose level (about 90 mg/100 mL)
STIMULUS: Blood glucose level falls.
Blood glucose level rises.
Alpha cells of pancreas release glucagon. Liver breaks down glycogen and releases glucose.
Glucagon
• Insulin snižuje krevní glukosu:
– – – – –
Podporuje transport glukosy do buněk Potlačuje glykogenolýzu Zvyšuje glykolýzu Inhibuje glukoneogenezi Podporuje ukládání tuků
• Glucagon zvyšuje krevní glukosu: – Stimuluje přeměnu glykogenu na glukosu v játrech - Potlačuje glykolýzu – Stimuluje rozklad tuků a proteinů glukosa
Inzulín Svaly: Uptake glukózy
Glukagon
Adreanalin, noradrenalin
Glukokortik.
Růstový h.
Thyroid. h.
↑↑
-
-
↓
↓ (slabě)
-
↑↑
-
↑
↓
↓ (slabě)
↑
↑↑
-
-
↓
↑
↑
↓↓
↑↑
↑↑
↑
↑
↑
Ketogeneze
↓↓
↑
-
↑
↑
↑
Glukoneogeneze
↓↓
↑
↑
↑
↑
↑
↓↓
↑↑
↑↑
-
-
-
↑
↓
↓
↑
-
-
↑
-
-
↑
↑
-
↑↑
-
-
-
-
-
↑↑
↑
↑
↑
Utilizace glukózy
Syntéza proteinů Játra: Output glukózy
Glykogenolýza Glykogeneze Syntéza proteinů Tuk. tkáň: Syntéza TG Lipolýza
↓↓
↑ (vysoké dávky)
Inaktivace a degradace polypeptidových hormonů Většina je degradována na aminokyseliny hydrolysou v lysosomech Hormony obsahující cyklickou strukturu tvořenou disulfidovým můstkem (oxytocin, vasopresin, somatostatin
2. Glutathione transhydrogenase Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2
1. Cystine aminopeptidase
Oxytocin
Hormony odvozené od aminokyselin Katecholaminy • Katecholaminy – adrenalin, noradrenalin – produkovány dření nadledvin • Vylučovány jako odpověď na stres • Jejich účinky: reakce na ohrožení boj nebo útěk
– Nárůst hladiny glukosy a mastných kyselin v krvi – Zrychlení srdeční frekvence – Zvýšení krevního tlaku
Syntéza adrenalinu v dřeni nadledvin
1
2
3
4
1. Tyrosinhydroxylasa (kofaktor tetrahydropteridin)
2. Dopadekarboxylasa (pyridoxal fosfát) 3. Dopaminhydroxylasa (askorbát) 4. Fenylethanolamin-N-methyltransferasa (S-adenosyl methionin)
exocytosa
Stejné hormony mohou mít odlišné účinky • Cílové buňky: • Odlišné receptory pro hormon • Jiná dráha přenosu signálu
• Odlišné proteiny vyvolávající odpověď Biologický účinek katechol aminů je zprostředkován α – a β-adrenegními receptory
Stejné receptory, ale odlišné intracelulární proteiny
Odlišné receptory Adrenalin
Adrenalin
Adrenalin
β-receptor
β- receptor
α - receptor
Zásoby glykogenu
Glykogenolýza a uvolnění glukosy
(a) Jarterní buňka
Dilatace cév
(b) Cévy kosterních svalů
Konstrikce cév
(c) Instestinální cévy
Katecholaminy jsou rychle metabolisovány katechol-O-methyltransferasou (COMT) a monoaminooxidasou (MAO)
tvoří se velké množství metabolitů; diagnostický význam má 3-methoxy-4-hydroxymandlová kyselina (vanilmandlová) v moči, zvýšení u feochromocytomu.
Literatura: • Devlin, T. M. Textbook of biochemistry: with clinical correlations. 6th edition. Wiley-Liss, 2006. • Marks´ Basic Medical Biochemistry, A Clinical Approach, third edition, 2009 (M. Lieberman, A.D. Marks)
• Color Atlas of Biochemistry, second edition, 2005 (J. Koolman and K.H. Roehm) • Harper´s Biochemistry 23rd edition1993
